神經(jīng)病學(xué)俱樂部?以下文章來源于脫髓鞘及自免腦二三事?，作者zyx整理脫髓鞘及自免腦二三事.神經(jīng)病學(xué)俱樂部旗下子平臺，以神經(jīng)免疫和神經(jīng)感染為特色，涵蓋多發(fā)性硬化、視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病、自身免疫性腦炎、重癥肌無力、吉蘭-巴雷綜合征、病毒性腦炎等，旨在介紹該領(lǐng)域的最新研究進展，探討典型疑難病例，分享疾病診治經(jīng)驗，更好的服務(wù)臨床實踐。概述視神經(jīng)脊髓炎（NMO）的特征是急性視神經(jīng)炎（ON）和橫貫性脊髓炎（TM）同時或連續(xù)發(fā)作。≥80%的NMO病例是由針對水通道蛋白4（aquaporin4，AQP4）的致病性免疫球蛋白G（IgG）自身抗體所致，前者為中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）中最豐富的水通道蛋白。在AQP4-IgG陰性的NMO患者中，約有10-40%的患者存在髓鞘少突膠質(zhì)細胞糖蛋白（MOG）IgG自身抗體；值得注意的是，MOG-IgG也可見于急性播散性腦脊髓炎（ADEM）的患者亞群（主要是兒童）。AQP4-IgG陽性的NMO主要是一種自身免疫性星形膠質(zhì)細胞?。╝utoimmuneastrocytopathy），少突膠質(zhì)細胞和神經(jīng)元的繼發(fā)性損害是星形膠質(zhì)細胞功能障礙，丟失以及很可能的旁觀者炎癥（bystanderinflammation）的結(jié)果。相比之下，MOG-IgG陽性患者可出現(xiàn)原發(fā)性脫髓鞘。NMO也可見于結(jié)節(jié)病、感染性疾病、結(jié)締組織疾?。–TDs）和副腫瘤性神經(jīng)系統(tǒng)疾病的患者，盡管病例數(shù)較少。在一小部分患者中，病因尚不清楚（稱為特發(fā)性NMO）。AQP4-IgG陽性和MOG-IgG陽性的NMO通常為復(fù)發(fā)病程，在兩次發(fā)作之間沒有重大疾病進展，盡管也有單相型MOG-IgG陽性病例的報道。未經(jīng)治療的NMO可導(dǎo)致嚴重、持續(xù)的視覺和運動功能障礙，因急性發(fā)作后不完全恢復(fù)；然而，過去數(shù)年治療的進步意味著多數(shù)NMO患者病情可以得到控制。大劑量糖皮質(zhì)激素和血漿置換（PEX）或免疫吸附（IA）是急性發(fā)作期的主要治療手段，而利妥昔單抗、硫唑嘌呤、嗎替麥考酚酯（MMF）和其他免疫抑制劑用于維持長期穩(wěn)定。依庫珠單抗（eculizumab）、薩法利珠單抗（satralizumab）和依那利珠單抗（inebilizumab）的批準(zhǔn)，極大地擴展了AQP4-IgG陽性患者可用藥物的范圍。NMO存在許多尚未解決的疾病分類學(xué)和術(shù)語問題，這是由于NMO與其他神經(jīng)免疫綜合癥共有的異質(zhì)性發(fā)病機制，以及事實上某些患者并未表現(xiàn)出完全的臨床綜合征（至少在最初起病時），而是孤立的ON，TM，或更罕見的腦干或腦部炎癥。實際上，后者導(dǎo)致引入了術(shù)語“視神經(jīng)脊髓炎譜系疾?。∟MOSD）”，用于指代NMO及其不完全表型（formesfrustes）。MOG-IgG相關(guān)疾病患者中，孤立的ON可能比在NMO中更常見，雖然同時有ON和脊髓炎病史的患者比例會隨著時間的推移而增加。流行病學(xué)發(fā)病率和患病率（incidenceandprevalence）NMO患者遍布世界各地，可見于所有種族。但據(jù)報道，發(fā)病率和患病率存在明顯的地區(qū)差異，非白種人的患病率和發(fā)病率更高（圖1-2）。這一發(fā)現(xiàn)表明，遺傳和/或環(huán)境因素可能在NMO病因和發(fā)病機制中發(fā)揮作用。一項基于人群的研究發(fā)現(xiàn)，馬提尼克島（拉丁美洲向風(fēng)群島中部法屬島嶼，其中90％的人口為黑人）的NMOSD患病率是美國奧爾姆斯特德縣（其中82％的人口為白人）的2.6倍，來自澳大利亞和新西蘭的一項研究發(fā)現(xiàn)，亞洲人群的患病率是非亞洲人群的3倍，盡管同一國家內(nèi)不同的亞洲族裔之間也有顯著差異。因此，不同種族和地區(qū)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎性脫髓鞘疾病（IDD）患者中NMO患者的比例有顯著差異。雖然只有1-2%的成年白人IDD患者為AQP4-IgG相關(guān)或MOG-IgG相關(guān)疾病，但在亞洲的一些研究中，這些抗體陽性的患者占所有IDD成人患者的25-45%。除了報道的非白種人NMOSD的高患病率，這種差異可能也反映了眾所周知的亞洲人群中典型多發(fā)性硬化（MS）的低患病率。有兩項研究未發(fā)現(xiàn)如MS中觀察到的發(fā)病率和患病率呈緯度梯度變化的證據(jù)；然而，需要更多和更大樣本量的研究來更好地明確這個問題。圖1：各研究報道的估計患病率，各國之間AQP4-IgG血清陽性率和性別比各不相同；每項研究中使用的診斷標(biāo)準(zhǔn)以地區(qū)名稱后的年份表示；a：AQP4抗體采用基于細胞底物的實驗（cell-basedassay，CBA）檢測；b：AQP4抗體采用免疫沉淀法檢測；c：AQP4抗體采用基于組織底物的實驗通過免疫熒光法檢測；d：AQP4抗體采用酶聯(lián)免疫吸附試驗（enzyme-linkedimmunosorbentassay，ELISA）檢測；e：未描述AQP4抗體檢測的方法圖2：各國報道的估計年發(fā)病率（每100000人每年）各不相同；每項研究中使用的診斷標(biāo)準(zhǔn)以地區(qū)名稱后的年份表示值得注意的是，在IDD兒童中，MOG-IgG血清陽性率高于AQP4-IgG，而在成人中則相反。的確，3項大樣本兒童研究發(fā)現(xiàn)，MOG-IgG陽性率較AQP4-IgG高5-8倍，而在4項僅納入IDD成人的研究中，AQP4-IgG陽性率較MOG-IgG高3-8倍?（納入這些研究報告的所有病例，匯總分析結(jié)果顯示高出4倍）。評估AQP4-IgG相關(guān)和MOG-IgG相關(guān)疾病發(fā)病率的全國性研究很少。一項全國范圍的研究發(fā)現(xiàn)，荷蘭MOG-IgG相關(guān)疾病的發(fā)病率為0.16例/每10萬人每年，兒童發(fā)病率（0.31例/10萬人每年）高于成人（0.13例/10萬人每年）。在丹麥和奧地利，AQP4-IgG相關(guān)疾病的全國發(fā)病率分別為0.02例/每10萬人每年和0.054例/每10萬人每年?？偟膩碚f，由于對疾病的認識不斷提高，對其模擬病進行更好的鑒別而改進診斷，以及對AQP4-IgG和MOG-IgG的檢測更為普及，NMO的發(fā)病率和患病率預(yù)計在未來會增加。此外，由于早期診斷和治療改善而導(dǎo)致的死亡率降低也可使得估計患病率增加。除了遺傳和環(huán)境因素外，研究之間估計患病率和發(fā)病率中觀察到的異質(zhì)性可能在一定程度上反映了數(shù)據(jù)來源，病例確診，診斷標(biāo)準(zhǔn)和所用抗體檢測方法的差異。此外，在一些研究中，置信區(qū)間很寬泛，一些報告了年齡調(diào)整后的患病率和發(fā)病率數(shù)據(jù)，而另一些則沒有。因此，應(yīng)謹慎解釋可用的流行病學(xué)數(shù)據(jù)。人口學(xué)NMO可以發(fā)生于任何年齡。在2個主要由成人患者組成的大型歐洲隊列中，AQP4-IgG陽性患者的中位起病年齡為40歲，MOG-IgG患者的中位起病年齡為31歲，但亞洲人群和黑人AQP4-IgG陽性患者的中位起病年齡可能更小。女性比男性更常見，尤其是AQP4-IgG陽性NMO患者（男女比例為1:9-1:10）。血清陰性NMO患者和MOG-IgG患者的女性優(yōu)勢并不明顯（圖1）。危險因素NMO最強的危險因素是女性，尤其是AQP4-IgG陽性的NMOSD。幾項研究發(fā)現(xiàn)，人類白細胞抗原（HLA）等位基因與NMO之間（與MS或與健康對照相比）存在明顯關(guān)聯(lián)，例如HLA-DRB103。值得注意的是，在一些人群中發(fā)現(xiàn)了不同的HLA相關(guān)性，例如中國南方漢族AQP4-IgG陽性人群中發(fā)現(xiàn)了HLA-DPB10501，在日本AQP4-IgG陽性的患者中發(fā)現(xiàn)了HLA-DPB10501和HLA-DRB11602（但在陰性人群中沒有發(fā)現(xiàn)）。與HLA關(guān)聯(lián)一致，一項全基因組關(guān)聯(lián)研究表明，MHC區(qū)域的遺傳變異可能為歐洲裔AQP4-IgG陽性NMO患者的病因。相比之下，只有1項研究分析了MOG-IgG患者的HLA等位基因，但沒有發(fā)現(xiàn)相關(guān)性。這一發(fā)現(xiàn)可能表明獨立于T細胞的B細胞活化的作用；或者，多種HLAII類/肽復(fù)合物可能在MOG-IgG相關(guān)的自身免疫中觸發(fā)CD4+T細胞應(yīng)答。但是，在得出任何明確的結(jié)論之前，需要進行更多和更大樣本的研究。已有研究討論了NMO的其他一些危險或保護因素。IL17A的多態(tài)性被認為會影響NMO的患病風(fēng)險。此外，有假說認為與其他幼兒的接觸是預(yù)防NMO的保護性因素，與早期感染在降低疾病風(fēng)險方面的潛在作用相一致。其他一些環(huán)境（如飲食）風(fēng)險因素也被提出，但缺乏獨立的證實。吸煙已被認為對疾病進展和嚴重程度有不利影響，并且與NMO患者AQP4-IgG血清陽性相關(guān)。多項研究發(fā)現(xiàn)NMO患者的維生素D水平較低，一些研究發(fā)現(xiàn)25-羥基維生素D血清水平與發(fā)作嚴重程度，疾病進展和/或治療反應(yīng)呈反相關(guān)，盡管有相互矛盾的數(shù)據(jù)報道。然而，目前還不完全清楚維生素D水平低是否易患NMO或是繼發(fā)于神經(jīng)功能殘疾。在AQP4-IgG陽性和MOG-IgG陽性患者中，多數(shù)病例在急性發(fā)感染作（包括首次發(fā)作）之前有急性（主要是呼吸道感染）。但是，還沒有確鑿的證據(jù)表明特定的感染與NMO的誘發(fā)或復(fù)發(fā)有關(guān)聯(lián)。有一些疫苗接種后發(fā)病的NMO的報道，但總體發(fā)病率低。發(fā)病機制/病理生理學(xué)AQP4-IgG相關(guān)疾病抗原AQP4是雙向滲透驅(qū)動的水通道，陰離子和甘油（丙三醇）不可滲透，在血管周圍和軟腦膜周圍星形膠質(zhì)細胞終足（endfeet）（分別與內(nèi)皮細胞基板[basallamina]和軟腦膜直接接觸）中濃度最高。AQP4也存在于室管膜細胞膜中，但不見于少突膠質(zhì)細胞，神經(jīng)元或脈絡(luò)膜上皮細胞。已報道了5種AQP4異構(gòu)體（isoform），但尚不清楚是否全部在人類中表達。與人類相關(guān)的2種異構(gòu)體是a異構(gòu)體（M1-AQP4）和c異構(gòu)體（M23-AQP4）AQP4M1和M23單體可在膜中形成異四聚體和同四聚體，每種單體均包含水選擇性孔。M23同四聚體和M1/M23異四聚體進一步組裝成正交的顆粒陣列。每個單體由6個跨膜的α螺旋和2個孔螺旋組成。來自NMO患者的重組AQP4-IgG與水通道的細胞外環(huán)結(jié)合，并需要環(huán)C和環(huán)E中特定的保守氨基酸才能結(jié)合。組織病理學(xué)AQP4-IgG陽性患者CNS病變的特征是血管中心性IgG和IgM沉積，在血管周圍最為突出（與膠質(zhì)界膜[glialimitans]內(nèi)AQP4高表達相對應(yīng)），以及補體沉積和由巨噬細胞/小膠質(zhì)，中性粒細胞、嗜酸性粒細胞、B細胞和一些T細胞組成的細胞浸潤（圖3）。標(biāo)志性的組織病理學(xué)診斷特征包括大量星形膠質(zhì)細胞的丟失，少突膠質(zhì)細胞和神經(jīng)元的保留或繼發(fā)性丟失取決于病變的階段和發(fā)作的嚴重程度。神經(jīng)元和少突膠質(zhì)細胞的繼發(fā)性丟失是由于星形膠質(zhì)細胞功能障礙和/或旁觀者炎癥損傷所致。圖3：AQP4-IgG陽性患者的致病機制；AQP4-IgG相關(guān)視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病的病變特征是IgG和補體沉積（主要在星形膠質(zhì)細胞終足）伴星形膠質(zhì)細胞的丟失，以及繼發(fā)性少突膠質(zhì)細胞和神經(jīng)元丟失；補體沉積物包括C9neo，這表明終端補體途徑的激活導(dǎo)致了膜攻擊復(fù)合物（MAC）的形成；病變內(nèi)存在各種類型的免疫細胞浸潤，包括巨噬細胞/小膠質(zhì)細胞，中性粒細胞，嗜酸性粒細胞，B細胞和T細胞；嚴重的炎癥可能會導(dǎo)致壞死空洞病變；BBB：血腦屏障；CNS：中樞神經(jīng)系統(tǒng)；MHC：主要組織相容性復(fù)合體；TCR：T細胞受體在某些病變中，AQP4丟失，但其他星形膠質(zhì)細胞標(biāo)記物仍可檢測到，例如膠質(zhì)纖維酸性蛋白（GFAP），這表明AQP4的消失先于星形膠質(zhì)細胞的丟失。一些研究表明，最初的（潛在可逆的）AQP4丟失可能是AQP4內(nèi)化和內(nèi)溶酶體降解的結(jié)果，盡管有矛盾的數(shù)據(jù)報道。有趣的是，一項研究發(fā)現(xiàn)，在補體激活缺失的情況下，視網(wǎng)膜Müller細胞中的AQP4反應(yīng)性喪失。嚴重病例可出現(xiàn)大面積壞死和空洞化，活動期和非活動期病變均可見壁增厚和透明化。AQP4-IgG陽性患者的病變分布和嚴重程度可能反映了AQP4表達水平（視神經(jīng)，脊髓，間腦和極后區(qū)高于其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)區(qū)域），腦區(qū)間超分子AQP4聚集的比例（脊髓和視神經(jīng)高）和血腦屏障（BBB）通透性（腦室周圍器官，包括極后區(qū)，通透性更大）的差異。盡管在一些組織和器官（例如腎臟）中AQP4高表達，但CNS外炎癥相對缺乏，認為部分原因是補體激活調(diào)節(jié)因子（即CD46、CD55和CD59）在外周的共表達比在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中更多。此外，盡管在培養(yǎng)的人星形膠質(zhì)細胞中有AQP4和補體激活調(diào)節(jié)因子共定位的報道，但在與內(nèi)皮細胞接觸的星形膠質(zhì)細胞終足，細胞培養(yǎng)以及正常人腦和脊髓中似乎基本不存在，致使BBB的終足特別容易受到補體介導(dǎo)的損害。補體激活表達調(diào)節(jié)因子對星形膠質(zhì)細胞-內(nèi)皮細胞接觸的依賴性還可解釋在動物模型極后區(qū)中觀察到的輕度病理改變，其相對缺乏固有的血腦屏障，以及AQP4-IgG陽性NMOSD患者的可逆性MRI病變和因極后區(qū)病變引起的頑固性惡心，嘔吐或呃逆（所謂的極后區(qū)綜合征）。病理生理學(xué)除了組織病理學(xué)，其他一些間接證據(jù)也支持AQP4-IgG在NMO發(fā)病機理中的作用。例如，AQP4-IgG的存在對NMO及其不完全表型具有高度特異性，而AQP4-IgG和生成AQP4-IgG的漿母細胞血清濃度與NMO疾病活動大致相關(guān)。事實上，血清AQP4-IgG水平通常在復(fù)發(fā)前不久就升高，而在緩解期則下降（盡管并非總是如此，例如接受免疫抑制劑的患者）。因此，在急性發(fā)作期，發(fā)現(xiàn)中位AQP4-IgG血清濃度較高。在日本AQP4-IgG陽性患者中，血清抗體高滴度與完全性失明和MRI上廣泛或大的腦部病變有關(guān)，且滴度與MRI上脊髓病變長度呈正相關(guān)。值得注意的是，復(fù)發(fā)期間AQP4-IgG水平的增加與其他自身免疫抗體的增加是不平行的。此外，AQP4-IgG的存在可預(yù)示最初表現(xiàn)為孤立性O(shè)N，TM或腦干腦炎的患者將來會出現(xiàn)復(fù)發(fā)以及后期轉(zhuǎn)化為NMO。支持AQP4-IgG致病作用的進一步證據(jù)是，其屬于補體激活I(lǐng)gG1亞類，并且在臨床發(fā)作時出現(xiàn)伴隨著腦脊液中補體C5a濃度的增加。與緩解期相比，AQP4-IgG在復(fù)發(fā)期也更常出現(xiàn)于腦脊液中。此外，消除血清抗體水平（例如PEX或IA），靶向B細胞，漿母細胞和漿細胞以及抑制終末補體級聯(lián)反應(yīng)的治療對AQP4-IgG陽性NMOSD有效。接受利妥昔單抗治療的患者中B細胞的再出現(xiàn)與AQP4-IgG水平升高和突破性發(fā)作（breakthroughattacks）有關(guān)。最后，NMO中MRI病變的好發(fā)部位與AQP4高表達部位相關(guān)。AQP4-IgG致病作用的更直接證據(jù)來自動物實驗，其中靜脈或腹腔注射或腦內(nèi)注射患者IgG和人補體導(dǎo)致AQP4表達下降，隨后出現(xiàn)星形膠質(zhì)細胞丟失，補體沉積，脫髓鞘和壞死，這可以通過補體抑制劑預(yù)防。同樣的，AQP4-IgG陽性患者血清與人補體結(jié)合使用可在體外破壞小鼠原代星形膠質(zhì)細胞和AQP4轉(zhuǎn)染的人細胞，并可在野生型小鼠（而非AQP4缺失[AQP4-null]小鼠）脊髓切片培養(yǎng)中重現(xiàn)NMOSD典型病變病理。空間阻斷AQP4-IgG和AQP4之間的相互作用或與工程化的非致病性AQP4抗體預(yù)孵育可以在AQP4-IgG轉(zhuǎn)染的細胞，離體脊髓切片模型和小鼠模型中抑制體外的致病過程。AQP4-IgG的Fc區(qū)的修飾對于免疫細胞受體和補體蛋白的結(jié)合必不可少，也可阻斷致病過程，進一步支持抗體依賴和補體依賴的細胞毒性作用。有趣的是，不同的個體AQP4-IgG抗體表位特異性的差異可能導(dǎo)致C1q結(jié)合或激活的差異，從而使得補體依賴性細胞毒性反應(yīng)程度的不同。盡管其他因素（例如BBB功能和抗體親和力）也可能在此過程中起作用，但這可以幫助解釋為什么低滴度AQP4-IgG可以在某些患者中引起急性發(fā)作，而在其他患者中卻不能。此外，這表明可能需要監(jiān)測AQP4-IgG亞群（而不是總IgG滴度）才能進行可靠的復(fù)發(fā)預(yù)測。AQP4-IgG激活的補體被認為通過BBB吸引粒細胞；事實上，NMOSD患者腦脊液中的中性粒細胞和嗜酸性粒細胞均增加。此外，在NMOSD患者和暴露于AQP4-IgG的動物中，AQP4-IgG的星形膠質(zhì)細胞結(jié)合Fc區(qū)可能激活巨噬細胞、中性粒細胞和嗜酸性粒細胞，所有這些都存在于伴一定脫顆粒（degranulation）跡象的病變中。為了支持粒細胞的致病作用，在動物模型中，粒細胞（毒素）抑制劑和嗜酸性粒細胞耗竭可降低病變的嚴重程度，而嗜酸性粒細胞增多或使用粒細胞集落刺激因子治療可導(dǎo)致疾病加劇。中性粒細胞被認為是通過分泌中性粒細胞彈性蛋白酶而使疾病惡化，而嗜酸性粒細胞則通過促進抗體或補體依賴的細胞毒性反應(yīng)而推動疾病發(fā)展。嗜酸性粒細胞分泌IL-4，其可促進2型T輔助（TH2）細胞反應(yīng)，從而利于自身抗體的合成。NMO發(fā)病機制中涉及的其他細胞類型還包括B細胞和漿細胞，其存在是由B細胞友好環(huán)境（即腦脊液中BAFF，APRIL和CXCL13水平升高）促進的，可能是腦內(nèi)星形膠質(zhì)細胞和免疫細胞激活和TH細胞共同作用的結(jié)果，為B細胞同型轉(zhuǎn)換和親和力成熟所必需。由于缺乏調(diào)節(jié)性B細胞或IL-10表達降低以及大量活化的鞘內(nèi)B細胞而導(dǎo)致的B細胞調(diào)節(jié)特性受損，也可能促進發(fā)病。同樣，由于免疫細胞和星形膠質(zhì)細胞過多產(chǎn)生IL-6，F(xiàn)OXP3+調(diào)節(jié)性T細胞的生成可能會受到干擾，其可促進分泌IL-17的TH17細胞的生成，從而驅(qū)動中性粒細胞的募集。事實上，在NMOSD患者的腦脊液和血清中，TH17細胞的比例和TH17相關(guān)細胞因子的濃度都有所增加。NMOSD病變中還包含一些細胞毒性CD3+和CD8+T細胞。T細胞對發(fā)病機制貢獻的進一步證據(jù)是基于NMOSD與HLA等位基因的關(guān)聯(lián)，有報道稱其可增強B細胞和T細胞的協(xié)同作用。此外，AQP4反應(yīng)性T細胞足以在小鼠模型中誘導(dǎo)出NMOSD表型。這些模型還表明，對AQP4耐受性的喪失是針對這種自身蛋白的自身反應(yīng)性疾病發(fā)展過程中的關(guān)鍵步驟。CNS抗原特異性T細胞還可以通過開放BBB幫助AQP4-IgG進入CNS。事實上，在幾種被動轉(zhuǎn)移動物模型中，循環(huán)的AQP4-IgG僅在CNS抗原特異性T細胞存在的情況下才會誘導(dǎo)CNS損傷。但是，這一理論受到另一項研究的挑戰(zhàn)，該研究表明在沒有致腦炎的T細胞的情況下，用弗氏完全佐劑（completeFreund’sadjuvant）進行預(yù)處理后，會形成NMO樣病變。而且，IgG可以通過伴有孔毛細血管的腦室周圍器官、腦膜或腦實質(zhì)血管自行進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)。雖然相對少量的AQP4-IgG通過完整的血腦屏障進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)可能不會引起主要的組織損傷，但可導(dǎo)致屏障破壞（因作為AQP4-IgG主要靶點的星形膠質(zhì)細胞終足形成了BBB的基本元素），致使產(chǎn)生自我放大過程。因此，在較新的被動轉(zhuǎn)移大鼠模型中，當(dāng)使用具有高親和力和致病性的物種特異性重組抗體和延長暴露時間時，不需要CNS抗原特異性T細胞引發(fā)AQP4-IgG誘導(dǎo)的損傷。然而，值得注意的是，致腦炎的T細胞應(yīng)答的存在顯著增強了病變的形成。似乎合理的認為在NMOSD中觀察到的擴增的CNS/AQP4特異性T細胞在人類疾病中發(fā)揮類似作用。已經(jīng)討論了自然殺傷細胞和抗體依賴性細胞毒性反應(yīng)在NMOSD發(fā)病機制中的潛在作用，但仍存在爭議。其他可能與NMOSD有關(guān)的發(fā)病機制包括谷氨酸介導(dǎo)的興奮性毒性反應(yīng)、旁觀者炎癥損傷以及由于內(nèi)化導(dǎo)致AQP4阻滯或丟失而引起的水平衡失調(diào)。一些研究組提出，主要的效應(yīng)機制可能在腦區(qū)之間有所不同，例如，取決于M1和M23AQP4的局部比例的差異。這可能部分解釋了AQP4-IgG陽性NMO的多種病理特征，也可說明盡管存在腦膜炎癥，皮質(zhì)小膠質(zhì)細胞活化和皮質(zhì)神經(jīng)元丟失的證據(jù)，但皮質(zhì)中無脫髓鞘性病變。一項研究表明，在AQP4-IgG陽性NMOSD中，中樞和外周B細胞耐受性檢查點均存在缺陷，導(dǎo)致多反應(yīng)性和自反應(yīng)性的新遷移/過渡和成熟的幼稚B細胞過多，這也可見于重癥肌無力，系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）和其他自身免疫性疾病。這些細胞可能提供了更易于發(fā)生抗原驅(qū)動的B細胞體細胞突變的細胞池，從而導(dǎo)致AQP4反應(yīng)性細胞，并可解釋AQP4-IgG陽性NMOSD的兩個基本方面：存在抗原特異性AQP4-IgG和過度的系統(tǒng)性自身免疫。MOG-IgG相關(guān)疾病抗原MOG屬于免疫球蛋白超家族，是一種固有（內(nèi)源性，intrinsic）膜糖蛋白，具有2個跨膜結(jié)構(gòu)域，2個胞外結(jié)構(gòu)域和1個胞質(zhì)結(jié)構(gòu)域。MOG在少突膠質(zhì)細胞表面和髓鞘最外層表面表達，但僅占所有髓鞘蛋白的一小部分。盡管尚未完全闡明其確切功能，但推測其在細胞粘附，少突膠質(zhì)細胞穩(wěn)定性，髓鞘/免疫系統(tǒng)相互作用以及作為神經(jīng)生長因子（NGF）的結(jié)合伴侶中發(fā)揮作用。組織病理學(xué)MOG-IgG患者的病變特征為伴MOG明顯丟失的脫髓鞘（與其他髓鞘蛋白，例如髓鞘堿性蛋白和髓鞘相關(guān)糖蛋白[MAG]相比），軸索和少突膠質(zhì)細胞相對保留（盡管描述有軸索球樣變，表明一些軸索損傷可能是繼發(fā)于脫髓鞘或炎癥，偶爾也可見少突膠質(zhì)細胞凋亡）。此外，病變中細胞浸潤，包括巨噬細胞/小膠質(zhì)細胞，T細胞（CD4+T細胞為主]，粒細胞和相對較少的B細胞，以及IgG和補體沉積（圖4）。與MS不同，MOG-IgG患者病變中AQP4保留甚至增加，沒有營養(yǎng)不良性星形膠質(zhì)細胞，而為肥大的反應(yīng)性星形膠質(zhì)細胞（包括偶可見Creutzfeldt–Peters細胞），以及致密的GFAP陽性網(wǎng)絡(luò)。圖4：MOG-IgG陽性患者的推測疾病機制；MOG-IgG陽性患者的細胞浸潤主要包括小膠質(zhì)細胞/巨噬細胞（某些含有MOG陽性髓鞘降解產(chǎn)物），T細胞（主要是CD4+而非CD8+，與多發(fā)性硬化相反）和粒細胞（中性粒細胞和可能有的嗜酸性粒細胞）；病變內(nèi)B細胞的數(shù)量較T細胞少；免疫球蛋白沉積物典型的為IgG（通常不是IgM），在巨噬細胞內(nèi)和活動性脫髓鞘區(qū)域中沿髓鞘可檢測到補體（包括C9neo），但不是像AQP4-IgG陽性NMOSD中觀察到的那樣血管中心性表現(xiàn)；與AQP4-IgG陽性患者相比，MOG-IgG陽性患者中IgG和補體沉積均較不明顯，且出現(xiàn)率較低；在AQP4-IgG相關(guān)病變中描述的血管壁增厚現(xiàn)象在MOG-IgG陽性患者中未被發(fā)現(xiàn)；有趣的是，部分區(qū)域MOG染色缺失，但吞噬性巨噬細胞未見明顯浸潤，提示有可能存在其他病理機制，如MOG的內(nèi)化或下調(diào)或參與了發(fā)?。籅BB：血腦屏障；CNS：中樞神經(jīng)系統(tǒng)；MAC：膜攻擊復(fù)合物；MHC：主要組織相容性復(fù)合體；TCR：T細胞受體盡管與所謂的II型MS病變存在大量重疊，但類似于ADEM中觀察到的血管周圍脫髓鞘似乎是一個特征性發(fā)現(xiàn)，可將MOG-IgG患者的病變與典型的融合性MS病變區(qū)分開來。然而，由于研究之間結(jié)果不一致，額外融合性脫髓鞘的出現(xiàn)率仍存在爭議；為了解釋這種差異，推測融合模式可能只在疾病的后期階段形成。此外，MOG-IgG陽性患者的融合病變被認為是由相鄰靜脈周圍病變交融所致，而非在MS所見的輻射狀擴散（radialdiffusion）。有趣的是，在一部分ADEM患者中也觀察到了血管周圍脫髓鞘和融合脫髓鞘并存，在某些病例中，ADEM也與MOG-IgG相關(guān)。與AQP4-IgG陽性NMOSD相似，在MOG-IgG相關(guān)疾病中，視神經(jīng)和脊髓外的CNS病變并不少見，且兒童均比成人更容易出現(xiàn)腦部病變。后一種現(xiàn)象的確切原因尚不清楚，但可能與空間表達模式、BBB構(gòu)型、抗體（表位）特異性，構(gòu)象敏感性和親和力方面的差異有關(guān)。需要強調(diào)的是，皮質(zhì)脫髓鞘，在AQP4-IgG陽性NMOSD中幾乎不存在，但在累及腦部的MOG-IgG陽性患者中較為常見，通常與腦膜炎癥相關(guān)。在一些MOG-IgG陽性患者中已經(jīng)觀察到了軟腦膜下病變，這在MS中常見（特征性的為廣泛受累），在ADEM患者中偶可見，但在其他炎癥性CNS疾病中大多不存在。此外，與病程相似的MS患者相比，嚴格的（完全的）皮質(zhì)內(nèi)病變似乎更為突出和常見。病理生理學(xué)將NMO患者的MOG-IgG注射到小鼠大腦已被證明會導(dǎo)致髓鞘堿性蛋白表達的改變，以及接觸蛋白相關(guān)蛋白1和錨蛋白（ankyrin）3的表達降低，而后者是Ranvier結(jié)完整性和動作電位觸發(fā)所必需的軸突蛋白；這些效應(yīng)與人類補體無關(guān)，或僅與微弱的C5b-9免疫反應(yīng)有關(guān)。與人MOG-IgG相關(guān)疾病類似（但與AQP4-IgG陽性NMOSD相反），病變病理較輕，無少突膠質(zhì)細胞、星形膠質(zhì)細胞或神經(jīng)元死亡，無軸索變性，病變在2周內(nèi)可逆。這一發(fā)現(xiàn)與臨床觀察結(jié)果一致，MOG-IgG陽性疾病往往導(dǎo)致一些患者的可逆性中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷，但不像其他疾病患者那樣導(dǎo)致嚴重和永久的殘疾。在這種動物模型中發(fā)生輕微變化的原因之一可能是，基于細胞底物的實驗（CBA）和免疫組織化學(xué)證實，人MOG-IgG中只有一小部分與嚙齒動物MOG有反應(yīng)。此外，本研究中用于檢測人血清中MOG-IgG的檢測方法未使用人全長MOG作為抗原底物（推薦如此），并且在小鼠中未觀察到白細胞浸潤。在另一項研究中，從高滴度MOG-IgG患者中純化出的IgG對嚙齒類MOG有反應(yīng)，導(dǎo)致明顯的和人補體依賴性的髓鞘降解，在體外小鼠模型中表現(xiàn)為髓鞘堿性蛋白丟失，以及軸索功能紊亂和腫脹的征象。然而，這些結(jié)果無法在其他對嚙齒類MOG有反應(yīng)的血清中重現(xiàn)。推測表位特異性、滴度和IgG亞類組成的差異可確定補體激活的程度，從而解釋動物模型中觀察到的來自不同患者的IgG的不同作用。這些差異還可能潛在影響人類疾病的表型，病程和嚴重程度，更重要的是，在許多患者中發(fā)現(xiàn)表位識別隨著時間的推移趨于穩(wěn)定。值得注意的是，大多數(shù)患者的MOG-IgG對CC′環(huán)狀結(jié)構(gòu)中脯氨酸42的免疫優(yōu)勢區(qū)域有反應(yīng)性，但15%兒童患者和25%成人患者的MOG-IgG可以識別其他表位。除了抗體本身之外，其他因素，如BBB破壞或T細胞激活，可能是人類疾病病變形成所必需的。與AQP4-IgG類似，MOG-IgG在緩解期仍可檢測到，部分滴度相對較高，這支持了后一種假說。一項研究強調(diào)了與T細胞的相互作用，其中來自MOG-ON患者的親和純化抗體可識別CC′和MOG的FG環(huán)狀結(jié)構(gòu)上的表位，引起脫髓鞘伴C9neo沉積，并可見當(dāng)與髓鞘反應(yīng)性T細胞共轉(zhuǎn)移時，體內(nèi)T細胞和巨噬細胞的浸潤增加。在隊列水平上，疾病活動期中位MOG-IgG水平高于緩解期，并且高滴度與成人ON的更嚴重表型有關(guān)。這些發(fā)現(xiàn)與該抗體在人類疾病中的直接致病作用一致。MOG抗體可以多種方式影響細胞功能或生存能力。在一項使用MOG轉(zhuǎn)染的HEK293細胞的體外研究中，IgG同人全長MOG反應(yīng)導(dǎo)致IgG與MOG-EmGFP共定位的表面結(jié)合，膜攻擊復(fù)合物的形成，抗體內(nèi)化和補體介導(dǎo)的細胞溶解。提出的其他致病機制包括阻斷NGF與MOG的結(jié)合，從而導(dǎo)致軸索的生長和存活受損；MOG的調(diào)理作用，即被髓樣抗原呈遞細胞識別，內(nèi)化，加工和呈遞，隨后導(dǎo)致MOG反應(yīng)性，致腦炎的T細胞活化（稱為自身抗體增強T細胞活化）。盡管MOG-IgG主要在鞘外產(chǎn)生，但MOG蛋白僅在CNS中表達。這一發(fā)現(xiàn)導(dǎo)致了這樣的假設(shè)，即通過腦脊液引流到外周淋巴結(jié)的MOG可能觸發(fā)了這一過程；然后，在CNS駐留的吞噬細胞上進行MOG呈遞可促進CNS內(nèi)T細胞的重新激活。在血清AQP4-IgG和MOG-IgG均陰性的患者中，NMO的病理生理學(xué)仍有待闡明，可能是異質(zhì)性的。疼痛的機制已經(jīng)提出各種機制作為NMO中神經(jīng)病理性疼痛的基礎(chǔ)。例如，AQP4-IgG介導(dǎo)的興奮性氨基酸轉(zhuǎn)運蛋白2（與AQP4共定位）的丟失可能導(dǎo)致由細胞外谷氨酸積累引起的疼痛通路的興奮和抑制之間的失衡。MOG-IgG介導(dǎo)的MOG丟失可能使得NGF耗竭，并可引起局部NGF濃度升高，導(dǎo)致無髓鞘TrkA表達的疼痛性脊髓纖維異常發(fā)芽，包括在脊髓后外側(cè)束。此外，炎性病變可影響腦干中的疼痛產(chǎn)生通路，而腦干在AQP4-IgG陽性患者和MOG-IgG陽性患者中常有累及。診斷，篩查和預(yù)防臨床表現(xiàn)如前所述，NMO主要出現(xiàn)ON和TM的發(fā)作，但在某些患者中可有大腦和腦干病變（圖5）。NMO相關(guān)的ON通常會導(dǎo)致視物模糊（hazyvision）和高對比度視敏度（visualacuity，VA）（根據(jù)Snellen表評估）下降，盡管在一些患者中只有低對比度VA或色覺（導(dǎo)致色彩飽和度降低）受到影響。此外，無論是AQP4-IgG陽性患者還是MOG-IgG陽性患者，NMO常導(dǎo)致暗點（VA減弱的視野區(qū)域）。在AQP4-IgG陽性患者和MOG-IgG陽性患者急性發(fā)作期，表現(xiàn)為急性O(shè)N的單眼或雙眼的視力喪失可以是輕微的，也可進展為完全性（但大部分是暫時性的）功能性失明（定義為VA≤0.1）。ON起病通常在眼痛和/或眼球運動疼痛之前或伴隨出現(xiàn)，尤其是在視神經(jīng)球后部受累的情況下。與MS患者相比，NMO患者雙眼同時出現(xiàn)ON的情況更常見，且MOG-IgG陽性患者可能比AQP4-IgG陽性患者更易出現(xiàn)。從長遠來看，大多數(shù)AQP4-IgG陽性和MOG-IgG陽性患者的右眼和左眼都會受到影響。圖5：NMO臨床表現(xiàn)；視神經(jīng)炎和橫貫性脊髓炎是NMO的主要癥狀，盡管有些患者也可有大腦或腦干受累，并可能出現(xiàn)多種不同的癥狀；在2項歐洲研究中，50％的AQP4-IgG陽性患者和74％的MOG-IgG陽性患者起病時表現(xiàn)為視神經(jīng)炎（單獨或合并其他癥狀），而52％的AQP4-IgG陽性患者和34％的MOG-IgG陽性患者起病時表現(xiàn)為橫貫性脊髓炎；CNS：中樞神經(jīng)系統(tǒng)；SIADH：抗利尿激素分泌不當(dāng)綜合征與TM相關(guān)的癥狀范圍從輕度的感覺異常到非常嚴重的感覺運動痙攣性四肢癱瘓。癥狀通常會從足上升到軀干的“感覺平面”，并且多以病變部位的疼痛為先兆。TM還可以引起膀胱，直腸和/或勃起功能障礙，其癥狀包括膀胱過度活動和尿潴留（常需留置導(dǎo)尿），生活質(zhì)量（QOL）下降和生活方式需要改變。Lhermitte征（短暫的電擊或異常樣感覺沿脊柱[四肢偶見]向下放射，由頸部屈曲誘發(fā)，是因脊髓丘腦柱中的脫髓鞘纖維拉伸所致），其并非MS特有的，也可見于AQP4-IgG陽性或MOG-IgG陽性的TM患者。癥狀性腦部受累比以往認為的更常見，在MOG-IgG陽性患者和AQP4-IgG陽性患者中均可見。MOG-IgG陽性幼兒常為ADEM樣表現(xiàn)，其特征是腦?。ㄒ庾R障礙，行為改變，癲癇發(fā)作）和多灶性神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，與多發(fā)且通常較大的腦部炎癥性病變有關(guān)；約9歲以上的兒童和成人更多出現(xiàn)ON和脊髓炎，常不伴有腦病。在AQP4-IgG陽性NMOSD中，兒童大腦癥狀被認為比成人更普遍。腦干在AQP4-IgG陽性和MOG-IgG陽性疾病中均可受累，脊髓病變常延伸至延髓。與腦部受累相關(guān)的常見癥狀包括癲癇發(fā)作（AQP4-IgG陽性兒童比成人更常見，而MOG-IgG陽性患者比AQP4-IgG陽性患者更多見），精神癥狀（例如抑郁和腦病表現(xiàn)），神經(jīng)心理缺陷（例如在急性發(fā)作和長期病程中出現(xiàn)注意力和記憶力下降）。其他提示腦部受累的常見癥狀包括頭痛，由于延髓背側(cè)病變累及極后區(qū)所致的頑固性嘔吐或呃逆（通常見于AQP4-IgG陽性患者，但也可在2-5％的MOG-IgG陽性患者中出現(xiàn)），以及癥狀性發(fā)作性睡病以及歸因于間腦炎的其他癥狀（通常見于AQP4-IgG陽性患者），例如抗利尿激素異常分泌，甲狀腺功能減退，高泌乳素血癥，繼發(fā)性閉經(jīng)，溢乳，低體溫，低血壓，肥胖和行為改變。此外，腦部受累還可出現(xiàn)因大腦半球白質(zhì)病變所致的偏癱，小腦腳或更罕見的小腦半球病變所致的小腦性共濟失調(diào)以及嗅覺缺失。腦干和/或上頸髓病變可導(dǎo)致呼吸功能不全，如果不盡早和有效治療，可能會危及生命。疼痛和觸物感痛（dysesthesia，令人不快的異常感覺）常見，可能成為很大的負擔(dān)。在一項研究中，表現(xiàn)為ON的MOG-IgG陽性患者中，有86%在ON發(fā)病前有頭痛，在起病時伴有眼球活動疼痛。NMO的脊髓炎通常伴有或隨后出現(xiàn)痛性強直性痙攣（tonicspasms），可能被誤認為是痙攣狀態(tài)（spasticity）。值得注意的是，在AQP4-IgG陽性和MOG-IgG陽性患者中，通過MRI，光學(xué)相干斷層掃描（OCT）或誘發(fā)電位（視覺誘發(fā)電位[VEP]/體感誘發(fā)電位）發(fā)現(xiàn)視神經(jīng)或脊髓的無癥狀損害并不少見。由于CNS外的AQP4的表達，已有肌炎，內(nèi)耳炎（internalotitis），胃炎和維生素B12缺乏癥的報道，這可能是AQP4-IgG相關(guān)自身免疫性CNS外并發(fā)癥。此外，AQP4-IgG陽性NMOSD常伴隨其他自身免疫性疾病，包括結(jié)締組織疾病，例如系統(tǒng)性紅斑狼瘡，干燥綜合征，抗磷脂綜合征，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，重癥肌無力，乳糜瀉等，在罕見病例中，可合并其他CNS自身免疫性疾病如抗N-甲基-D-天門冬氨酸受體腦炎。共患病的存在會使得臨床表現(xiàn)有所變化，在對NMO患者做出治療決定時也需要考慮到這些。病程在大多數(shù)病例中，NMO始于一次ON（約占AQP4-IgG陽性患者的45％，MOG-IgG陽性患者的64％）或TM（約占AQP4-IgG陽性患者的47％，MOG-IgG陽性患者的24％）的急性發(fā)作。起病時同時出現(xiàn)ON和TM相對較少（見于4.4％的AQP4-IgG陽性患者和10％的MOG-IgG陽性患者）。雙側(cè)ON在NMO起病時并不少見，在MOG-IgG陽性患者中更常見。首次發(fā)作有時伴有腦部或腦干病變，可能沒有臨床癥狀。少數(shù)病例起病時可以表現(xiàn)為孤立性腦部或腦干病變。復(fù)發(fā)率如果不治療，幾乎所有AQP4-IgG陽性患者都會復(fù)發(fā)，但在一部分MOG-IgG陽性患者中描述了單相病程。第一次發(fā)作與第二次發(fā)作的時間間隔因患者而異；在一項研究中，AQP4-IgG陽性患者的中位間隔時間為9個月，在另一項研究中，MOG-IgG陽性患者的中位時間間隔為5個月，但在2項研究中，部分患者的第二次發(fā)作均發(fā)生在第一次發(fā)作數(shù)年后。因此，應(yīng)謹慎診斷“單相型”疾?。ú⒁虼藳Q定長期治療）。類似地，在孤立性O(shè)N或TM起病的患者中，轉(zhuǎn)化為NMO的時間可能從不到一周到數(shù)年不等。因此，在給定的隊列中，MOG-IgG相關(guān)疾病復(fù)發(fā)患者的比例取決于觀察時間；在一項研究中，60%的患者在12個月后復(fù)發(fā)，近80%在48個月后復(fù)發(fā)，93%在≥8年復(fù)發(fā)。同樣，在北美隊列中有80％在60個月后復(fù)發(fā)。在2項大型的歐洲研究中，發(fā)現(xiàn)MOG-IgG陽性患者的中位年復(fù)發(fā)率（ARR）比AQP4-IgG陽性患者高，其中中位ARR在MOG-IgG陽性患者伴復(fù)發(fā)性病程以及有ON和脊髓炎病史中最高。這些研究中，在AQP4-IgG陽性患者的中位時間60個月，MOG-IgG陽性患者的中位時間52個月后，分別有66％和44％的患者經(jīng)歷了至少1次ON發(fā)作和TM發(fā)作。急性發(fā)作后的恢復(fù)盡管急性發(fā)作后癥狀可以完全緩解，尤其是如果早期治療的話，但2項歐洲研究報告稱，AQP4-IgG陽性患者中，66％的ON發(fā)作后和>80％的TM發(fā)作后，癥狀沒有恢復(fù)或不完全恢復(fù)；而在MOG-IgG陽性患者中，48％的ON發(fā)作后和65％（至少所有患者都可部分恢復(fù)）的TM發(fā)作后，癥狀無法完全恢復(fù)。盡管這些數(shù)據(jù)表明MOG-IgG陽性疾病的總體發(fā)作嚴重程度較低，但應(yīng)考慮到2次研究之間的嚴重程度定義和觀察時間有所不同。此外，OCT研究表明，MOG-IgG陽性隊列中較高的ON發(fā)作率可能抵消了每次發(fā)作所承受的整體較低的組織損傷程度。此外，在MOG-IgG患者中，靜脈注射甲潑尼龍（IVMP）治療后的發(fā)作以及類固醇激素依賴癥狀（包括慢性復(fù)發(fā)性炎癥性視神經(jīng)病）也很常見。如果考慮患者而不是發(fā)作，34%的AQP4-IgG陽性患者至少發(fā)作一次而無恢復(fù)，46%的MOG-IgG陽性患者至少發(fā)作一次而無恢復(fù)或很少恢復(fù)。在這2項研究中，第一次發(fā)作后完全恢復(fù)是最常見的，而在更多的隨后發(fā)作后恢復(fù)率較低。與病程相關(guān)的因素血清抗體狀態(tài)，遺傳背景和起病年齡可決定NMO臨床表現(xiàn)，發(fā)作嚴重程度和預(yù)后的差異。一些研究表明，黑人患者比亞洲和白人患者發(fā)生嚴重發(fā)作的頻率更高，而白人患者的腦部或腦干受累的發(fā)生率低于亞洲和黑人患者。腦部受累在兒童中更為多見，起病較晚（>50歲）與更多的運動殘疾和可能更高的死亡率趨勢相關(guān)。隨時間累積的殘疾急性發(fā)作后的不完全恢復(fù)導(dǎo)致隨著時間的推移殘疾的累積，通常使用擴大殘疾狀態(tài)量表（EDSS）來評估，該量表最初是為MS開發(fā)的。但是，EDSS的局限性在于其主要著重于行走障礙，而不能充分反映視覺缺損；即使存在完全性雙側(cè)視力喪失，孤立性O(shè)N患者也無法達到高于4分的EDSS評分。在對AQP4-IgG陽性，病程≥12個月的歐洲患者進行的一項研究中，EDSS評分中位年增長0.65，在最后一次隨訪檢查（中位病程為60個月，范圍為0-390個月）時中位EDSS評分為5（也就是說，殘疾嚴重到足以影響完整的日?；顒?，獨立行走約200米而不休息）。在病程≥100個月的患者中，中位EDSS評分為6.5（也就是說，需要持續(xù)雙側(cè)輔助下可行走20米而不休息）；值得注意的是，仍有20％的患者行走不受限（EDSS<4）。純感覺癥狀與較好的長期預(yù)后相關(guān)，而四肢癱瘓與脊髓炎起病的患者較差的長期預(yù)后相關(guān)。在最后一次隨訪中，起病后6-284個月，有4％的患者死于NMO相關(guān)原因（包括呼吸困難和與急性疾病相關(guān)的心臟驟停）。也可能是由于VA在EDSS中的代表性不足，MOG-IgG患者的ON/TM發(fā)作率較高，以及研究組觀察時間的差異，歐洲MOG-IgG陽性患者在最后一次隨訪時的EDSS評分（中位評分為2.5[相當(dāng)于累及兩個功能系統(tǒng)的輕度殘疾]）較AQP4-IgG陽性隊列中低。在觀察期≥100個月的患者中，EDSS中位評分為3（即行走不受限，累及1個功能系統(tǒng)的中度殘疾或累及3-4個功能系統(tǒng)的輕度殘疾）。MOG-IgG陽性患者的主要長期后遺癥是視覺障礙。在一個歐洲隊列中，有ON病史的患者中約有1/4至少有1只眼存在功能性失明（80%的患者經(jīng)歷過>3次的ON發(fā)作），而另外10％的患者則存在嚴重的視覺缺陷。而在中位時間50個月后，所有MOG-IgG患者中有大約50%出現(xiàn)了一定程度的視力喪失。在>80％的患者中，至少有1次雙眼因ON受累。相比之下，在北美隊列中，只有6％的患者在最后一次就診時VA≤20/200，符合法定盲（legalblindness）。造成這種不同的確切原因尚不清楚，但可能包括觀察時間、納入兒童的比例、臨床環(huán)境和治療的差異。在歐洲隊列中位時間50個月后，約30％的MOG-IgG患者出現(xiàn)了一定程度的癱瘓。在最后一次隨訪中，25%有脊髓炎病史的患者由于癱瘓和/或步態(tài)共濟失調(diào)導(dǎo)致行走功能受損，但嚴重的癱瘓罕見（4%）。此外，在最后一次隨訪中，有69％的患者存在膀胱，直腸和/或勃起功能障礙。在北美一個大型隊列中（中位隨訪時間為24個月），在最后一次就診時，有6％的患者需要行走輔助，而膀胱或直腸功能障礙（44％）和勃起功能障礙（33％）相對常見。在歐洲研究的最后一次隨訪時，50例MOG-IgG患者中，只有1例死于腦干腦炎。診斷標(biāo)準(zhǔn)2015年，國際NMO診斷小組（IPND）提出了新的診斷標(biāo)準(zhǔn)，其將NMO納入NMOSD統(tǒng)一命名，以AQP4-IgG作為分層，陽性和陰性情況其診斷要求不同（參見：中國視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病診斷與治療指南）。由于抗體檢測的可靠性有限，因此除了AQP4-IgG血清學(xué)檢查外，上述標(biāo)準(zhǔn)還考慮了臨床癥狀和MRI發(fā)現(xiàn)，并附有“紅旗征”列表，如果存在，應(yīng)警惕其他疾病的可能（參見：中國視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病診斷與治療指南）。附框1??疑似NMOSD患者的“紅旗征”新標(biāo)準(zhǔn)中包括了AQP4-IgG陰性或未知狀態(tài)的情況。但是，這些標(biāo)準(zhǔn)是基于AQP4-IgG介導(dǎo)疾病的典型臨床和放射學(xué)特征，因此不能完全適用于所有具有不同潛在病理的患者。因此，大多數(shù)專家都認為應(yīng)將MOG-IgG陽性患者診斷為MOG-IgG相關(guān)的NMO（或MOG-IgG相關(guān)的ON或MOG-IgG相關(guān)的TM等），或更普遍的是診斷為“MOG-IgG陽性腦脊髓炎（EM）”或“MOG-IgG相關(guān)的自身免疫性疾病”，而不是“AQP4-IgG血清陰性或狀態(tài)未知的NMOSD”。鑒于MOG-IgG患者的治療需求和預(yù)后可能有所不同，這一點很重要。因此，2018年，專家們提出了關(guān)于MOG-IgG檢測和MOG-EM（或MOG-IgG相關(guān)自身免疫性疾?。┰\斷標(biāo)準(zhǔn)的國際推薦（參見：MOG腦脊髓炎：診斷和抗體檢測的國際推薦）。血清學(xué)專家們普遍認為，應(yīng)使用全長人蛋白作為抗原底物和Fcγ特異性或IgG1特異性二抗的CBA來進行AQP4-IgG和MOG-IgG的檢測，血清是首選標(biāo)本。在3項研究中，活細胞CBA對AQP4-IgG和MOG-IgG檢測的敏感性高于2種商業(yè)化的福爾馬林固定細胞檢測；然而，在一項研究中發(fā)現(xiàn)的MOG-IgG的顯著差異在3項多中心研究中未被觀察到。盡管看起來有較高的敏感性，但由于相對較高的技術(shù)要求，活細胞CBA在世界范圍內(nèi)只有少數(shù)中心提供，而固定細胞CBA很容易獲得，也更容易標(biāo)準(zhǔn)化。一些專家建議，鑒于陽性檢測結(jié)果對于治療和預(yù)后意義較大，應(yīng)使用第2種不同的檢測方法來確認AQP4-IgG陽性，特別是對于MOG-IgG陽性檢測結(jié)果。如果臨床和輔助檢查發(fā)現(xiàn)仍提示NMO，最好是在急性發(fā)作和/或未治療期間，對AQP4-IgG和MOG-IgG均陰性的患者進行重新檢測，以確保這些患者確實是“陰性的”。如果有疑問，理想情況下，應(yīng)使用Fcγ特異性或IgG1特異性二抗的活體CBA進行復(fù)核。目前認為ELISA不適用于檢測MOG-IgG，且臨床也不推薦其檢測AQP4-IgG。部分患者血清中存在AQP4-IgM或MOG-IgM抗體，然而，其致病相關(guān)性是未知的。診斷血清陽性的NMOSD或MOG相關(guān)疾病嚴格要求分別存在針對AQP4或MOG的IgG抗體；僅存在AQP4-IgM或MOG-IgM抗體是不夠的。廣泛、非選擇性地篩查AQP4和MOG自身抗體具有相當(dāng)大的風(fēng)險，因為AQP4-IgG和MOG-IgG相關(guān)的NMO罕見，而且沒有一種免疫檢測法具備完美的特異性。因此，對疑似CNS自身免疫性疾病患者不加篩選可能導(dǎo)致不可接受的誤診和誤治率。為了降低這些風(fēng)險，必須使用高度特異的檢測方法以及仔細選擇患者進行血清學(xué)檢測。附框2??MOG-IgG檢測推薦指征注：參見：MOG腦脊髓炎：診斷和抗體檢測的國際推薦雖然尚無關(guān)于AQP4-IgG檢測的共識推薦，但普遍認為以下患者應(yīng)進行AQP4-IgG的檢測：縱向廣泛性橫貫性脊髓炎（LETM），復(fù)發(fā)性或嚴重的TM，極后區(qū)綜合征或上述任何組合，以及具有2015年IPND推薦標(biāo)準(zhǔn)中任何認為典型的NMOSD臨床放射學(xué)特征的患者。是否應(yīng)該對所有孤立性O(shè)N患者進行AQP4-IgG檢測仍有爭議，部分原因是研究之間報道的此類個體中AQP4-IgG的患病率不一致，但對于縱向廣泛性O(shè)N，累及視交叉的ON，或嚴重（包括雙側(cè)）或反復(fù)發(fā)作的ON，AQP4-IgG檢測似乎是有正當(dāng)理由的。無局限于CSF的寡克隆帶（OCB）和不符合MS的Paty標(biāo)準(zhǔn)的腦部MRI進一步支持檢測AQP4-IgG的決定。此外，2018年國際推薦針對MOG-IgG給出的大多數(shù)方法學(xué)建議也適用于AQP4-IgG檢測，并且在滴度低或存在框1中的紅旗征時，建議進行復(fù)核檢測。附框3?關(guān)于方法學(xué)，檢測參數(shù)，標(biāo)本取樣和數(shù)據(jù)解釋的推薦注：參見：MOG腦脊髓炎：診斷和抗體檢測的國際推薦附框4?疑似MOG-IgG血清陽性患者的“紅旗征”注：參見：MOG腦脊髓炎：診斷和抗體檢測的國際推薦由于在急性發(fā)作期AQP4-IgG和MOG-IgG水平在同一個體內(nèi)和個體之間存在很大差異，因此不常規(guī)進行抗體水平監(jiān)測以預(yù)測復(fù)發(fā)。而且，抗體水平的升高并不總是導(dǎo)致急性加重，一些復(fù)發(fā)與滴度的顯著升高無關(guān)，例如在免疫抑制治療時。此外，由于AQP4-IgG水平僅在發(fā)作前較短時間內(nèi)升高，因此需要非常接近的監(jiān)測間隔，這進一步挑戰(zhàn)了血清學(xué)監(jiān)測的可行性。對存儲樣本的回顧性研究表明，AQP4-IgG可能在臨床癥狀發(fā)作數(shù)年前就已經(jīng)存在；但是，2015年IPND標(biāo)準(zhǔn)并不包括無癥狀的AQP4-IgG陽性患者。如果在第二次檢測中確認抗體陽性狀態(tài)，應(yīng)密切關(guān)注這類患者，并在出現(xiàn)提示NMO癥狀時立即前往醫(yī)院就診。MRIMRI用于識別和描述疑似NMO患者的病變特征，并有助于區(qū)分NMO和MS。脊髓MRI特征中可以最高準(zhǔn)確性區(qū)分NMO和MS的是LETM病變。然而，約15％的AQP4-IgG陽性患者和44-52％的MOG-IgG陽性脊髓炎患者至少有一次出現(xiàn)較短的病變。軸位和矢狀位圖像都應(yīng)該用來判斷脊髓病變的范圍。在極罕見病例中，盡管存在符合脊髓炎的癥狀，但常規(guī)MRI仍未發(fā)現(xiàn)明顯病變。在這種情況下，應(yīng)重復(fù)進行抗體檢測以排除假陽性結(jié)果。另一方面，病程較長的MS患者的非連續(xù)但融合的短節(jié)段病變可能貌似LETM。AQP4-IgG陽性患者病變主要累及灰質(zhì)，而MOG-IgG陽性患者病變通常局限于灰質(zhì)（所謂的軸位H征，通常無強化），而MS患者的病變主要是累及白質(zhì)。AQP4-IgG陽性NMOSD可引起炎癥性水腫（MRI上可見脊髓擴張或腫脹），壞死和空洞。因此，在AQP4-IgG陽性NMOSD中，T1低信號脊髓病變并不罕見。MRI還可見（通常為縱向廣泛性）脊髓萎縮或上頸髓平均面積減少，AQP4-IgG陽性患者較MOG-IgG陽性患者更多見。頸脊髓病變常延伸至腦干。圓錐受累在MOG-IgG患者中更常見，但也可在AQP4-IgG陽性NMOSD和MS中出現(xiàn)，盡管罕見。在AQP4-IgG陽性和MOG-IgG陽性患者中偶有柔脊膜強化的報道。圖6：NMO的MRI發(fā)現(xiàn)；AQP4-IgG陽性（a）和MOG-IgG陽性（b）患者脊髓病變常為縱向廣泛受累（MOG-IgG陽性患者較AQP4-IgG陽性患者相對少見），并且可以延伸至腦干（a）；AQP4-IgG陽性患者的視神經(jīng)炎通常累及視神經(jīng)后部（c），而MOG-IgG陽性患者的視神經(jīng)炎通常累及視神經(jīng)前部（d）；病變主要累及脊髓中央部位（e；AQP4-IgG），在MOG-IgG患者中病變通常呈H形（f）；視交叉病變在AQP4-IgG陽性NMOSD中更為常見，但在MOG-IgG相關(guān)疾病中也可出現(xiàn)（如g所示）；視神經(jīng)周圍釓（Gd）增強是MOG-IgG陽性視神經(jīng)炎的常見特征（h）；嚴重和/或復(fù)發(fā)性脊髓炎可能導(dǎo)致（通常為縱向廣泛受累）脊髓萎縮，特別是在AQP4-IgG陽性患者中（i），而在MOG-IgG陽性患者中罕見（j）；圓錐受累多見于MOG-IgG相關(guān)脊髓炎（k）；背側(cè)延髓病變導(dǎo)致極后區(qū)綜合征（APS）是AQP4-IgG陽性NMOSD中的典型表現(xiàn)（l），但也可見于MOG-IgG陽性疾?。ūM管罕見）（m）；縱向廣泛的胼胝體病變（n）；沿錐體束的縱向病變（o）；空洞的錐體病變（p）；與第四腦室相鄰的室管膜周高信號（q）；與第三腦室相鄰的間腦病變累及下丘腦（r）；側(cè)腦室后角和前角的室管膜周病變（s）；大的白質(zhì)病變（t）；見于伴癲癇的MOG-IgG陽性患者的皮質(zhì)病變（u）；柔腦膜Gd增強（v，w）；鉛筆樣（pencil-thin）室管膜Gd增強（x）；片狀，“云霧狀”Gd增強（y）；n-t和w-x均為AQP4-IgG陽性患者的典型發(fā)現(xiàn)視神經(jīng)AQP4-IgG陽性和MOG-IgG陽性O(shè)N通常以縱向廣泛性病變?yōu)樘卣?。這種模式在MS中罕見，因MS主要為短節(jié)段病變。與MS類似，AQP4-ON多累及視神經(jīng)的后部（但通常包括視交叉），而MOG-ON則更多累及前部；但是，MOG-ON偶爾也會出現(xiàn)后部病變（或較長病變累及后部，包括視交叉）。NMOSD的當(dāng)前標(biāo)準(zhǔn)將縱向廣泛性O(shè)N定義為急性O(shè)N伴T2或T1增強病變延伸長度超過1/2眼眶到視交叉的距離。不過，也提出了其他幾種定義。一項研究表明，累及>6/12視神經(jīng)節(jié)段可以區(qū)分MOG-ON和MS-ON。有趣的是，在一些MOG-ON患者中描述了通常在MS中不常見的視神經(jīng)周圍釓增強。起病時同時出現(xiàn)雙側(cè)ON在MOG-ON中更常見（相比AQP4-ON），在MS中相對罕見。腦室管膜周病變是AQP4-NMOSD的典型特征（圖6），可廣泛出現(xiàn)并伴強化。其可見于側(cè)腦室和第三或第四腦室。相比之下，腦室周圍MS病變通常是卵圓形或垂直的（Dawson手指征）。MS中的白質(zhì)病變通常相對較小且邊界清楚，而較大的，融合的，單側(cè)或雙側(cè)皮質(zhì)下或深部白質(zhì)病變（常伴“云霧狀”強化）多為AQP4-NMOSD典型表現(xiàn)。腦室周圍器官病變（最常見于極后區(qū)）也提示AQP4-IgG陽性NMOSD，但在MOG-IgG或MS患者中偶有出現(xiàn)。AQP4-IgG陽性和MOG-IgG陽性患者腦干病變都很常見，并且經(jīng)常是連續(xù)的，特別是AQP4-IgG陽性伴上頸髓病變的患者。在AQP4-IgG陽性NMOSD中，腦部和腦干病變均可雙側(cè)出現(xiàn)，且腦部病變傾向于縱向廣泛延伸，包括皮質(zhì)脊髓束病變和胼胝體病變。AQP4-NMOSD患者通常不存在皮質(zhì)病變，但在MS中很常見。相比之下，MOG腦炎伴癲癇（已建議使用首字母縮寫，即FLAMES）患者中，F(xiàn)LAIR可發(fā)現(xiàn)皮質(zhì)受累，已成為其一個特征。MS病變主要在中央小靜脈周圍形成，這種情況在AQP4-NMOSD中較少見（但確實也可出現(xiàn)），且有助于將MS與包括NMOSD在內(nèi)的鑒別診斷區(qū)別開來。盡管既往認為腦部病變在NMO中很少見，尤其是在起病時，但近期研究發(fā)現(xiàn)，在首次MRI時，多達48％的AQP4-IgG陽性患者存在腦部病變，只有少數(shù)符合MS的BarkhofMRI標(biāo)準(zhǔn)；值得注意的是，這些病變大多數(shù)無臨床癥狀，這在MS中也是很常見的發(fā)現(xiàn)。在極少數(shù)病例中，MS起病時僅累及脊髓，但急性O(shè)N或脊髓炎患者伴正常腦MRI通常提示NMOSD或MOG-EM。彌散張量成像可能顯示AQP4-NMOSD中T2病變以外的組織改變，這可能是順行和逆行神經(jīng)元變性的替代標(biāo)志，基于體素的形態(tài)測量分析已經(jīng)證實感覺運動皮質(zhì)和視覺皮質(zhì)的密度和體積的減少。MS是否存在看似正常的白質(zhì)的廣泛損害和（深部）灰質(zhì)體積的減少仍有爭議。肌醇和N-乙酰天門冬氨酸可能是星形膠質(zhì)細胞和髓鞘損害有希望的標(biāo)志物。與NMOSD患者相比，MOG-IgG患者的腦部病變分布不典型。然而，與MS相比，以下腦MRI特征的組合已被提出可以顯著增加診斷MOG-EM的概率：沒有鄰接側(cè)腦室或下顳葉的卵圓形/圓形病變，沒有Dawson手指征，沒有近皮質(zhì)的U纖維病變（Matthews-Jurynczyk標(biāo)準(zhǔn)）。值得注意的是，多達40%的AQP4-IgG陽性患者和大約15%的MOG-IgG陽性患者在疾病過程中至少有1次MS的Barkhof標(biāo)準(zhǔn)。腰椎穿刺腦脊液檢查并非診斷NMO的所必需，但對于明確CNS炎癥、識別非MS相關(guān)的CNS脫髓鞘患者和排除重要的鑒別診斷是有幫助的。雖然局限于腦脊液的OCB是MS的診斷支柱，但在大多數(shù)NMO患者中卻不存在，這與AQP4-IgG和MOG-IgG主要在CNS外產(chǎn)生的事實一致。但是，OCB陽性不能排除診斷。此外，對麻疹病毒、風(fēng)疹病毒和水痘-帶狀皰疹病毒的多特異性、寡克隆體液免疫應(yīng)答（所謂MRZ反應(yīng)）在約70%的成人MS中可檢測到，但在幾乎所有AQP4-IgG陽性或MOG-IgG陽性患者中不存在。通過等電聚焦，有時可以檢測到鞘內(nèi)產(chǎn)生的低水平IgG，特別是在急性發(fā)作時，甚至可以通過IgG腦脊液/血清比計算，并在少數(shù)患者腦脊液中發(fā)現(xiàn)了產(chǎn)生AQP4-IgG的漿細胞克隆。與MS不同，如果存在，OCB可能隨疾病活動而出現(xiàn)或消失。MS中腦脊液白細胞計數(shù)>50個/μl極為罕見，應(yīng)促使臨床醫(yī)生對診斷提出質(zhì)疑，但在AQP4-IgG相關(guān)性或MOG-IgG相關(guān)性急性脊髓炎患者中>100個/μl并不少見。重要的是，幾乎一半的AQP4-IgG陽性和MOG-IgG陽性患者中發(fā)現(xiàn)粒細胞，但在MS患者中幾乎從未見到過。類似的，MS患者中大多數(shù)不存在嗜酸性粒細胞（在MOG-EM中罕見），但在AQP4-IgG陽性NMOSD患者中，約10%的腦脊液樣本可見嗜酸性粒細胞，這也表現(xiàn)為腦脊液嗜酸性粒細胞引誘劑（eosinophilattractants）水平升高。腦脊液白蛋白與血清比值（QAlb）升高，表明血液-腦脊液屏障功能障礙，在MS中非常罕見（<10%），幾乎從未超過12×10^-3，但可見于約50%的AQP4-IgG陽性和MOG-IgG陽性的患者樣本，約25%超過12×10^-3。因此，NMO中的腦脊液總蛋白值通常也比MS高。此外，在一些AQP4-IgG陽性或MOG-IgG陽性患者的急性發(fā)作期間，腦脊液L-乳酸水平（不依賴血液-腦脊液屏障功能）升高，但在MS患者中不升高，且與急性TM患者脊髓病變負荷累積相關(guān)。但是，無論是AQP4-IgG陽性患者還是MOG-IgG陽性患者，腦脊液白細胞計數(shù)都可正?；蝾愃芃S，特別是表現(xiàn)為孤立性O(shè)N的患者和緩解期取樣的患者。一般來說，大多數(shù)腦脊液的改變在急性O(shè)N時比急性TM時更少見且更不明顯。具有鑒別診斷和判斷預(yù)后潛力的其他腦脊液標(biāo)記物包括IL-6，GFAP（據(jù)報道與脊髓病變長度和6個月后功能結(jié)局相關(guān)）和神經(jīng)絲。事實上，AQP4-IgG陽性或MOG-IgG陽性患者通常在臨床發(fā)作之前有感染，這可能導(dǎo)致發(fā)熱或白細胞增多，且腦脊液中可能存在粒細胞和L-乳酸水平升高，在某些病例中，可能會導(dǎo)致錯誤地懷疑是細菌（或早期病毒）感染。然而，在大多數(shù)樣本中，腦脊液L-乳酸水平和腦脊液白細胞計數(shù)遠低于典型的細菌性腦膜炎。眼底檢查MS和AQP4-IgG陽性NMOSD主要累及球后視神經(jīng)，而MOG-IgG陽性患者以前部ON常見。因此，盡管許多鑒別診斷需要考慮，視乳頭炎/視乳頭水腫的存在增加了診斷MOG-IgG相關(guān)疾病的概率。值得注意的是，有一些MOG-IgG陽性O(shè)N伴視網(wǎng)膜出血和/或黃斑星芒狀斑（macularstar）的報道；在這些病例中，CMV相關(guān)的機會性視網(wǎng)膜炎，其他感染，副腫瘤性疾病，結(jié)締組織疾?。òㄑ苎祝?，白塞病，結(jié)節(jié)病，淋巴瘤和前部（包括非動脈性）缺血性視神經(jīng)病變都是需要考慮的鑒別診斷。光學(xué)相干斷層掃描（Opticalcoherencetomography，OCT）OCT是一種易于應(yīng)用，快速且非侵入性的技術(shù)，可以測量視網(wǎng)膜神經(jīng)-軸索變性，其表現(xiàn)為視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維層（RNFL）和神經(jīng)節(jié)細胞/內(nèi)叢狀層（GCIPL）變?。▓D7）。在AQP4-IgG陽性NMOSD中，ON攻擊通常會導(dǎo)致RNFL和GCIPL嚴重變薄，平均而言，與經(jīng)典的MS相關(guān)ON相比，這種現(xiàn)象更為明顯，從而導(dǎo)致較差的視覺功能和視覺QOL受損。與MS相比，AQP4-IgG陽性NMOSD臨床未受累的眼在大多數(shù)情況下具有正常的OCT值，盡管一些研究稱某些患者未受累眼也變薄。雖然MOG-IgG陽性患者單次ON發(fā)作似乎比AQP4-IgG相關(guān)ON患者引起的視網(wǎng)膜損傷輕，但這兩種情況在疾病過程中視網(wǎng)膜變薄的結(jié)果似乎是相似的，可能是由于MOG-IgG相關(guān)疾病的ON發(fā)作頻率更高。有趣的是，盡管黃斑部GCIPL變薄的嚴重程度相似，但MOG-IgG血清陽性患者ON后的視覺結(jié)局似乎比AQP4-IgG陽性患者更好。無視神經(jīng)炎表現(xiàn)的MOG-IgG陽性患者是否存在進行性視網(wǎng)膜變薄需要進一步研究；對于MOG-IgG相關(guān)和AQP4-IgG相關(guān)疾病患者，在視神經(jīng)炎發(fā)作后內(nèi)核層微囊性變的診斷和預(yù)后意義也有待進一步探索。圖7：NMO典型的OCT表現(xiàn)；AQP4-IgG陽性O(shè)N患者視乳頭周圍視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維層（RNFL）嚴重變?。╝）；有ON病史的MS患者可見RNFL中度變?。╞）；健康對照（HC）中正常的RNFL厚度（c）；與正常設(shè)備數(shù)據(jù)相比，NMO患者的RNFL變薄影響視網(wǎng)膜所有區(qū)域，如從環(huán)掃描數(shù)據(jù)中所見（d）；而MS的患者主要累及顳部象限（和乳頭黃斑束[papillomacularbundle]），導(dǎo)致鼻（N）/顳（T）比增加（e）；HC中顯示正常的環(huán)形掃描數(shù)據(jù)（f）；每段中的數(shù)字表示厚度（μm），括號中的數(shù)字表示年齡匹配的參照組中的平均厚度；G：全眼球；ILM：內(nèi)界膜；NI：鼻下；NS：鼻上；OCT：光學(xué)相干斷層掃描；PMB：乳頭黃斑束；TI：顳下；TS：顳上電生理P100潛伏期延長，表明由脫髓鞘所致的視神經(jīng)傳導(dǎo)延遲，是MS中典型的VEP模式，在2項研究中分別可見于42%的NMOSD（主要是AQP4-IgG陽性）患者和72%的MOG-IgG陽性患者。然而，與MS不同，潛伏期延長常伴有波幅降低，提示軸索損傷甚至完全無反應(yīng)。一項縱向研究發(fā)現(xiàn)，在沒有ON發(fā)作的情況下，NMOSD患者的P100潛伏期平均每年增加1.951μms，P100-N140波幅變化為-2.149μV/年，提示逐漸進展的VEP潛伏期延遲和波幅降低可能獨立于ON發(fā)生。在另一項結(jié)合OCT和VEP的研究中，MS患者眼RNFL厚度與VEP潛伏期之間的負相關(guān)性明顯強于NMOSD患者；RNFL厚度減少1μm時，MS平均VEP延遲為0.48μms，而NMOSD為0.14μms，提示NMOSD的軸索受累更明顯?；顧z盡管NMO已有一些組織病理學(xué)特征描述，但因為可用非侵入性診斷檢測方法明確，因此很少進行CNS活檢。而且，CNS活檢可引發(fā)嚴重的不良反應(yīng)；例如，有一些報道，患者脊髓活檢后出現(xiàn)持續(xù)性四肢癱瘓或下肢癱瘓，回顧性發(fā)現(xiàn)AQP4-IgG陽性。因此，強烈建議在活檢前行AQP4-IgG和MOG-IgG血清學(xué)檢測和其他非侵入性檢查。進行活檢的少數(shù)指征之一是排除淋巴瘤和其他腫瘤。腦內(nèi)病變的病理可能比脊髓或視神經(jīng)病理更容易獲得，且能夠提供同樣有價值的信息（雖然理論上不是容易受累區(qū)域）。鑒別診斷同時或連續(xù)出現(xiàn)ON和TM也可見于其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病患者中，包括副腫瘤神經(jīng)綜合征（例如，抗Hu或抗CV2/CRMP5相關(guān)疾?。窠?jīng)結(jié)節(jié)病，神經(jīng)梅毒和其他感染性疾病。但是，這類病例一定不能歸類為“血清陰性NMOSD”，后者需要排除其他能更好地解釋患者病情的疾病。一般來說，如果有的話，應(yīng)該使用專門為這些疾病制定的診斷標(biāo)準(zhǔn)。這也適用于AQP4-IgG陰性NMO伴SLE和其他CTD，但不適用于AQP4-IgG陽性NMO伴CTD。如前所述，AQP4-IgG陽性NMOSD常伴有CTD；但是，尚無伴和不伴CTD的患者之間存在重大差異的報道，在沒有NMOSD典型癥狀的CTD患者中，幾乎從未檢測到AQP4-IgG。提示伴潛在CTD的NMOSD患者發(fā)病主要歸因于AQP4-IgG，而不是伴隨CTD相關(guān)的自身免疫性所致，盡管這兩種疾病可能具有共同的自身免疫易感性。因此，應(yīng)采用AQP4-IgG陽性NMOSD的診斷標(biāo)準(zhǔn)，而不是CTD或神經(jīng)精神狼瘡的診斷標(biāo)準(zhǔn)，共存CTD應(yīng)作為附加診斷。但是，保險起見以及按照風(fēng)濕科的建議，CTD相關(guān)的血管炎雖然罕見也應(yīng)當(dāng)被排除。關(guān)于ON和TM的鑒別診斷可以在參考文獻中找到一個全面的概述。管理盡管多種藥物被認為對NMO有效，但尚無公認的治療方案。根據(jù)IPND標(biāo)準(zhǔn)對NMO急性期和長期治療進行綜述，并就一線治療和治療升級提出建議（圖8-9）。雖然這些方案試圖反映專業(yè)中心的普遍做法，但并沒有得到強有力的證據(jù)支持。德國多發(fā)性硬化協(xié)作網(wǎng)（GermanCompetenceNetworkMultipleSclerosis）成員已經(jīng)發(fā)表了類似但尚未完全一致的建議。到目前為止，尚無針對MOG-IgG陽性患者的此類推薦。圖8：NMOSD患者急性發(fā)作的管理流程；此僅反映了作者們的觀點，并沒有強有力的證據(jù)支持；IS：免疫抑制治療；IVIG：靜脈注射免疫球蛋白；IVMP：靜脈注射甲基強的松龍；a：抗?jié)?，?jīng)選擇的患者中，使用糖皮質(zhì)激素和抗血栓聯(lián)合用藥與是可取的；考慮口服減量（尤其MOG-IgG陽性患者）；b：根據(jù)德國多發(fā)性硬化協(xié)作網(wǎng)發(fā)布的指南，對于某些先前對血漿置換（PEX）或免疫吸附（IA）反應(yīng)良好或既往多次對大劑量類固醇激素反應(yīng)不佳的AQP4-IgG陽性NMOSD患者，血液凈化療法（apheresis）可被視為一線治療；c：血液凈化療治療后完全恢復(fù)的概率隨時間迅速下降；血液凈化療法與更好的臨床結(jié)局相關(guān)，特別是對脊髓炎患者；在一些AQP4-IgG陰性NMOSD患者中也觀察到對血液凈化療法有反應(yīng)；d：如果治療效果欠佳或癥狀惡化，應(yīng)盡快升級圖9：建議除MOG-IgG陽性病例外，按IPND標(biāo)準(zhǔn)對NMOSD患者進行長期管理；注意到目前為止還沒有共識的治療指南將最近的III期臨床試驗考慮在內(nèi)；所提方案僅反映了作者們的觀點，并沒有強有力的證據(jù)支持；AZA：硫唑嘌呤；ECZ：依庫珠單抗；IA：免疫吸附；IBZ：依那利珠單抗；IVIG：靜脈注射免疫球蛋白；MMF：嗎替麥考酚酯；OS：口服類固醇激素；PEX：血漿置換；RTX：利妥昔單抗；STZ：薩法利珠單抗；TCZ：托珠單抗。a：僅ECZ，IBZ和STZ目前已獲得FDA批準(zhǔn)；所有其他藥物均為超說明書適應(yīng)癥用藥（off-label）；b：特別是首次嚴重發(fā)作伴AQP4-IgG陽性；對于計劃懷孕的婦女可考慮RTX（必須充分溝通，細致的風(fēng)險-獲益評估）；c：考慮最初與OS（逐漸減量）聯(lián)合治療，以防止早期復(fù)發(fā)；d：批準(zhǔn)用于成人；在歐盟，僅批準(zhǔn)用于復(fù)發(fā)性NMOSD；e：僅針對高度活躍（ECZ）或活躍（STZ，IBZ）疾病的患者進行研究（表2），但FDA批準(zhǔn)并不限于這些亞組；f：對未接受治療的患者經(jīng)驗有限；g：美國：已批準(zhǔn)用于成人；加拿大：批準(zhǔn)包括青少年；日本：批準(zhǔn)包括兒童；h：治療期間和停止治療后6個月內(nèi)應(yīng)采取有效的避孕方法；i：在懷孕前/懷孕期間和希望生育的女性中嚴禁使用；推薦兩種避孕措施；j：主要見于高疾病活動度的患者；k：在關(guān)鍵性試驗中，有32％的受試者在納入前經(jīng)RTX治療3個月以上；對治療≤3個月的患者缺乏換藥經(jīng)驗；l：對這些療法只有非常有限的經(jīng)驗；m：未知是否比單藥治療更好或安全性相當(dāng)；可能增加機會性感染的風(fēng)險（包括進行性多灶性白質(zhì)腦?。煽紤]預(yù)防性治療（例如，抗肺孢子蟲）；n：理想情況下不與ECZ聯(lián)合使用，這可能會被PEX/IA清除；如果應(yīng)用了PEX/IA，ECZ則需加量；PEX/IA也可以清除其他單克隆抗體；o：由于NMOSD通常病程嚴重，并且神經(jīng)功能障礙可能會迅速累積，因此在首次發(fā)作后就盡早開始治療是合理的，尤其是AQP4-IgG陽性的情況下；p：僅有非常有限的數(shù)據(jù)關(guān)于治療順序，轉(zhuǎn)換治療的潛在的風(fēng)險，以及是否需要洗脫期；q：在某些患者中，可以選擇從RTX轉(zhuǎn)換為IBZ，例如，RTX治療期間仍復(fù)發(fā)，且與B細胞清除不全相關(guān)（盡管頻繁注射RTX）；但是，需要針對此主題進行更多研究。附框5??NMOSD患者長期治療的補充信息（根據(jù)IPND標(biāo)準(zhǔn)）急性發(fā)作的治療急性期治療是疾病管理的一個至關(guān)重要的方面，因為NMOSD的神經(jīng)功能障礙是由發(fā)作后累積的后遺癥造成的。急性發(fā)作的初始治療包括至少連續(xù)3–5天IVMP。值得注意的是，開始治療的時間很重要。當(dāng)AQP4-ON和MOG-ON起病≤4天時治療，IVMP可增加視力完全恢復(fù)的機會，而起病≥7天時治療，視力恢復(fù)不良的風(fēng)險升高。此外，在一項研究中發(fā)現(xiàn)，早期開始大劑量IVMP治療對于最大程度減少NMO相關(guān)ON的軸索丟失至關(guān)重要。盡管缺少系統(tǒng)性數(shù)據(jù)，但是當(dāng)恢復(fù)不完全或緩慢時，口服類固醇激素逐漸減量持續(xù)2-6個月可能是有用的，并可有助于預(yù)防早期發(fā)作，特別是對于MOG-IgG陽性患者。對于不能通過IVMP充分恢復(fù)的患者進行升級治療或搶救治療，包括PEX，IA和靜脈注射免疫球蛋白（IVIG）；其中，PEX是研究最深入，使用最廣泛的，而關(guān)于IA的公開數(shù)據(jù)很少。在僅有的一項針對急性、嚴重CNS脫髓鞘疾病中PEX治療的隨機、盲法假對照研究中，42%的MS、“特發(fā)性”TM或NMO患者（IVMP治療失敗并有嚴重殘留障礙的）在PEX后有中度或更高程度的恢復(fù)，而假治療組的這一比例為6%。多項回顧性和前瞻性研究支持該結(jié)果，其中一些明確包括了NMO患者。早期開始PEX，一般在發(fā)病5天內(nèi)，可能比晚治療有更好的臨床結(jié)局。有趣的是，在一項多變量廣義估計方程分析中（發(fā)作主要治療為PEX，少數(shù)為IA），使用血液凈化清除抗體作為一線治療是完全恢復(fù)的一個預(yù)測指標(biāo)（OR4.38，P=0.006[與大劑量類固醇激素相比]）。因此，一線PEX/IA可能是先前對PEX或IA反應(yīng)良好的嚴重發(fā)作患者的一種選擇，尤其是在孤立TM的患者中；但是，仍需要進一步確認。此外，一項3-7個周期的IA單獨治療（n=10）的開放標(biāo)簽研究發(fā)現(xiàn)，IA對所有患者都有效，其中3例VA改善，5例VEP改善。據(jù)報道，一項針對5例患者的11次急性發(fā)作的回顧性研究提示IVIG有效，有反應(yīng)率為45%，但IVIG或細胞耗竭療法的有效性和作用還需要更多的研究。長期治療（超說明書適應(yīng)癥用藥[off-label]）值得注意的是，以下長期治療藥物缺乏大型III期臨床試驗的支持證據(jù)。硫唑嘌呤硫唑嘌呤是一種干擾嘌呤代謝的免疫抑制劑。1998年，一項非對照病例系列研究發(fā)現(xiàn)，7例NMO患者在硫唑嘌呤治療后無發(fā)作，神經(jīng)功能得到顯著改善，這可能是由于疾病穩(wěn)定的緣故。基于這些數(shù)據(jù)，硫唑嘌呤已成為10多年來治療的主要手段，但最近，利妥昔單抗的使用使之發(fā)生了轉(zhuǎn)變，其起效更快，且不需要長期使用類固醇激素（但價格明顯昂貴）。此外，硫唑嘌呤的使用使得罹患淋巴增生性疾病和其他惡性腫瘤的風(fēng)險增加。值得注意的是，由于作用潛伏期長，硫唑嘌呤通常在治療初4-6個月與口服類固醇激素聯(lián)合使用。支持將硫唑嘌呤應(yīng)用于NMO的數(shù)據(jù)來自一個病例系列，37%的接受治療的患者隨訪2年無復(fù)發(fā)，治療≥1年的患者中有超過60%殘疾評分穩(wěn)定或改善，盡管停藥率為38%（表1）。在一項回顧性研究中發(fā)現(xiàn)了類似的結(jié)果，61%的患者在中位時間18個月后仍無復(fù)發(fā)，中位復(fù)發(fā)率從每年1.5下降到0；然而，由于不良事件（占總病例的62％）以及死亡或持續(xù)的疾病活動（占總病例的34％）的原因，停藥率達46％。兩項回顧性研究和一項臨床對照試驗表明，利妥昔單抗優(yōu)于硫唑嘌呤，盡管需要更大研究的證據(jù)。硫唑嘌呤也廣泛用于MOG-IgG陽性患者，具有明顯的療效，尤其是在藥物潛伏期與口服類固醇激素聯(lián)合使用時。然而，目前尚無對照研究，很難評估硫唑嘌呤與其他免疫治療（如利妥昔單抗或IVIG）比較對MOG-IgG陽性患者的相對療效。表1?探索NMO/NMOSD治療結(jié)局的回顧性案例研究和開放標(biāo)簽前瞻性試驗利妥昔單抗超過50項回顧性和前瞻性研究提供了令人信服的證據(jù)，表明利妥昔單抗（一種耗竭CD20+B細胞的單克隆抗體）可降低NMOSD患者的復(fù)發(fā)率。只要維持B細胞耗竭，可使60-80％的患者避免復(fù)發(fā)（表1）。利妥昔單抗治療失敗的患者中約有一半存在B細胞重新生成（repletion），可能由于未預(yù)料到的早期再增殖（repopulation），或因再給藥的問題，這可以通過調(diào)整給藥計劃來糾正。但是，另一半病例在復(fù)發(fā)時并沒有檢測到循環(huán)B細胞，因此這部分患者應(yīng)改用其他療法。近期第一項隨機、雙盲、安慰劑對照（但樣本量相對較?。┰囼灒≧IN-1）也證實了利妥昔單抗的療效（表2）。利妥昔單抗在MOG-IgG陽性患者中也可能有效（表1）；然而，有報道一些患者出現(xiàn)復(fù)發(fā)。表2??NMO/NMOSD的III期和II/III期多中心，隨機，雙盲，安慰劑對照試驗最常用的治療方案包括兩次初始給藥，間隔2周。利妥昔單抗通過補體介導(dǎo)和細胞介導(dǎo)機制在數(shù)小時內(nèi)耗竭幾乎所有的循環(huán)B細胞。第二次劑量將耗竭在第一次劑量后進入循環(huán)的B細胞，隨后循環(huán)的B細胞將持續(xù)維持耗竭平均6-9個月。每6個月或B細胞重新生成時重復(fù)注射與最佳結(jié)局相關(guān)。不良事件包括，除了最初的血清病（serumsickness）和偶爾出現(xiàn)的過敏反應(yīng)外，可有IgG水平降低（約20％的NMOSD患者中可出現(xiàn)），如果足夠嚴重的話，會導(dǎo)致免疫抑制狀態(tài)，在極少數(shù)病例中，可能會出現(xiàn)早發(fā)性或遲發(fā)性中性粒細胞減少。與其他免疫抑制劑一樣，利妥昔單抗治療期間可能會發(fā)生感染；在開始治療前，應(yīng)排除乙肝、活動性肺結(jié)核和其他嚴重感染。利妥昔單抗被認為在妊娠和母乳喂養(yǎng)期間相對安全（參見：視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病和妊娠：治療注意事項）。嗎替麥考酚酯（Mycophenolatemofetil，MMF）MMF已部分取代了硫唑嘌呤，因其有更好的療效和耐受性。至少有5項觀察性和對照試驗支持MMF用于預(yù)防NMO的復(fù)發(fā)及其不完全表型；與治療前的估計值相比，治療后復(fù)發(fā)的風(fēng)險降低了70-93％。一項meta分析表明，MMF的總體耐受性可能優(yōu)于硫唑嘌呤和環(huán)磷酰胺。但是，MMF與流產(chǎn)和致畸有關(guān)，要達到所需的絕對淋巴細胞計數(shù)下降需要數(shù)周或數(shù)月，在此期間患者仍然有復(fù)發(fā)的風(fēng)險。為了防止在這一脆弱窗口期復(fù)發(fā)，MMF常與小劑量類固醇激素聯(lián)合使用。最近的一項研究表明，MMF可能在降低MOG-IgG陽性患者的復(fù)發(fā)風(fēng)險方面也有效。托珠單抗（Tocilizumab）關(guān)于在AQP4-IgG陽性患者中使用托珠單抗（一種針對IL-6受體的人源化單克隆抗體）的3個病例系列研究已經(jīng)發(fā)表（表1），所有研究都顯示ARR降低，在2個研究中EDSS評分下降。此外，一項前瞻性，多中心，隨機，開放標(biāo)簽的II期試驗顯示，使用托珠單抗的復(fù)發(fā)間隔時間比硫唑嘌呤更長（表1）。該研究僅納入1例MOG-IgG陽性患者，并接受托珠單抗治療，該患者在研究期結(jié)束時無復(fù)發(fā)。在另外研究中，對先前治療無反應(yīng)的2例MOG-IgG陽性患者使用托珠單抗后臨床穩(wěn)定或改善。靜脈注射免疫球蛋白（IVIG）關(guān)于IVIG治療NMOSD和MOG-IgG陽性患者的4個病例系列研究已經(jīng)發(fā)表（表1）。所有研究均報道ARR顯著降低，其中兩項研究中EDSS評分下降。一項研究報道EDSS分數(shù)沒有變化。其他藥物三項米托蒽醌研究顯示，與開始治療前1-2年的復(fù)發(fā)率相比，NMO及其不完全表型（其中大多數(shù)為AQP4-IgG陽性）的復(fù)發(fā)率顯著降低，并且隊列一亞組中EDSS改善或穩(wěn)定（表1）；然而，一項回顧性隊列研究未發(fā)現(xiàn)其與干擾素-β（IFNβ）相比復(fù)發(fā)率降低。由于潛在的嚴重心臟毒性和骨髓毒性副作用以及可用多種替代療法，通常不鼓勵使用米托蒽醌。只有少數(shù)接受米托蒽醌治療的MOG-IgG陽性患者的報道，在預(yù)防復(fù)發(fā)方面沒有令人信服的效果。同樣，甲氨蝶呤治療NMO的數(shù)據(jù)也很少。三項回顧性研究報道了其對NMOSD患者復(fù)發(fā)率和疾病穩(wěn)定的有利作用（表1）。此外，在一項研究中，甲氨蝶呤在某些MOG-IgG陽性患者中也可獲益，但在另一項研究中未發(fā)現(xiàn)對復(fù)發(fā)率有影響。其他行評估的治療方法包括潑尼松龍單藥和環(huán)磷酰胺。一項針對NMO（根據(jù)1999年Wingerchuk標(biāo)準(zhǔn)）患者的小型研究提示，口服潑尼松龍單藥治療對ARR有益。尚未證明環(huán)磷酰胺可以預(yù)防復(fù)發(fā)，包括在MOG-IgG陽性患者中，只有當(dāng)其他藥物不可用或無效時才應(yīng)考慮作為儲備治療（reservetreatment）（表1）。新的長期治療依庫珠單抗依庫珠單抗依庫珠單抗是一種人源化的治療性單克隆抗體，可抑制末端補體級聯(lián)反應(yīng)。其可防止C5的裂解，從而減少炎癥并抑制細胞溶解膜攻擊復(fù)合物的形成。在一項全球III期研究（PREVENT）中，依庫珠單抗在降低NMOSD患者的復(fù)發(fā)風(fēng)險方面非常有效（表2），長期治療作用持續(xù)（WingerchukDM,FujiharaK,PalaceJ,BertheleA,LevyM,KimHJ,NakashimaI,Oreja-GuevaraC,WangKC,MillerL,ShangS,SabatellaG,YountzM,PittockSJ;PREVENTStudyGroup.Long-TermSafetyandEfficacyofEculizumabinAquaporin-4IgG-PositiveNMOSD.AnnNeurol.2021Feb14；KimHJ,NakashimaI,ViswanathanS,WangKC,ShangS,MillerL,YountzM,WingerchukDM,PittockSJ,LevyM,BertheleA,TotolyanN,PalaceJ,BarnettMH,FujiharaK;PREVENTStudyGroup.EculizumabinAsianpatientswithanti-aquaporin-IgG-positiveneuromyelitisopticaspectrumdisorder:Asubgroupanalysisfromtherandomizedphase3PREVENTtrialanditsopen-labelextension.MultSclerRelatDisord.2021Feb20;50:102849.?），因此于2019年6月被批準(zhǔn)用于治療美國AQP4-IgG陽性NMOSD成年患者，此后不久又在歐盟和日本獲批。依庫珠單抗的不良反應(yīng)包括對容易感染，特別是對于莢膜細菌（encapsulatedbacteria），以及上呼吸道感染。在一項研究中，1例NMOSD患者出現(xiàn)腦膜炎球菌敗血癥。因此，必須接種腦膜炎球菌疫苗；應(yīng)第一次注射依庫珠單抗前至少2周進行疫苗接種，除非與延遲治療相關(guān)的風(fēng)險大于發(fā)生腦膜炎球菌感染的風(fēng)險；作為例外，如果在接種疫苗后不到2周就開始治療，則需要在治療期間仔細監(jiān)測腦膜炎球菌感染的早期征象，患者應(yīng)接受適當(dāng)抗生素的預(yù)防性治療直到距離注射疫苗時間滿2周。此外，在III期研究中，1例死于膿胸（胸膜腔內(nèi)膿液積聚）發(fā)生在依庫珠單抗組。在美國，已制定了一項強制性風(fēng)險評估和緩和策略方案。薩法利珠單抗薩法利珠單抗是一種人源化抗IL-6受體單克隆抗體，半衰期比托珠單抗長，且通過皮下注射給藥。兩項評估薩法利珠單抗作為添加（SAkuraSky）或單藥（SAkuraStar）治療的療效和安全性的III期研究均表明，AQP4-IgG陽性NMOSD和活動性疾病患者的復(fù)發(fā)風(fēng)險顯著降低（表2）。根據(jù)這些研究結(jié)果，F(xiàn)DA于2020年8月批準(zhǔn)該藥用于AQP4-IgG陽性NMOSD成人患者的治療，包括自我注射。兩項研究中，治療組和對照組患者發(fā)生嚴重不良反應(yīng)的比例相近，無過敏反應(yīng)、機會性感染或死亡報道。依那利珠單抗依那利珠單抗是一種耗竭CD19+細胞的人源化單克隆抗體，也針對漿母細胞和表達CD19的漿細胞（AQP4-IgG的主要來源）。一項全球性的大型III期研究（N-MOmentum）報道，使用依那利珠單抗治療的AQP4-IgG陽性亞組的復(fù)發(fā)風(fēng)險顯著降低（表2）。依那利珠單抗在血清陰性患者中的療效尚不明確。依那利珠單抗于2020年6月被FDA批準(zhǔn)用于成人AQP4-IgG陽性NMOSD的治療。治療持續(xù)時間免疫治療需維持多長時間尚未知曉。目前沒有數(shù)據(jù)表明AQP4-IgG陽性NMOSD患者在何種情況下可以安全中斷或停止維持治療。相比之下，有報道稱在停用或治療間隔過長時，接受利妥昔單抗治療的患者在B細胞再增殖后會迅速再次發(fā)作。同樣，停止使用其他藥物（例如依庫珠單抗或托珠單抗）治療后也會出現(xiàn)復(fù)發(fā)。需要注意的是，一些MOG-IgG相關(guān)疾病患者可能為單相病程，一些患者癥狀相對較輕。然而，迄今為止，尚無可靠的參數(shù)來預(yù)測這種病程，也有報道MOG-IgG陽性患者迅速出現(xiàn)嚴重的視覺和/或運動障礙。對癥治療中樞神經(jīng)病理性疼痛尚無公認的照護標(biāo)準(zhǔn)，最常用的藥物包括抗癲癇藥，抗抑郁藥和非甾體抗炎藥。但是，這些藥物并不完全有效，導(dǎo)致阿片類藥物頻繁使用。值得注意的是，托珠單抗降低了AQP4-IgG陽性NMOSD患者神經(jīng)病理性疼痛的嚴重程度。對于痛性強直痙攣，推薦使用卡馬西平或托吡酯。氨吡啶（fampridine）或氨吡啶緩釋片阻斷鉀通道對部分TM患者有效，可改善行走。脊髓炎后遺留膀胱功能障礙在NMO患者中很常見，可以使用抗膽堿能藥，α受體阻滯劑和抗痙攣藥物，5-羥色胺/去甲腎上腺素再攝取阻滯劑，β3-腎上腺素受體激動劑，大麻素，肉毒毒素和去氨加壓素，常連同自我間歇導(dǎo)尿，這取決于神經(jīng)源性膀胱功能障礙的類型。疲勞通常是由多種因素造成的。疲勞的藥理和/或心理管理必須考慮到共存的痙攣，與無法控制的疼痛或排尿相關(guān)的睡眠障礙，以及對癥和其他治療的不良反應(yīng)。痙攣可通過單獨口服抗痙攣藥物或與大麻素聯(lián)合使用，如為局灶性，可通過肉毒毒素進行治療。對于嚴重痙攣的病例，可能需要連續(xù)鞘內(nèi)注射巴氯芬或間歇給予氟羥氫化潑尼松（triamcinolone，曲安西龍）。目前尚無在NMO中證明有效的髓鞘再生療法。有關(guān)對癥治療的更多詳細數(shù)據(jù)，可參見KesslerRA,MealyMA,LevyM.TreatmentofNeuromyelitisOpticaSpectrumDisorder:Acute,Preventive,andSymptomatic.CurrTreatOptionsNeurol.2016Jan;18(1):2。MS批準(zhǔn)的藥物和NMO大多數(shù)批準(zhǔn)用于MS預(yù)防性治療的疾病修正藥物（disease-modifyingdrug）尚未在NMO中進行系統(tǒng)評估，因此應(yīng)避免使用。在符合2015年和2006年Wingerchuk標(biāo)準(zhǔn)的2個回顧性隊列中，醋酸格拉替雷均未影響復(fù)發(fā)率。重要的是，已經(jīng)一致報道了IFNβ會對疾病過程產(chǎn)生有害的影響。芬戈莫德，那他珠單抗，阿侖單抗，富馬酸二甲酯和自體造血干細胞移植治療后，均有NMOSD惡化的病例報道（表3）。如上所述，有限的數(shù)據(jù)表明米托蒽醌可能在一定程度上有效；然而，由于有其他安全性更好的治療方案可供選擇，該藥物在NMO中應(yīng)該避免使用。同樣，現(xiàn)有證據(jù)表明，MOG-IgG陽性患者可能無法從MS疾病修正藥物中獲益，因為使用IFNβ，那他珠單抗，醋酸格拉替雷和阿侖單抗治療大多失敗或惡化（表3）。奧瑞珠單抗（ocrelizumab）尚無相關(guān)數(shù)據(jù)，這是一種耗竭B細胞的單克隆抗體，理論上可能在兩種疾病中均有效。表3??MS批準(zhǔn)的藥物和AHSCT在NMO/NMOSD中的使用社會經(jīng)濟學(xué)方面FDA新批準(zhǔn)的藥物是全球最昂貴的藥物之一。由于費用高昂，許多患者可能負擔(dān)不起這些藥物。此外，依庫珠單抗和依那利珠單抗均經(jīng)靜脈給藥，而薩法利珠單抗皮下給藥，可能會妨礙這些療法在某些地區(qū)使用。相比之下，硫唑嘌呤，嗎替麥考酚酯和口服類固醇激素均可以片劑給藥，在醫(yī)療體系欠發(fā)達、氣候和基礎(chǔ)設(shè)施條件不利的國家中可能更可行。因此，將來的治療推薦和方案應(yīng)該繼續(xù)覆蓋已認可、價格更合理的“超說明書適應(yīng)癥”治療。生活質(zhì)量盡管NMO對運動和視覺功能有嚴重影響，但研究顯示AQP4-IgG陽性或MOG-IgG陽性患者中疼痛是最普遍且使人虛弱的癥狀。NMO患者中有62-91％出現(xiàn)中樞神經(jīng)病理性疼痛，普遍，嚴重且難治。中樞神經(jīng)性疼痛被描述為面部、手臂、軀干和腿部的一種劇烈的灼燒樣痛、刺痛、麻刺感或擠壓感，疼痛明顯，持續(xù)并喪失能力。NMO脊髓病變通常較長且嚴重，與大多數(shù)其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病相比，NMO中的疼痛更為普遍和劇烈。NMO持續(xù)性疼痛對QOL影響的研究發(fā)現(xiàn)，超過一半的嚴重疼痛患者會出現(xiàn)重度抑郁，臨床上有明顯抑郁的患者疼痛評分更高，而慢性神經(jīng)病理性疼痛則與生活樂趣減少、行走困難增加有關(guān)。由于對多藥治療危險性的認識日益提高，探索可與藥物治療相結(jié)合的非藥物干預(yù)，拓寬了中樞神經(jīng)病理性疼痛治療的選擇范圍。在NMO中，超說明書適應(yīng)癥藥物帶來的不良反應(yīng)（尤其是在大劑量情況下），與較慢的反應(yīng)時間和疲勞獨立相關(guān)。NMO患者的中樞神經(jīng)病理性疼痛常難以治療，因此，NMO中疼痛的治療仍是一個巨大的未滿足的需求領(lǐng)域。盡管疼痛可能是最強的獨立預(yù)測因子，但其他常見的癥狀，特別是運動和視覺障礙、疲勞、抑郁、焦慮和膀胱直腸功能障礙，都與QOL降低相關(guān)。盡管如此，抑郁等癥狀并未得到充分認識和治療。此外，對治療選擇的不滿意和經(jīng)濟負擔(dān)也與較差的QOL相關(guān)。展望診斷標(biāo)準(zhǔn)和基本分類學(xué)NMOSD術(shù)語的使用可能導(dǎo)致命名上的一些混淆；該術(shù)語最初被一些學(xué)者用來指代局限型或起始型（limitedorinauguralforms）NMO，而另一些學(xué)者則將其指代NMO及其不完全表型（formesfrustes）。2015IPND標(biāo)準(zhǔn)在后一種意義上使用此術(shù)語，但重要的是，并未限制對AQP4-IgG陽性病例的應(yīng)用。有學(xué)者提議根據(jù)免疫病理學(xué)來修改命名，例如，“AQP4-IgG相關(guān)性腦脊髓炎”（類似于MOG-EM）或“AQP4-IgG相關(guān)性自身免疫性疾病”，并使用術(shù)語“NMO”和“NMOSD”分別表示一種綜合征或一系列綜合征。血清陰性病例將被稱為“未知來源（unknownorigin）的NMO（或LETM或ON）”。然而，這種命名法有一個實際限制，并不是所有國家都可以進行AQP4-IgG常規(guī)檢測，抗體結(jié)果也可能呈假陰性。目前的“AQP4-IgG狀態(tài)不明或陰性的NMOSD”類別涵蓋了這些患者，如果臨床和放射學(xué)特征提示為AQP4-IgG陽性的NMOSD，盡管檢測結(jié)果為陰性，也可診斷，這有助于選擇正確的治療。因此，未來對NMOSD診斷標(biāo)準(zhǔn)的修訂可能不會引入全新的命名法，而是將重點放在加強血清陰性NMOSD與MOG-IgG相關(guān)疾病之間的區(qū)別上。此外，鑒于抗體陽性結(jié)果的診斷意義，修訂版本應(yīng)包括對抗體檢測適應(yīng)癥和方法學(xué)的嚴格建議，以進一步降低錯誤診斷的風(fēng)險。在制定標(biāo)準(zhǔn)化血清學(xué)檢測方法和建立諸如定期全國循環(huán)試驗（roundrobintests）等質(zhì)量控制措施方面，仍有未滿足的需要。治療第一階段III期臨床試驗已于2019年完成，這是向前邁出的重要一步?？紤]到缺乏關(guān)于舊治療方法的可靠數(shù)據(jù)，有人可能會說，在這些III期試驗中發(fā)現(xiàn)有效的治療方法應(yīng)該成為未來所有患者的照護標(biāo)準(zhǔn)。然而仍存在一些局限性，例如，缺乏嚴格的頭對頭比較試驗來證明新型藥物（或聯(lián)合用藥）優(yōu)于目前已被認可的藥物。由于在納入標(biāo)準(zhǔn)，發(fā)作定義，持續(xù)時間，聯(lián)合治療和比較對象（安慰劑與治療前）等方面存在差異，因此，通過在研究中使用概括性度量（summarymeasures）直接比較復(fù)發(fā)抑制來確定優(yōu)勢是有潛在誤導(dǎo)性的。雖然非常需要進行大規(guī)模的頭對頭優(yōu)勢研究（其中應(yīng)包括已被認可的藥物），但考慮到NMO的患病率和現(xiàn)有療法的復(fù)發(fā)率，可能難以進行。其他局限性包括缺乏可證明其長期療效的對照數(shù)據(jù)以及每種新型藥物的長期安全性。而且，一些患者在使用舊藥物時比較穩(wěn)定，而轉(zhuǎn)換為一種新的治療方法的風(fēng)險和獲益的研究尚未開展。此外，符合2015年標(biāo)準(zhǔn)的AQP4-IgG血清陰性患者似乎對薩法利珠單抗無反應(yīng)，對依那利珠單抗反應(yīng)的可能性較小，而血清陰性患者未納入依庫珠單抗試驗。新型藥物是否對MOG-IgG陽性患者有效也尚未知曉的。依庫珠單抗是世界上最昂貴的藥物之一，而薩法利珠單抗和依那利珠單抗的價格也很高。由于許多患者負擔(dān)不起這些藥物，因此需要公共資助的隨機試驗來更好地明確目前使用的免疫抑制劑在NMO患者中的有效性和安全性。我們建議未來的試驗應(yīng)評估新的結(jié)局，包括臨床發(fā)作的嚴重程度和頻率，以及亞臨床星形膠質(zhì)細胞損傷的生物標(biāo)志物，例如GFAP。目前所有的治療都需要長期用藥，而且由于免疫抑制可能存在長期毒性的風(fēng)險。因此，長期調(diào)節(jié)NMO中可能存在的免疫耐受性缺陷一直是人們關(guān)注的焦點。事實上，在NMO患者中，中樞和外周免疫耐受檢查點的缺陷已被證實，并且似乎由這些缺陷引起自身反應(yīng)性和多反應(yīng)性B細胞池的擴大（這并非NMO所獨有的，也可見于許多其他自身免疫性疾?。?，提供了必要的細胞底物，其可能會被抗原驅(qū)動機制破壞，從而產(chǎn)生AQP4反應(yīng)性B細胞。一些潛在的誘導(dǎo)免疫耐受的方法已經(jīng)被提出，可以被探索，并且對于那些目前可用的藥物，其可能被證明是有用的輔助治療或潛在的替代治療，或?qū)γ庖吣褪艿臐撛诟救毕萦虚L期的影響。然而，這種治療方法對于NMO和自身免疫都是剛剛起步的。[參考文獻]JariusS,PaulF,WeinshenkerBG,LevyM,KimHJ,WildemannB.Neuromyelitisoptica.NatRevDisPrimers.2020Oct22;6(1):85.?

中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘（包括多發(fā)性硬化、視神經(jīng)脊髓炎譜系病、ADEM，等）、自身免疫性腦炎、感染性腦炎，是神經(jīng)免疫與感染亞?？漆t(yī)生最常面對的疾病。三者可能共存、先后發(fā)生，在某一階段又有可能以某一種為主。其早期臨床表現(xiàn)雖不特異，但也有各自相對獨特的特征，如：多發(fā)性硬化易出現(xiàn)大小便障礙、腦脊液寡克隆帶陽性；視神經(jīng)脊髓炎譜系病多血AQP4抗體陽性、易伴發(fā)系統(tǒng)性免疫疾??；自身免疫性腦炎多有血和/或腦脊液神經(jīng)元抗體陽性，易伴發(fā)腫瘤，等。了解、理清他們之間的關(guān)系，于患者有助于早期自我識別、減少就診彎路，得到高效診療。借2月22日世界腦炎日、2月28日世界罕見病日之際，將這3種臨床常見自身免疫性疾病的臨床表現(xiàn)、診斷思路、治療原則做一歸納，以科普，希望能有助于醫(yī)患之間更有效的溝通、診療。

1.什么是疫苗？疫苗是將病原微生物及其代謝產(chǎn)物，經(jīng)過人工減毒、滅活或轉(zhuǎn)基因等方法制成的、用于預(yù)防傳染病的自動免疫制劑。疫苗具有以下特點：失去了致病性，但保留了病原的抗原性；人體注射疫苗后，免疫系統(tǒng)便會產(chǎn)生抗體，從而獲得相應(yīng)的免疫力。2.疫苗都分哪幾類？按照疫苗的性質(zhì)，可以分為減毒活疫苗、滅活疫苗和亞單位疫苗等。減毒活疫苗屬于活疫苗，部分失去了致病性，免疫力強，可以使人體獲得長期或終生的保護作用。但是由于這種疫苗具有活性，因此具有潛在的致病危險；滅活疫苗屬于死疫苗，完全失去了致病性。3.為什么需要接種疫苗？首先接種疫苗可以預(yù)防一些疾病，讓人體對引起傳染性疾病的病毒或細菌產(chǎn)生免疫力，提高抗病能力，降低患該種傳染病的風(fēng)險；其次，接種疫苗可以消滅一些疾病，當(dāng)幾乎所有人都接種有效的疫苗后，那么這種疾病則無法繼續(xù)傳播。如1980年聯(lián)合國宣布天花的滅絕。4.接種疫苗可能有什么不良反應(yīng)嗎？整體上疫苗的不良反應(yīng)比較輕微，一般持續(xù)時間不超過24小時，可以自行緩解。常見的局部反應(yīng)有注射部位紅腫、痛、硬結(jié)、瘙癢等。全身反應(yīng)包括發(fā)熱、頭暈、頭痛、惡心、關(guān)節(jié)痛等。5.NMOSD患者使用的藥物會對疫苗有影響嗎？NMOSD患者常用藥物包括激素、免疫抑制劑、利妥昔單抗等。激素：目前尚無在NMOSD患者中評估使用激素對疫苗影響的研究。參考其他自身免疫性疾病的相關(guān)研究，如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡，研究結(jié)論不一。部分研究表明激素對疫苗應(yīng)答無影響，部分研究表明可能會降低疫苗效果。因此推論，NMOSD患者準(zhǔn)備接種疫苗時，一般無需對小劑量激素進行劑量調(diào)整。免疫抑制劑：NMOSD患者常用的免疫抑制劑對疫苗的影響不一，有些藥物尚無明確結(jié)論。部分免疫抑制劑可能對一些疫苗有影響，如嗎替麥考酚酯可能導(dǎo)致HPV疫苗應(yīng)答下降；他克莫司可能會降低疫苗應(yīng)答。利妥昔單抗：禁止使用利妥昔單抗期間接種活疫苗?？梢越邮軠缁钜呙绲慕臃N，但需要考慮到患者對疫苗的應(yīng)答率可能會降低。在接種疫苗后，建議至少間隔1個月再使用利妥昔單抗。6.NMOSD患者可能使用的其他治療方式會對疫苗有影響嗎？使用靜脈注射丙種球蛋白、血漿置換或免疫吸附的患者，不建議治療期間接種任何活疫苗和滅活疫苗。建議末次治療3個月后再進行疫苗注射。7.NMOSD患者可以接種新冠疫苗嗎？NMOSD患者是否需要接種新冠疫苗需綜合考慮患者的免疫狀態(tài)、目前使用的治療方法等因素，慎重決定是否接種新冠疫苗?？紤]到NMOSD的治療需求，在接種新冠疫苗期間，已經(jīng)使用的免疫抑制劑不應(yīng)停用。8.對于尚未接種新冠疫苗的NMOSD患者應(yīng)該注意什么？NMOSD患者由于疾病本身和免疫抑制劑的使用，更應(yīng)注意在生活中對傳染病進行防控。新冠疫情期間，堅持“防疫三件套”（佩戴口罩、社交距離、個人衛(wèi)生）及“防護五還要”（口罩還要戴、社交距離還要留、咳嗽噴嚏還要遮、雙手還要經(jīng)常洗、窗戶還要經(jīng)常開）。

許多神經(jīng)系統(tǒng)疾病如多肌炎、皮肌炎、重癥肌無力、視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病、慢性炎性脫髓鞘性多發(fā)性周圍神經(jīng)病、腦血管炎等患者選擇口服硫唑嘌呤治療。硫唑嘌呤價格低廉，但副作用較多，如骨髓移植導(dǎo)致白細胞減少貧血、肝功能損害導(dǎo)致肝酶增高、增加感染風(fēng)險等等，以下建議有助于安全有效使用硫唑嘌呤。硫唑嘌呤生產(chǎn)廠家不同，每片所含劑量不同；有些廠家的硫唑嘌呤不能掰開服用，使用前需認真閱讀說明書；另外硫唑嘌呤需要堅持服用至少6個月以上才發(fā)揮其作用，故使用6個月內(nèi)出現(xiàn)疾病加重不能認定硫唑嘌呤無效。每天總劑量分2-3次口服，并且餐后服用能減少消化道副作用如惡心嘔吐腹部不適等；使用硫唑嘌呤前最好檢測血硫代嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶（TPMP）活性水平。TPMP活性完全缺乏者不建議使用硫唑嘌呤，盡管人群中完全缺乏TPMP酶活性者的比例僅僅0.3%。首次使用時先從小劑量開始，如每天25mg或50毫克，3-4周內(nèi)逐漸增加到治療劑量2-2.5mg/公斤體重/天。開始服用1個月內(nèi)每周檢測血常規(guī)、肝腎功能，第2個月每半月1次，3個月后1月一次，6個月后3-6月一次。如果在硫唑嘌呤使用過程中增加劑量，也應(yīng)該按照以上所述定期檢測血液學(xué)指標(biāo)。有條件者可以在使用硫唑嘌呤固定劑量4周后測定血6-巰嘌呤（6-TG）和6-甲基巰嘌呤（6-MMP）水平。如果6-TG水平在235-450 pmol/8×108RBC之間,6-MMP水平小于5700 pmol/8×108RBC,提示有效治療劑量，應(yīng)繼續(xù)原劑量口服，此時如果治療無效，建議改用其他免疫抑制劑。血常規(guī)中中性粒細胞小于1.5×109/L，白細胞總數(shù)小于3.5×109/L，或者血小板小于140×109/L應(yīng)及時復(fù)查；淋巴細胞小于0.6×109/L應(yīng)減量，白細胞小于1.5×109/L應(yīng)停止使用。肝功能中丙氨酸氨基轉(zhuǎn)氨酶（ALT）超過正常值上限5倍，并且總膽紅素超過2倍正常上限應(yīng)立即停用。腎小球濾過率低于30 ml/分/1.73m3患者硫唑嘌呤劑量應(yīng)低于100毫克/天。不要和別嘌呤醇、ACEI降壓藥物如依那普利類聯(lián)合使用，以免增加白細胞減少的風(fēng)險。硫唑嘌呤在妊娠期和哺乳期可以繼續(xù)使用，嬰兒可以母乳喂養(yǎng)。

中國神經(jīng)免疫學(xué)脫髓鞘及自免腦二三事4月18日視神經(jīng)脊髓炎（neuromyelitis optica，NMO），又稱Devic病，由Eggene Devic于1894年首次提出。傳統(tǒng)觀點認為，NMO表現(xiàn)為雙側(cè)視神經(jīng)炎和急性脊髓炎同時或在短時間內(nèi)相繼發(fā)生的單時相疾病，是多發(fā)性硬化（multiple sclerosis，MS）的一種亞型。隨著2004年水通道蛋白4特異性抗體（aquaporin4-immunoglobulin G，AQP4-IgG）的發(fā)現(xiàn)確認了NMO是一種不同于MS的獨立疾病。2007年，Wingerchuk等提出“視神經(jīng)脊髓炎譜系疾?。╪euromyelitis optica spectrum disorders，NMOSD）”的概念，包括明確的NMO、單發(fā)性或復(fù)發(fā)性縱向延伸橫貫性脊髓炎（LETM）、單發(fā)性或復(fù)發(fā)性視神經(jīng)炎（ON）、腦干綜合征或下丘腦綜合征等。隨著對AQP4-IgG認識的深入和應(yīng)用推廣，2015年，國際視神經(jīng)脊髓炎診斷小組（IPND）制定了新的NMOSD國際診斷標(biāo)準(zhǔn)，提出根據(jù)血清AQP4-IgG檢測結(jié)果進行分層，包括AQP4-IgG陽性、AQP4-IgG陰性以及無法檢測AQP4-IgG的NMOSD。NMOSD的確切病因和發(fā)病機制不明，尤其對NMOSD的遺傳學(xué)研究甚少，目前研究認為NMOSD可能與MS相似，系由遺傳因素與環(huán)境因素共同作用所致。本文就關(guān)于NMO及NMOSD的基因研究進展進行綜述。1NMOSD的種族差異與家族性目前，國際上尚無準(zhǔn)確的NMOSD流行病學(xué)數(shù)據(jù)。已有資料顯示，NMOSD的患病率在全球各地區(qū)均比較接近，約為（1-5）/（10萬人年），但在非白種（亞洲、拉丁美洲、非洲、西班牙裔和美國原住民）人群中更為易感。NMOSD與其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)特發(fā)性炎性脫髓鞘（IIDDS）疾病的比例在不同地區(qū)、不同種族中不同。如在白種人群中，NMOSD∶MS約為1∶100，而非白種人群約為2∶3。以上數(shù)據(jù)表明NMOSD的患病率存在種族和地域差異，提示遺傳因素在NMO發(fā)病中發(fā)揮重要作用。此外，國內(nèi)外已有少數(shù)家族性NMO病例的報道。2010年Matiello等對包括東、西方人種的12個家系共25例NMO患者進行分析，結(jié)果顯示家族性NMO發(fā)病率預(yù)期值較散發(fā)性增高，且NMO具有復(fù)雜的遺傳易感性。2012年徐文等首次報道漢族姐妹同患NMOSD（AQP4-IgG檢測結(jié)果分別為陽性、陰性），進一步證實了NMOSD的遺傳易感性。2基因與NMOSD的相關(guān)性2.1 HLA基因與NMOSD的相關(guān)性 人類主要組織相容性復(fù)合體（major histocompatibility complex，MHC）通常被稱為人類白細胞抗原（human leucocyte antigen，HLA）。MHC基因定位于人類第6號染色體短臂，呈高度多態(tài)性，其編碼的分子表達于不同細胞表面，參與抗原提呈，制約細胞間相互識別及誘導(dǎo)免疫應(yīng)答。既往國內(nèi)外關(guān)于NMO的遺傳學(xué)研究多集中于HLA。研究結(jié)果顯示，90％以上的NMOSD患者與HLA等位基因DPB1*0501和DPB1*0301密切相關(guān)，在白種人或高加索人群中，最常見的是DPB1*0301，黑種人或亞洲人NMO發(fā)病主要與DPB1*0501相關(guān)。Brill等對以色列穆斯林阿拉伯NMO患者的DNA樣本中HLAII類等位基因（HLA-DRB1和DQB1）進行分析發(fā)現(xiàn)，HLA-DRB1*04：04和HLA-DRB1*10：01等位基因與NMOSD呈正相關(guān)，而HLA-DRB1*07和HLA-DQB1*02：02等位基因與NMOSD呈負相關(guān)，表明在以色列穆斯林阿拉伯人群中，NMOSD患病率與HLA具有明顯關(guān)聯(lián)性。Alvarenga等通過分析里約熱內(nèi)盧的NMO和MS患者HLA II類等位基因發(fā)現(xiàn)，無論NMO-IgG陽性與否，HLA-DRB1*03：01等位基因均與NMO相關(guān)，但不影響患者長期殘疾情況。我國學(xué)者Wang等分析了HLA-DRB1和HLA-DPB1等位基因在中國南方漢族人NMO和MS發(fā)病中的作用認為，HLA-DPB10501與南方漢族人群AQP4-Ab陽性NMO發(fā)病風(fēng)險相關(guān)。日本的一項研究結(jié)果亦顯示NMO型MS（opticospinal multiple sclerosis，OSMS）/NMO與HLA-DPB10501相關(guān)，目前OSMS已被歸為NMOSD。NMO易感性與不同HLA基因多態(tài)性相關(guān)可能由種族、地域不同所致，進一步支持了NMO的發(fā)病與遺傳因素有關(guān)。2.2 AQP-4基因與NMOSD的相關(guān)性近年來，隨著對AQP4-IgG研究的深入發(fā)現(xiàn)，其可作為NMOSD的特異性標(biāo)志，是診斷的關(guān)鍵因素。因此，關(guān)于NMO與AQP4基因的研究也逐漸增多。2014年Qiu等對208例AQP4-IgG陽性的NMO病例組和204例健康對照組AQP4基因10個單核苷酸多態(tài)性（single nucleotide polymorphism，SNP）位點中的基因型頻率進行病例-對照關(guān)聯(lián)分析發(fā)現(xiàn)，位于3-UTR區(qū)的rs1058424的A/T基因型和rs3763043的C/T基因型在病例組中出現(xiàn)的頻率明顯高于對照組，單倍體型ATAT-GGAT可能對NMO的發(fā)病有保護作用。Mai等對中國南方漢族NMO患者AQP4基因第0外顯子（Exonl0）和第1外顯子（Exonl1）啟動區(qū)進行測序，共發(fā)現(xiàn)20個突變位點，其中Exonl啟動區(qū)0-1003bp位點的SNP突變（AG）在AQP4-Ab陽性NMO患者中增高。而另一項針對中國北方人群NMO患者的研究則顯示AQP4常見基因多態(tài)性與NMO的易感性無關(guān)，這一結(jié)果與韓國研究結(jié)果相一致。因此，國內(nèi)相關(guān)研究結(jié)果仍存在爭議。2017年王青松等收集72例NMO病例組與80例MS對照組，分析NMO患者AQP4基因的SNP位點，并建立不同位點變異的細胞株，檢測NMO患者體內(nèi)抗AQP4-IgG滴度發(fā)現(xiàn)，NMO患者AQP4基因SNP位點可能會導(dǎo)致表達蛋白一級結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，進而改變其抗原性，導(dǎo)致抗原抗體結(jié)合強度改變，這可能參與或影響NMO的發(fā)病機制，但確切結(jié)論有待進一步驗證。因此，可以考慮AQP4-IgG陰性和陽性的NMOSD患者可能有不同的發(fā)病機制，AQP4-IgG陰性NMO可能有其他相關(guān)抗體參與其發(fā)病。2.3 細胞因子基因與NMOSD的相關(guān)性 白細胞介素17（IL-17）由CD4＋T細胞分泌，由6個家族成員IL-17 A-F組成。研究表明IL-17A（rs2275913）和IL-17F（rs763780）的基因多態(tài)性與多種自身免疫疾病有關(guān)。Wang等研究共納入52例AQP4抗體（＋）NMO患者、69例AQP4抗體（-）MS患者、131例健康對照者，通過基因測序?qū)L-17 Ars2275913和IL-17 Frs763780的基因多態(tài)性進行分型，結(jié)果發(fā)現(xiàn)rs763780T等位基因和TT基因型可能增加中國南方漢族人群對NMO的易感性。Shi等基于基因與許多自身免疫性疾病相關(guān)，進而評估CD40基因多態(tài)性與NMOSD的潛在關(guān)聯(lián)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)rs3765459變異與NMOSD易感性相關(guān)，而rs1883832、rs4810485和rs6074022可能為NMOSD的保護基因。同時，該團隊對細胞因子STAT4基因與NMOSD風(fēng)險性研究發(fā)現(xiàn)，STAT4基因的4個SNP（rs7574865T、rs10181656G、rs10168266T和rs13426947A）與NMOSD的易感性明顯相關(guān)，而rs7601754G為NMOSD的一個保護位點。以上結(jié)果表明CD40、STAT4基因的SNP與NMOSD易感性相關(guān)，為NMOSD的發(fā)病機制提供了新的研究思路。2015年Lan等收集132例NMO患者和264例健康對照組，對FCRL3基因的7個SNP進行基因分型，并探索其與NMO易感性的關(guān)系，研究發(fā)現(xiàn)FCRL3基因的4個SNP，分別為FCRL3_3*C、5*C、6*A和8*G，可能與中國漢族人群NMO發(fā)病風(fēng)險相關(guān)。緊接著2016年另一項關(guān)于FCRL3基因與NMO易感性的研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)CRL3基因-1901A＞G多態(tài)性中的G等位基因和-658C＞T多態(tài)性中的T等位基因是中國人群NMO的遺傳風(fēng)險因子。一項關(guān)于中國漢族NMOSD的研究發(fā)現(xiàn)，CD58基因的5個SNP位點（rs2300747、rs1335532、rs5630246、rs1016140和rs12044852）與NMOSD的易感性相關(guān)聯(lián)，單體型TAGC-CCAA明顯增加了NMOSD的發(fā)病率，而TAT-TACGG可能為NMOSD的一個保護基因，可減少其發(fā)病風(fēng)險。同年，Lian等研究表明TNFSF4多態(tài)性與NMOSD易感性相關(guān)，其中rs844648和rs704840這兩個SNP在一定基因型下可增加NMOSD的患病風(fēng)險。然而，也有研究顯示NMOSD易感性與基因因素不相關(guān)。2017年李令令關(guān)于腫瘤壞死因子基因與NMOSD的易感性發(fā)現(xiàn)腫瘤壞死因子（TNF-）基因（rs1800629）和TNF-基因（rs909253）的多態(tài)性與NMOSD患者的易感性不相關(guān)。此外，該團隊另一項研究顯示IFN-第3內(nèi)含子區(qū)rs2234685位點和第1內(nèi)含子區(qū)rs2430561位點可能與NMOSD易感性不相關(guān)。3NMOSD的全外顯子測序隨著新一代測序技術(shù)的不斷成熟完善，人類基因組和外顯子組測序（exome sequencing）得到快速發(fā)展，測序技術(shù)的高通量性致使測序價格越來越低廉，使全基因組和外顯子組測序真正用于臨床診斷成為現(xiàn)實。與全基因組測序相比，外顯子組測序以其經(jīng)濟、有效的優(yōu)勢廣泛用于鑒定遺傳性疾病以及一些特殊疾病的基因變異。目前，國內(nèi)外關(guān)于NMOSD的全外顯子基因研究已經(jīng)逐步開展。Siuko等基于芬蘭人口的特征，認為大多數(shù)罕見疾病具有明顯的遺傳同質(zhì)性，首次報道了NMO患者的全外顯子數(shù)據(jù)，對芬蘭5例NMOSD患者（血清AQP4抗體陽性3例，陰性2例）進行全外顯子組測序發(fā)現(xiàn)，該5例患者無共同的突變基因及位點，其結(jié)果不支持NMO的遺傳同質(zhì)性病因，但有4個非同義突變基因分別由兩例患者共享，包括C3ORF20、PDZD2、C5ORF47和ZNF606，其中C5ORF47突變由兩例AQP4抗體陽性NMOSD患者共有。2017年何洋等對4例AQP4陽性的NMOSD患者進行全外顯子高通量測序后發(fā)現(xiàn)，該4例患者中共存在33個共有突變位點，其中9個單核苷酸突變和24個小片段插入缺失突變，涉及29個基因，然而并未在這4例患者中發(fā)現(xiàn)存在AQP4、HLA以及文獻中報道的基因相關(guān)突變位點。由于NMO發(fā)病率低以及全外顯子檢測價格仍較高，迄今開展的研究規(guī)模尚小，故有關(guān)NMOSD是否確切具有遺傳同質(zhì)性仍需進一步研究。綜上所述，目前有關(guān)基因因素與NMOSD易感性的關(guān)系尚無統(tǒng)一定論，大部分研究顯示NMOSD易感性可能依賴于某個基因內(nèi)的常見序列等位基因突變的共同作用，但也有少量研究證明NMOSD易感性與部分基因SNP不相關(guān)。因此，需要后期進行多中心、大樣本、大規(guī)模研究來證實，同時進一步探索NMOSD新的易感基因及保護基因。隨著對NMOSD遺傳機制認識及研究的不斷深入，基因檢測有望成為早期篩查疾病和致病機制研究的有效手段，并且可以從基因遺傳學(xué)方面加深對AQP4-IgG陽性及陰性NMOSD的再認識，為針對性臨床治療提供新線索。中國神經(jīng)免疫學(xué)和神經(jīng)病學(xué)雜志2019年1月第26卷第1期作者：張華 任橋橋（山西醫(yī)科大學(xué)）張美妮（山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科）

概述 視神經(jīng)脊髓炎（Optical neuromyelitis，NMO）是一種免疫介導(dǎo)的以視神經(jīng)和脊髓受累為主的中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎性脫髓鞘疾病，由Devic（1894）首次描述，故亦稱為Devic病。近年來，越來越多研究顯示NMO臨床也可能出現(xiàn)較局限的或較廣泛的中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累，因此，2015年國際NMO診斷小組對NMO的命名和診斷標(biāo)準(zhǔn)進行了修訂，確定應(yīng)用視神經(jīng)脊髓炎譜系疾?。╪euromyelitis optic spectrum disorder，NMOSD）這一術(shù)語代替過去的 NMO。病因和流行病學(xué) 病因及發(fā)病機制尚不清楚。 目前認為與特異性水通道蛋白4（aquaporin-4，AQP4）抗體（AQP4-IgG）相關(guān)。該抗體的靶抗原為AQP4，位于星形膠質(zhì)細胞足突，抗原抗體結(jié)合后，在補體參與下激活補體依賴和抗體依賴的細胞毒途徑，進而造成星形膠質(zhì)細胞壞死、炎癥介質(zhì)釋放和炎癥反應(yīng)浸潤，最終導(dǎo)致少突膠質(zhì)細胞損傷和髓鞘脫失。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)，AQP4的高分布區(qū)主要位于室管膜周圍，包括延髓最后區(qū)、丘腦、下丘腦、第三和第四腦室周圍、胼胝體、視神經(jīng)等，以上均為脫髓鞘病灶的好發(fā)部位。目前尚缺乏準(zhǔn)確的流行病學(xué)數(shù)據(jù)。小樣本流行病學(xué)資料顯示，NMOSD的患病率全球各地區(qū)接近，為1/100 000～5/100 000，非白種人群（亞洲、拉丁美洲、非洲、西班牙裔和美國原住民）更為易感。臨床表現(xiàn) 好發(fā)年齡5～50歲，中位發(fā)病年齡39歲。女性患病率明顯高于男性，女：男比例為（9～11）：1。多急性/亞急性起病，臨床表現(xiàn)包括 6 組核心癥候群：① 視神經(jīng)炎；② 急性脊髓炎；③ 極后區(qū)綜合征；④ 急性腦干綜合征；⑤ 癥狀性睡眠發(fā)作或急性間腦臨床綜合征伴NMOSD 典型的間腦 MRI病灶；⑥ 癥狀性大腦綜合征伴NMOSD典型的腦部病變。NMOSD為高復(fù)發(fā)、高致殘性疾病， 90％以上的患者為復(fù)發(fā)性病程，多數(shù)患者遺留較為嚴重的神經(jīng)功能殘疾。輔助檢查1. 實驗室檢查 血清AQP4-IgG是一種特異性生物學(xué)標(biāo)記物，具有診斷價值。推薦以細胞為基礎(chǔ)的方法進行檢測，血清標(biāo)本優(yōu)于腦脊液。我國患者血清AQP4-IgG診斷NMOSD的敏感性和特異性分別為84.4％和97.3％。由于部分患者免疫抑制治療后血清AQP4-IgG可由陽性轉(zhuǎn)為陰性，建議在疾病發(fā)作期和免疫抑制治療開始前進行檢測，以避免假陰性結(jié)果出現(xiàn)。對于血清 AQP4-IgG 陰性但臨床高度提示NMOSD的患者應(yīng)進行再次檢測。腦脊液指標(biāo)無特殊提示，細胞數(shù)正?；蜉p度增高，腦脊液蛋白正?；蜉p中度增高，寡克隆區(qū)帶可陽性，但陽性率明顯低于多發(fā)性硬化。2. MRI 脊髓MRI的特征性表現(xiàn)為脊髓長節(jié)段病灶，連續(xù)長度一般≥3個椎體節(jié)段，軸位像上病灶多位于脊髓中央，累及大部分灰質(zhì)和部分白質(zhì)。病灶主要位于頸髓和胸髓，急性期病灶處脊髓腫脹，嚴重者可見空洞樣改變，增強掃描后病灶可強化。頸髓病灶可向上延伸至延髓下部，恢復(fù)期病變處脊髓可萎縮。視神經(jīng)MRI提示受累視神經(jīng)腫脹增粗，T2 加權(quán)像呈“軌道樣”高信號。增強掃描可見受累視神經(jīng)有小條狀強化表現(xiàn)。與脊髓病變的長節(jié)段性相似，視神經(jīng)病變也多為長節(jié)段。超過半數(shù)患者最初腦MRI檢查正常，隨病程進展，復(fù)查MRI可發(fā)現(xiàn)腦內(nèi)脫髓鞘病灶，多位于皮質(zhì)下區(qū)、下丘腦、丘腦、三腦室、四腦室周圍、大腦腳等部位，這些病灶不符合MS的影像診斷標(biāo)準(zhǔn)。3. 視覺誘發(fā)電位 P100 潛伏期顯著延長，有的波幅降低或引不出波形。4. OCT 檢查 多出現(xiàn)較為明顯的視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維層變薄。診斷診斷需以客觀病史、核心臨床癥候和影像特征為依據(jù)，在充分結(jié)合實驗室檢查（血清 AQP4-IgG）并排除其他疾病后方可確診。推薦使用2015年國際NMO小組制定的NMOSD診斷標(biāo)準(zhǔn)（表 81-1）， 但以往2006年Wingerchuk等制定的NMO 診斷標(biāo)準(zhǔn)同樣適用（表 81-2）。鑒別診斷 需要鑒別的疾病有：① 其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘病，多發(fā)性硬化（表81-3）、急性播散性腦脊髓炎、假瘤型脫髓鞘病等；② 血管性疾病，缺血性視神經(jīng)病、 脊髓血管畸形、亞急性壞死性脊髓病等；③ 感染性疾病，結(jié)核、艾滋病、梅毒、 布氏桿菌感染、熱帶痙攣性截癱等；④ 代謝中毒性疾病，中毒性視神經(jīng)病、亞急性聯(lián)合變性、肝性脊髓病、Wernicke腦病、缺血缺氧性腦病等；⑤ 遺傳性疾病，Leber視神經(jīng)病、遺傳性痙攣性截癱、腎上腺腦白質(zhì)營養(yǎng)不良等；⑥ 腫瘤及副腫瘤相關(guān)疾病，脊髓膠質(zhì)瘤、室管膜瘤、脊髓副腫瘤綜合征等；⑦ 其他，顱底畸形、脊髓壓迫癥等。風(fēng)濕免疫性疾病如干燥綜合征、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、白塞病、結(jié)節(jié)病、系統(tǒng)性血管炎等可與NMOSD伴發(fā)，亦需仔細鑒別。治療1. 特異性治療 包括急性期治療和緩解期治療。（1）急性期治療：以減輕急性期癥狀、縮短病程、改善殘疾程度和防治并發(fā)癥為主要目標(biāo)。主要治療方法有糖皮質(zhì)激素、血漿置換以及靜脈滴注免疫球蛋白，對合并其他自身免疫疾病的患者，可選擇激素聯(lián)合其他免疫抑制劑如環(huán)磷酰胺治療。1）糖皮質(zhì)類固醇激素：首選大劑量甲潑尼龍沖擊并序貫口服激素治療。推薦方法1g/d開始，靜脈滴注3～4小時，共3～5天，后改為口服潑尼松60～80mg（通常根據(jù)體重按照1mg/kg計算），每日1次，酌情逐漸減量，激素減量過程要慢，每周減5mg，小劑量激素7.5～15mg/d長時間維持。2）靜脈滴注免疫球蛋白（IVIG）：無血漿置換條件的患者，可使用靜脈滴注免疫球蛋白（IVIG）治療，用量為0.4g/（kg·d），靜脈滴注，一般連續(xù)用5天為一個療程。3）血漿置換：對大劑量甲潑尼龍沖擊療法反應(yīng)較差的患者，應(yīng)用血漿置換療法可能有一定效果。一般建議置換3～5次，每次用血漿2～3L，多數(shù)置換1～2次后奏效。既往對激素治療不敏感、有激素治療禁忌或伴有嚴重脊髓侵襲的患者，血漿置換可作為首選治療。4）激素聯(lián)合其他免疫抑制劑：在激素沖擊治療收效不佳時，尤其是合并其他自身免疫疾病的患者，可選擇激素聯(lián)合其他免疫抑制劑治療。（2） 緩解期治療：以減少復(fù)發(fā)、延緩殘疾進展為主要目標(biāo)。一線治療包括硫唑嘌呤、嗎替麥考酚酯、甲氨蝶呤和利妥昔單抗等。 二線治療包括環(huán)磷酰胺、米托蒽醌和他克莫司等。此外，定期靜脈滴注免疫球蛋白也可能有預(yù)防復(fù)發(fā)的作用。具體用法見表81-4。2. 綜合治療 對伴有肢體、語言、吞咽等功能障礙的患者，應(yīng)早期在專業(yè)醫(yī)生的指導(dǎo)下進行相應(yīng)的功能康復(fù)鍛煉。在對疾病的認識上，應(yīng)對患者及家屬宣教 “與疾病共存” 理念，重視患者及家庭成員的心理健康。此外，醫(yī)務(wù)工作者還應(yīng)在遺傳、婚姻、妊娠和飲食等生活的各個方面提供合理建議，包括盡可能避免接種活疫苗、避免長時間過熱的熱水澡、避免強烈陽光下高溫暴曬、不吸煙、適量運動和適當(dāng)補充維生素D等。3. 并發(fā)癥治療 以緩解痛性痙攣、呃逆、慢性疼痛、膀胱直腸功能障礙、性功能障礙等為主要目標(biāo)，根據(jù)情況選擇適當(dāng)藥物，并配合行為干預(yù)。參考文獻[1] Wingerchuk DM, Banwell B, Bennett JL, et al. International consensus diagnostic criteria for neuromyelitis optica spectrum disorders. Neurology, 2015, 85 (2): 177-189.[2] 中國免疫學(xué)會神經(jīng)免疫分會,中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)分會神經(jīng)免疫學(xué)組,中國醫(yī)師協(xié)會神經(jīng)內(nèi)科分會神經(jīng)免疫專業(yè)委員會. 中國視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病診斷與治療指南. 中國神經(jīng)免疫學(xué)和神經(jīng)病學(xué)雜志，2016.5,49:499-501.[3] Xu Y, Wang Q, Ren HT, et al. Comparison of efficacy and tolerability of azathioprine, mycophenolate mofetil, and cyclophosphamide among patients with neuromyelitis optica spectrum disorder: A prospective cohort study. J Neurol Sci, 2016, 370: 224-228.[4] 徐雁,任海濤,李文涵等. 不同基質(zhì)的間接免疫熒光法同時檢測血清和腦脊液水通道蛋白4抗體在視神經(jīng)脊髓炎診斷中的應(yīng)用.中華神經(jīng)科雜志,2014,47(10): 676-679.[5] 徐雁,王維治. 視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病 2015 新診斷標(biāo)準(zhǔn)解讀. 中華神經(jīng)科雜志,2016, 49:499-501.

武漢市第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 主治醫(yī)師 楊振東一、概述 視神經(jīng)脊髓炎（neuromylitis optica, NMO）是一種免疫介導(dǎo)的以視神經(jīng)和脊髓受累為主的中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）炎性脫髓鞘疾病。NMO的病因主要與水通道蛋白４抗體（AQP4-IgG）相關(guān)，是不同于多發(fā)性硬化（multiple sclerosis ,MS）的獨立疾病實體。NMO臨床上多以嚴重的視神經(jīng)炎（optic neuritis, ON）和縱向延伸的長節(jié)段橫貫性脊髓炎（longitudinally extensive transversemyelitis, LETM）為特征表現(xiàn)，常于青壯年起病，女性居多，復(fù)發(fā)率及致殘率高。它包括一些非視神經(jīng)和脊髓表現(xiàn)，這些病變多分布于室管膜周圍AQP4高表達區(qū)域，如延髓最后區(qū)、丘腦、下丘腦、第三和第四腦室周圍、腦室旁、胼胝體、大腦半球白質(zhì)等。臨床上有一組尚不能滿足NMO診斷標(biāo)準(zhǔn)的局限形式的脫髓鞘疾病，可伴隨或不伴隨AQP4-IgG陽性，例如單發(fā)或復(fù)發(fā)性O(shè)N（ON／r-ON）、單發(fā)或復(fù)發(fā)性LETM（LETM／r-LETM）、伴有風(fēng)濕免疫疾病或風(fēng)濕免疫相關(guān)自身免疫抗體陽性的ON或LETM 等，它們具有與NMO相似的發(fā)病機制及臨床特征，部分病例最終演變?yōu)镹MO。2007年Wingerchuk等把上述疾病統(tǒng)一命名為視神經(jīng)脊髓炎譜系疾?。╪euromyelitis opticaspectrum disorders, NMOSD），它是一組主要由體液免疫參與的抗原-抗體介導(dǎo)的CNS炎性脫髓鞘疾病譜。鑒于AQP4-IgG具有高度的特異性和較高的敏感性，可分為AQP4-IgG 陽性組和AQP4-IgG 陰性組。本病可能與HIV、登革熱、傳染性單核細胞增多癥，甲型肝炎等病毒感染及結(jié)核分枝桿菌、肺炎支原體感染有關(guān)。非白種人對NMO具有種族易感性。目前認為NMO的發(fā)病機制為AQP4-Ab與AQP4特異性的結(jié)合，改變了AQP4在星形膠質(zhì)細胞中的極性分布，在補體參與下，AQP4激活補體依賴和抗體依賴的細胞毒性途徑，星型膠質(zhì)細胞足突被抗AQP4自身抗體和補體沉積降解，繼而活化巨噬細胞和中性粒細胞一起產(chǎn)生細胞因子、氧化自由基等造成血管和實質(zhì)損傷，最終導(dǎo)致包括軸突和少突膠質(zhì)細胞在內(nèi)的白質(zhì)和灰質(zhì)損傷。因此目前多數(shù)學(xué)者認為NMO是以體液免疫為主的獨立疾病。本病中醫(yī)稱為“暴盲”；病情進展稍緩而致盲者，稱為“青盲”；明顯損傷視力，造成視物不清、或者視野缺損、視物變色者，稱為“視瞻昏渺”; 癥狀以運動障礙、無力為主，或者肌肉萎縮者，稱為“痿證”;以肌肉關(guān)節(jié)疼痛為主，稱為“痹癥”，以肢體強直痙攣為主，可以稱為“痙證”。對于以感覺障礙為主者，可以稱之“麻木不仁”。先天稟賦是重要的內(nèi)因，稟賦不足，腎精虧虛，是本病發(fā)病的重要內(nèi)在基礎(chǔ)。外感六淫、內(nèi)傷七情、飲食不當(dāng)、勞累過度或者外傷致?lián)p，產(chǎn)后百脈空虛等，是其誘發(fā)因素。本病精虧是本，邪伏體內(nèi)，外遇誘因，啟動伏邪，產(chǎn)生虛虛實實之變，引發(fā)發(fā)病。從臟腑來說，主要涉及肝腎脾，蓋肝主筋、藏血、開竅于目; 腎主骨生精生髓，髓匯于腦為腦髓，匯于脊為脊髓，“腎者，作強之官，伎巧出焉”;脾為后天之本，脾胃乃氣血生化之源，脾主四肢肌肉。所以，綜合肝腎脾，與視力、運動有關(guān)，與氣血生成有關(guān)，而營衛(wèi)是氣血的一部分，營衛(wèi)運行異常與感覺障礙有關(guān)，視力障礙、運動障礙、感覺障礙總關(guān)乎肝脾腎，所以，肝腎脾不足是本病的核心。結(jié)合前期的研究，將本病的病機歸納為:先天腎精虧虛，或后天脾胃失養(yǎng)，肝之陰血不足，氣虛血瘀，痰濕熱蘊而成。二、臨床表現(xiàn) NMOSD有６組核心臨床癥候，其中ON、急性脊髓炎、延髓最后區(qū)綜合征的臨床及影像表現(xiàn)最具特征性。需要強調(diào)的是每組核心臨床癥候與影像同時對應(yīng)存在時支持NMOSD的診斷特異性最高，如僅單一存在典型臨床表現(xiàn)或影像特征，其作為支持診斷的特異性會有所下降（ON的MRI特征可以為陰性，后三組臨床癥候可以為陰性）。1、NMO：傳統(tǒng)NMO被認為病變僅局限于視神經(jīng)和脊髓。早在18世紀，由德維克和他的學(xué)生高爾特描述了一組臨床上單時相快速進展的嚴重的視神經(jīng)和脊髓受累病例并最終命名德維克氏病（Devic disease）。隨后研究發(fā)現(xiàn)80%～90%的NMO病例臨床表現(xiàn)為多時相復(fù)發(fā)過程，約50％合并有腦內(nèi)受累表現(xiàn)。2、ON／r-ON：部分NMOSD在疾病的某一階段或是整個病程中均表現(xiàn)為單一的視神經(jīng)受累癥候。ON可以為單次或復(fù)發(fā)病程，每次ON發(fā)作可為單眼、相繼雙眼或同時受累。部分病例在隨后病程演變過程中出現(xiàn)其他部位受累表現(xiàn)。3、TM／LETM／r-LETM：部分NMOSD病例在疾病的某一階段或是整個病程中突出表現(xiàn)為單一的脊髓受累癥候。臨床可以為單次或多次病程，影像學(xué)病變長度多超過３個椎體節(jié)段，且多為橫慣性受損。部分早期病例脊髓受累長度可以短于３個椎體節(jié)段或不完全橫貫受累。部分病例在隨后病程演變過程中出現(xiàn)其他部位受累表現(xiàn)。4、延髓最后區(qū)綜合征：部分NMOSD病例在疾病的某一階段或是首次發(fā)作中突出表現(xiàn)為頑固性呃逆、惡心、嘔吐等與影像對應(yīng)的延髓最后區(qū)受累癥候及體征，部分病例可與脊髓病變相連續(xù)，亦可無任何癥候。5、其他腦病類型：部分病例在疾病的某一階段可以單獨或合并出現(xiàn)與NMOSD腦內(nèi)特征影像對應(yīng)的臨床癥候。(1)腦干及第四腦室周邊癥候：頭暈、復(fù)視、共濟失調(diào)等；(2)下丘腦癥候：困倦、發(fā)作性睡病樣表現(xiàn)、頑固性低鈉血癥、體溫調(diào)節(jié)障礙等；(3)大腦半球白質(zhì)或胼胝體癥候：淡漠、反應(yīng)遲緩、認知水平下降、頭痛等；(4)可無任何癥候。在臨床觀察中，以上幾種類型可以以不同形式組合；合并或不合并AQP4-IgG陽性；合并或不合并風(fēng)濕相關(guān)自身免疫性疾病，如干燥綜合征、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、橋本氏病等；合并或不合并風(fēng)濕自身免疫性相關(guān)抗體陽性，如ANA、SSA、SSB等情況。表一、NMOSD臨床與影像學(xué)特征三、輔助檢查1、血常規(guī)、電解質(zhì)、肝腎功能、心肌酶譜、心電圖、胸片、頭CT、四肢肌電圖。2、頭MRI+頸胸MRI+同時增強(見上表)3、腦脊液（CSF）：多數(shù)患者急性期CSF白細胞＞10×10６/L，約1/3患者急性期CSF白細胞＞50×10６/L，但很少超過500×10６/L。部分患者CSF中性粒細胞增高，甚至可見嗜酸粒細胞；CSF寡克隆區(qū)帶（OB）陽性率＜20％，CSF蛋白多明顯增高，可大于１g/L。4、血清及CSF AQP4-IgG：AQP4-IgG 是NMO特有的生物免疫標(biāo)志物，具有高度特異性。目前檢測方法眾多，公認的特異度和靈敏度均較高的方法有細胞轉(zhuǎn)染免疫熒光法（cell based transfection immunofluorescence assay,CBA）及流式細胞法，其特異度高達90％以上，敏感度高達70％。5、血清其他自身免疫抗體檢測：約近50％NMOSD患者合并其他自身免疫抗體陽性，如血清抗核抗體（ANAs）、抗SSA抗體、抗SSB抗體、抗甲狀腺抗體等。合并上述抗體陽性者更傾向于支持NMOSD的診斷。6、NMOSD 的視功能相關(guān)檢查(1)視敏度：（最佳矯正）視力下降，部分患者殘留視力小于0.1。嚴重者僅存在光感甚至全盲。(2)視野：可表現(xiàn)為單眼或雙眼受累，表現(xiàn)為各種形式的視野缺損。(3)視覺誘發(fā)電位：多表現(xiàn)為P100波幅降低及潛伏期延長，嚴重者引不出反應(yīng)。(4)OCT檢查：多出現(xiàn)較明顯的視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維層變薄且不易恢復(fù)。四、診斷與鑒別診斷 NMOSD的診斷原則：以病史、核心臨床癥候及影像特征為診斷基本依據(jù)，以AQP4-IgG 作為診斷分層，并參考其他亞臨床及免疫學(xué)證據(jù)做出診斷，還需排除其他疾病可能。目前國際上廣為應(yīng)用的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)主要有以下幾種。1、2006年Wingerchuk等制定的NMO診斷標(biāo)準(zhǔn)(1)必要條件：①視神經(jīng)炎；②急性脊髓炎。(2)支持條件：①脊髓MRI異常病變超過３個椎體節(jié)段以上；②頭顱MRI不符合ＭＳ診斷標(biāo)準(zhǔn)；③血清NMO-IgG陽性。具備全部必要條件和２條支持條件，即可診斷NMO。2、2015年國際NMO診斷小組（IPND）制定的NMOSD診斷標(biāo)準(zhǔn)（見表二）新的標(biāo)準(zhǔn)將NMO納入NMOSD統(tǒng)一命名，以AQP4-IgG作為分層，分為AQP4-IgG陽性與陰性組，列舉了６大臨床特征性表現(xiàn)，其中ON、急性脊髓炎及延髓最后區(qū)綜合征最具特征性。強調(diào)影像學(xué)特征與臨床特征的一致性，對AQP4-IgG 陰性NMOSD提出了更加嚴格的MRI附加條件。此外，伴隨自身免疫疾病或自身免疫抗體陽性患者，CSF細胞數(shù)輕度升高及視神經(jīng)軸索損害等證據(jù)亦提示支持NMOSD診斷，最后強調(diào)了除外其他可能疾病。需要指出的是，無論是2006年NMO 診斷標(biāo)準(zhǔn)還是2015年NMOSD的診斷標(biāo)準(zhǔn)均存在著一定的診斷特異度及敏感度問題，2015年NMOSD診斷標(biāo)準(zhǔn)著重強調(diào)了AQP4-IgG 的診斷特異性，但是任何一項化驗檢查均存在一定的假陽性及假陰性情況。所以推薦對AQP4-IgG 進行多種方法、多時間節(jié)點重復(fù)驗證。此外，新的NMOSD診斷標(biāo)準(zhǔn)亦無法規(guī)范下列情況的疾病分類歸屬問題：對于AQP4-IgG（+）病例：（1）無臨床癥候；（2）合并腫瘤＋自身免疫腦炎抗體（＋）等。對于AQP4-IgG（-）或未知結(jié)果病例：（1）臨床發(fā)作＋無前３項核心癥候＋有／無影像支持；（2）臨床發(fā)作＋核心癥候＋無影像支持；（3）臨床發(fā)作＋無DIS或ｒ-ON；ｒ-LETM。對于上述情況，均不符合2015年NMOSD標(biāo)準(zhǔn)的脫髓鞘疾病，建議定期進行臨床、影像及免疫標(biāo)記物的隨訪觀察，并進一步查找證據(jù)和其他可能疾病相鑒別。表二、成人NMOSD診斷標(biāo)準(zhǔn)（IPND,2015）3、鑒別診斷對于早期NMOSD或臨床、影像特征表現(xiàn)不型的病例，應(yīng)該充分進行實驗室及其他相關(guān)檢查。注意與其他可能疾病相鑒別，并進行動態(tài)隨訪。表三、不支持NMOSD的臨床表現(xiàn)相關(guān)鑒別疾?。?）其他炎性脫髓鞘?。篗S（表４）、急性播散性腦脊髓炎、假瘤型脫髓鞘等；（2）系統(tǒng)性疾病：系統(tǒng)性紅斑狼瘡、白塞病、干燥綜合征、結(jié)節(jié)病、系統(tǒng)性血管炎等。（3）血管性疾?。喝毖砸暽窠?jīng)病、脊髓硬脊膜動靜脈瘺、脊髓血管畸形、亞急性壞死性脊髓病等；（4）感染性疾?。航Y(jié)核、艾滋病、梅毒、布氏桿菌感染、熱帶痙攣性截癱等；（5）代謝中毒性疾?。褐卸拘砸暽窠?jīng)病、亞急性聯(lián)合變性、肝性脊髓病、Wernick腦病、缺血缺氧性腦病等；（6) 遺傳性疾病：Leber視神經(jīng)病、遺傳性痙攣性截癱、腎上腺腦白質(zhì)營養(yǎng)不良等；(7) 腫瘤及副腫瘤相關(guān)疾病：脊髓膠質(zhì)瘤、室管膜瘤、脊髓副腫瘤綜合征等；(8) 其他：顱底畸形、脊髓壓迫癥等。表四、NMOSD與MS鑒別五、西醫(yī)治療 NMOSD治療應(yīng)該遵循在循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的基礎(chǔ)上，結(jié)合患者的經(jīng)濟條件和意愿，進行早期、合理治療。目前NMOSD的治療推薦主要是基于一些小樣本臨床試驗、回顧性研究、以及專家共識并借助其他自身免疫性疾病治療經(jīng)驗而得出NMOSD的治療分為急性期治療、序貫治療（免疫抑制治療）、對癥治療和康復(fù)治療。1、急性期治療主要目標(biāo)：NMOSD的急性期治療以減輕急性期癥狀、縮短病程、改善殘疾程度和防治并發(fā)癥。適應(yīng)對象：為有客觀神經(jīng)功能缺損證據(jù)的發(fā)作或復(fù)發(fā)期患者。主要藥物及用法如下：（1）糖皮質(zhì)激素（以下簡稱激素）：激素治療短期內(nèi)能促進NMOSD急性期患者神經(jīng)功能恢復(fù)（A級推薦），延長激素用藥對預(yù)防NMOSD的神經(jīng)功能障礙加重或復(fù)發(fā)有一定作用。①治療原則：大劑量沖擊，緩慢階梯減量，小劑量長期維持。②推薦方法：大劑量甲潑尼龍沖擊治療能加速病情緩解，具體用法如下：甲潑尼松龍１g靜脈點滴，1次/d，共３d；然后每3天減量一半至120mg qd為止，最后改為潑尼松60mg口服，順序遞減至中等劑量30～40mg/d時，依據(jù)序貫治療免疫抑制劑作用時效快慢與之相銜接，逐步放緩減量速度，如每２周遞減５mg，至10～15mg口服，1次/d，長期維持。③注意事項：要注意糖皮質(zhì)激素減量的速度，必要時與免疫抑制劑長期聯(lián)合使用。大劑量激素治療可引起心律失常，應(yīng)注意激素沖擊速度要慢，每次靜脈滴注應(yīng)持續(xù)3～4ｈ，以免引起心臟副反應(yīng)，一旦出現(xiàn)心律失常應(yīng)及時處理，甚至停藥。應(yīng)用質(zhì)子泵抑制劑預(yù)防上消化道出血，對于年齡較大或有卒中危險因素的患者應(yīng)進行卒中預(yù)防。激素其他常見副作用包括電解質(zhì)紊亂，血糖、血壓、血脂異常，上消化道出血，骨質(zhì)疏松、股骨頭壞死等。激素治療中應(yīng)注意補鉀補鈣，應(yīng)用維生素D，較長時間應(yīng)用激素可加用二膦酸鹽。盡量控制激素用量和療程，以預(yù)防激素引起的骨質(zhì)疏松、股骨頭壞死等并發(fā)癥。（2）血漿置換（Plasma exchange, PE）：部分重癥NMOSD患者尤其是ON或老年患者對大劑量甲基潑尼松龍沖擊療法反應(yīng)差，用PE治療可能有效（B級推薦），對AQP4-IgG陽性或抗體陰性NMOSD患者均有一定療效，特別是早期應(yīng)用。建議置換5～7次，每次用血漿1～2Ｌ。（3）靜脈注射大劑量免疫球蛋白（intravenousimmunoglobulin, IVIG）：對大劑量甲基潑尼松龍沖擊療法反應(yīng)差的患者，可選用IVIG治療（B級推薦）。免疫球蛋白用量為0.4g/（kg.d），靜脈點滴，連續(xù)5d為１個療程。（4）激素聯(lián)合免疫抑制劑：在激素沖擊治療收效不佳時，因經(jīng)濟情況不能行IVIG或PE治療者，可以聯(lián)用環(huán)磷酰胺治療。2、序貫治療（免疫抑制治療）治療目的：為預(yù)防復(fù)發(fā)，減少神經(jīng)功能障礙累積。適應(yīng)對象：對于AQP4-IgG 陽性的NMOSD以及AQP4-IgG陰性的復(fù)發(fā)型NMOSD應(yīng)早期預(yù)防治療。臨床上應(yīng)該謹慎評估，目前尚無有效手段區(qū)分單時相及多時相NMOSD；反之，將單時相AQP4-IgG陰性的NMOSD進行過度免疫干預(yù)也是不必要的。一線藥物包括：硫唑嘌呤、嗎替麥考酚酯、甲氨蝶呤、利妥昔單抗（rituximab）等。二線藥物包括環(huán)磷酰胺、他克莫司、米托蒽醌，定期IVIG也可用于NMOSD預(yù)防治療，特別適用于不宜應(yīng)用免疫抑制劑者，如兒童及妊娠期患者。（1）硫唑嘌呤：能減少NMOSD的復(fù)發(fā)和減緩神經(jīng)功能障礙進展①推薦用法：按體重2～3mg/（kg. d）單用或聯(lián)合口服潑尼松〔按體重0.75mg／（kg.d）〕，通常在硫唑嘌呤起效以后（4～5個月）將潑尼松漸減量至小劑量長期維持。②注意事項：由于部分患者用硫唑嘌呤可引起白細胞降低、肝功能損害、惡心嘔吐等胃腸道副反應(yīng)，應(yīng)注意定期監(jiān)測血常規(guī)和肝功能。有條件的醫(yī)院在應(yīng)用硫唑嘌呤前建議患者測定硫代嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶（TMTP）活性或相關(guān)基因檢測，避免發(fā)生嚴重不良反應(yīng)。（2）嗎替麥考酚酯：能減少NMOSD的復(fù)發(fā)和減緩神經(jīng)功能障礙進展。①推薦用法：1～1.5g/d，口服。②注意事項：起效較硫唑嘌呤快，白細胞減少和肝功能損害等副作用較硫唑嘌呤少。其副作用主要為胃腸道癥狀和增加感染機會。（3）利妥昔單抗（美羅華）：利妥昔單抗是一種針對Ｂ細胞表面CD20的單克隆抗體，臨床試驗結(jié)果顯示Ｂ細胞消減治療能減少NMOSD的復(fù)發(fā)和減緩神經(jīng)功能障礙進展，具有顯著療效。①推薦用法：按體表面積375mg/m2 靜脈滴注，每周1次，連用4周；或1000mg靜脈滴注，共用2次（間隔2周）。國內(nèi)治療經(jīng)驗表明，中等或小劑量應(yīng)用對預(yù)防NMOSD仍有效，且副反應(yīng)小，花費相對較少。用法為：單次500mg靜脈點滴，6～12個月后重復(fù)應(yīng)用；或100mg靜脈點滴，１次／周，連用４周，6～12個月后重復(fù)應(yīng)用。②注意事項：為預(yù)防靜脈點滴的副反應(yīng)，治療前可用對乙酰氨基酚、潑尼松龍；利妥昔單抗靜脈點滴速度要慢，并進行監(jiān)測。大部分患者治療后可維持Ｂ淋巴細胞消減６個月，可根據(jù)CD19/CD20陽性細胞或CD27+記憶細胞監(jiān)測Ｂ淋巴細胞，若Ｂ淋巴細胞再募集可進行第２療程治療。(4) 環(huán)磷酰胺：小樣本臨床試驗表明，環(huán)磷酰胺對減少NMOSD復(fù)發(fā)和減緩神經(jīng)功能障礙進展有一定療效。為二線藥物，可用于其他治療無效者。①推薦用法：600mg靜脈滴注，１次／２周，連續(xù)５個月；600mg靜脈滴注，每個月１次，共12個月。年總負荷劑量不超過10～15ｇ。②注意事項：監(jiān)測血常規(guī)、尿常規(guī)，白細胞減少應(yīng)及時減量或停用，治療前后囑患者多飲水。主要副作用有惡心、嘔吐、感染、脫發(fā)、性腺抑制、月經(jīng)不調(diào)、停經(jīng)和出血性膀胱炎。預(yù)防出血性膀胱炎可同時應(yīng)用美司鈉（Uromitexan）注射，惡心和嘔吐可適當(dāng)應(yīng)用止吐藥對抗。(5) 米托蒽醌：臨床試驗表明米托蒽醌能減少NMOSD復(fù)發(fā)。為二線藥物，對于反復(fù)發(fā)作而其他方法治療效果不佳者可選用。①推薦方法：按體表面積（10～12）mg/m2 靜脈滴注，每個月１次，共３個月，后每３個月１次再用３次，總量不超過100mg/m2。②注意事項：其主要副作用為心臟毒性和治療相關(guān)的白血病，據(jù)報道應(yīng)用米托蒽醌治療致使發(fā)生心臟收縮功能障礙、心功能衰竭和急性白血病的風(fēng)險分別為12％、0.4％和0.8％。使用時應(yīng)注意監(jiān)測其心臟毒性，每次注射前應(yīng)檢測左室射血分數(shù)（LVEF），若LVEF＜50%或較前明顯下降，應(yīng)停用米托蒽醌。此外，因米托蒽醌的心臟毒性有遲發(fā)效應(yīng)，整個療程結(jié)束后，也應(yīng)定期監(jiān)測LVEF。(6) 激素：小劑量潑尼松維持治療能減少NMOSD復(fù)發(fā)，可以聯(lián)合免疫抑制劑使用。(7) 甲氨蝶呤：小樣本臨床研究表明，甲氨蝶呤單用或與潑尼松合用能減少NMOSD復(fù)發(fā)和功能障礙進展，其耐受性和依從性較好，價格較低，適用于不能耐受硫唑嘌呤的副作用及經(jīng)濟條件不能承擔(dān)其他免疫抑制劑的患者。推薦15mg/周單用，或與小劑量潑尼松合用。(8) IVIG：間斷小劑量IVIG治療能減少NMOSD的復(fù)發(fā)，但僅有開放臨床試驗報道有效，尚缺乏大樣本隨機對照研究。(9) 環(huán)孢素Ａ：推薦劑量2～3mg/（kg.d），２次/d，通過監(jiān)測血藥濃度調(diào)整劑量，注意腎毒性。應(yīng)注意的是，一些治療MS的藥物，如β干擾素、芬戈莫德、那他珠單抗可能會導(dǎo)致NMOSD 的惡化。另外，NMOSD長期免疫抑制治療的風(fēng)險尚不明確，根據(jù)長期應(yīng)用免疫抑制劑治療其他疾病的經(jīng)驗推測可能有潛在增加機會性感染和腫瘤的風(fēng)險。3、對癥治療（1）痛性痙攣可選用卡馬西平、加巴噴汀、普瑞巴林、巴氯芬等藥物。（2）慢性疼痛、感覺異常等可應(yīng)用阿米替林、普瑞巴林、選擇性５－羥色胺再攝取抑制劑（SSRI）、去甲腎上腺素再攝取抑制劑（SNRI）及去甲腎上腺素能與特異性５－羥色胺能抗抑郁藥物（NaSSA）。（3）頑固性呃逆可用巴氯芬。（4）抑郁焦慮可應(yīng)用SSRI、SNRI、NaSSA類藥物以及心理治療。（5）乏力、疲勞可用莫達非尼、金剛烷胺。（6）震顫可應(yīng)用鹽酸苯海索、鹽酸阿羅洛爾等藥物。（7）膀胱直腸功能障礙：尿失禁可選用丙咪嗪、奧昔布寧、哌唑嗪，鹽酸坦索羅辛等；尿潴留應(yīng)導(dǎo)尿，便秘可用緩瀉藥，重者可給予灌腸處理。（8）性功能障礙可應(yīng)用改善性功能藥物等。（9）認知障礙可應(yīng)用膽堿酯酶抑制劑等。（10）下肢痙攣性肌張力增高可用巴氯芬口服，也可用肉毒毒素Ａ。4、康復(fù)治療及生活指導(dǎo)NMOSD的康復(fù)治療同樣重要。對伴有肢體、吞咽等功能障礙的患者，應(yīng)早期在專業(yè)醫(yī)生的指導(dǎo)下進行相應(yīng)的功能康復(fù)訓(xùn)練，在應(yīng)用大劑量激素治療時，避免過度活動，以免加重骨質(zhì)疏松及股骨頭負重。當(dāng)激素減量到小劑量口服時，可鼓勵活動，進行相應(yīng)的康復(fù)訓(xùn)練。醫(yī)務(wù)人員應(yīng)耐心對患者及親屬進行宣教指導(dǎo)，強調(diào)早期干預(yù)、早期治療的必要性，合理交代病情及預(yù)后，增加患者治療疾病的信心，提高治療的依從性。醫(yī)務(wù)工作者還應(yīng)在遺傳、婚姻、妊娠、飲食、心理及用藥等生活的各個方面提供合理建議，包括避免預(yù)防接種，避免過熱的熱水澡、強烈陽光下高溫暴曬，保持心情愉快，不吸煙，不飲酒，作息規(guī)律，合理飲食，適量運動，補充維生素Ｄ等。六、中醫(yī)治療 《內(nèi)經(jīng)》在痿病治療原則上提出 “治痿獨取陽明”，后代醫(yī)家認為治療應(yīng)清胃火肅肺氣之熱，滋胃經(jīng)潤五臟氣之燥，祛濕熱防下?lián)p于肝腎，補運脾胃以資氣血之源。急性發(fā)作期，應(yīng)清利濕熱、養(yǎng)血祛風(fēng)、通腑化痰等，緩解期應(yīng)補益肝腎、填精補髓、健運脾胃，在治療時，采用中西醫(yī)結(jié)合治療，針?biāo)幒嫌?，辨證施治，有利于減少激素用量，減輕藥物副作用，緩解復(fù)發(fā)。1、分期論治：（1）初期多為肝郁氣滯，治則：柔肝健脾、調(diào)肝理氣，方以逍遙散加減：柴胡和陳皮各15 g，當(dāng)歸和白芍各12 g，白術(shù)30 g，生姜6 g；（2）中期多為瘀血內(nèi)阻、絡(luò)脈不通，治則：補精生血、活血化瘀、祛濕化痰方以血府逐瘀湯加減：丹參9 g、川芎12g、當(dāng)歸12g、赤芍15 g、姜黃6 g、紅花3 g、山藥15g、熟地12g、山萸肉12 g、茯苓15g、白術(shù)12g、石菖蒲9g；（3）后期多氣血虛弱、脾腎不足，治則：益氣補脾益腎，方選參苓白術(shù)散和龜鹿二仙膏加減：當(dāng)歸、柴胡、威靈仙、陳皮、黃精、枸杞子、補骨脂、龜甲各12 g，白扁豆、蓮子、黨參、懷牛膝、茯苓、菊花各15 g，白術(shù)30 g，鹿角片6 g；（4）病久多為肝腎陰虛，治以調(diào)補肝腎、祛邪通絡(luò)，方選六味地黃湯加大補陰丸等加減：熟地、枸杞、山茱萸、牡丹皮、山藥各15 g，龍骨、牡蠣各30 g，當(dāng)歸、炙五味子、地龍、烏梢蛇各9 g，炙甘草、全蝎各6 g。上藥水煎服取汁400 mL，早晚分服1劑并每兩周門診隨訪。2、辨證論治：（1）肝腎陰虛: 表現(xiàn)為視力下降或者視物重影，肢體麻木，或活動不利，動輒肢體抽搐，頭暈，目干澀，手足心熱，盜汗，大便干結(jié)，舌紅，少苔，脈細;治則：滋補肝腎之陰，方用六味地黃湯加減：熟地15g、山萸肉15g、丹皮12g、澤瀉12g、山藥12g、茯苓15g、杭菊6g、首烏藤9g、鉤藤9g、葛根12g、天花粉15g。（2）脾腎陽虛: 表現(xiàn)為怕冷，下肢如在冰窖中，肢體及面部浮腫，或伴肢體沉重、劇烈疼痛。小便失禁，遺尿，大便干結(jié)，舌質(zhì)淡胖，苔薄白膩而潤，脈沉細，兩尺尤甚;治則：溫補脾腎，方用金匱腎氣丸加減：熟地黃24g、山萸肉12g、山藥12g、茯苓9g、丹皮9g、澤瀉9g、肉桂15g、炒附子6g、羌活9g、細辛3g。（3）氣虛血瘀:表現(xiàn)為半身或上肢、下肢麻木，或者乏力感，或目視不清，動輒氣短，月經(jīng)不調(diào)，食納不振，大便無力，小便不暢，舌質(zhì)淡紅，苔薄白或膩，舌邊瘀點，脈弱或澀;治則：補氣活血，方用補陽還伍湯加減：黃芪40g、赤芍20g、當(dāng)歸12g、川芎12g、地龍9g、桃仁6g、紅花3g。（4）痰濕熱互結(jié): 表現(xiàn)為視力、運動、感覺障礙，或重或輕，胸悶胸痛，眼痛、肢體抽搐，大便干結(jié)，小便色黃，脈弦滑、濡數(shù)有力。舌紅偏黯，舌苔黃膩，或黃膩干燥少津;治則：清熱化痰祛濕，方用小陷胸湯合二妙散加減: 瓜蔞30g、半夏15g、黃連3g、蒼術(shù)12g、黃柏9g、懷牛膝12g、生薏苡仁9g、車前子9g、焦梔子9g、滑石12g、黃芩9g。3、針灸治療：取穴：雙側(cè)內(nèi)關(guān) 、水溝 、三陰交、球后、相應(yīng)脊髓損傷平面上下 1-2椎體夾脊刺、風(fēng)池、完骨、天柱、睛明。 根據(jù)肢體運動或感覺障礙酌選極泉、合谷、委中、足三里; 眶周取太陽, 遠道取光明。七、預(yù)后 NMOSD預(yù)后多與脊髓炎的嚴重程度、并發(fā)癥有關(guān)?？傮w而言，NMOSD預(yù)后較MS差。單相型病損重于復(fù)發(fā)型 ，但長期預(yù)后如視力、肌力、感覺功能較復(fù)發(fā)型好，不復(fù)發(fā)且遺留神經(jīng)功能障礙不再進展。單相型5年生存率約90%。復(fù)發(fā)型預(yù)后差，多數(shù)患者呈階梯式進展，發(fā)生全盲或者截癱等嚴重殘疾。半數(shù)以上復(fù)發(fā)型NMO患者至少一眼永久遺留嚴重視力損害，或者發(fā)病后5年內(nèi)因截癱或者單癱導(dǎo)致無法行走。復(fù)發(fā)型5年生存率約68%，1/3患者死于呼吸衰竭。