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馬德奎主任醫(yī)師 肇慶市第二人民醫(yī)院 乳腺中心 2021ASCO乳腺癌新輔助治療指南，我有話說（上）2021-02-04 17:35廣東省中醫(yī)院乳腺科 任黎萍譯 陳前軍評新輔助治療是乳腺癌治療非常重要的治療策略之一，這一兩年隨著新輔助治療后non-pCR信息指導(dǎo)術(shù)后輔助方案強(qiáng)化帶來巨大獲益數(shù)據(jù)的公布，新輔助治療再次掀起學(xué)術(shù)討論熱潮。而前不久發(fā)布的2021美國ASCO乳腺癌新輔助治療指南在各個學(xué)術(shù)微信群快速傳播，為這一熱潮起到了推波助瀾的作用。此次ASCO指南中的觀點與其他指南有共識之處，也有不同之處。共識的部分我想大家不會去討論，討論的焦點主要聚焦在“不同”。我根據(jù)本人對新輔助治療的理解來解讀這些不同之處，希望起到拋磚引玉的作用，能夠在未來看到其他同道們的真知灼見。由于內(nèi)容較多，評論為上下兩篇，上篇主要討論“新輔助化療適宜人群”中的不同之處；下篇主要討論“新輔助化療方案設(shè)計”部分。在2021ASCO新輔助指南中，雖然專門設(shè)立了“哪些乳腺癌患者適合新輔助系統(tǒng)治療？”版塊進(jìn)行描述，但是要掌握其“新輔助化療適宜人群”的全貌，務(wù)必要將整個指南的推薦觀點系統(tǒng)分析后才會得出。下面我將新版ASCO新輔助指南中涉及“新輔助化療適宜人群”選擇信息的所有推薦觀點列出來：推薦1.1.新輔助化療是以下人群的治療選擇：炎性乳腺癌、或在診斷時已處于不可手術(shù)切除/局部晚期可通過新輔助治療實現(xiàn)可切除的患者。（類型：非正式共識；證據(jù)質(zhì)量：低；推薦強(qiáng)度強(qiáng)）。推薦1.2.腫瘤的組織學(xué)、分級、分期以及ER、PR和HER2的表達(dá)應(yīng)常規(guī)用于指導(dǎo)臨床決策是否進(jìn)行新輔助化療。沒有足夠的證據(jù)支持使用其它免疫組化指標(biāo)、形態(tài)學(xué)指標(biāo)（如腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞）或基因檢測工具來指導(dǎo)臨床決策是否進(jìn)行新輔助化療（類型：非正式共識;證據(jù)質(zhì)量：不足；推薦力度：中等）。推薦1.3.高危HER2陽性或三陰性乳腺癌（TNBC）患者應(yīng)該進(jìn)行新輔助系統(tǒng)治療，因為這些患者新輔助系統(tǒng)治療后有腫瘤殘留能指導(dǎo)輔助治療的有關(guān)推薦。（類型：基于證據(jù)；利大于弊；證據(jù)質(zhì)量：高；推薦強(qiáng)度：強(qiáng)）。推薦1.4.新輔助系統(tǒng)治療可以用于減少手術(shù)范圍（保乳手術(shù)和避免腋窩淋巴結(jié)清掃術(shù)）的目的。新輔助系統(tǒng)治療方案用化療聯(lián)合（如HER2+)或不聯(lián)合靶向治療（如HER2-），或內(nèi)分泌治療（如果激素受體陽性[HR陽性]）。（類型：基于證據(jù)；利大于弊；證據(jù)質(zhì)量：中間；推薦力度：中等）。推薦1.5.對于需要延遲手術(shù)的患者（例如，制訂手術(shù)計劃需要等待基因檢測結(jié)果，以便有時間考慮重建方案）或不可避免需要延遲手術(shù)的患者，可以先進(jìn)行新輔助系統(tǒng)治療。（類型：非正式識；利大于弊；證據(jù)質(zhì)量：低；推薦力度：中等）。推薦3.2.cT1a或cT1bN0的TNBC患者不應(yīng)常規(guī)進(jìn)行新輔助治療，除非臨床研究。（類型：基于證據(jù);利大于弊；證據(jù)質(zhì)量：高；推薦強(qiáng)度：強(qiáng)）。推薦4.1.對于任何無需術(shù)后病理資料和/或腫瘤特異性基因檢測就可以判斷需要術(shù)后輔助化療的HR+/HER2-乳腺癌患者，可以將輔助化療提前到新輔助階段。（類型：非正式共識；證據(jù)質(zhì)量低；推薦力度：中等）。推薦5.2.T1a N0和T1b N0的HER2陽性乳腺癌患者不應(yīng)常規(guī)接受新輔助化療或抗HER2藥物治療，除非參與臨床研究。（類型：非正式共識；證據(jù)質(zhì)量：中間；推薦力度：中等）。有創(chuàng)新、新變化關(guān)于乳腺癌新輔助化療的適宜人群一直存在爭議，縱觀2021ASCO指南全文，系統(tǒng)分析梳理整個涉及到“新輔助化療適宜人群”信息的有關(guān)觀點，其新輔助適宜人群可以歸納如下：1）炎性乳腺癌；2）局部晚期乳腺癌，尤其是不可手術(shù)的局部晚期乳腺癌；3）降期后可能保乳的乳腺癌；4）降期可能前哨淋巴結(jié)活檢的淋巴結(jié)陽性乳腺癌；5）cT＞1cm的三陰、HER2+乳腺癌；6）手術(shù)前能預(yù)判術(shù)后需要化療的HR+/HER2-乳腺癌；7）手術(shù)需要延期且需要系統(tǒng)治療的乳腺癌?？傮w而言，2021ASCO新輔助指南的適宜人群有創(chuàng)新、有爭議。我們先談創(chuàng)新點。新版指南提出了“手術(shù)需要延期且需要系統(tǒng)治療的乳腺癌”也屬于新輔助化療的適宜人群，這在眾多指南中未提及，但這一觀點的提出，使得新輔助治療的價值得到進(jìn)一步拓展：不再只是服務(wù)手術(shù)本身，還可以服務(wù)于手術(shù)計劃的制訂。對疫情還在持續(xù)的今天，很有臨床指導(dǎo)意義。其次談一下變化。該指南提出“新輔助系統(tǒng)治療可以用于減少手術(shù)范圍（保乳手術(shù)和避免腋窩淋巴結(jié)清掃術(shù)）的目的”。說明ASCO承認(rèn)了淋巴結(jié)陽性經(jīng)過新輔助治療后轉(zhuǎn)陰是可以進(jìn)行前哨淋巴結(jié)活檢的。大家要知道，ASCO以前在這一領(lǐng)域是比較保守的。淋巴結(jié)陽性經(jīng)過新輔助治療后轉(zhuǎn)陰只要技術(shù)上進(jìn)行控制，如陽性淋巴結(jié)放置標(biāo)記物、雙染法、前哨淋巴結(jié)檢測數(shù)目≥3枚（Z1071研究），其假陰性率就可以控制在10%以下（B-32研究的標(biāo)準(zhǔn)）。許多指南，如2019 St. Gallen共識就認(rèn)可Z1071這一亞組分析結(jié)論。然而，2014 ASCO前哨淋巴結(jié)活檢指南認(rèn)為這類人群不宜進(jìn)行前哨淋巴結(jié)活檢，需要ALND！而且，在2016年更新指南時仍然沒有松口，其關(guān)鍵理由是：假陰性率雖然經(jīng)過技術(shù)改進(jìn)與限制可以控制在10%以下（B-32研究的標(biāo)準(zhǔn)），但是局部瘤控缺乏安全數(shù)據(jù)。言外之意就是這些研究因為研究假陰性率，都進(jìn)行了腋窩廓清，沒有僅做前哨不腋窩廓清的腋窩腫瘤安全性數(shù)據(jù)（B-32研究的隨訪95個月，僅做前哨淋巴結(jié)活檢組區(qū)域淋巴結(jié)復(fù)發(fā)率0.7%）。但是，從這次指南來看，似乎ASCO在這一領(lǐng)域的態(tài)度開始發(fā)生了變化，認(rèn)可這類人群可以進(jìn)行前哨淋巴結(jié)活檢。有不同，要討論我們重點來談一下此指南中關(guān)于新輔助適宜人群可能會引發(fā)較大爭議的地方：1）T＞1cm的三陰、HER2+乳腺癌；2）術(shù)前能預(yù)判術(shù)后需要化療的HR+/HER2-乳腺癌。三陰、HER2+乳腺癌，腫瘤多大才是新輔助的菜？指南中并未明確說“T＞1cm的三陰、HER2+乳腺癌”是乳腺癌新輔助適宜人群，但是指出“cT1a或cT1bN0 TNBC患者不應(yīng)常規(guī)進(jìn)行新輔助治療，除非臨床研究”。言外之意，cT1cN0（T＞1cm）三陰、HER2+乳腺癌可以進(jìn)行新輔助治療。但是在其它我們經(jīng)常參考的指南，如同樣來自美國的NCCN指南、來自國際的St. Gallen共識、來自中國的CSCO-BC指南均一致認(rèn)為“cT＞2cm（cT2N0及以上）的三陰、HER2+乳腺癌”才是新輔助適宜人群。那么究竟哪一個“cut-off”比較合理呢？多大的三陰、HER2+乳腺癌是新輔助的菜？取決于掌勺大廚-cN0權(quán)衡患者新輔助治療獲益/傷害是貫穿整個2021ASCO新輔助指南的一個核心精神。大家都知道，在早期乳腺癌中“治療不足或過度”都會給患者帶來傷害。為了避免新輔助治療不足或過度，以常用的新輔助化療為例，其適宜人群特征必須同時具備以下2個條件：1）化療指征可預(yù)判；2）化療強(qiáng)度可預(yù)判。我們?yōu)槭裁匆獜?qiáng)調(diào)化療指征可預(yù)判？因為不需要化療的患者打了新輔助化療會帶來嚴(yán)重治療過度。那么“cT1cN0（T＞1cm）的三陰、HER2+乳腺癌”化療指征可預(yù)判嗎？答：可以！于是，我們再問第二個問題：我們?yōu)槭裁匆獜?qiáng)調(diào)化療強(qiáng)度可預(yù)判？因為不恰當(dāng)?shù)幕煆?qiáng)度會帶來化療過度或不足，尤其是不足，會將一個可治愈的乳腺癌推向不可治愈的風(fēng)險是不可接受的。以三陰為例，其化療方案的強(qiáng)度從弱強(qiáng)度的4AC/4TC到高強(qiáng)度的各種組合的ACT方案。于是，我們再問：“cT1cN0（T＞1cm）的三陰乳腺癌” 你準(zhǔn)備設(shè)計什么強(qiáng)度的化療呢？cN0，在病理學(xué)上有2種可能，一種病理學(xué)陽性（cN0pN+），另一種是病理學(xué)陰性（cN0pN-）。cN0pN+概率各個研究結(jié)果不一，我們以SENTINAL研究的35%為例，對于cT1cN0（T＞1cm，例如1.5cm）三陰乳腺癌，如果設(shè)計4AC/4TC弱強(qiáng)度方案，那么35% cN0pN+的患者中就會有一部分人治療不足。因為對于pN+的高風(fēng)險三陰性乳腺癌，臨床實踐中ACT方案是標(biāo)配。有人會說，對于4AC/4TC方案，我們并不擔(dān)心35% cN0pN+的患者治療不足，因為如果術(shù)后non-pCR可以用卡培他濱強(qiáng)化。這種考慮具有合理性，但不全面，因為：1）高風(fēng)險三陰乳腺癌non-pCR人群，你有充分的證據(jù)證明“4AC/TC-卡培他濱”優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)的ACT方案（如4AC-4T）嗎？2）那些達(dá)到pCR的患者，術(shù)后你肯定不會在術(shù)后用卡培他濱強(qiáng)化，因為你更缺乏證據(jù)。這種情況下你務(wù)必要回答一個問題：一個cN0pN+的高風(fēng)險三陰乳腺癌既然用4AC/4TC達(dá)到pCR，那么用4AC-4T方案會達(dá)到pCR嗎？幾乎可以肯定也可以到達(dá)pCR，因為你吃了1個包子就已經(jīng)飽了，再加上1根油條你不可能不飽。于是，你需要回答第二個問題：這兩種“飽”（pCR）到達(dá)你饑餓的時間或程度（遠(yuǎn)期預(yù)后）是一樣的嗎？答案是肯定不一樣，因為pCR并不完全等于iDFS或OS。而根據(jù)既往的輔助究，幾乎可以肯定對于cN0pN+三陰乳腺癌，ACT高強(qiáng)度方案的預(yù)后要好于低強(qiáng)度4AC/4TC方案。經(jīng)過上述分析，你會發(fā)現(xiàn)對于cT1cN0（T＞1cm，例如1.5cm）三陰乳腺癌，如果你新輔助化療方案設(shè)計為低強(qiáng)度的4AC/4TC，必然會使cN0pN+的部分人群治療不足，意味著一個早期乳腺癌會因為你的新輔助化療策略而變成不可治愈。對于早期乳腺癌，因為“醫(yī)療因素”將可治愈而變成不可治愈我想是不可接受的。cN0大廚選菜的方法：用烈火（高強(qiáng)度方案）與勺子（cT）有人說，既然cN0pN的狀態(tài)對于三陰性乳腺癌新輔助治療而言如此重要，我們能不能在新輔助前做前哨淋巴結(jié)活檢？答案是不合理。為什么不合理，是因為這樣處理會使35%cN0pN+中的部分患者（達(dá)到pCR）完全失去新輔助后僅進(jìn)行前哨淋巴結(jié)活檢的機(jī)會（SENTINAL研究），還會使得這類人群中未達(dá)pCR的患者（陽性淋巴結(jié)被你拿掉了，沒有經(jīng)過新輔助化療的洗禮）失去后續(xù)卡培他濱強(qiáng)化治療的機(jī)會（CREAT-X研究）。因此，對于cN0三陰患者新輔助前進(jìn)行前哨淋巴結(jié)活檢弊大于利，不適合施行。正因為我們無法掌握準(zhǔn)確的cN0患者真實的pN狀態(tài)，為了避免因為“醫(yī)療因素”將可治愈而變成不可治愈，我們只能對cN0患者設(shè)計高強(qiáng)度的ACT方案。但是，這又導(dǎo)致一個新的問題：只能設(shè)計高強(qiáng)度的ACT方案，如6TAC或4AC-4T方案，那么就意味65%的患者（cN0pN-）三陰過度治療。那么，我們用什么來權(quán)衡（cN0pN-）使用高強(qiáng)度的ACT方案的“過度”？答案只有一個：這個權(quán)衡工具就是cT！因此，實際上，三陰乳腺癌新輔助適宜人群最小腫瘤負(fù)荷閾值我們可以放到多小，就是考量你認(rèn)為cN0pN-的患者多大的“cT”你認(rèn)為可以接受高強(qiáng)度的ACT方案？NCCN指南、St. Gallen共識、CSCO-BC指南均一致認(rèn)為“cT＞2cm”，其本質(zhì)就是告訴我們：“cT＞2cm”的三陰乳腺癌，假如患者是cN0pN-，新輔助化療設(shè)計高強(qiáng)度的ACT方案即使可能過度，這種過度也是可以接受的。反之，如果“cT＜2cm”，包括cT1c（＞1cm，≤2cm），如果cN0pN-，高強(qiáng)度ACT方案帶來的過度治療是不能被接受的。顯然，“cT＞2cm”這個cut-off值能被指南廣泛接受，說明是合理的。而今年ASCO提出的“cT＞1cm”估計臨床專家很難接受。同理，上述邏輯同樣適用于HER2+乳腺癌新輔助適宜人群腫瘤負(fù)荷最低閾值放在“cT＞2cm”這個cut-off值。這里劇透一下，我下篇文章會討論為什么我不太同意2021ASCO新輔助關(guān)于HER2+乳腺癌新輔助方案設(shè)計，其中也涉及上述的邏輯鏈。老觀點，要謹(jǐn)慎下面，我們來談?wù)劇澳茴A(yù)判術(shù)后需要化療的HR+HER2-乳腺癌”這個觀點。對于HR+/HER2-乳腺癌進(jìn)行新輔助化療，其它指南是慎之又慎。原因就是這個亞型在術(shù)前預(yù)判化療指征都很困難，預(yù)判合適的化療強(qiáng)度難上加難。其實這個觀點并不新，只是換了一套表述而已。2006年，就有人提出“對于可手術(shù)乳腺癌，應(yīng)該對所有預(yù)期有輔助化療指佂的患者進(jìn)行新輔助治療?！保?006年國際乳腺癌新輔助專家共識）。前面已經(jīng)討論過，新輔助適宜人群必須同時具備2個條件：1）化療指征可預(yù)判；2）化療強(qiáng)度可預(yù)判。缺一不可，僅強(qiáng)調(diào)預(yù)判需要化療是不夠的。就算認(rèn)可你強(qiáng)調(diào)預(yù)判需要化療1個條件就可以進(jìn)行新輔助，我們靜下心來仔細(xì)思考一下什么樣的 “對于任何無需術(shù)后病理資料和/或腫瘤特異性基因檢測就可以判斷需要術(shù)后輔助化療”的HR+/HER2-乳腺癌患者？首先我們必須排除局部晚期乳腺癌（T3/4N2-3）HR+/HER2-乳腺癌，因為這類人群與2021ASCO新輔助指南適宜人群的第一條重復(fù)。那么就剩下“≤T2/N0-1”的HR+HER2-乳腺癌。這類人群是否化療是需要依賴術(shù)后病理資料的，尤其是淋巴結(jié)狀態(tài)的信息，如果少淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或無轉(zhuǎn)移，是需要基因檢測工具幫助判斷是否化療的（見TAILORx研究，MINDACT研究）。其次，即使你可以判斷需要化療，你用什么強(qiáng)度的方案對這個亞型進(jìn)行新輔助化療？因為這個亞型的化療強(qiáng)度強(qiáng)烈依賴于術(shù)后的pN分期。第三，這一亞型不像三陰與HER2+乳腺癌，新輔助后治療敏感性信息對術(shù)后輔助強(qiáng)化沒那么重要（CREAT-X研究HR+亞組分析、PENELOPE研究）。所以，針對該亞型，新輔助化療要慎之又慎。除了局部晚期（見上第一條）或有降期保乳需求的患者（見上第三條），這個亞型的其他人群進(jìn)行新輔助化療還是要保持謹(jǐn)慎態(tài)度，即使你覺得你可以預(yù)判術(shù)后需要輔助化療。2021年05月04日
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馬德奎主任醫(yī)師 肇慶市第二人民醫(yī)院 乳腺中心 2021 CSCO BC | 劉強(qiáng)教授：乳腺癌免疫治療新進(jìn)展乳腺癌年會2021免疫治療2021年4月9-10日，一年一度的全國乳腺癌大會暨中國臨床腫瘤學(xué)會乳腺癌（CSCO BC）年會以“線上+線下”形式在京召開，眾多乳腺癌領(lǐng)域的專家、學(xué)者匯聚一堂，探討和分享了近年來世界范圍內(nèi)關(guān)于乳腺癌的前沿進(jìn)展。會議期間，中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院劉強(qiáng)教授介紹了乳腺癌免疫治療的新進(jìn)展。乳腺癌的治療現(xiàn)狀盡管目前乳腺癌患者的5年生存率可達(dá)90%，然而5年生存率治愈率，晚期乳腺癌幾乎不可治愈，患者治療仍有很大提升空間。傳統(tǒng)的治療手段如手術(shù)、化療、放療、內(nèi)分泌治療及靶向治療在一定程度上已很難大幅提高乳腺癌患者的療效，亟待尋找新的治療方法。而免疫治療的出現(xiàn)為乳腺癌患者帶來了曙光。劉教授指出，免疫系統(tǒng)具有內(nèi)審諸己、外察諸異的特點，衰退的免疫系統(tǒng)是腫瘤發(fā)生的一個重要因素。既往的治療手段如手術(shù)、放療、化療、內(nèi)分泌治療和靶向治療均是針對腫瘤細(xì)胞，是為“祛邪”，而免疫治療以不變的自身免疫系統(tǒng)來對付善變的腫瘤細(xì)胞，屬于“扶正”，在戰(zhàn)略上更勝一籌。乳腺癌免疫治療的研究進(jìn)展既往早期的臨床研究發(fā)現(xiàn)，在乳腺癌的免疫治療中，PD-1/PD-L1抗體單藥治療效果有限，聯(lián)合治療或許是新方向。另外，免疫治療越早使用，患者獲益越多。在聯(lián)合應(yīng)用中，免疫聯(lián)合化療最常見，其次是免疫聯(lián)合靶向治療。其中，化療可誘導(dǎo)腫瘤微環(huán)境發(fā)生多種免疫調(diào)節(jié)的變化，進(jìn)而影響免疫治療的效果。IMpassion130研究評估了阿替利珠單抗聯(lián)合白蛋白紫杉醇一線治療轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌（mTNBC）的療效。結(jié)果顯示，與白蛋白紫杉醇單藥相比，阿替利珠單抗聯(lián)合白蛋白紫杉醇可以顯著延長患者的無進(jìn)展生存期（PFS）和總生存期（OS）。另外，由于免疫治療有獨特的“拖尾效應(yīng)”，患者OS獲益更顯著。然而，并非所有的化療聯(lián)合免疫治療均可提高乳腺癌患者的生存。在IMpassion131研究中，紫杉醇聯(lián)合阿替利珠單抗未顯著改善PD-L1陽性mTNBC患者的PFS。除了免疫聯(lián)合化療，免疫聯(lián)合靶向治療也在乳腺癌治療中取得諸多進(jìn)展。KEYNOTE-014研究評估了帕博利珠單抗聯(lián)合曲妥珠單抗治療HER2陽性晚期乳腺癌（MBC）的療效，結(jié)果顯示PD-L1陽性患者可得到生存獲益。KATE2研究則評估了阿替利珠單抗聯(lián)合T-DM1治療HER2陽性MBC的療效，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，對于PD-L1陽性、HER2陽性的MBC患者，相比T-DM1單藥，使用阿替利珠單抗聯(lián)合T-DM1延長了中位PFS。此外，中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院宋爾衛(wèi)、劉強(qiáng)教授團(tuán)隊開展的一項臨床研究，探討了阿帕替尼聯(lián)合卡瑞利珠單抗的無化療方案在晚期TNBC患者中的應(yīng)用，并取得驚人療效。數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，阿帕替尼聯(lián)合卡瑞利珠單抗顯著改善了患者的客觀緩解率（ORR）及生存時間；最新分析結(jié)果顯示，除10%的患者失訪外，20%的患者仍生存（OS均超過兩年），其中10%的患者至今仍在持續(xù)用藥，其PFS分別為38、31和28個月。此外，有患者接受以阿帕替尼聯(lián)合卡瑞利珠單抗為基礎(chǔ)的方案后，腦轉(zhuǎn)移、肺轉(zhuǎn)移或肝轉(zhuǎn)移完全消失，提示了該方案治療的有效性。除了上述進(jìn)展外，激素受體陽性（HR+）乳腺癌的免疫治療也受到關(guān)注。2019年ASCO的一項研究評估了艾立布林聯(lián)合帕博利珠單抗治療HR+MBC的療效，結(jié)果顯示，該方案未能改善患者的PFS及OS。提示免疫治療或許并不適合治療HR+MBC患者。但I(xiàn)-SPY2研究發(fā)現(xiàn)，免疫聯(lián)合化療相比單獨化療可以明顯提高早期HR+的乳腺癌患者的病理學(xué)完全緩解（pCR）率。目前HR+/HER2-早期乳腺癌III期臨床試驗KEYNOTE-756臨床研究仍在進(jìn)行中。此外，劉教授還介紹了探索TNBC早期乳腺癌治療的相關(guān)研究，并指出，早期TNBC乳腺癌新輔助免疫治療大多能夠帶來pCR率的提高，且不依賴于PD-L1的表達(dá).提示早期和晚期腫瘤微環(huán)境可能明顯不同，但對DFS或OS的影響尚不明確，使用免疫治療的過程中需注意其副作用，權(quán)衡獲益與風(fēng)險。乳腺癌免疫治療的方向與挑戰(zhàn)免疫治療給晚期乳腺癌患者帶來了新的希望，尤其是TNBC患者，但仍需要進(jìn)一步尋找療效、毒性和耐受性的最佳平衡；探索更有效的免疫聯(lián)合方案、更有效的biomarker；深入理解靶向治療以及免疫檢查點抑制劑對免疫系統(tǒng)的影響。最后，劉教授在總結(jié)中指出，目前乳腺癌的療效還不夠理想，免疫聯(lián)合方案是未來的發(fā)展方向。對于HER2陽性乳腺癌，免疫治療正在嘗試，而對于ER陽性的乳腺癌，慎用免疫治療。未來期待更多的探索，以期進(jìn)一步改善患者生存。2021年04月28日2724
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張彥副主任醫(yī)師 青島市市立醫(yī)院 腫瘤科 禮來原研的阿貝西利在國內(nèi)已經(jīng)上市，今天我們來聊聊這個新伙伴。 首先，如果你問阿貝西利是個什么藥物，醫(yī)生的回答一般是這樣：CDK4/6抑制劑。然后你肯定更暈，CDK4/6抑制劑是啥東西？？我現(xiàn)在通俗地講一下。 人類在成年以后，正常細(xì)胞的分裂周期主要受到周期蛋白依賴性激酶（CDK）的控制。其中，CDK4和CDK6主要控制細(xì)胞有絲分裂周期由DNA合成前期進(jìn)入DNA合成期。癌細(xì)胞的基本特征之一就是有絲分裂周期失控而瘋狂分裂繁殖、陷入死循環(huán)，這主要由于CDK4和CDK6過度活躍引起。所以，CDK4/6抑制劑哌柏西利、瑞博西利、阿貝西利已經(jīng)先后獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)上市用于治療乳腺癌患者，從而三分天下。目前，在中國大陸，哌柏西利、阿貝西利已經(jīng)先后獲得國家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)上市，我們又多了一種抗擊乳腺癌的新武器。 那么，阿貝西利在乳腺癌的療效如何？我們來看一下經(jīng)典的MONARCH 2研究，感受一下阿貝西利的威力。這項研究比較了阿貝西利＋氟維司群或安慰劑＋氟維司群對對激素受體陽性HER2陰性乳腺癌內(nèi)分泌治療失敗患者總生存的影響?！ 〗Y(jié)果，阿貝西利＋氟維司群與安慰劑＋氟維司群相比，中位總生存為46.7比37.3個月，死亡風(fēng)險低24.3%，尤其對于肝肺等內(nèi)臟轉(zhuǎn)移或既往內(nèi)分泌治療原發(fā)耐藥患者更有效。此外，阿貝西利＋氟維司群與安慰劑＋氟維司群相比：至再次進(jìn)展時間：中位23.1比20.6個月，至再次化療時間：中位50.2比22.1個月。怎么樣，大家感受到了，在氟維司群的基礎(chǔ)上聯(lián)合阿貝西利，疾病控制時間及總生存時間雙雙獲益，奠定了阿貝西利的江湖地位。 當(dāng)然，我們也會遇到這樣的問題：既往曾經(jīng)用過帕柏西利（愛博新）治療后進(jìn)展的病人，如果再選擇阿貝西利還有效嗎？我們來看一下最新的研究報告，探討一下阿貝西利治療晚期乳腺癌哌柏西利耐藥患者的臨床結(jié)局。美國6家癌癥中心合計87例激素受體陽性晚期乳腺癌哌柏西利耐藥后接受阿貝西利治療，結(jié)果，哌柏西利耐藥患者對阿貝西利的耐受性良好，僅少數(shù)患者（9.2%）由于毒性反應(yīng)（并非疾病進(jìn)展）而停用阿貝西利。大多數(shù)哌柏西利耐藥患者（71.3%）接受阿貝西利治療前間隔至少1個非CDK4/6抑制劑方案。多數(shù)患者接受了阿貝西利＋抗雌激素藥物，氟維司群占47.1%、芳香酶抑制劑占27.6%，其余接受了阿貝西利單藥治療（19.5%）。阿貝西利治療后的中位無進(jìn)展生存5.3個月，中位總生存17.2個月，這與MONARCH-1研究阿貝西利單藥治療難治型激素受體陽性HER2陰性晚期乳腺癌的結(jié)果相似。共計36.8%的患者接受阿貝西利治療至少6個月。哌柏西利治療期間臨床獲益持續(xù)時間，對隨后阿貝西利治療持續(xù)時間的影響不大。 因此，該多中心小樣本回顧研究結(jié)果表明，一部分激素受體陽性晚期乳腺癌哌柏西利耐藥患者仍可對阿貝西利治療獲益，所以，盡管曾經(jīng)使用過帕柏西利，再次選擇阿貝西利仍可獲益。 好了，對于阿貝西利在晚期乳腺癌的應(yīng)用先聊到這里，后續(xù)我們在談一下它在早期乳腺癌輔助治療領(lǐng)域的相關(guān)應(yīng)用進(jìn)展，如果大家有什么問題，歡迎留言。2021年04月08日66946
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馬德奎主任醫(yī)師 肇慶市第二人民醫(yī)院 乳腺中心 三陰性乳腺癌(TNBC)是指雌激素受體(ER)、孕激素受體(PR)、人表皮生長因子受體-2(HER-2)表達(dá)均為陰性的一類乳腺癌，占所有乳腺癌患者的15％-20％，這類乳腺癌的惡性程度高、腫瘤侵襲性強(qiáng)、預(yù)后較差。轉(zhuǎn)移性TNBC（mTNBC）的治療通常以化療為主，但患者的平均總生存期（OS）僅為12至18個月，生存獲益有限，治療策略急需改進(jìn)。肇慶市第一人民醫(yī)院乳腺疾病診療中心馬德奎肇慶市第一人民醫(yī)院乳腺疾病診療中心馬德奎多種實體瘤的臨床研究均證實免疫治療可有效延長患者生存，這種治療方式也有望為TNBC患者提供更多的治療選擇。在腫瘤的免疫治療中，以免疫檢查點抑制劑（ICIs）的研究最為成熟，ICIs可阻斷免疫抑制受體，改善腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞（TILs）的細(xì)胞毒性和增殖能力。當(dāng)前最廣泛使用的ICIs包括PD-1及其配體PD-L1的抑制劑、以及CTLA-4抑制劑。與其他亞型的乳腺癌相比，TNBC的一些特征可能使其對免疫治療的響應(yīng)更佳。首先，已有研究顯示高腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞（TILs）水平的患者經(jīng)ICIs治療的預(yù)后更好，而TNBC患者有更多的TILs。其次，TNBC患者腫瘤和免疫細(xì)胞上 PD-L1高表達(dá)，這為ICIs提供了直接的作用靶點，與抗PD-1治療的療效息息相關(guān)。此外，TNBC具有更多的非同義突變，以此產(chǎn)生腫瘤特異性新抗原，從而激活新抗原特異性T細(xì)胞的抗腫瘤免疫應(yīng)答。基于上述理論基礎(chǔ)，Tanya E. Keenan等在J Natl Compr Canc Netw雜志（IF= 9.316）發(fā)表了一篇題為“Role of Immunotherapy inTriple-Negative Breast Cancer”的綜述，梳理了當(dāng)前ICIs及其他新型免疫制劑治療TNBC的相關(guān)臨床研究（圖1）。▼ 圖1.三陰性乳腺癌的免疫治療及聯(lián)合藥物1 ICI 單藥治療盡管TNBC對ICIs的治療響應(yīng)高于激素受體陽性和HER2陽性乳腺癌，但單藥ICIs的療效仍然差強(qiáng)人意。不同研究納入的TNBC患者既往治療和PD-L1表達(dá)情況不同，經(jīng)單藥ICIs治療的緩解率約在5％到23％之間。KEYNOTE-012Ib期研究中，帕博利珠單抗一線或后線治療32例PD-L1陽性mTNBC的ORR為18.5%。而進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量的II期研究卻顯示，對于CPS1的患者，接受帕博利珠單抗二線及以上治療的ORR僅為5.7% （KEYNOTE-086A），而一線治療的ORR能達(dá)到21.4%（KEYNOTE-086B），提示一線治療階段就使用免疫治療或許可以取得更好的療效。KEYNOTE-119 III期研究納入了既往接受過1-2線治療的mTNBC患者，與化療相比，單藥帕博利珠單抗治療并不能顯著提升ORR，OS和PFS。PD-L1抑制劑單藥治療mTNBC的效果同樣不佳。JAVELIN Ib 期研究中，58例患者接受Avelumab單藥二線或后線治療的ORR僅為5.2%。此外，阿替利珠單抗后線治療mTNBC的研究中，即使是PD-L1陽性的患者，ORR 也僅有 10% ，PD-L1陰性亞組并未觀察到疾病緩解。（表1）2 免疫合化療治療晚期乳腺癌與單藥ICIs相比，PD-1/L1抑制劑聯(lián)合化療的治療策略對于mTNBC更具優(yōu)勢。帕博利珠單抗聯(lián)用抗微管抑制劑艾瑞布林治療mTNBC的ORR可達(dá)26.4% 。白蛋白紫杉醇聯(lián)用阿替利珠單抗的研究結(jié)果更為驚艷，患者ORR高達(dá)39.4%，中位PFS達(dá)到9.1個月。在此基礎(chǔ)上，IMpassion130 III期研究也進(jìn)一步驗證了該聯(lián)合方案的有效性。經(jīng)白蛋白紫杉醇聯(lián)合阿替利珠單抗治療后，PD-L1陽性患者的PFS比化療組延長了2.5個月，OS延長7個月。正是基于該研究的結(jié)果，F(xiàn)DA和歐盟批準(zhǔn)了阿替利珠單抗聯(lián)合白蛋白紫杉醇用于PD-L1陽性mTNBC的治療，這也是首個獲批的TNBC免疫治療方案。第二項獲批的TNBC免疫治療方案為帕博利珠單抗聯(lián)合化療（白蛋白紫杉醇/紫杉醇/吉西他濱+卡鉑）。之所以被FDA加速批準(zhǔn)，正是基于KEYNOTE-355 III期臨床試驗的結(jié)果：帕博利珠單抗聯(lián)合化療（白蛋白紫杉醇/紫杉醇/吉西他濱+卡鉑）一線治療PD-L1陽性（CPS10）的TNBC，可使疾病進(jìn)展和死亡風(fēng)險降低35%，中位PFS延長近4個月。（表2）3 免疫聯(lián)合化療治療早期TNBCICIs聯(lián)合化療也針對早期TNBC的治療進(jìn)行了探索。I-SPY 2研究表明，在紫杉醇序貫AC的基礎(chǔ)上聯(lián)用帕博利珠單抗新輔助治療，患者的pCR率可提升近三倍(60% vs 22%)，如此顯著的療效可能與蒽環(huán)類藥物提高瘤內(nèi)免疫效應(yīng)分子、促進(jìn)抗原呈遞及處理的免疫刺激作用相關(guān)。然而，GeparNuevo研究中，度伐利尤單抗聯(lián)合白蛋白紫杉醇序貫EC的方案卻未能改善患者的病理緩解情況。另外，KEYNOTE-522研究結(jié)果顯示，帕博利珠單抗免疫治療組比化療組的pCR率提高了13.6%，18個月EFS率提高6%，但該研究中淋巴結(jié)陰性患者獲益較少，這種五藥聯(lián)合方案的可行性有待進(jìn)一步的隨訪數(shù)據(jù)驗證，并需要與遠(yuǎn)期免疫相關(guān)毒性進(jìn)行權(quán)衡。近來，針對早期高?；蚓滞砥赥NBC新輔助治療的 NeoTRIPaPDL1研究中，阿替利珠單抗組與對照組的pCR率并無顯著差異。（表3）4 免疫治療聯(lián)合靶向治療為了克服mTNBC對PD-1/L1抑制劑的原發(fā)耐藥，一些研究也嘗試了免疫聯(lián)合靶向治療的策略。臨床前研究表明，PARP抑制劑可以提高BRCA缺陷TNBC模型的細(xì)胞質(zhì)DNA并激活STING蛋白，從而促進(jìn)I型干擾素和T細(xì)胞瘤內(nèi)浸潤。人乳腺癌的轉(zhuǎn)化研究也表明，BRCA1/2突變與免疫浸潤、T細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞溶解等呈負(fù)相關(guān)。TOPACIO研究考察了PARP 抑制劑尼拉帕利聯(lián)用帕博利珠單抗治療BRCA突變進(jìn)展或轉(zhuǎn)移性TNBC的療效和安全性，患者的ORR為47%，中位PFS為8.3個月。與既往尼拉帕利單藥治療TNBC的研究（OlympiAD研究和EMBRACA 研究）數(shù)據(jù)相比，ORR偏低（55% 和 62%），而PFS卻略高一些（5.5 和5.8個月）。類似地，MEDIOLA研究中奧拉帕利聯(lián)合度伐利尤單抗治療mTNBC的結(jié)果也與奧拉帕利單藥臨床研究的數(shù)據(jù)接近。由于以上兩個研究中聯(lián)合治療組與PARP抑制劑單藥尚無頭對頭的比較，免疫治療聯(lián)合PARP抑制劑對mTNBC 的療效仍有待進(jìn)一步探索。AKT抑制劑是另一類被用于ICIs聯(lián)合治療的重要靶向藥物。免疫治療耐藥與抑癌基因PTEN的缺失相關(guān)，而PTEN是AKT的負(fù)調(diào)節(jié)因子，抑制AKT可以增加記憶型腫瘤特異性淋巴細(xì)胞的擴(kuò)增。紫杉烷類藥物聯(lián)合AKT抑制劑ipatasertib和阿替利珠單抗的Ib期研究初步數(shù)據(jù)顯示，26例患者的ORR為73%，疾病緩解不受PIK3CA/AKT1/PTEN突變狀態(tài)和PD-L1表達(dá)的影響。此外，MEK抑制劑與ICIs的聯(lián)合療法也引起了廣泛關(guān)注。臨床前研究表明，抑制MEK可上調(diào)PD-L1和主要組織相容性復(fù)合物的表達(dá)，并增強(qiáng)對PD-1/L1抑制的抗腫瘤免疫應(yīng)答。COLET II期研究探索了紫杉烷類藥物聯(lián)合MEK抑制劑考比替尼和阿替利珠單抗對于初治TNBC患者的療效和安全性，紫杉醇組和白蛋白紫杉醇組的ORR分別為34.4％和29.0％，中位PFS分別為3.8和7.0個月5 新型免疫制劑目前，針對TNBC未滿足的臨床需求，一些新型的免疫制劑也在臨床開發(fā)中。Bempegaldesleukin（NKTR-214）是一種IL-2通路激動劑。它可以優(yōu)先激活I(lǐng)L-2b受體，使效應(yīng)T細(xì)胞擴(kuò)增超過調(diào)節(jié)性T細(xì)胞。NKTR-214聯(lián)合納武利尤單抗治療TNBC的ORR為13.2%，且患者的疾病緩解與PD-L1狀態(tài)無關(guān)。CAR-T 是一種靶向腫瘤抗原的新型療法，近年來也被嘗試用于乳腺癌的治療。選擇這種治療方式時，需要防止危及生命的不良反應(yīng)發(fā)生。一項研究納入了6例瘤內(nèi)注射mRNA-轉(zhuǎn)染c-MET CAR T 細(xì)胞的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者，并未發(fā)現(xiàn)一級以上的CAR T細(xì)胞相關(guān)不良反應(yīng)。6 免疫治療的biomarker為了篩選最有可能從單藥ICIs治療獲益的患者，并開發(fā)克服ICIs耐藥的聯(lián)合療法，尋找預(yù)測TNBC免疫治療療效的biomarker至關(guān)重要。目前已確證的biomarker僅有兩項：錯配修復(fù)缺陷和免疫細(xì)胞PD-L1表達(dá)。除此之外，TNBC免疫治療潛在的biomarker還包括高腫瘤突變負(fù)荷(TMB)、TILs和免疫浸潤的轉(zhuǎn)錄特征。7 總結(jié)與展望盡管已經(jīng)有免疫治療藥物在TNBC領(lǐng)域獲批，但目前仍有許多亟待解決的臨床問題。例如PD-L1陰性或既往接受過PD-1/L1治療的TNBC患者該選擇何種治療方式、如何有效減少免疫相關(guān)的毒副作用等等。除了本文中介紹的免疫單藥、免疫聯(lián)合治療、新型免疫制劑的相關(guān)研究外，目前也有許多新的治療策略正在探索當(dāng)中，包括ICIs抑制劑聯(lián)合化療或靶向藥物，Toll樣受體9（TLR9）激動劑、乳腺癌疫苗、新抗原疫苗等新型免疫制劑的聯(lián)合策略（表6）。相信隨著這些研究結(jié)果的不斷涌現(xiàn)，免疫治療會給TNBC患者提供更為安全有效的治療選擇。參考文獻(xiàn)1.Keenan TE, Tolaney SM.Role of Immunotherapy in Triple-Negative Breast Cancer. J Natl Compr Canc Netw.2020 Apr;18(4):479-489.2.Cortes J, et al.Pembrolizumab plus chemotherapy versus placebo plus chemotherapy for previouslyuntreated locally recurrent inoperable or metastatic triple-negative breastcancer (KEYNOTE-355): a randomised, placebo-controlled, double-blind, phase 3clinical trial. Lancet. 2020 Dec 5;396(10265):1817-1828.2021年03月17日3367
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汪成主任醫(yī)師 上海市第九人民醫(yī)院黃浦分院 乳腺外科 2021年1月22日，《自然》子刊Nature Reviews Drug Discovery上的一篇綜述《乳腺癌藥物治療市場》介紹了全球已經(jīng)獲批上市及正在研發(fā)的部分乳腺癌藥物，雖然是一篇市場分析文章，不過可以了解乳腺癌治療藥物最新進(jìn)展及未來趨勢。筆者結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)，梳理一下這些新型乳腺癌治療藥物。https://www.nature.com/articles/d41573-021-00018-6doi:https://doi.org/10.1038/d41573-021-00018-6乳腺癌全球第一大癌癥根據(jù)世界衛(wèi)生組織國際癌癥研究機(jī)構(gòu)（IARC）發(fā)布的2020年全球最新癌癥負(fù)擔(dān)數(shù)據(jù)，2020年全球新發(fā)乳腺癌達(dá)到226萬例，首次超過肺癌（221萬例）成為全球第一大癌癥。中國人口基數(shù)大，也是乳腺癌大國，2020年新發(fā)乳腺癌約42萬例，并導(dǎo)致近12萬人死亡。2020年癌癥新發(fā)病例數(shù)前十癌癥類型2020年中國女性癌癥新發(fā)病例數(shù)前十癌癥類型https://www.iarc.fr/faq/latest-global-cancer-data-2020-qa/Current treatments現(xiàn)有療法1HER2陽性乳腺癌目前抗her2治療藥物可分為三大類別：靶向HER2的單克隆大分子抗體靶向HER2的抗體偶聯(lián)藥物(antibody-drug conjugate，ADC)抑制HER2活性的特異性或激酶小分子抑制劑Approximately 20% of breast cancers are HER2-positive.Trastuzumab 曲妥珠單抗(Herceptin, Roche) was the first HER2-targeting agent to be approved (in 1998). Since then, a plethora of HER2-targeting agents have been approved, includingpertuzumab帕妥珠單抗(Perjeta, Roche), trastuzumab emtansine(T-DM1; Kadcyla, Roche),lapatinib拉帕替尼(Tykerb/Tyverb, Novartis),neratinib奈拉替尼(Nerlynx, Puma), trastuzumab deruxtecan (Enhertu，DS-8201), Daiichi Sankyo/AstraZeneca),tucatinib圖卡替尼(Tukysa, Seagen/Pfizer) andmargetuximab(MGAH22 Margenza, MacroGenics).中國：吡咯替尼（小分子）伊尼妥單抗（大分子）2HR陽性/HER2陰性乳腺癌乳腺癌傳統(tǒng)內(nèi)分泌治療藥物：1. 選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑(與雌激素競爭激素受體)1） ER受體拮抗劑：代表藥物：他莫昔芬（三苯氧胺）、托瑞米芬。2） ER受體下調(diào)劑：代表藥物:氟維司群。2. 芳香化酶抑制劑(抑制雄激素向雌激素的轉(zhuǎn)換，降低雌激素水平)芳香化酶抑制代表藥物:甾體類的來曲唑、阿那曲唑和非甾體類的依西美坦。3. 黃體生成素釋放激素類似物(又稱卵巢去勢藥物\OFS）代表藥物:戈舍瑞林和亮丙瑞林。Early-stage disease is treated with hormonal therapy, typically for 5–10 years. Patients with intermediate and high-risk disease may also receive chemotherapy prior to hormonal treatment. The first-line standard of care for metastatic disease is a cyclin-dependent kinase 4 and 6 (CDK4/6) inhibitor(CDK4/6抑制劑):palbociclib哌柏西利(Ibrance, Pfizer),ribociclib 瑞博西林(Kisqali, Novartis)abemaciclib阿貝西利(Verzenio/Verzenios/Virginio, Eli Lilly)— in combination with endocrine therapy. These therapies gained regulatory approval in 2015–2017 and have received successive label expansions; they are also being assessed in late-phase trials as adjuvant treatments for early-stage disease. The pivotal monarchE trial, assessing adjuvant abemaciclib, has met its primary end point of invasive disease-free survival.In 2019, the FDA approved the PI3K inhibitor（PI3K抑制劑）alpelisib阿培利司(Piqray, Novartis) for PIK3CA-mutated (approximately 40% of patients) advanced or metastatic disease following progression with an endocrine therapy.Everolimus/mTOR抑制劑/依維莫司(Afinitor, Novartis) with exemestane is also a treatment option for HR-positive/HER2-negative recurrent disease.中國：西達(dá)本胺（HDAC抑制劑）3三陰性乳腺癌In 2019, the PDL1 inhibitor（PDL1抑制劑）atezolizumab阿特珠單抗(Tecentriq, Roche) was granted FDA accelerated approval for PDL1-positive (approximately 40% of patients) advanced or metastatic disease, in combination with nanoparticle paclitaxel (Abraxane, Celgene). The approval of atezolizumab was based on progression-free survival data from a phase III trial(IMpassion130); however, in August 2020, atezolizumab (plus paclitaxel) failed to meet progression-free survival as a co-primary end point in another trial (IMpassion131), which treated the same population as in IMpassion130. Other phase III trials of atezolizumab are in early-stage triple-negative and HER2-positive disease.The PD1 inhibitor（PD1抑制劑）pembrolizumab帕博利珠單抗(Keytruda, Merck & Co.) in combination with chemotherapy was approved by the FDA in November 2020 for the treatment of patients with locally recurrent unresectable or metastatic triple-negative breast cancer who express PDL1. Approval was based on theKEYNOTE-355trial. A supplemental Biologics License Application is under FDA review for neoadjuvant pembrolizumab in combination with chemotherapy followed by adjuvant pembrolizumab for early-stage disease. The prescription drug user fee act (PDUFA) date is March 29, 2021. Pembrolizumab is also being assessed in early-stage ER-positive/HER2-negative disease.Twopoly-ADP ribose polymerase (PARP)inhibitors（PARP抑制劑） are approved for chemotherapy-pretreated, germline BRCA1/2-mutated, HER2-negative advanced or metastatic breast cancer. Prevalence of BRCA1/2 mutations in triple-negative (15%) and HR-positive/HER2-negative (3–4%) breast cancer is low.Olaparib奧拉帕尼(Lynparza, AstraZeneca) was first to market, followed bytalazoparib他拉唑帕尼(Talzenna, Pfizer) (both FDA approved in 2018); Olaparib is also being assessed as an adjuvant treatment for high-risk BRCA1/2-mutated HER2-negative disease.Sacituzumab govitecan(Trodelvy, Immunomedics) is a trophoblast cell surface antigen 2(TROP2)-targeted antibody–drug-conjugate (ADCTrop-2導(dǎo)向抗體和拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑藥物結(jié)合物). It gained FDA accelerated approval in 2020 for third-line and later-line metastatic triple-negative disease based on a single-arm phase II trial. A confirmatory phase III (ASCENT) trial is ongoing. It is also in phase III trials for pretreated advanced or metastatic HR-positive/HER2-negative disease (TROPICS-02 trial), and for early-stage HER2-negative disease regardless of HR status (SASCIA trial).Emerging therapies新興治療AKT, protein kinase B; CXCR4, CXC chemokine receptor 4; HER2, human epidermal growth factor receptor 2, also known as ERBB2; MOA, mechanism of action; PARP, poly-ADP ribose polymerase; SERD, selective oestrogen receptor degrader; SERM, selective oestrogen receptor modulator.經(jīng)典信號通路——PI3K/AKT/mTOR信號通路兩款A(yù)KT抑制劑已經(jīng)處于3期臨床試驗階段，它們是羅氏的ipatasertib和阿斯利康的capivasertib。CXCR4是一種趨化因子（chemokine）受體。它在多種癌癥類型的癌細(xì)胞中高度表達(dá)，在癌癥轉(zhuǎn)移過程中起到重要作用。其在研療法是Polyphor公司開發(fā)的潛在“first-in-class”選擇性CXCR4抑制劑balixafortide。HR陽性乳腺癌方面，目前至少有三款選擇性雌激素受體降解劑（SERD）處于3期臨床開發(fā)階段。由于注射劑型可能限制這類療法的使用范圍，近年來研發(fā)的新一代SERD均為口服劑型，其中包括羅氏名為RG6171（又名GDC-9545）的第三代SERD。它不但能夠有選擇性地降解ER，而且在降解ER之前，通過與ER結(jié)合就能夠防止ER激活它的靶點基因。展望從上面乳腺癌主要治療藥物的市場銷售估計數(shù)圖可以看出，HER2靶向治療和CDK4/6抑制劑仍然是治療乳腺癌的主要選擇。其中CDK4/6抑制劑有望擴(kuò)展適用范圍，用于治療早期HR陽性/HER2陰性乳腺癌。Enhertu (曲妥珠單抗deruxtecan，即DS-8201)可能進(jìn)一步擴(kuò)展其適應(yīng)癥，用于治療HER2低表達(dá)乳腺癌和三陰性乳腺癌。乳腺癌防治，任重而道遠(yuǎn)注：本文旨在介紹乳腺癌醫(yī)藥研究進(jìn)展學(xué)習(xí)，文中有些藥物尚未在中國獲批上市或乳腺癌治療適應(yīng)癥，不作為目前國內(nèi)臨床治療標(biāo)準(zhǔn)方案推薦。2021年01月31日3119
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馬德奎主任醫(yī)師 肇慶市第二人民醫(yī)院 乳腺中心 乳腺癌的診療水平逐年提高，5年生存率已高達(dá)90%[1]，遠(yuǎn)超其他癌種。乳腺癌的全身治療已初步形成包括化療、靶向治療、內(nèi)分泌治療和免疫治療在內(nèi)的成熟體系。近年來“精準(zhǔn)治療”逐漸受到重視，要進(jìn)一步改善乳腺癌患者的預(yù)后和提高患者生活質(zhì)量，需要制定更加個體化的治療策略。本文將總結(jié)乳腺癌化療、靶向治療、內(nèi)分泌治療和免疫治療在過去一年的重大進(jìn)展，并對乳腺癌未來治療的研究方向進(jìn)行展望，以便更好地指導(dǎo)乳腺癌個體化精準(zhǔn)治療。1.化療 化療作為乳腺癌治療中重要的組成部分，是改善患者生存和預(yù)后的主要手段之一，但化療容易發(fā)生耐藥，不良反應(yīng)較重，這是目前亟待解決的問題。 卡培他濱用于新輔助化療后仍有腫瘤殘存的三陰性乳腺癌（triple negative breast cancer，TNBC）患者的術(shù)后強(qiáng)化治療已被國內(nèi)外所接受，而在單純術(shù)后輔助治療階段使用卡培他濱強(qiáng)化治療尚無定論。SYSUCC-001研究探索了TNBC術(shù)后標(biāo)準(zhǔn)輔助治療后卡培他濱節(jié)拍化療強(qiáng)化輔助治療1年的獲益情況，結(jié)果顯示，中位隨訪5年后，術(shù)后接受卡培他濱治療的患者5年無病生存（disease free survival，DFS）率顯著高于觀察組（82.8%∶73.0%），患者相對復(fù)發(fā)風(fēng)險降低36.0%，尤其是肺轉(zhuǎn)移發(fā)生率降低50%[2]。研究結(jié)果充分說明了早期TNBC患者在標(biāo)準(zhǔn)治療以后，進(jìn)行節(jié)拍化療強(qiáng)化輔助治療可帶來顯著的臨床獲益，為改善TNBC不良預(yù)后提供有價值的證據(jù)。 艾立布林是一種新型的微管抑制劑。Study-301研究針對經(jīng)蒽環(huán)類和紫杉類藥物治療后的晚期乳腺癌患者，在TNBC亞組中，與卡培他濱組比較，艾立布林組患者總生存（overall survival，OS）時間延長5個月，死亡風(fēng)險降低29.8%[3]，為原本缺乏有效治療手段的轉(zhuǎn)移性TNBC提供了新的治療選擇。2020年美國臨床腫瘤學(xué)會（American Society of Clinical Oncology，ASCO）會議公布了RU011201I研究的結(jié)果，艾立布林與紫杉醇一線或二線治療人表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）陰性晚期乳腺癌的臨床療效相當(dāng)，艾立布林血液學(xué)毒性重于紫杉醇，兩組患者外周神經(jīng)病變的性質(zhì)和嚴(yán)重程度相似，但艾立布林在發(fā)病時間、持續(xù)時間和對日常生活的干擾方面的數(shù)據(jù)更具優(yōu)勢，安全性更好[4]。在中國進(jìn)行的304研究的亞組分析顯示，與長春瑞濱組相比，艾立布林組患者神經(jīng)毒性出現(xiàn)更晚，自主神經(jīng)病變發(fā)生比例更低[5]。更多以艾立布林為基礎(chǔ)的聯(lián)合方案研究正在進(jìn)行中，為轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者提供更多優(yōu)效選擇。 GeparOcto的Ⅲ期臨床研究入組TNBC或HER2陽性或高危的激素受體（hormone receptor，HR）陽性、HER2陰性的患者，分別接受劑量密集表柔比星、紫杉醇和環(huán)磷酰胺（iddEPC）方案或周療紫杉醇聯(lián)合多柔比星脂質(zhì)體（PM）方案[TNBC需再聯(lián)合卡鉑（Cb）]新輔助治療，2020年歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會（European Society for Medical Oncology，ESMO）會議公布了該研究47個月的隨訪結(jié)果，新輔助化療iddEPC組和PM（Cb）組不論在整體隊列還是在HER2陽性和TNBC亞組中的無浸潤性疾病生存（invasive disease free survival，IDFS）和OS均無顯著差異，但HR陽性、HER2陰性的患者應(yīng)用iddEPC方案有更好的IDFS和OS獲益[6]，這一結(jié)果也支持Luminal型中HER2陰性乳腺癌可以從新輔助化療中獲益。 優(yōu)替德?。╱tidelone，UTD1）是一種基因工程埃博霉素類似物，也是一類新型的非紫杉類抗微管蛋白聚合類抗腫瘤藥物。BG01-1323L研究旨在評估優(yōu)替德隆聯(lián)合卡培他濱對比單藥卡培他濱對于蒽環(huán)類/紫杉類藥物治療失敗的晚期乳腺癌患者的有效性和安全性[7]，在意向性治療（intention to treatment，ITT）人群中，優(yōu)替德隆+卡培他濱組患者中位無進(jìn)展生存（progression free survival，PFS）時間（8.4個月∶4.1個月）、中位OS時間（19.8個月∶16.0個月）和客觀緩解率（objective response rate，ORR）（45.6%∶23.7%）均優(yōu)于卡培他濱組，為晚期乳腺癌患者提供了更有效的治療選擇。2.靶向治療 隨著對乳腺癌發(fā)病機(jī)制研究的不斷深入和精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的不斷發(fā)展，乳腺癌分子靶向治療不斷取得新的進(jìn)展。靶向治療能夠高效、有選擇性地殺傷腫瘤細(xì)胞，且不良反應(yīng)比化療更低。 2.1 HER2陽性乳腺癌靶向治療 2.1.1 新輔助治療對于早期乳腺癌，如何在爭取治愈的前提下采用低毒的治療方案提高生活質(zhì)量是一個值得探索的方向。BCIRG-006研究結(jié)果證實，輔助治療多西他賽+卡鉑+曲妥珠單抗（TCH）方案和多柔比星+環(huán)磷酰胺序貫多西他賽+曲妥珠單抗（AC-TH）方案的10年DFS和OS相似，但是在新輔助治療階段，哪種方案可使患者獲得更大的病理完全緩解（pathologic complete response，pCR）率尚無定論[8]。2020年ASCO會議公布的NeoCARH研究首次對比了新輔助化療TCH方案與表柔比星+環(huán)磷酰胺序貫多西他賽+曲妥珠單抗（EC-TH）方案，研究結(jié)果顯示TCH組患者的pCR率顯著高于EC-TH組（56.1%∶38.5%），在安全性方面，二者不良反應(yīng)發(fā)生率相似，說明TCH方案可能更適用于HER2陽性乳腺癌的新輔助治療[9]。 TRAIN-2研究是第一項評估無蒽環(huán)類藥物化療聯(lián)合曲妥珠單抗、帕妥珠單抗用于HER2陽性早期乳腺癌患者新輔助治療的Ⅲ期臨床研究。既往研究結(jié)果提示，雙靶治療是否聯(lián)合蒽環(huán)類藥物對患者pCR率并無影響，2020年ASCO會議更新了其3年的隨訪數(shù)據(jù)，結(jié)果顯示在雙靶基礎(chǔ)上聯(lián)合蒽環(huán)類藥物并未使患者受益，無論是早期研究終點pCR，還是長期研究終點無事件生存期和OS，無蒽環(huán)類藥物的方案均顯示出良好的療效及更好的安全性[10]。WSG-TP-II研究是首個評價在HR陽性、HER2陽性早期乳腺癌患者中進(jìn)行曲妥珠單抗+帕妥珠單抗聯(lián)合新輔助化療對比聯(lián)合內(nèi)分泌治療的前瞻性研究，結(jié)果顯示聯(lián)合化療組患者的pCR率明顯提高（56.8%∶23.9%），反映了雙靶聯(lián)合化療的優(yōu)勢[11]。 2.1.2 術(shù)后輔助治療化療聯(lián)合HER2靶向治療后繼續(xù)HER2靶向治療是HER2陽性早期乳腺癌的標(biāo)準(zhǔn)治療，曲妥珠單抗-美坦新偶聯(lián)物（T-DM1）是新輔助治療后殘存浸潤性病灶患者的標(biāo)準(zhǔn)輔助治療方案，然而對于高危人群，腫瘤復(fù)發(fā)及全身化療相關(guān)毒性帶來的困擾尚未解決。KAITLIN研究旨在探索通過T-DM1替代紫杉類藥物和曲妥珠單抗是否能夠提高輔助治療的療效并降低毒性[12]，研究納入術(shù)后HER2陽性早期乳腺癌患者，將其分為T-DM1組（蒽環(huán)類藥物序貫T-DM1+帕妥珠單抗）和曲妥珠單抗組（蒽環(huán)類藥物序貫紫杉類藥物+曲妥珠單抗+帕妥珠單抗），目前該研究尚未達(dá)到主要終點IDFS，初步發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)陽性的患者接受蒽環(huán)類藥物輔助化療后，使用T-DM1替代紫杉醇+曲妥珠單抗未能顯著改善療效，在安全性方面，T-DM1組比曲妥珠單抗組有更多的不良事件導(dǎo)致的停藥。 2.1.3 晚期解救治療對于HER2陽性晚期乳腺癌患者，最基本的治療原則是系統(tǒng)治療聯(lián)合抗HER2治療，對于抗HER2治療失敗的患者，持續(xù)抑制HER2通路可以給患者帶來生存獲益。吡咯替尼是中國研發(fā)的小分子泛ErbB受體酪氨酸激酶抑制劑，在2020年ASCO會議上公布的Ⅲ期PHOEBE研究結(jié)果顯示，與拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱相比，吡咯替尼聯(lián)合卡培他濱可顯著延長患者PFS時間（12.5個月∶6.8個月），吡咯替尼組患者的ORR和臨床獲益率均顯著高于拉帕替尼組，雖然目前OS結(jié)果尚未成熟，但是吡咯替尼組獲益趨勢明顯，1年OS率達(dá)91.3%[13]。考慮到藥物的安全性、有效性、可及性及患者經(jīng)濟(jì)狀況等因素，吡咯替尼聯(lián)合卡培他濱在中國被批準(zhǔn)作為HER2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者二線治療的可選方案。 PRECIOUS研究是帕妥珠單抗作為三線或四線再治療用于既往接受過帕妥珠單抗（P）、曲妥珠單抗（T）和化療（C）的HER2陽性乳腺癌患者的Ⅲ期臨床研究，2020年圣安東尼奧乳腺癌研討會（San Antonio Breast Cancer Symposium，SABCS）公布了其研究結(jié)果，PTC組的中位PFS時間明顯優(yōu)于TC組（5.3個月∶4.2個月）[14]，使帕妥珠單抗跨線治療成為可能。 HER2陽性乳腺癌患者易發(fā)生腦轉(zhuǎn)移，但目前對于此類患者的治療選擇較少。tucatinib是一種具有高度選擇性的口服酪氨酸激酶抑制劑，對HER2具有較高的靶向選擇性。2020年ASCO會議更新了HER2CLIMB研究的數(shù)據(jù)，在曲妥珠單抗和卡培他濱的基礎(chǔ)上增加tucatinib用于經(jīng)曲妥珠單抗、帕妥珠單抗、T-DM1治療后存在腦轉(zhuǎn)移的HER2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者，可使顱內(nèi)緩解率提升至47.3%，中樞神經(jīng)系統(tǒng)PFS時間延長5.7個月（9.9個月∶4.2個月），顱內(nèi)進(jìn)展或死亡風(fēng)險降低2/3[15,16]。該研究提示tucatinib聯(lián)合曲妥珠單抗和卡培他濱可能成為經(jīng)曲妥珠單抗、帕妥珠單抗、T-DM1治療后伴或不伴腦轉(zhuǎn)移的HER2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者新的治療方案。 trastuzumab deruxtecan（DS-8201）是由靶向HER2的人源化單克隆抗體、可切割的四肽連接物和有效的拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ抑制劑組成的新型抗體藥物偶聯(lián)物（antibody drug conjugate，ADC）。2019年SABCS會上報道的DESTINY-Breast01研究結(jié)果顯示，經(jīng)過多線治療和T-DM1治療的HER2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者接受DS-8201治療，ORR可達(dá)60.9%，中位PFS時間達(dá)16.4個月[17]，其亞組分析結(jié)果顯示，各亞組ORR和中位PFS時間與既往總體結(jié)果相似[18]。2020年SABCS會議更新了其最新數(shù)據(jù)，隨著中位隨訪時間增加至20.5個月，ORR進(jìn)一步提高至61.4%，中位PFS時間為19.4個月，疾病控制率達(dá)97.3%，再次證實了DS-8201的療效[19]。 2.2 TNBC靶向治療 多腺苷二磷酸核糖聚合酶（poly ADP ribose polymerase，PARP）抑制劑的問世填補(bǔ)了TNBC靶向治療的空白。TBCRC048研究是一項針對轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的Ⅱ期臨床研究，探索了PARP抑制劑奧拉帕利單藥治療同源重組通路基因胚系或體系突變的轉(zhuǎn)移性乳腺癌的療效，結(jié)果顯示，存在BRCA1/2體系突變的患者，ORR為50.0%，存在PALB2胚系突變的患者，ORR高達(dá)82.0%，但ATM或CHEK2基因突變的患者從奧拉帕利單藥治療中獲益不明顯[20]。該研究進(jìn)一步拓展了PARP抑制劑的應(yīng)用人群，使更多患者獲益，然而其樣本量較小，仍需大樣本的臨床研究來進(jìn)一步驗證。 在BRCA野生型TNBC患者中，有近1/2人群表現(xiàn)出同源重組缺陷，導(dǎo)致BRCA樣表型可能使其對PARP抑制劑敏感。目前還沒有研究評價PARP抑制劑聯(lián)合鉑類治療BRCA野生型TNBC的療效。2020年ASCO會議報道的SWOGS1416研究針對順鉑聯(lián)合PARP抑制劑veliparib在BRCA基因相關(guān)晚期乳腺癌中的應(yīng)用進(jìn)行了探索，入組患者分為BRCA胚系突變、BRCA樣表型和非BRCA樣表型三類，結(jié)果顯示順鉑聯(lián)合veliparib可顯著改善BRCA樣表型晚期乳腺癌患者的PFS時間，并有延長OS時間的趨勢，順鉑聯(lián)合veliparib或可成為此類患者新的治療選擇[21]。 sacituzumab govitecan（SG）是新型、首創(chuàng)的ADC藥物，由靶向TROP-2抗原的人源化IgG1抗體與化療藥物伊立替康的代謝活性產(chǎn)物SN-38偶聯(lián)而成，TROP-2是一種在90%以上的TNBC中表達(dá)的細(xì)胞表面糖蛋白。IMMU-132-01研究顯示[22]，SG在轉(zhuǎn)移性TNBC患者的ORR為33.3%，中位PFS時間為5.5個月，該研究結(jié)果使SG獲得美國食品藥品管理局加速批準(zhǔn)，用于治療既往已接受至少2種療法的轉(zhuǎn)移性TNBC。隨后展開的ASCENT研究也進(jìn)一步證實，與醫(yī)生選擇的單藥標(biāo)準(zhǔn)化療方案相比，SG顯著改善患者中位PFS時間（1.7個月∶5.6個月）、OS時間（6.7個月∶12.1個月）及ORR（5.0%∶35.0%）[23]，提示SG或可考慮作為經(jīng)治轉(zhuǎn)移性TNBC患者新的治療選擇。3.內(nèi)分泌治療 乳腺癌患者中約80%為HR陽性[24]，內(nèi)分泌治療已成為激素敏感型乳腺癌患者的主要且有效的治療方式，在HR陽性、HER2陰性的早期乳腺癌患者中，接受新輔助化療較難達(dá)到pCR，因此，越來越多的臨床研究開始探索新輔助內(nèi)分泌治療在此類患者中的療效。在晚期乳腺癌患者中，內(nèi)分泌治療耐藥依然是臨床研究關(guān)注的焦點，其與細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶4/6（cyclin-dependent kinase 4 and 6，CDK4/6）、磷脂酰肌醇3激酶（phosphatidylinositol 3-kinase，PI3K）/蛋白激酶B（protein kinase B，PKB/AKT）信號通路等多種作用機(jī)制相關(guān)[25]，對于相關(guān)靶向藥物的研究也取得了重大進(jìn)展。 3.1 早期乳腺癌 3.1.1 新輔助內(nèi)分泌治療對于HR陽性乳腺癌，新輔助內(nèi)分泌治療可以有效評估內(nèi)分泌治療的敏感性，但是達(dá)到pCR的情況相對少見[26]。術(shù)前內(nèi)分泌治療預(yù)后指數(shù)（preoperative endocrine therapy prognosis index，PEPI）包括新輔助內(nèi)分泌治療后的腫塊大小、淋巴結(jié)狀態(tài)、Ki67水平和雌激素受體（estrogen receptor，ER）狀態(tài)，PEPI=0被認(rèn)為復(fù)發(fā)風(fēng)險低，不需要輔助化療[26]，改良PEPI（modified PEPI，mPEPI）則不考慮PEPI中的ER因素。 ALTERNATE研究發(fā)現(xiàn)，在絕經(jīng)后ER陽性、HER2陰性的臨床Ⅱ期或Ⅲ期乳腺癌患者中，使用氟維司群或氟維司群+阿那曲唑與單用阿那曲唑進(jìn)行新輔助內(nèi)分泌治療，均未顯著提升其內(nèi)分泌治療的敏感率，即6個月的新輔助內(nèi)分泌治療后，達(dá)到pCR或mPEPI=0的患者比例并未顯著提高，其后期的生存數(shù)據(jù)仍需繼續(xù)觀察[27]。FELINE研究發(fā)現(xiàn)，在絕經(jīng)后ER陽性、HER2陰性的臨床Ⅱ期或Ⅲ期乳腺癌患者中，單用來曲唑和來曲唑聯(lián)合ribociclib作為新輔助治療并沒有增加PEPI為0分患者的比例[28]，提高新輔助內(nèi)分泌治療療效的用藥方案還有待探索。 3.1.2 輔助內(nèi)分泌治療 約20%的HR陽性、HER2陰性早期乳腺癌患者接受標(biāo)準(zhǔn)治療后，在前10年內(nèi)會出現(xiàn)復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[29]，具有臨床或病理高危因素的患者復(fù)發(fā)風(fēng)險更高，尤其是輔助內(nèi)分泌治療中的前幾年[30]，臨床中亟需新的輔助內(nèi)分泌治療方案來預(yù)防早期復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。 monarchE研究發(fā)現(xiàn)，在HR陽性、HER2陰性的高危早期乳腺癌患者中，與單用內(nèi)分泌治療相比，abemaciclib聯(lián)合內(nèi)分泌治療顯著改善了IDFS。2020年SABCS會議報道了monarchE研究結(jié)果，2年IDFS率絕對獲益為3.0%（92.3%∶89.3%），與對照組相比，abemaciclib組患者的無遠(yuǎn)距離復(fù)發(fā)生存率更優(yōu)，分別為93.8%和90.8%，復(fù)發(fā)風(fēng)險降低31.3%[31]。PALLAS研究初步分析發(fā)現(xiàn)，在HR陽性、HER2陰性早期乳腺癌患者中，與單純內(nèi)分泌治療相比，在輔助內(nèi)分泌治療中加入哌柏西利并沒有延長IDFS[32]。PENELOPE-B研究納入了新輔助化療和腫瘤切除術(shù)后未能達(dá)到pCR且具有高復(fù)發(fā)風(fēng)險的HR陽性、HER2陰性乳腺癌患者，患者按1∶1隨機(jī)分組接受哌柏西利聯(lián)合內(nèi)分泌治療或安慰劑聯(lián)合內(nèi)分泌治療，結(jié)果顯示哌柏西利聯(lián)合內(nèi)分泌治療并沒有延長IDFS[33]。與哌柏西利在晚期乳腺癌中獲益趨勢不同，其用于早期乳腺癌輔助治療并未顯著獲益，其中有多重潛在因素需要進(jìn)一步探索。 3.2 晚期乳腺癌 3.2.1 聯(lián)合CDK4/6抑制劑哌柏西利聯(lián)合來曲唑已成為HR陽性、HER2陰性晚期乳腺癌患者的一線標(biāo)準(zhǔn)治療[34]，對于初始內(nèi)分泌治療后進(jìn)展或耐藥的患者，哌柏西利聯(lián)合氟維司群是標(biāo)準(zhǔn)治療[35]。PARSIFAL研究旨在探索內(nèi)分泌治療敏感的ER陽性、HER2陰性晚期乳腺癌患者中，聯(lián)合哌柏西利的最佳內(nèi)分泌藥物。2020年ASCO會議報道了其研究結(jié)果，氟維司群+哌柏西利與來曲唑+哌柏西利相比，PFS未達(dá)到統(tǒng)計學(xué)優(yōu)效性，兩組間OS亦無顯著差異[36]，因此，最終的治療決策須平衡患者和臨床醫(yī)生的選擇以及后續(xù)的治療策略。FLIPPER研究證實氟維司群+哌柏西利相較于氟維司群+安慰劑，可使內(nèi)分泌治療敏感的HR陽性、HER2陰性晚期乳腺癌患者有更好的療效獲益，可顯著提高患者1年P(guān)FS率（83.5%∶71.9%），同時改善患者中位PFS時間（31.8個月∶22.0個月）和ORR（68.3%∶42.2%）[37]。 在MONALEESA-3和MONALEESA-7研究中，對于HR陽性、HER2陰性晚期乳腺癌患者，ribociclib+內(nèi)分泌治療較安慰劑+內(nèi)分泌治療顯示出顯著的OS獲益[38,39]。內(nèi)臟轉(zhuǎn)移通常提示患者預(yù)后不良，生存率低，但在2020年ASCO會議報道的兩項研究中，接受ribociclib+內(nèi)分泌治療的內(nèi)臟轉(zhuǎn)移亞組患者OS和PFS獲益與總體人群一致[40]。MONARCH 2研究發(fā)現(xiàn)，在內(nèi)分泌治療耐藥的HR陽性、HER2陰性晚期乳腺癌患者中，與安慰劑+氟維司群相比，abemaciclib+氟維司群可顯著改善患者PFS和OS[41]，2020年ASCO會議報道，接受abemaciclib+氟維司群治療的內(nèi)臟轉(zhuǎn)移亞組患者中，PFS和OS獲益與MONARCH 2研究的ITT人群一致[42]。 nextMONARCH研究探索了abemaciclib單藥或與他莫昔芬聯(lián)合對既往多線治療過的HR陽性、HER2陰性晚期乳腺癌患者的效果，研究初步分析中，PFS和ORR結(jié)果顯示出abemaciclib穩(wěn)健的單藥活性，而聯(lián)用他莫昔芬后PFS無顯著改善。2020年ESMO會議報道了最終24個月的OS結(jié)果，與abemaciclib單藥治療相比，abemaciclib聯(lián)合他莫昔芬可顯著改善患者OS時間（24.2個月∶17.0個月），PFS結(jié)果與初步分析結(jié)果一致[43]，進(jìn)一步明確了abemaciclib單藥的療效。 3.2.2 聯(lián)合PI3Kα抑制劑 PIK3CA是乳腺癌中最常見的突變基因之一，約40%的HR陽性、HER2陰性晚期乳腺癌患者存在PIK3CA突變[44]，其引起的PI3K通路高活化可促進(jìn)內(nèi)分泌耐藥，與預(yù)后不良相關(guān)[45]。 alpelisib是α選擇性PI3K抑制劑，在SOLAR-1研究中，對芳香化酶抑制劑（aromatase inhibitor，AI）治療中或治療后進(jìn)展的HR陽性、HER2陰性、PIK3CA突變的晚期乳腺癌患者，alpelisib聯(lián)合氟維司群展現(xiàn)了臨床有效性，顯著改善患者PFS[46]。2020年ESMO會議報道了本研究的最終結(jié)果，alpelisib+氟維司群與安慰劑+氟維司群相比，中位OS時間延長了7.9個月，但并未無統(tǒng)計學(xué)意義，亞組分析結(jié)果提示，在肝和/或肺轉(zhuǎn)移以及循環(huán)腫瘤DNA中存在PIK3CA突變的患者中，alpelisib聯(lián)合氟維司群可改善患者OS，OS數(shù)據(jù)顯示出alpelisib聯(lián)合氟維司群的治療優(yōu)勢，進(jìn)一步支持了前期該方案顯著延長患者PFS的結(jié)果[47]。 BYLieve研究是第一個評估alpelisib聯(lián)合內(nèi)分泌治療用于CDK4/6抑制劑聯(lián)合內(nèi)分泌治療進(jìn)展的ER陽性、HER2陰性、PIK3CA突變患者療效的前瞻性試驗，2020年ASCO會議報道了隊列A（既往接受CDK4/6抑制劑+AI治療的患者，接受alpelisib+氟維司群治療）的結(jié)果，其6個月PFS率為50.4%，中位PFS時間為7.3個月[48]，2020年SABCS會議報道了隊列B（既往接受CDK4/6抑制劑+氟維司群治療的患者，接受alpelisib+來曲唑治療）的結(jié)果，其6個月PFS率為46.1%，中位PFS時間為5.7個月[49]。BYLieve研究的隨訪仍在進(jìn)行，alpelisib有望成為PIK3CA突變患者在CDK4/6抑制劑耐藥或復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移后的優(yōu)選方案。 3.2.3 聯(lián)合AKT抑制劑為原發(fā)或繼發(fā)CDK4/6抑制劑耐藥患者尋找治療策略是至關(guān)重要且未被滿足的需求，從患者活檢和臨床前分析得出的結(jié)論表明，AKT1激活可導(dǎo)致CDK4/6抑制劑耐藥。 TAKTIC研究評估了AKT1抑制劑ipatasertib+內(nèi)分泌治療±CDK4/6抑制劑哌柏西利治療HR陽性、HER2陰性晚期乳腺癌患者的抗腫瘤活性、安全性和耐受性，三種藥物組合分別為A組（ipatasertib+AI）、B組（ipatasertib+氟維司群）、C組（ipatasertib+氟維司群+哌柏西利）。2020年ASCO會議報道了C組的中期分析，結(jié)果表明對既往CDK4/6抑制劑治療失敗的患者，AKT抑制劑+CDK4/6抑制劑+內(nèi)分泌治療在一部分患者中獲得較好的臨床療效，且耐受性良好[50]。AKT抑制劑可能成為CDK4/6抑制劑耐藥后的選擇，TAKTIC研究的后續(xù)研究結(jié)果尚待觀察。4.免疫治療 乳腺癌被認(rèn)為是弱或中等免疫原性的腫瘤[51]，而TNBC作為臨床上比較難治的一種亞型，具有免疫治療的潛在靶點。目前乳腺癌免疫治療主要集中在TNBC，其中研究最多的是靶向程序性死亡蛋白-1（programmed death-1，PD-1）和程序性死亡蛋白配體1（programmed death ligand-1，PD-L1）的抗體，隨著各種PD-1/PD-L1抗體的獲批，對乳腺癌免疫治療的研究也取得了較大進(jìn)展。 4.1 新輔助治療 Ⅰ～Ⅲ期TNBC在新診斷的早期乳腺癌中占10％～20％[52]，IMpassion130研究顯示，阿替利珠單抗聯(lián)合白蛋白結(jié)合型紫杉醇可為PD-L1陽性轉(zhuǎn)移性TNBC患者帶來PFS及OS獲益[53]。IMpassion031研究旨在評估阿替利珠單抗聯(lián)合化療在早期TNBC新輔助治療中的療效和安全性，結(jié)果顯示，阿替利珠單抗+化療與安慰劑+化療相比，ITT人群pCR率增加16.5%（57.6%∶41.1%），且不論P(yáng)D-L1狀態(tài)如何，均可觀察到臨床獲益[54]，阿替利珠單抗聯(lián)合新輔助化療治療早期TNBC患者，取得了具有臨床意義的pCR獲益，安全性可耐受，這種新的組合療法有望為早期TNBC患者提供一種更合適的治療選擇。 4.2 一線治療 IMpassion130研究是第一個證實免疫治療在晚期TNBC一線治療有效的Ⅲ期臨床研究，研究發(fā)現(xiàn)，對初治不可手術(shù)的局部晚期或轉(zhuǎn)移性TNBC患者，PD-L1陽性人群存在PFS和OS獲益[53]，2020年ESMO會議報道了最終的OS分析，在PD-L1陽性人群中，阿替利珠單抗+白蛋白結(jié)合型紫杉醇組患者的中位OS時間長達(dá)25.4個月，較安慰劑+白蛋白結(jié)合型紫杉醇組患者中位OS時間延長7.5個月[55]，進(jìn)一步支持了阿替利珠單抗+白蛋白結(jié)合型紫杉醇作為PD-L1陽性轉(zhuǎn)移性TNBC患者一線治療的有效性。IMpassion131研究評估了阿替利珠單抗聯(lián)合紫杉醇一線治療不可切除局部晚期或轉(zhuǎn)移性TNBC的療效，但I(xiàn)Mpassion131研究沒有達(dá)到首要研究終點，與安慰劑+紫杉醇相比，阿替利珠單抗+紫杉醇并未顯著延長PD-L1陽性轉(zhuǎn)移性TNBC患者的PFS和OS[56]，與獲益的IMpassion130研究相比，IMpassion131研究失敗的潛在原因需要進(jìn)一步探索。 KEYNOTE-355研究探索了帕博利珠單抗聯(lián)合化療對比安慰劑聯(lián)合化療用于初治的局部復(fù)發(fā)且不可手術(shù)或轉(zhuǎn)移性TNBC的臨床療效，在PD-L1陽性（聯(lián)合陽性評分≥10）轉(zhuǎn)移性TNBC的一線治療中，帕博利珠單抗+化療與安慰劑+化療相比，顯著提高了患者PFS時間，絕對獲益達(dá)到4.1個月（9.7個月∶5.6個月），降低了35.0%的復(fù)發(fā)風(fēng)險[57]。2020年SABCS會議公布了其他療效終點數(shù)據(jù)，不同化療方案患者的PFS結(jié)果顯示，帕博利珠單抗聯(lián)合白蛋白紫杉醇（9.9個月∶5.5 個月）、紫杉醇（9.6個月∶3.6個月）、吉西他濱和卡鉑（8.0個月∶7.2個月）均可獲益[58]。KEYNOTE-355研究提示在轉(zhuǎn)移性TNBC的一線治療中，標(biāo)準(zhǔn)化療基礎(chǔ)上增加帕博利珠單抗可帶來顯著獲益，期待后續(xù)OS的隨訪結(jié)果。 4.3 多線治療 KEYNOTE-119研究發(fā)現(xiàn)帕博利珠單抗對比化療用于經(jīng)治的轉(zhuǎn)移性TNBC，并未顯著改善患者OS。2020年ASCO會議報道了該研究中接受帕博利珠單抗治療患者腫瘤突變負(fù)荷（tumor mutation burden，TMB）和臨床結(jié)局的相關(guān)性。在轉(zhuǎn)移性TNBC患者中，TMB與帕博利珠單抗治療臨床獲益呈正相關(guān)，而與化療無關(guān)。ORR和OS結(jié)果顯示，與化療相比，帕博利珠單抗治療TMB≥10 mut/Mb的患者有獲益趨勢[59]。 ENHANCE 1研究評估了艾立布林聯(lián)合帕博利珠單抗治療轉(zhuǎn)移性TNBC的Ⅰb/Ⅱ期研究，根據(jù)既往系統(tǒng)抗腫瘤治療線數(shù)進(jìn)行分層，艾立布林+帕博利珠單抗在接受過0～2線系統(tǒng)抗腫瘤治療的患者中具有抗腫瘤活性，整體ORR為23.4％，中位PFS時間為4.1個月，中位OS時間為16.1個月，初治患者中，與PD-L1陰性患者相比，PD-L1陽性患者的療效更好[60]。研究結(jié)果表明，艾立布林聯(lián)合帕博利珠單抗有望成為轉(zhuǎn)移性TNBC患者的一種潛在治療選擇。5.挑戰(zhàn)與展望 中國乳腺癌患者5年生存率高達(dá)83.2%，在過去10年間提高了7.3%[1]，近年來個體化治療策略對乳腺癌患者越發(fā)重要，針對不同患者，選擇不同的治療藥物和治療方式，為患者帶來最大的獲益和最佳的預(yù)后，需要醫(yī)藥和臨床工作者的共同努力。 在化療方面，蒽環(huán)類、紫杉類藥物問世20余年，研究人員仍致力于探索新作用機(jī)制的化療藥物，以期在有效延長OS時間的同時減少藥物毒性，提高生活質(zhì)量，如艾立布林、優(yōu)替德隆等。而傳統(tǒng)的標(biāo)準(zhǔn)化療藥也在探索新的治療方式，節(jié)拍化療便是新的治療理念在臨床實踐應(yīng)用中的真實體現(xiàn)，卡培他濱、長春瑞濱、環(huán)磷酰胺等口服化療制劑節(jié)拍化療的療效和安全性均已得到驗證。 此外，越來越多的藥物從用于晚期解救治療，到早期輔助治療，再到新輔助治療，隨著各類臨床試驗和新的治療理念不斷涌現(xiàn)，其治療模式也從單一的新輔助化療，轉(zhuǎn)變?yōu)楫?dāng)前基于不同分子亞型的新輔助化療、新輔助抗HER2靶向治療聯(lián)合化療、新輔助內(nèi)分泌治療等。其優(yōu)勢在于可評估病理緩解程度，進(jìn)行危險度分層，在輔助治療中實現(xiàn)個體化治療[61,62]。新輔助治療是值得探索和研究的方向，同時也需要更多的研究去尋找評價治療療效的指標(biāo)和最佳的藥物組合。 在靶向治療方面，ADC是抗腫瘤治療的新興藥物，具有獨特的作用機(jī)制，是極具潛力的治療方式，T-DM1已經(jīng)在乳腺癌治療中顯示出良好療效，新開發(fā)的ADC藥物DS-8201和SG都展現(xiàn)出這種抗體偶聯(lián)新模式的可行性和有效性。 在內(nèi)分泌治療中，耐藥問題仍是治療的困境和亟待解決的主要難點之一，CDK4/6抑制劑是內(nèi)分泌治療的最佳搭檔，然而為原發(fā)或繼發(fā)CDK4/6抑制劑耐藥患者尋找新的治療策略是至關(guān)重要的且未被滿足的需求，PI3Kα抑制劑及AKT抑制劑或許可成為此類患者的選擇。免疫治療藥物阿替利珠單抗和帕博利珠單抗的陽性結(jié)果為TNBC患者的治療帶來了曙光，但優(yōu)勢人群的選擇標(biāo)準(zhǔn)尚未成熟，缺乏能夠精準(zhǔn)預(yù)測療效及預(yù)后的免疫生物標(biāo)志物，最佳的藥物配伍方案仍待探索。 乳腺癌治療藥物在不斷開發(fā)，越來越多的臨床試驗在陸續(xù)開展，期待有更多的陽性結(jié)果為乳腺癌患者帶來獲益，以精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)為基礎(chǔ)，指導(dǎo)后續(xù)治療，為乳腺癌患者帶來療效及生活質(zhì)量的雙重改善！2021年01月14日2751
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匡山 中國人民解放軍總醫(yī)院第八醫(yī)學(xué)中心 放療科 為時3天的2020年歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會（ESMO）會議已經(jīng)圓滿結(jié)束。本次會議上，眾多期待已久的重磅研究公布了結(jié)果，可以說為2020下半年腫瘤內(nèi)科診療進(jìn)展迎來大更新。在盛會落幕之際，小編給大家匯總了9大癌種的會議進(jìn)展重點，一起學(xué)習(xí)。北京309醫(yī)院放療科匡山一句道精華非小細(xì)胞肺癌：奧希替尼耐藥有救了，“國藥之光”閃爍胃食管癌：免疫扎堆沖擊一線，驚喜不斷乳腺癌：三陰性乳腺癌迎來兩項重大成果前列腺癌：精準(zhǔn)靶向治療時代到來，治療思路革新肝癌：國藥齊發(fā)力，中國癌中國治！尿路上皮癌：PD-1耐藥有新方案婦科腫瘤：“中國方案”來了，新藥有奇效腎癌：靶向+免疫沖擊一線黑色素瘤：免疫治療耐藥？不怕，“王炸組合”來救1、非小細(xì)胞肺癌1. EGFR一線驚現(xiàn)雙靶向口服藥，還能延長PFS！在ESMO大會上公布了雙口服酪氨酸酶抑制劑（TKI）聯(lián)合一線治療EGFR突變晚期患者的研究，為EGFR治療帶來嶄新思路。CTONG1706（ACTIVE）研究由中山大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院張力教授在今年ESMO大會上進(jìn)行報道。在這項III期研究中，納入了EGFR突變初治晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者，一線使用一代EGFR抑制劑吉非替尼聯(lián)合多靶點抗血管靶向藥阿帕替尼進(jìn)行治療，對照組為吉非替尼單藥。結(jié)果顯示，根據(jù)獨立放射學(xué)評估委員會（IRRC），雙靶向藥組的中位無進(jìn)展生存期（PFS）優(yōu)于單藥組，為13.7 vs 10.2個月（P=0.0189），達(dá)到了主要研究終點。根據(jù)研究者評估，雙口服TKI的中位PFS同樣得到延長（13.8 vs 12.0個月，P=0.0186）。兩組的客觀緩解率（ORR）相似，但值得注意的是，雙TKI組的療效明顯更持久，中位緩解持續(xù)時間達(dá)到12.9個月，而吉非替尼組為9.3個月（P=0.005）。驚喜的是，亞組分析顯示，雙TKI方案在合并TP53突變的亞組人群中展現(xiàn)了獲益趨勢，HR 0.56（95%CI 0.31-1.01），而且兩組的T790M突變率也相似，雙TKI在耐藥后也能較好地序貫使用奧希替尼。2. EGFR/MET雙抗聯(lián)合第三代EGFR-TKI猛進(jìn)，攻克奧希替尼耐藥在今年ESMO大會上，公布了許多針對第三代EGFR-TKI奧希替尼耐藥的解決新方案。其中一項研究使用EGFR/MET雙功能抗體amivantamab聯(lián)合另一種三代EGFR抑制劑lazertinib用于治療初治或奧希替尼耐藥的患者。結(jié)果顯示，在奧希替尼耐藥的患者中，該方案的ORR達(dá)到36%，臨床獲益率（CBR）達(dá)到60%，對于奧希替尼耐藥的患者，已經(jīng)算是可觀的療效。在初治患者中，該方案的ORR達(dá)到100%。將EGFR/MET抑制劑與三代EGFR-TKI，初步研究顯示能克服奧希替尼耐藥，在不化療的情況下達(dá)到了36%的ORR，未來可期。3. 奧希替尼輔助治療早期NSCLC，可預(yù)防腦轉(zhuǎn)移！ADAURA研究再次亮相ADAURA研究可說是今年最火的早期肺癌研究。該研究納入了IB-IIIA期EGFR突變早期NSCLC患者，在術(shù)后接受或不接受輔助化療之后，序貫奧希替尼或安慰劑輔助治療持續(xù)3年。既往公布的研究結(jié)果顯示，與安慰劑相比，奧希替尼顯著延長了II-IIIA期患者的中位無病生存期（DFS），為未達(dá)到 vs 20.4個月（P＜0.0001），降低了83%的疾病復(fù)發(fā)或死亡風(fēng)險（HR 0.17），達(dá)到主要研究終點。在本次ESMO大會上，ADAURA研究進(jìn)行腦轉(zhuǎn)移相關(guān)數(shù)據(jù)的亞組結(jié)果報道。經(jīng)過22個月的中位隨訪時間，數(shù)據(jù)顯示，奧希替尼組有更少的腦病灶復(fù)發(fā)率（1% vs 10%）。奧希替尼組的顱內(nèi)中位DFS未達(dá)到，安慰劑組為48.2個月（HR 0.18，P＜0.0001）。4. AMG510再報數(shù)據(jù)，疾病控制率達(dá)91.2%，拿下KRAS指日可待AMG510相信大家對這個藥并不陌生，它開創(chuàng)了歷史先河，在去年首次公布了對“不可攻克”靶點KRAS突變治療的驚人療效。今年ESMO大會更新了AMG510治療KRAS突變晚期NSCLC的研究結(jié)果。結(jié)果顯示，在59例患者中，確認(rèn)的ORR為32.2%，共有71.2%患者在治療第一周就出現(xiàn)腫瘤縮小！總?cè)巳杭膊】刂坡剩―CR）為88.1%。在960mg劑量組中的ORR為35.3%，DCR為91.2%。根據(jù)基線情況，這些患者的既往治療中位線數(shù)為3，能得出如此結(jié)果，已經(jīng)非常不錯。5. 三代ALK-TKI沖擊一線，延長PFS，提高顱內(nèi)療效ALK-TKI已經(jīng)從一代研發(fā)到三代，并都在國外獲批上市。從適應(yīng)證和指南推薦來看，一代、二代ALK-TKI都可用于一線治療，其中二代藥阿來替尼為優(yōu)選。在ESMO大會上公布了CROWN研究結(jié)果，三代ALK-TKI也向一線進(jìn)擊，ALK重排一線治療即將呈現(xiàn)“三代同堂”之勢。這項III期研究納入了296例初治的ALK重排陽性晚期NSCLC患者，一線使用勞拉替尼或克唑替尼進(jìn)行治療。經(jīng)過18.3個月的中位隨訪時間，結(jié)果顯示，根據(jù)盲化的獨立評審委員會（BIRC）評估，勞拉替尼顯著性延長了中位PFS（未達(dá)到 vs 9.3個月），降低了72%的疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險（HR 0.28，P＜0.001）。根據(jù)研究者分析，勞拉替尼同樣延長了中位PFS（未達(dá)到 vs 9.1個月，HR 0.21），并且顱內(nèi)的ORR達(dá)到83%之高，遠(yuǎn)超過克唑替尼組的23%。其中，有71%（12例）具有可測量腦轉(zhuǎn)移病灶的患者使用勞拉替尼達(dá)到顱內(nèi)完全緩解（CR），體現(xiàn)出勞拉替尼的驚人入腦能力。6. “中國方案”閃耀ESMO，信迪利單抗+吉西他濱+鉑類取得一線成功同濟(jì)大學(xué)附屬上海市肺科醫(yī)院周彩存教授在大會上匯報了ORIENT-12研究。這是一項隨機(jī)、雙盲、III期對照臨床研究，納入了357例初治晚期肺鱗癌患者，隨機(jī)分別接受信迪利單抗聯(lián)合吉西他濱+鉑類（GP）或安慰劑聯(lián)合GP進(jìn)行治療。與既往不同的是，這項研究的化療使用了亞洲肺鱗癌人群更常用的GP方案，避開了紫杉類常引起的脫發(fā)。最新分析顯示，與安慰劑組相比，信迪利單抗組顯著延長了由IRRC評估的中位PFS，分別為5.5個月和4.9個月（HR 0.536，P< 0.00001），研究者評估的中位PFS分別為6.7個月和4.9個月（HR 0.532，P< 0.00001），達(dá)到預(yù)設(shè)的主要研究終點。兩組的中位OS未達(dá)到，但信迪利單抗組較安慰劑組OS有獲益趨勢（HR 0.567，P=0.01701）。兩組出現(xiàn)3級的不良反應(yīng)發(fā)生率相似（86.6% vs 83.1%），未觀察到新的安全性信號。7. PD-1+貝伐珠單抗+化療一線治療晚期非鱗，NSCLC，顯著延長PFSTASUKI-52研究納入了EGFR/ALK初治的晚期非鱗NSCLC患者，一線使用納武利尤單抗+貝伐珠單抗+紫杉醇+卡鉑或貝伐珠單抗+紫杉醇+卡鉑進(jìn)行治療。結(jié)果顯示，在550例患者中，免疫聯(lián)合組顯著延長了中位PFS，為12.12 vs 8.11個月（HR 0.56，P＜0.0001），兩組1年的PFS率為50.1%和30.2%，ORR為61.5%和50.5%。2、胃食管癌1. 兩項III期研究重磅登場，納武利尤單抗成功，進(jìn)階胃食管癌一線治療在今年ESMO大會上，消化道腫瘤的進(jìn)展可說是光彩奪目，成為大會今年最大亮點之一。其中，納武利尤單抗聯(lián)合化療一線治療胃食管癌的CheckMate 649和ATTRACTION-4研究同時公布了研究結(jié)果。兩項研究分別是：CheckMate 649研究評估納武利尤單抗+化療vs化療一線治療晚期胃癌/胃食管交界處癌/食管腺癌的療效；ATTRACTION-4研究評估納武利尤單抗+化療vs化療一線治療晚期胃癌/胃食管交界處癌的療效。CheckMate 649研究結(jié)果顯示，相比化療，納武利尤單抗+化療在PD-L1 CPS5患者中顯著延長了中位PFS（7.7 vs 6.1個月，P＜0.0001）和中位OS（14.4 vs 11.7個月，P＜0.0001），達(dá)到了主要研究終點。更令人滿意的是，在PD-L1 CPS1和全人群中，納武利尤單抗+化療組同樣做到了OS延長！ATTRACTION-4研究共納入了724例亞洲患者，結(jié)果顯示，納武利尤單抗+化療組較化療組顯著改善了中位PFS（10.5 vs 8.3個月，P=0.0007），達(dá)到主要研究終點。這兩項研究的成功為納武利尤單抗+化療組合奠定了一線治療胃食管癌的地位。2. 另一勝利，帕博利珠單抗+化療一線治療，食管癌成功提高OS、PFS和ORRKEYNOTE-590研究評估了帕博利珠單抗+化療 vs 化療一線治療晚期食管癌（鱗癌或腺癌或Siewert 1型胃食管交界處腺癌）的療效，共納入了749例患者。結(jié)果顯示，在食管鱗癌CPS10的患者中，帕博利珠單抗+化療組較化療組顯著延長了中位OS（13.9 vs 8.8個月，P＜0.0001），在食管鱗癌總?cè)巳褐幸惭娱L了OS（12.6 vs 9.8個月，P=0.0006），在CPS10人群中延長了OS（13.5 vs 9.4個月，P＜0.0001）以及在總?cè)巳褐醒娱L了OS（12.4 vs 9.8個月，P＜0.0001）。同時，在食管鱗癌、CPS10人群和總?cè)巳褐?，PD-1單抗+化療延長了PFS，分別為6.3 vs 5.8個月（P＜0.0001）、7.5 vs 5.5個月（P＜0.0001）和6.3 vs 5.8個月（P＜0.0001）。以上不同人群的PFS及OS指標(biāo)正是該研究的所有共同主要研究終點，帕博利珠單抗+化療治療都成功達(dá)到。在總?cè)巳褐?，ORR為45.0% vs 29.3%，中位DOR為8.3 vs 6.0個月。研究數(shù)據(jù)來看，該方案做到了不同人群的全指標(biāo)獲益。3、乳腺癌1. 將中位OS延長7.5個月，阿替利珠單抗+白蛋白紫杉醇取代一線化療地位晚期三陰性乳腺癌（TNBC）由于缺乏有效的治療靶點，只能用傳統(tǒng)化療進(jìn)行治療，但療效欠佳。在2019年美國臨床腫瘤學(xué)會（ASCO）年會上，IMpassion130公布了PFS結(jié)果，改寫了晚期TNBC的一線用藥格局，隨后迅速獲得美國食品和藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)，用于PD-L1表達(dá)陽性的晚期TNBC一線治療。在今年ESMO大會上，該研究OS數(shù)據(jù)的更新再次為TNBC治療帶來震撼消息。這項III期研究納入902例初治的晚期TNBC患者，隨機(jī)分為PD-L1單抗阿替利珠單抗+白蛋白紫杉醇組或安慰劑+白蛋白紫杉醇組。既往研究結(jié)果顯示，在總?cè)巳褐?，免疫?lián)合組成功延長了中位PFS（7.2 vs 5.5個月，HR 0.80，P=0.0025），在PD-L1表達(dá)陽性亞組中更是降低了38%的疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險（中位PFS為7.5 vs 5.0個月，HR 0.62，P＜0.001）。本次結(jié)果更新顯示，中位隨訪時間達(dá)到18.8個月時，在總?cè)巳褐忻庖呗?lián)合組延長了中位OS（21 vs 18.7個月，HR 0.87，P=0.0770），展現(xiàn)出生存獲益的趨勢。在PD-L1表達(dá)陽性的亞組，阿替利珠單抗組將中位OS延長了7.5個月（25.4 vs 17.9個月），降低了33%死亡風(fēng)險（HR 0.67），并將3年的生存率提高了14%（36% vs 22%）。這意味著，使用阿替利珠單抗+白蛋白紫杉醇的晚期TNBC患者，超過三分之一可以活過3年，對于TNBC而言是個重大突破。2. TNBC后線不再無藥可治，新型抗體偶聯(lián)藥物（ADC）可將OS延長近一倍今年ESMO大會上公布了新型ADC藥物sacituzumab govitecan（SG），出色的療效為TNBC后線治療帶來新希望。SG是一款針對Trop-2靶點的ADC藥物。在ASCENT III期研究中納入了529例既往接受過二線及以上化療的晚期TNBC患者，隨機(jī)接受SG或單藥化療（卡培他濱、艾立布林、長春瑞濱或吉西他濱）治療。在納入的患者中，既往中位治療線數(shù)為4。結(jié)果顯示，在既往多線耐藥的難治性TNBC患者中，SG成功將中位PFS延長了數(shù)倍（5.6 vs 1.7個月，HR 0.41，P＜0.0001），同時還延長了5.4個月的中位OS（12.1 vs 6.7個月，HR 0.48，P＜0.0001）。此外，SG組的ORR達(dá)到了35%，相比之下化療組只有5%。在III期臨床研究中，抗Trop-2新型ADC藥物能在TNBC保底治療中取得優(yōu)異的成績，未來發(fā)展前景值得期待。04前列腺癌1. 奧拉帕利治療前列腺癌取得重大突破，顯著延長OS2020ESMO大會上，奧拉帕利治療晚期轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者的III期臨床試驗（PROfound）結(jié)果公布，達(dá)到了主要終點。研究表明，相比于恩扎盧胺或阿比特龍，奧拉帕利顯著延長了患者的OS。PROfound研究針對先前接受過恩扎盧胺或阿比特龍治療的mCRPC患者。這些患者被隨機(jī)2:1分為兩組，接受奧拉帕利或標(biāo)準(zhǔn)治療，當(dāng)對照組患者出現(xiàn)疾病進(jìn)展時也會接受奧拉帕利治療。結(jié)果顯示，對于攜帶BRCA1, BRCA2 或ATM突變的mCRPC患者，相比于標(biāo)準(zhǔn)治療方案，奧拉帕利顯著延長了患者的中位OS（14.7 vs 19.1個月）。同樣地，對于所有患者來說，奧拉帕利同樣延長了患者的中位OS（14.0 vs 17.3個月）。總的來說，相比于標(biāo)準(zhǔn)治療方案，奧拉帕利顯著了延長了mCRPC患者的OS，尤其對于攜帶BRCA1、BRCA2或ATM突變的mCRPC患者來說，效果更明顯。2. Ipatasertib聯(lián)合阿比特龍延長PTEN丟失，mCRPC患者的PFSIPATential150是一項隨機(jī)對照、雙盲的III期臨床試驗，旨在評價ipatasertib聯(lián)合阿比特龍一線治療mCRPC的療效。1101名患者被隨機(jī)分為兩組，一組接受ipatasertib+阿比特龍+潑尼松，另一組接受安慰劑+阿比特龍+潑尼松治療。結(jié)果顯示，在PTEN丟失的患者中，ipatasertib+阿比特龍+潑尼松組患者的中位影像學(xué)PFS（rPFS）為18.5個月，明顯優(yōu)于安慰劑+阿比特龍+潑尼松組的16.5個月。這一研究表明，對于PTEN丟失的mCRPC患者，ipatasertib+阿比特龍+潑尼松可以有效延長患者的PFS。5、肝癌1. 國產(chǎn)靶向藥物多納非尼數(shù)據(jù)更新，一線治療晚期肝癌療效可觀索拉非尼是可以有效延長晚期肝癌患者的靶向藥物。而在本次ESMO大會上，國產(chǎn)靶向藥多納非尼與索拉非尼相比治療晚期肝癌，效果良好。在這項開放標(biāo)簽、隨機(jī)、平行對照的多中心臨床試驗中，對于之前沒有接受過系統(tǒng)治療的、Child-Pugh評分7的患者的、不可切除或轉(zhuǎn)移的肝細(xì)胞癌（HCC）患者，隨機(jī)按1:1分為兩組，一組接受多納非尼，一組接受索拉非尼治療。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，接受多納非尼和索拉非尼治療的患者，6、9、12以及18個月的生存率分別為73.5% vs 72.5%、62.2% vs 57.7%、50.6% vs 45.0%、35.4% vs 28.1%。同時，亞組分析也顯示，多納非尼顯著延長了晚期HCC患者的OS。這一結(jié)果表明，相比于索拉非尼，多納非尼用于晚期HCC患者的一線治療可以帶來更好的生存獲益。2. 卡瑞利珠單抗治療晚期肝癌2年結(jié)果公布，患者持續(xù)緩解，生存獲益此前，一項多中心、開放標(biāo)簽、隨機(jī)對照的II期臨床研究顯示，對于此前接受過治療的晚期肝癌患者，卡瑞利珠單抗顯示出潛在的抗腫瘤活性（ORR 14.7%，6個月生存率74.4%）以及良好的安全性。而現(xiàn)在，該研究2年的隨訪結(jié)果也在此次ESMO大會上公布。結(jié)果顯示，患者DoR率在12、18、24個月時，分別為68.3% (95%CI 47.782.2)、59.8% (95%CI 38.875.6)以及53.1% (95%CI 31.071.0)。患者的中位生存時間為14.2個月(95%CI 11.516.3)。18個月和24個月的生存率分別為41.3% (95%CI 34.647.9) 、33.7% (95%CI 27.340.2)。這一結(jié)果表明，在之后的隨訪過程中，接受過卡瑞利珠單抗治療的晚期患者，展現(xiàn)出持續(xù)緩解、長期生存的潛力。6、尿路上皮癌1. 對于化療和PD-1單抗無效的mUC患者，sacituzumab govitecan效果良好Sacituzumab govitecan是一種抗體偶聯(lián)藥物。TROPHY-U-01是一項全球、開放標(biāo)簽、多隊列的II期臨床研究，旨在評估sacituzumab govitecan治療晚期尿路上皮癌（mUC）的療效。而本次研究的結(jié)果主要針對其中的隊列1，即此前接受過鉑類化療和免疫檢查點抑制劑的治療的患者。在113例接受治療的患者中，6例出現(xiàn)完全緩解（CR），25例部分緩解（PR），同時在肝轉(zhuǎn)移的患者中，ORR也達(dá)到了25%。中位緩解持續(xù)時間5.9個月(95%CI 4.78.6)，臨床獲益率37%，中位PFS和OS分別為5.4個月(95%CI 3.5-6.9)和10.5個月(95%CI 8.212.3)。不良反應(yīng)耐受良好。這一研究結(jié)果表明，sacituzumab govitecan治療晚期mUC患者安全、有效，或許是mUC患者可能的選擇，不過下一步還需要III期臨床試驗數(shù)據(jù)來支持。7、婦科腫瘤1.尼拉帕利治療中國鉑敏感復(fù)發(fā)性卵巢癌，中位PFS達(dá)18.3個NORA研究由復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院吳小華教授牽頭，在全國30家醫(yī)療中心開展，共納入265例以高級別漿液性復(fù)發(fā)性卵巢癌為主的鉑敏感患者，隨機(jī)接受尼拉帕利或安慰劑治療。研究結(jié)果顯示，與安慰劑組相比，尼拉帕利組顯著延長了中位PFS：18.3 vs 5.4個月（HR 0.32，P2020年11月10日3303
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周海豐副主任醫(yī)師 河北北方學(xué)院附屬第一醫(yī)院 乳腺外科 晚期乳腺癌定義: 晚期乳腺癌包括局部晚期和復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性（Ⅳ期）乳腺癌。局部晚期乳腺癌通常包括可根治性手術(shù)的部分IIB（T3N0M0）、IIIA期原發(fā)性乳腺癌和難以根治性手術(shù)的累及皮膚、胸壁或廣泛淋巴結(jié)受累的IIIB、IIIC期乳腺癌。本指南中的局部晚期乳腺癌僅針對初始不可手術(shù)、尚未擴(kuò)散至遠(yuǎn)處的局部晚期乳腺癌（IIIB、C期）。 晚期乳腺癌治療的基本原則: 治療選擇應(yīng)考慮HR和HER-2狀態(tài)、既往治療、無病間期、腫瘤負(fù)荷、年齡、一般狀態(tài)、月經(jīng)狀況、合并癥等因素。新增：在相關(guān)靶向藥物臨床可及的情況下建議明確PI3K、PDL1和BRCA狀態(tài)以指導(dǎo)治療。 HER–2陽性不可手術(shù)局部晚期乳腺癌的治療: 有條件醫(yī)院推薦多學(xué)科綜合治療（全身治療、手術(shù)、放療），其中，全身治療應(yīng)為初始治療，新增內(nèi)容：對于局部晚期可轉(zhuǎn)化為根治性手術(shù)的患者，應(yīng)積極采用新輔助治療策略；經(jīng)評估即使新輔助治療后仍不能達(dá)到根治性治療的患者，參考轉(zhuǎn)移性乳腺癌全身治療策略。 積極新輔助策略推薦： （1）HER-2（+）局部晚期乳腺癌的新輔助治療，推薦曲妥珠單抗+帕妥珠單抗，具體化療方案可考慮多西他賽、多西他賽+卡鉑（TCbHP）、蒽環(huán)+紫杉類。在初始全身治療后，達(dá)到根治性手術(shù)切除的患者，可繼續(xù)使用曲妥珠單抗為基礎(chǔ)的輔助抗HER-2治療至1年，未達(dá)到病理完全緩解的患者，可考慮換用T-DM1輔助治療至1年。 （2）Luminal型局部晚期乳腺癌：新輔助治療優(yōu)選含蒽環(huán)和/或紫杉類藥物的方案。 （3）三陰性局部晚期乳腺癌新輔助治療優(yōu)選蒽環(huán)類、紫杉類為基礎(chǔ)的方案。在特殊情況下，部分患者可聯(lián)合鉑類、貝伐珠單抗或帕博利珠單抗等其他藥物。 HR+/HER-2（-）晚期乳腺癌的治療: 一線治療推薦哌柏西利等CDK4/6抑制劑聯(lián)合內(nèi)分泌藥物的治療方案（IA）；若無法耐受或使用CDK4/6抑制劑，可選擇單藥芳香化酶抑制劑（IB），既往未接受內(nèi)分泌治療的患者可選擇氟維司群（IB）或氟維司群+阿那曲唑。 一線內(nèi)分泌治療后進(jìn)展，基于最新研究進(jìn)展和藥物在中國的可及性，既往未接受過CDK4/6抑制劑治療的患者可選擇哌柏西利等CDK4/6抑制劑+氟維司群或芳香化酶抑制劑（IA）；既往未接受過氟維司群治療，也可選擇氟維司群（IB）。 HER2（+）晚期乳腺癌的治療: 一線抗HER-2治療方案首選曲妥珠單抗+帕妥珠單抗+紫杉類藥物（IA），也可聯(lián)合其他化療（IIA），包括卡培他濱、吉西他濱、長春瑞濱等。 輔助治療未使用過曲妥珠單抗或曲妥珠單抗治療結(jié)束后超過1年復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的HER-2（+）晚期乳腺癌，或曲妥珠單抗新輔助治療有效，優(yōu)選帕妥珠單抗+曲妥珠單抗+紫杉類（IB），帕妥珠單抗不可及時，可考慮曲妥珠單抗+化療（IB）。 HER-2（+）晚期乳腺癌的治療: 持續(xù)抑制HER-2通路可給患者帶來生存獲益，抗HER-2治療失敗后，應(yīng)繼續(xù)抗HER-2治療。 吡咯替尼+卡培他濱（IA）:T-DM1（IA）；其他二線治療方案：專家意見認(rèn)為可繼續(xù)曲妥珠單抗聯(lián)合另一種化療藥物，拉帕替尼+卡培他濱（IB）/曲妥珠單抗+拉帕替尼（IB）是可選方案；鼓勵患者在抗HER2治療失敗后參加后線治療的臨床試驗。 晚期三陰性乳腺癌的治療。 對于考慮聯(lián)合方案治療的三陰性晚期乳腺癌患者，一線治療推薦含鉑兩藥聯(lián)合方案（IA）； 對于常規(guī)治療失敗的雄激素受體（AR）陽性的三陰性晚期乳腺癌患者，恩雜魯胺有一定的療效。 增加了免疫檢查點抑制劑+化療和抗體偶聯(lián)藥物sacituzumab govitacan-hziy的進(jìn)展描述。 遺傳性乳腺癌的治療: PARP抑制劑奧拉帕利是BRCA胚系突變?nèi)幮匀橄侔┗騆uminal型（不適合進(jìn)一步內(nèi)分泌治療）晚期乳腺癌患者的合理選擇之一（IB）。 指南增加了PARP抑制劑包括奧拉帕利、Talazoparib、Velipanib等的相關(guān)研究進(jìn)展描述。 化療藥物治療: 明確了化療在晚期乳腺癌治療地位和治療原則，列舉了常用化療方案供臨床參考；同時增加相關(guān)化療藥物的研究進(jìn)展。 轉(zhuǎn)移病灶管理: 增加了相關(guān)研究進(jìn)展數(shù)據(jù)，供臨床上選擇方案時作為參考。 骨轉(zhuǎn)移增加：重要研究中骨轉(zhuǎn)移亞組數(shù)據(jù)，腦轉(zhuǎn)移增加：重要研究中腦轉(zhuǎn)移亞組數(shù)據(jù)（HER2CLIMB研究），肝臟轉(zhuǎn)移增加：重要研究中肝轉(zhuǎn)移亞組數(shù)據(jù)。 男性晚期乳腺癌治療: 增加“靶向治療及進(jìn)展”， 基于真實世界的研究數(shù)據(jù)，哌柏西利+芳香化酶抑制劑或氟維司群已獲FDA批準(zhǔn)用于HR+/HER2-晚期或轉(zhuǎn)移性男性乳腺癌的治療，該療法是目前HR+/HER2-男性晚期乳腺癌患者的重要治療選擇（IA）。 乳腺癌的治療日新月異，新藥及新的觀點不斷出現(xiàn)，給患者及醫(yī)生提供了更多可選的治療措施，但同時，也體現(xiàn)了癌癥早診早治的重要性，希望廣大患者將乳腺癌的相關(guān)知識普及給周圍的朋友，讓越來越多的女性患者了解乳腺癌，不在成為乳腺癌的受害者。2020年08月27日1984
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吳高松主任醫(yī)師 武漢大學(xué)中南醫(yī)院 甲狀腺乳腺外科 【源文獻(xiàn)】Wrubel E, Natwick R, Wright GP. Breast-Conserving Therapy is Associated with Improved Survival Compared with Mastectomy for Early-Stage Breast Cancer: A Propensity Score Matched Comparison Using the National Cancer Database [published online ahead of print, 2020 Jul 13].Ann Surg Oncol.2020;10.1245/s10434-020-08829-4.doi:10.1245/s10434-020-08829-4文獻(xiàn)解讀2020年7月《美國外科年鑒》：早期乳腺癌保乳總生存期優(yōu)于全乳切除手術(shù)治療是影響乳腺癌患者生存預(yù)后的重要因素，如何更好地選擇手術(shù)方式使早期的乳腺癌患者獲得更佳的生存結(jié)局？早期乳腺癌患者，其手術(shù)方式大體可分為乳腺癌根治手術(shù)與保乳手術(shù)兩種。這兩種手術(shù)方式所取得的不同生存結(jié)局，一直是乳腺外科醫(yī)師所爭論探討的話題。目前，對于早期乳腺癌治療方式的推薦，主要參考的是著名的NSABP B-06試驗，該研究選取了2163例早期乳腺癌患者（1976~1984），證實了乳房保乳手術(shù)聯(lián)合放射治療與全乳根治性切除具有幾乎等效的生存結(jié)局，該試驗20年隨訪結(jié)果于2002年公布于著名期刊《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》。另外，近10多年來的多項研究均證明，對于早期乳腺癌患者，乳房保乳手術(shù)聯(lián)合放療相比全乳切除術(shù)可以提高患者的總生存期。但這些研究未將乳腺癌的共病情況及腫瘤特征納入評價指標(biāo)，包括HER-2受體狀態(tài)、是否同時應(yīng)用化療或內(nèi)分泌藥物治療等。且近年來乳腺癌輔助治療方法不斷地發(fā)生著改變與創(chuàng)新，現(xiàn)代乳腺外科診治水平正飛速發(fā)展，故在此情況下，多種腫瘤相關(guān)指標(biāo)的評價及非手術(shù)治療方法的聯(lián)合應(yīng)用是否會對兩種手術(shù)治療方式后患者總生存期的評價產(chǎn)生影響引人思考。2020年7月13日，美國《腫瘤外科年鑒》在線發(fā)表了涉及20余萬例乳腺癌患者的大數(shù)據(jù)分析報告，該報告利用美國國家癌癥數(shù)據(jù)庫近10年來的早期乳腺癌患者數(shù)據(jù)，對他們的5年、7年的總生存結(jié)局進(jìn)行了對比分析。作者首先從美國國家癌癥數(shù)據(jù)庫提取2004~2015年間的患者數(shù)據(jù)，獲取了I～I(xiàn)I期乳腺癌女性患者共計431899 例數(shù)據(jù)，其中 302299 例進(jìn)行了乳腺癌保乳治療（乳房腫塊切除術(shù)+放療）， 129600 例進(jìn)行了乳房全切除術(shù)?？紤]到評價參數(shù)較多，為減少數(shù)據(jù)偏差與混雜變量的影響，采用傾向評分匹配，根據(jù)年齡、種族、合并癥評分、腫瘤部位、左側(cè)右側(cè)、單側(cè)雙側(cè)、組織學(xué)類型、分級、腫瘤大小、局部淋巴結(jié)狀態(tài)、淋巴血管浸潤、激素受體狀態(tài)、化療和內(nèi)分泌治療等特征，按1∶1的比例，匹配對之間最大允許差值為10%，并以總生存期為主要結(jié)局衡量指標(biāo)。經(jīng)過排除和匹配，最終兩組各納入10萬1118例患者，平均年齡為60±12歲。保乳治療組與全乳切除組對比數(shù)據(jù)為：中位隨訪期（3.6y vs.3.4y，p＞0.05），導(dǎo)管浸潤癌患者占比（77.45% vs.77.19%，p＞0.05），淋巴結(jié)陰性占比（83.65% vs.83.48%，p＞0.05），人類表皮生長因子受體HER2陽性占比（15.14% vs.15.05%，p＞0.05），雌激素受體陽性占比（82.78% vs.83.08%，p＞0.05），孕激素受體陽性占比（73.3% vs.73.58%，p＞0.05），化療患者占比（38.8% vs.37.67%，p＞0.05），接受內(nèi)分泌治療占比（70.34% vs.70.74%，p＞0.05）?？梢姡瑑山M之間各個特征均無明顯差異（表1）。研究結(jié)果顯示，保乳治療組與全乳切除組5年總生存期對比（92.9%vs.89.7%，p<0.001），7年總生存期對比（87.7%vs.79.2%，p <0.001），可見保乳治療組患者具有更佳的總生存期，且根據(jù)亞組分析，在 I期、II期乳腺癌患者中（圖1、圖2），保乳治療均具有生存優(yōu)勢（p<0.001）。小結(jié)與早期乳腺癌全乳房切除治療相比，接受保乳手術(shù)聯(lián)合放射治療的患者的總生存期更具優(yōu)勢，與近20年來所進(jìn)行的各種臨床研究得出的結(jié)論相符合，且更加豐富了結(jié)論證據(jù)。但近年來，行乳房全切除術(shù)的早期乳腺癌患者比例依然很高，很多滿足保乳條件的患者進(jìn)行了乳腺癌根治性全切除手術(shù)。故我們應(yīng)當(dāng)繼續(xù)致力于患者教育及相關(guān)決策方式的進(jìn)步，來減小符合保乳條件的早期乳腺癌患者行全乳切除術(shù)治療的比率。附文章全文文章來源于微信公眾號：現(xiàn)代乳腺病學(xué)MDT，作者：陸森 上海交大2020年08月03日1936
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