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王安強(qiáng)副主任醫(yī)師 北京腫瘤醫(yī)院 胃腸腫瘤中心 引言：胃肝樣腺癌，是臨床上一種非常罕見(jiàn)但惡性程度很高的胃部腫瘤。此腫瘤最早于1985年由日本學(xué)者所報(bào)道。此腫瘤因在組織形態(tài)學(xué)上能觀察到腺癌樣成分和具有肝細(xì)胞形態(tài)特征的成分并存，故而得名。此外，此腫瘤高表達(dá)肝癌相關(guān)的分子標(biāo)志物如AFP以及GPC3。該腫瘤侵襲性極強(qiáng)，患者常出現(xiàn)淋巴結(jié)和肝部的轉(zhuǎn)移，患者預(yù)后極差。臨床上，因其獨(dú)特的組織形態(tài)學(xué)特征，常常引起誤判漏判的情況。目前，手術(shù)切除是胃肝樣腺癌的主要治療手段。然而，目前對(duì)胃肝樣腺癌的基因組和轉(zhuǎn)錄組特征的認(rèn)知仍非常缺乏。為解決該問(wèn)題，2021年7月，來(lái)自中國(guó)北京大學(xué)的研究團(tuán)隊(duì)對(duì)胃肝樣腺癌進(jìn)行全外顯子組測(cè)序(WES)和轉(zhuǎn)錄組測(cè)序，相關(guān)研究成果發(fā)表于Oncogene.研究結(jié)果：1.患者及腫瘤樣本共招募55例HAS患者，收集了59例腫瘤樣本，30個(gè)是冷凍樣本，用于全外顯子組測(cè)序(WES)和轉(zhuǎn)錄組測(cè)序，福爾馬林固定石蠟包埋(FFPE)28例，1例行單細(xì)胞RNA測(cè)序(scRNAseq)的新鮮樣本由三位經(jīng)驗(yàn)豐富的病理學(xué)家進(jìn)行組織學(xué)檢查，并通過(guò)典型HCC標(biāo)志物的蘇木精伊紅(H&E)染色和免疫組織化學(xué)(IHC)染色證實(shí)HAS的診斷。2.胃肝樣腺癌突變圖景和拷貝數(shù)變異模式共鑒定出6800個(gè)體細(xì)胞變異，包括6228個(gè)單核苷酸變異(SNV)和572個(gè)插入或缺失。TP53突變最顯著(59%)，其次是SPTA1(17%)，ZFHX4(15%)，CSMD3(13%)，CSMD1(13%)，GLI3(13%)和LRP1B(9%)。SPTA1編碼一種連接質(zhì)膜與肌動(dòng)蛋白細(xì)胞骨架的支架蛋白，從而參與細(xì)胞形狀的確定，但其在胃癌腫瘤發(fā)生中的確切功能尚不清楚。ZFHX4編碼鋅指蛋白，該基因的體細(xì)胞突變與食管鱗狀細(xì)胞癌的低生存率相關(guān)。CSMD3和CSMD1編碼跨膜蛋白。CSMD1被認(rèn)為是腫瘤抑制基因。CSMD3功能的喪失則與肺上皮細(xì)胞的異常增殖有關(guān)。GLI3據(jù)報(bào)道與B細(xì)胞淋巴瘤有關(guān)。另一個(gè)重要基因LRP1B是低密度脂蛋白受體家族成員，據(jù)報(bào)道在多種癌癥類型中功能異常，包括非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)和HCC。研究發(fā)現(xiàn)多個(gè)拷貝數(shù)顯著改變區(qū)域，包括19個(gè)擴(kuò)增區(qū)和11個(gè)缺失區(qū)。在19個(gè)擴(kuò)增區(qū)中，包含調(diào)控干細(xì)胞發(fā)育的Yamanaka因子，如3q26.33中的SOX2，6p21.33中的POU5F1(OCT3/4)和8q24.21的MYC。既往對(duì)GC的研究推測(cè)HGF/MET通路功能障礙與GC肝轉(zhuǎn)移有關(guān)。該研究結(jié)果顯示，大多數(shù)患者在MET(61%)及其配體HGF(59%)中存在拷貝數(shù)變化。HCC中其他高度頻繁突變的基因，如CTNNB1，也含有不同程度的SCNAs。此外，一些與細(xì)胞周期相關(guān)的基因，如CDKN2A和CDKN1C，以及Wnt通路調(diào)節(jié)基因AXIN1和FAT1，也存在拷貝數(shù)丟失。3.基因組比較結(jié)果為了更深入的理解雙向分化HAS的基因特征，研究系統(tǒng)比較了HAS與GC、HCC的基因組學(xué)特征。研究選擇了四個(gè)公開(kāi)可用的數(shù)據(jù)集作為參考，包括來(lái)自亞洲患者的數(shù)據(jù):HKGC(中國(guó)患者的GC隊(duì)列，100例)、HCCGao(中國(guó)患者的HCC隊(duì)列，159例)、TCGASTADAsian(TCGA的GC隊(duì)列，73例)和TCGALIHCAsian(TCGA的HCC隊(duì)列，155例)。首先比較了突變負(fù)荷。HAS整個(gè)外顯子組的體細(xì)胞突變中位數(shù)為79，與HKGC的86.5、TCGASTADAsian的81和TCGALIHCAsian的73相當(dāng)。由于在HCCGao隊(duì)列中存在具有馬兜鈴酸(AA)特征(COSMICSBS22)的患者，因此將這些患者分開(kāi)，并分別將突變負(fù)荷與AA和非AA患者進(jìn)行比較。結(jié)果顯示，與HCC組中的非AA患者相比，HAS具有相似的突變負(fù)荷，但顯著低于HCC高組AA患者的154.5。此外，HAS具有與GC相似的突變譜，但與HCC不同。為了比較HAS與GC和HCC的突變圖景，重點(diǎn)研究了與GC和HCC腫瘤發(fā)生相關(guān)的知名癌癥基因。總共從11個(gè)通路中篩選出166個(gè)基因，包括Notch、Sonichedgehog、Hippo、代謝相關(guān)通路。為了盡量減少不同遺傳背景引起的突變率偏差，研究將比較限制在中國(guó)隊(duì)列中(GC,HKGC;HCC,HCCGao)，并排除所有沉默突變。首先研究了HAS中高頻突變基因，59%的HAS發(fā)生TP53突變，頻率與GC(55%)和HCC(58%)相當(dāng)，提示TP53在HAS中的重要作用。SPTA1在17%的HAS中發(fā)生突變，頻率與GC(13%)相似，但顯著高于HCC(6%)。ZFHX4在15%的HAS中發(fā)生突變，與GC(7%)無(wú)顯著差異，但顯著高于HCC。CSMD1和CSMD3在HAS中的突變率相似(均為13%)，CSMD3突變率與HCC(15%)和GC(10%)相似。此外，Wnt通路的下游效應(yīng)因子FZDs在9%的HAS中發(fā)生突變，與HCC(7%)和GC(5%)的頻率相似。GLI3是Sonichedgehog通路的重要成員，也是肢體發(fā)育的關(guān)鍵介質(zhì)，在13%的HAS中發(fā)生突變，但在HCC中只有2%發(fā)生突變。我們知道，Wnt和Sonichedgehog通路調(diào)節(jié)細(xì)胞形態(tài)發(fā)生和干細(xì)胞特性如細(xì)胞增殖。Wnt通路功能障礙被認(rèn)為與HCC的發(fā)生和進(jìn)展有關(guān)。其次，研究了GC中發(fā)現(xiàn)的驅(qū)動(dòng)基因。ARID1A/B被認(rèn)為是GC的驅(qū)動(dòng)基因，僅有6%的HAS發(fā)生突變，明顯低于GC(21%)。同樣，編碼cadherin超家族中經(jīng)典鈣粘蛋白和GC中另一個(gè)已知驅(qū)動(dòng)基因CDH1，僅在4%的HAS中發(fā)生突變，顯著低于GC(15%)。最后研究了在HCC中發(fā)現(xiàn)的驅(qū)動(dòng)基因。眾所周知的HCC驅(qū)動(dòng)基因，如CTNNB1和AXIN1/2，是β-catenin通路的關(guān)鍵成員，在HAS中發(fā)生低頻率突變。AXIN1/2在2%的HAS中發(fā)生突變，CTNNB1未發(fā)現(xiàn)突變。HCC中另一個(gè)眾所周知的基因ARID2，僅在2%的HAS中發(fā)生突變，與HCC(4%)和GC(5%)的發(fā)生率無(wú)顯著差異。4.胃肝樣腺癌的克隆起源由于HAS包含胃腺癌成分和肝細(xì)胞癌成份，不同腫瘤成份的克隆起源如何值得探討。為了解決該問(wèn)題，在四個(gè)腫瘤樣本中通過(guò)顯微切割分離出兩種不同中腫瘤成份，分別稱為成份A和成份H。通過(guò)比較突變特征，研究發(fā)現(xiàn)組份A和H之間的大多數(shù)共享突變具有相似的CCF值，兩個(gè)區(qū)域的系統(tǒng)發(fā)育樹(shù)顯示出典型的分支進(jìn)化模式。在其他HAS樣本中，腺癌和肝細(xì)胞樣區(qū)域密切混合。為了進(jìn)一步探索HAS的克隆多樣性，我們對(duì)其他病例進(jìn)行了CCF分析。有趣的是，我們發(fā)現(xiàn)所有病例都有一組全克隆突變，提示單克隆起源。總之，結(jié)果表明，腺癌和肝細(xì)胞樣區(qū)域起源于單克隆。5.胃肝樣腺癌的轉(zhuǎn)錄組特征研究表明HAS在轉(zhuǎn)錄組上與GC相似，但與HCC不同。此外，GO分析表明，HAS在與藥物代謝和細(xì)胞命運(yùn)相關(guān)的過(guò)程中具有活性。此外，HAS顯著高表達(dá)一些HCC特異性基因，如AFP和GPC3。該結(jié)果與免疫組化染色的病理診斷一致，顯示HAS細(xì)胞的這兩種蛋白呈陽(yáng)性。團(tuán)隊(duì)研究了HAS中高表達(dá)的基因是否與拷貝數(shù)的變化有關(guān)。結(jié)果顯示，這三個(gè)基因在TCGASTADAsian和HAS中均有明顯的拷貝數(shù)增加，但只有GPC3在HAS中拷貝數(shù)顯著高于TCGASTADAsian。由于HAS在轉(zhuǎn)錄上與GC相似，進(jìn)一步探索了HAS和GC之間的轉(zhuǎn)錄組學(xué)差異。研究選擇了在HAS和GC中排名前1000位的高度差異基因，并使用Spearman相關(guān)性對(duì)樣本進(jìn)行聚類，樣本可以分成兩個(gè)簇，分別為Group1和Group2。大多數(shù)HAS樣本位于第二組(30例中有26例)，表明HAS具有獨(dú)特的分子特征，與GC不同。??GO顯示，Group2傾向于上調(diào)與藥物代謝相關(guān)的生物過(guò)程，而下調(diào)與細(xì)胞-細(xì)胞粘附和細(xì)胞外基質(zhì)組織相關(guān)的生物過(guò)程。通常情況下，Nodal信號(hào)通路中的幾個(gè)基因，包括Nodal和ACVR1B，在Group2樣本中顯著高表達(dá)。研究表明Nodal信號(hào)通路指導(dǎo)胚胎干細(xì)胞向內(nèi)胚層分化，內(nèi)胚層隨后發(fā)育成不同的器官，如胃或肝臟。Group2中一些干細(xì)胞相關(guān)基因也被上調(diào)，如LGR5(一種被廣泛認(rèn)可的GC干細(xì)胞標(biāo)志物)和NES(一種產(chǎn)生TP53下游效應(yīng)的基因)，而異常的TP53-NES調(diào)控聯(lián)系與肝臟腫瘤發(fā)生有關(guān)。最近，NES的產(chǎn)物Nestin被認(rèn)為是一種有前景的肝混合癌預(yù)后生物標(biāo)志物[29]。研究發(fā)現(xiàn)Group2樣本中TP53及其他p53家族成員如TP63和TP73的表達(dá)下調(diào)。此外，研究采用機(jī)器學(xué)習(xí)算法系統(tǒng)地量化兩組中每個(gè)樣本的干性程度，稱為“基于mRNA表達(dá)的干性指數(shù)(mRNAsi)”。結(jié)果顯示，Group2的干性水平高于Group1。此外，研究比較了兩組之間上皮到間充質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT)的程度，結(jié)果發(fā)現(xiàn)Group2的EMT活性高于Group1。6.蛋氨酸循環(huán)是胃肝樣腺癌的潛在藥物靶點(diǎn)目前，基于鉑類藥物的化療和靶向治療是臨床最常用的兩種GC治療方法。研究比較了幾種耐藥相關(guān)基因Group1和Group2之間的平均表達(dá)水平,Group2樣品的耐藥相關(guān)基因的表達(dá)量明顯較高。為了全面確定Group1和Group2之間的差異通路，研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)行了基因集富集分析(GSEA)，結(jié)果示Group2樣品在葉酸酸結(jié)合和甘氨酸代謝相關(guān)的生物過(guò)程中富集，其與蛋氨酸循環(huán)有關(guān)，蛋氨酸循環(huán)是一個(gè)重要的代謝途徑，影響干細(xì)胞的表觀遺傳狀態(tài)和分化。進(jìn)一步研究表明Group2樣品的蛋氨酸代謝活性明顯高于Group2，mRNAsi與其蛋氨酸評(píng)分存在正相關(guān)關(guān)系。具體而言，該途徑中的兩個(gè)基因，MAT2A和AHCY(SAHH)在兩組之間的基因表達(dá)水平存在顯著差異。這兩個(gè)基因的產(chǎn)物是s-腺苷基蛋氨酸代謝的重要調(diào)節(jié)劑，是蛋氨酸循環(huán)的關(guān)鍵步驟。此外研究還觀察到細(xì)胞干性與這兩個(gè)基因的表達(dá)之間存在很強(qiáng)的正相關(guān)。最近一項(xiàng)針對(duì)NSCLC的研究表明，特異性抑制劑靶向這些基因的酶產(chǎn)物有助于削弱腫瘤細(xì)胞的啟動(dòng)和進(jìn)展，另一項(xiàng)小鼠模型研究表明，抑制蛋氨酸循環(huán)有助于抑制癌細(xì)胞增殖。此外，團(tuán)隊(duì)選擇了葉酸/絲氨酸-蛋氨酸循環(huán)上的10個(gè)基因作為篩選的基因標(biāo)記，并使用TCGA數(shù)據(jù)測(cè)試了其與生存狀態(tài)的關(guān)聯(lián)。結(jié)果表明較高水平的該基因標(biāo)記與較差的總生存率相關(guān)，這一趨勢(shì)在GC和HCC中都存在。研究結(jié)果表明阻斷蛋氨酸周期可能是一種有希望的治療HAS的方法。7.胃肝樣腺癌的單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組分析團(tuán)隊(duì)對(duì)P60樣本進(jìn)行了scRNA-seq以研究其轉(zhuǎn)錄組學(xué)特征。經(jīng)過(guò)嚴(yán)格的過(guò)濾和質(zhì)量控制，6982個(gè)細(xì)胞保存供進(jìn)一步分析。通t-SNE分析將細(xì)胞分為13個(gè)簇，主要由免疫細(xì)胞(簇1、6、7和9)和非免疫細(xì)胞(簇2、3、4、5、8、10、11、12和13)組成。所有免疫細(xì)胞進(jìn)一步分為CD8+T細(xì)胞(以CD8A標(biāo)記)、CD4+T細(xì)胞(以CD4標(biāo)記)、B細(xì)胞(以CD79A標(biāo)記)、自然殺傷細(xì)胞(NK細(xì)胞，以FCGR3A標(biāo)記)、mast細(xì)胞(以TPSAB1標(biāo)記)和骨髓細(xì)胞(以MNDA標(biāo)記)。所有非免疫細(xì)胞重新聚集成7個(gè)簇，包括胃竇基底腺黏液細(xì)胞(GMCs，標(biāo)記為MUC6)、窩黏液細(xì)胞(PMCs，標(biāo)記為MUC5AC)、主細(xì)胞(標(biāo)記為PGA4和PGA3)、腸內(nèi)分泌細(xì)胞(標(biāo)記為CHGA)、壁細(xì)胞(標(biāo)記為ATP4A和ATP4B)和平滑肌細(xì)胞(SM細(xì)胞，標(biāo)記為TAGLN和ACTA2)。值得注意的是，團(tuán)對(duì)鑒定了一組DCLK1+細(xì)胞(由DCN、LUM、FBLN1和DCLK1標(biāo)記)。所有上皮細(xì)胞(GMCs、PMCs、主細(xì)胞、腸內(nèi)分泌細(xì)胞和壁細(xì)胞)均表達(dá)已知的癌癥相關(guān)基因，如MET、VEGFA、ERBB2和GOLM1[42-45]，且每種細(xì)胞拷貝數(shù)發(fā)生明顯改變，表明它們均為惡性細(xì)胞。這與先前的腫瘤單細(xì)胞分析形成鮮明對(duì)比，其中發(fā)現(xiàn)惡性細(xì)胞表達(dá)特定亞型上皮細(xì)胞。在檢查肝細(xì)胞樣細(xì)胞后，團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)DCLK1+祖細(xì)胞和壁細(xì)胞表達(dá)的GPC3水平明顯高于其他四個(gè)細(xì)胞簇，且具有顯著更高的干性水平。綜上所述，單細(xì)胞分析表明HAS的惡性轉(zhuǎn)化發(fā)生在上皮干細(xì)胞或上皮祖細(xì)胞中，兩者都可能隨后發(fā)展為惡性細(xì)胞，并分化為不同的胃上皮細(xì)胞譜系。研究結(jié)論：系統(tǒng)分析了胃肝樣腺癌在基因組、轉(zhuǎn)錄組和微環(huán)境層面的分子特征，從基因組層面證實(shí)該腫瘤不同形態(tài)的成分實(shí)則起源于單一的腫瘤克隆。該研究還首次系統(tǒng)研究了胃肝樣腺癌的基因表達(dá)特征，揭示其高腫瘤干性、高甲硫氨酸相關(guān)通路活性的分子特征。該研究成果對(duì)探索肝樣腺癌的診斷和治療提供了重要的信息。參考文獻(xiàn)：LiuZ,WangA,PuY,LiZ,XueR,ZhangC,XiangX,EJY,BuZ#,BaiF#,JiJ#.Genomicandtranscriptomicprofilingofhepatoidadenocarcinomaofthestomach.Oncogene.2021Sep;40(38):5705-5717.2023年07月23日
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王安強(qiáng)副主任醫(yī)師 北京腫瘤醫(yī)院 胃腸腫瘤中心 引言：產(chǎn)胎蛋白胃癌(AFPGC)是一種罕見(jiàn)而特殊的胃癌(GC)亞型，肝轉(zhuǎn)移率高，預(yù)后極差。根據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)消化系統(tǒng)腫瘤分類(第5版2019)規(guī)定AFPGC是一種罕見(jiàn)的GC類型，其特征是血清AFP水平升高，AFP免疫組化染色陽(yáng)性。與普通GC相比，AFPGC具有更強(qiáng)的侵襲性和更差的預(yù)后，缺乏特異性治療方案。因此，迫切需要闡明AFPGC的分子特征并促進(jìn)特異性治療方法的開(kāi)發(fā)。為解決該問(wèn)題，2021年6月，來(lái)自中國(guó)浙江大學(xué)的研究團(tuán)隊(duì)對(duì)AFPGC患者進(jìn)行全外顯子組測(cè)序(WES)、熒光原位雜交(FISH)和免疫組化(IHC)，展示了AFPGC的分子圖譜，相關(guān)研究成果發(fā)表于Naturecommunications.研究結(jié)果：1.患者及腫瘤樣本研究共納入105例AFP免疫組化陽(yáng)性的GC患者，其中58對(duì)新鮮冷凍和/或FFPE腫瘤組織與癌旁組織符合標(biāo)準(zhǔn)行WES。所有105例FFPE腫瘤組織均行FISH和IHC檢測(cè)。105例AFPGC患者中，男性79例(75.2%)，診斷時(shí)的中位年齡為64歲(范圍:30-83歲)。大多數(shù)(68.6%)的患者診斷時(shí)分期偏晚(I/II期33例，III/IV期72例)，42例(40%)患者發(fā)現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移。與分期匹配的非AFPGC患者相比，AFPGC患者預(yù)后較差(風(fēng)險(xiǎn)比(HR)=1.47，P=0.015)。進(jìn)一步研究血清AFP水平與AFPGC預(yù)后的關(guān)系，根據(jù)受試者工作特征曲線選擇270ng/mL作為臨界值。結(jié)果顯示血清AFP水平高(>270ng/mL)的患者總生存期(OS)較差(P=0.017)。2.AFPGC體細(xì)胞突變及突變特征對(duì)58例胃癌腫瘤和對(duì)照正常組織進(jìn)行WES分析，共鑒定出1041個(gè)體細(xì)胞單核苷酸變異(SCV)和300個(gè)體細(xì)胞插入或缺失，包括1179個(gè)同義和161個(gè)非同義突變，相當(dāng)于每兆堿基4.08個(gè)非同義突變。使用MuSic分析共鑒定出34個(gè)顯著突變基因。AFPGC最常突變的基因是TP53(69%)、PCLO(21%)、CSMD3(19%)和KMT2C(19%)。值得注意的是，TCGA-GC中高頻突變的驅(qū)動(dòng)基因(如PIK3CA、KRAS、APC)在AFPGC中很少發(fā)生突變。AFPGC中TP53突變頻率顯著高于TCGAGC(P<0.01)。此外，與TCGA亞型相比，AFPGC的TP53突變率顯著高于除TCGA-CIN外的所有亞型。詳細(xì)分析顯示，AFPGC中檢測(cè)到64.3%的TP53突變發(fā)生在DNA結(jié)合域，包括復(fù)發(fā)性錯(cuò)義突變R273H/C、R272M和R282W。此外，在3例AFPGC中存在c.994-1G>A(X331_splice)，這是一個(gè)oligomerization域的剪接位點(diǎn)突變，但在TCGA-CIN或TCGA-GC中未發(fā)現(xiàn)。相反，在AFPGC中未觀察到TCGA-CIN中最常見(jiàn)的突變TP53R175H/G。此外，其他顯著突變的基因，如KMT2C、MDC1、FPR1、EPHA1、SMAD4的突變率在AFPGC和TCGA-CIN之間存在差異。??主要的體細(xì)胞突變類型是C:G>T:A轉(zhuǎn)換和C:G>A:T顛換，共篩選出三個(gè)獨(dú)立的突變特征。其中，特征1顯示與時(shí)鐘樣突變過(guò)程及年齡相關(guān)。特征29是在有吸煙習(xí)慣的癌癥樣本中發(fā)現(xiàn)的。特征17是食管癌和GC的標(biāo)志性特征。重要的是，特征6(與DNA錯(cuò)配修復(fù)缺陷相關(guān))的復(fù)發(fā)模式不存在，這與在AFPGC中未發(fā)現(xiàn)MSI病例的結(jié)果一致。此外，這些突變特征在AFPGC中對(duì)各種臨床病理特征的貢獻(xiàn)未觀察到顯著相關(guān)性。2.AFPGC體細(xì)胞拷貝數(shù)變異使用GISTIC2.0對(duì)58對(duì)AFPGC腫瘤和正常樣本進(jìn)行體細(xì)胞拷貝數(shù)變異(SCNAs)分析。AFPGC中SCNA包括含有CCNE1(19q12)、ERBB2(17q12)、CCND1(11q13.3)、MUC4(3q29)、MCL1(1q21.3)和MYC(8q24.21)擴(kuò)增，以及ARID1A(1p36.11)、CDKN2A(9p21.3)、CREBBP(16p13.3)和SMAD4(18q21.2)缺失。此外，在AFPGC中，使用Kaplan-Meier生存分析探討了SCNA對(duì)生存的影響，結(jié)果顯示19q12或17q12擴(kuò)增的患者的OS明顯低于無(wú)擴(kuò)增患者(19q12,P=0.008;17q12,P=0.038)。此外，8q24.21擴(kuò)增的患者傾向于預(yù)后較差(P=0.112)。進(jìn)一步對(duì)AFPGC和TCGA-GC之間的顯著SCNA進(jìn)行比較。在AFPGC中共鑒定出92個(gè)顯著的SCNA區(qū)域(42個(gè)擴(kuò)增和50個(gè)缺失)，其中58個(gè)區(qū)域(22個(gè)擴(kuò)增和36個(gè)缺失)在TCGAGC中不顯著?？紤]到AFPGC中TP53突變率和SCNAs的數(shù)量相對(duì)較高，研究隨后將AFPGC的SCNAs與TCGA-CIN(已知的亞型，TCGA-GC中反復(fù)出現(xiàn)SCNAs)進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)57%(24/42)的顯著擴(kuò)增和74%(37/50)的缺失僅存在于AFPGC，如7q11.21、6p21.33和19q13.43擴(kuò)增，以及9q34.3和1p36.32缺失。這些區(qū)域包含重要的癌癥相關(guān)基因，包括TRIM28、SEMA3C、NOTCH1和FAT1。3.通路分析對(duì)體細(xì)胞突變和SCNA數(shù)據(jù)進(jìn)行整合的KEGG通路分析揭示了AFPGC的核心信號(hào)通路改變，包括RTK/RAS/PI(3)K、p53/細(xì)胞周期和JAK/STAT。RTK/RAS/PI(3)K信號(hào)通路主要通過(guò)ERBB2、ERBB3和MYC的擴(kuò)增而改變。P53/細(xì)胞周期信號(hào)通路改變主要是由于TP53頻繁突變和編碼細(xì)胞周期蛋白CCNE1/CCND1的擴(kuò)增。JAK/STAT信號(hào)通路下游信號(hào)級(jí)聯(lián)基因，以MCL1為頻繁擴(kuò)增的基因，導(dǎo)致抗凋亡過(guò)程。與TCGA隊(duì)列中的GC(TCGA-GC)相比，AFPGC和TCGA-GC均富集了RTK/RAS/PI(3)K和p53/細(xì)胞周期信號(hào)通路的改變，但其模式不同。在RTK/RAS/PI(3)K信號(hào)通路中，AFPGC反復(fù)出現(xiàn)ERBB2擴(kuò)增和突變。RAS/PI(3)K信號(hào)通路的關(guān)鍵組分KRAS、PIK3CA和PTEN在TCGA-GC中頻繁突變，而在AFPGC中缺失。在p53/細(xì)胞周期通路中，細(xì)胞周期介質(zhì)(如CCNE1、CCND1和CDK4/6)在AFPGC中經(jīng)常被激活，而在TCGA-GC中被激活的程度明顯較低。AFPGC中存在較多的TP53突變，而上游介質(zhì)(ATM/ATR/EP300)和DNA修復(fù)調(diào)控因子(BRCA1/2)的突變較少。4.潛在靶點(diǎn)基因的對(duì)比分析及生存分析根據(jù)AFPGC的基因組改變，眾多已知癌癥相關(guān)或潛在靶向基因發(fā)生了改變，包括ERBB2(31%)、CCNE1(29%)、MYC(22%)、CCND1(16%)、MCL1(14%)、FLT1(12%)、ERBB3(10%)、AURKA(10%)、AXL(9%)、BCL6(9%)、BRCA2(9%)、EGFR(9%)、ERBB4(9%)、FGFR2(9%)等，這些與TCGA數(shù)據(jù)庫(kù)的變化在一定程度上是相似的。其中，ERBB2和CCNE1在AFPGC中變異率最高(31%和29%)，顯著高于TCGA隊(duì)列中的變異率(19%和13%)?？傮w來(lái)看，潛在靶向基因的基因組改變發(fā)生占整個(gè)AFPGC隊(duì)列的74.1%。ERBB2和CCNE1分別是17q12和19q12中眾所周知的癌基因，在更大的臨床隊(duì)列中，通過(guò)FISH或免疫組化檢查ERBB2和CCNE1的狀態(tài)(N=105)。AFPGC中的ERBB2陽(yáng)性率顯著高于TCGA-GC及其亞型；CCNE1中也觀察到類似的趨勢(shì)。進(jìn)一步探討ERBB2和CCNE1在AFPGC中的預(yù)后價(jià)值。結(jié)果顯示，ERBB2或CCNE1陽(yáng)性的患者與AFPGC陰性的患者相比，生存結(jié)果更差(HR=2.07,P=0.009；HR=2.64,P<0.001)。ERBB2的陽(yáng)性狀態(tài)與TNM分期(P=0.035)、淋巴血管侵襲陽(yáng)性(P=0.033)和高肝轉(zhuǎn)移率(P=0.025)相關(guān)。同樣，陽(yáng)性的CCNE1患者淋巴血管浸潤(rùn)率(P=0.012)和肝轉(zhuǎn)移率(P=0.003)較高。這些發(fā)現(xiàn)表明ERBB2或CCNE1的擴(kuò)增可能有助于AFPGC的腫瘤進(jìn)展。為進(jìn)一步研究ERBB2和CCNE1對(duì)預(yù)后的聯(lián)合影響，根據(jù)ERBB2和CCNE1的狀態(tài)分為三組(共陽(yáng)性組:ERBB2陽(yáng)性和CCNE1陽(yáng)性;單陽(yáng)性組:ERBB2陽(yáng)性或CCNE1陽(yáng)性;共陰性組:ERBB2陰性，CCNE1陰性)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)共陽(yáng)性組表現(xiàn)出最差的OS和高侵襲性的生物學(xué)特性。盡管TCGA-CIN中也存在高ERBB2和CCNE1擴(kuò)增，但未觀察到ERBB2和CCNE1對(duì)預(yù)后的聯(lián)合影響。多變量Cox回歸分析顯示，ERBB2或CCNE1陽(yáng)性狀態(tài)是AFPGC的獨(dú)立預(yù)后因素(經(jīng)TP53突變狀態(tài)調(diào)整后)。5.PDX模型中潛在治療靶點(diǎn)的驗(yàn)證研究團(tuán)隊(duì)成功建立了一系列AFPGCPDX模型，通過(guò)FISH和/或免疫組化確認(rèn)AFP、ERBB2和CCNE1狀態(tài)。CCNE1及其催化亞基周期蛋白依賴性激酶2(Cyclin-dependentkinase2,CDK2)在G1-S相變的調(diào)控中起關(guān)鍵作用，靶向CDK2已被證實(shí)為CCNE1-擴(kuò)增癌癥的有效抗癌策略。評(píng)估AZD5438(CDKs抑制劑，包括CDK2)在5種CCNE1擴(kuò)增或未擴(kuò)增的AFPGCPDX模型中療效。結(jié)果顯示，在CCNE1-擴(kuò)增的AFPGCPDX模型中，對(duì)照組和AZD5438治療組的腫瘤體積具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，而在非CCNE1擴(kuò)增的模型中則沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。與先前發(fā)表的報(bào)道一致，曲妥珠單抗在ERBB2陽(yáng)性AFPGCPDX模型中發(fā)揮抗腫瘤作用。此外，在ERBB2和CCNE1共同擴(kuò)增的PDX模型中，AZD5438聯(lián)合曲妥珠單抗治療組與AZD5438或曲妥珠單抗單獨(dú)治療組之間的腫瘤體積也存在統(tǒng)計(jì)學(xué)上的顯著差異，但在CCNE1非擴(kuò)增的PDX模型中未觀察到陽(yáng)性結(jié)果。在ERBB2和CCNE1共陽(yáng)性PDX模型給藥后，通過(guò)Western印跡分析進(jìn)一步評(píng)估治療效果，結(jié)果表明AZD5438通過(guò)抑制CDK2和p-Rb的表達(dá)而發(fā)揮抗腫瘤作用。此外，與其他組相比，曲妥珠單抗與AZD5438聯(lián)合治療組p-ERK、p-AKT、CDK2和p-Rb的表達(dá)顯著降低。研究結(jié)論：研究團(tuán)隊(duì)展示了AFPGC的基因組圖譜，揭示了ERBB2和CCNE1是潛在的新型治療靶點(diǎn)參考文獻(xiàn)：LuJ,DingY,ChenY,JiangJ,ChenY,HuangY,WuM,LiC,KongM,ZhaoWetal:?Whole-exomesequencingofalpha-fetoproteinproducinggastriccarcinomarevealsgenomicprofileandtherapeutictargets.Naturecommunications2021,?12(1):3946.2023年07月23日53
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劉天舒主任醫(yī)師 上海中山醫(yī)院 腫瘤內(nèi)科 大多數(shù)胃癌發(fā)展至晚期會(huì)出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的情況。其實(shí)，淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移也有遠(yuǎn)近之分。在胃周的淋巴結(jié)稱為局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，這種情況并不算遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；但一旦胃癌出現(xiàn)了頸部、腹腔或腹膜后的淋巴結(jié)就屬于遠(yuǎn)處淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，那么遠(yuǎn)處的淋巴結(jié)就屬于晚期了，也就是IV期胃癌。胃周的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移往往可能就是III期的胃癌，但I(xiàn)II期胃癌并不算晚期胃癌。綜上所述，淋巴結(jié)的分期可以根據(jù)轉(zhuǎn)移位置的遠(yuǎn)近來(lái)判斷。2023年07月21日213
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王安強(qiáng)副主任醫(yī)師 北京腫瘤醫(yī)院 胃腸腫瘤中心 引言：胃肝樣腺癌（HAS）是一種高度惡性腫瘤。盡管在胃癌中所占比例很小，但是由于診斷時(shí)機(jī)晚和高度的侵襲性，預(yù)后通常較差。手術(shù)切除結(jié)合化療目前被認(rèn)為是最佳治療方式，但長(zhǎng)期生存率仍然不理想。免疫治療使用免疫檢查點(diǎn)抑制劑已經(jīng)在治療各種實(shí)體腫瘤中顯示出良好的療效和安全性，已經(jīng)成為改善晚期胃癌患者生存的可選治療方案。然而，目前對(duì)于將免疫治療應(yīng)用于HAS的研究還很少。文章報(bào)道了一名HAS程序化細(xì)胞死亡配體-1（PD-L1）表達(dá)陰性情況下，通過(guò)聯(lián)合化療和免疫治療實(shí)現(xiàn)了病理學(xué)完全緩解。該文獻(xiàn)發(fā)表于2023年3月30日的FrontiersinSurgery。病例情況：患者中年女性，主因“體檢發(fā)現(xiàn)血清AFP水平升高（605.6ng/mL）”入院。無(wú)明顯臨床癥狀，無(wú)吸煙史，無(wú)飲酒史，無(wú)家族遺傳病史。胃鏡檢查提示：賁門部腫物，活檢病理考慮為HAS。腹部增強(qiáng)CT檢查提示：胃底和賁門壁增厚并有強(qiáng)化，多發(fā)淋巴結(jié)明顯腫大。影像分期為T4aN3aMx，BorrmannIII型。免疫組化結(jié)果顯示：HER21+（陽(yáng)性對(duì)照為3+），MSH2+、MSH6+、MLH1+、PMS2+，SALL4+，AFP+和GPC3+，Syn-、CgA-、CD56-，Ki-6780%+，PD-L1IHC22C3pharmDx檢測(cè)PD-L1表達(dá)水平發(fā)現(xiàn)CPS值為<1，表明PD-L1表達(dá)呈陰性。圖A為外院活檢病理。圖B為腫瘤區(qū)域，圖C為3周期放化療后圖A為基線腹部CT表現(xiàn)，圖B為3周期放化療后腹部CT表現(xiàn)考慮患者分期較晚，結(jié)合患者意愿經(jīng)MDT討論決定給予患者試驗(yàn)性術(shù)前治療?；颊呓邮芰?個(gè)周期的新輔助化療聯(lián)合特瑞麗珠單抗治療。3周期后患者血清AFP水平下降到12.9ng/mL，且影像學(xué)表現(xiàn)明顯退縮。后患者接受了D2根治性手術(shù)，術(shù)后病理提示pCR。術(shù)后恢復(fù)良好。術(shù)后隨訪10個(gè)月，患者血清AFP水平未再升高，且復(fù)查腹部CT無(wú)復(fù)發(fā)征象?；颊呓邮苤委熑^(guò)程示意圖評(píng)論：該文獻(xiàn)首次報(bào)道了接受新輔助治療后達(dá)到pCR的HAS患者。筆者認(rèn)為對(duì)于HAS的新輔助免疫治療的探索面臨以下問(wèn)題：第一，按照WHO關(guān)于HAS的診斷標(biāo)準(zhǔn)，HAS定義為一類病理形態(tài)上存在類似肝細(xì)胞癌的區(qū)域。該例患者HAS相關(guān)免疫組化AFP、SALL4均為陽(yáng)性，且血清AFP水平明顯升高。然而文獻(xiàn)中患者的新輔助治療前活檢病理圖像中并沒(méi)有典型的肝細(xì)胞癌樣分化區(qū)，僅有較為明顯的中低分化管狀腺癌。盡管如此，該患者仍術(shù)前診斷為HAS。事實(shí)上，據(jù)報(bào)道肝細(xì)胞癌樣分化區(qū)通常在粘膜下層或更深層出現(xiàn)。而由于術(shù)前活檢取材的局限性，HAS患者常常難以取得準(zhǔn)確的術(shù)前診斷。假如HAS是一類新輔助治療敏感的腫瘤，那么如何獲得準(zhǔn)確的術(shù)前診斷即是亟需解決的首要問(wèn)題。第二，近年來(lái)有一些關(guān)于HAS的免疫治療或化療聯(lián)合免疫治療效果的回顧性研究。例如，2020年WeiL等人進(jìn)行了一項(xiàng)評(píng)估進(jìn)展期AFPGC和HAS病人姑息性免疫治療聯(lián)合化療效果的真實(shí)世界研究，研究共納入21例患者，其中一線治療單用化療組14人，應(yīng)用免疫治療聯(lián)合化療組7人，兩組患者在無(wú)進(jìn)展生存率（P=0.01）和總生存率（P=0.03）上均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，提示免疫治療聯(lián)合化療作為HAS或AFPGC患者的一線治療的良好效果。但是HAS患者新輔助治療的研究很少，一方面是HAS術(shù)前診斷困難，另一方面術(shù)前治療可能會(huì)導(dǎo)致肝樣腺癌的肝樣分化區(qū)退縮，影響最終的術(shù)后病理診斷。例如我中心曾有一例術(shù)前考慮為HAS的患者，經(jīng)過(guò)新輔助治療后評(píng)效為TRG1級(jí)（NCCN），最終病理診斷為腸母細(xì)胞分化型胃癌（AFPGC的另一種亞型）。第三，文獻(xiàn)報(bào)道的該例患者為CPS<1分，在目前的認(rèn)知中屬于對(duì)于免疫治療不敏感的一類患者，但是在接受新輔助化療聯(lián)合免疫治療后仍然達(dá)到了pCR。類似地，WeiL等人的研究中也發(fā)現(xiàn)了PD-L1作為胃癌常用的預(yù)測(cè)免疫治療效果的指標(biāo)，在HAS或AFPGC患者中似乎效果不佳：1例CPS10分的患者應(yīng)用免疫治療之后發(fā)生了超進(jìn)展，1例CPS小于1分的患者在應(yīng)用免疫治療后達(dá)到了PR。2021年我中心一項(xiàng)HAS患者的scRNA-seq測(cè)序的研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)HAS腫瘤中的CD8+T細(xì)胞功能狀態(tài)有很強(qiáng)的的異質(zhì)性，大量的CD8+T細(xì)胞同時(shí)表達(dá)激活狀態(tài)標(biāo)志物（如GZMA和IFNG）和耗竭狀態(tài)標(biāo)志物（如PDCD1和CTLA4）。這提示HAS對(duì)于免疫治療可能有較好的治療效果，且需要探索新的免疫治療效果預(yù)測(cè)工具。參考文獻(xiàn)：ZhouY,DongL,DaiL,HuS,SunY,WuY,PanT,LiX.Pathologiccompleteresponseofhepatoidadenocarcinomaofthestomachafterchemo-immunotherapy:Ararecasereportandliteraturereview.FrontSurg.2023Mar30;10:1133335.doi:10.3389/fsurg.2023.1133335.PMID:37065996;PMCID:PMC10098014.2023年07月14日91
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章余妹主治醫(yī)師 上海市東方醫(yī)院 特診部 近日，關(guān)于感染幽門螺桿菌（Hp）的話題頻頻沖上微博熱搜！諸如：可以看出，幽門螺旋桿菌對(duì)健康的危害，不再是一個(gè)陌生的話題，其中關(guān)于它的致癌性更是引起廣泛關(guān)注。Hp是一種革蘭染色陰性的螺旋狀細(xì)菌，主要通過(guò)口-口途徑在人與人之間傳播。Hp從口腔進(jìn)入人體后會(huì)特異性地定植于胃上皮細(xì)胞，且定植后機(jī)體難以自發(fā)清除，從而造成持久或終身的感染，即長(zhǎng)期存在慢性活動(dòng)性胃炎。?70%的幽門螺桿菌感染者無(wú)癥狀，15%~20%發(fā)生胃潰瘍或十二指腸潰瘍，10%發(fā)生幽門螺桿菌相關(guān)消化不良，1%~5%發(fā)生胃癌[]。咋一看，感染了Hp得胃癌的幾率僅1%~5%，并不是很高。且從Hp感染者發(fā)展到胃癌需要15年以上甚至更長(zhǎng)的時(shí)間，似乎我們并不需要過(guò)于恐慌，但事實(shí)真的如此嗎？我國(guó)七成新發(fā)胃癌Hp陽(yáng)性上月在權(quán)威醫(yī)學(xué)雜志《柳葉刀·公共衛(wèi)生》發(fā)表了一項(xiàng)英國(guó)牛津大學(xué)、北京大學(xué)、中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院聯(lián)合國(guó)際癌癥研究所針對(duì)中國(guó)Hp感染相關(guān)賁門癌和非賁門胃癌的風(fēng)險(xiǎn)及疾病負(fù)擔(dān)的研究分析顯示，2020年全球胃癌確診數(shù)超過(guò)100萬(wàn)例，而我國(guó)就有47.8萬(wàn)例，約為全球確診人數(shù)的一半。其中，Hp感染是胃癌最顯著和最常見(jiàn)的致病因素，我國(guó)約34萬(wàn)新發(fā)胃癌與此相關(guān)。在研究中，非賁門胃癌患者中，Hp感染血清陽(yáng)性率為94.4%，賁門胃癌中的陽(yáng)性率為92.2%。整體來(lái)看，Hp感染可使非賁門胃癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)升高6倍，賁門胃癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)升高3倍[]。現(xiàn)在再看，是不是完全不能掉以輕心了！面對(duì)Hp感染，我們既不能過(guò)于恐慌，一旦感染就生怕自己患癌了，也不能掉以輕心，不管不顧，不能因?yàn)闆](méi)有癥狀就不積極治療！作為普通人該如何積極防治Hp感染呢？重視一些常見(jiàn)的癥狀由于大部分Hp感染者是無(wú)癥狀的，所以早期很難識(shí)別疾病。感染后可能出現(xiàn)一些常見(jiàn)的消化系統(tǒng)癥狀，主要是反酸、燒心以及胃痛、口臭。這時(shí)要積極前往醫(yī)院進(jìn)行檢查和治療。了慢性胃炎，主要表現(xiàn)有上腹部不適、隱痛，有時(shí)發(fā)生噯氣、反酸、惡心、嘔吐，病程緩慢，但是容易反復(fù)發(fā)作。引起胃黏膜損害，疾病的發(fā)生呈現(xiàn)多樣性，多出現(xiàn)反酸、噯氣、飽脹感等。檢查自己是否存在感染目前檢測(cè)Hp的方法主要分為兩種：1.侵入式檢查——胃鏡活檢做胃鏡的時(shí)候順便對(duì)Hp進(jìn)行檢測(cè)，如果Hp陽(yáng)性，還能加做一個(gè)細(xì)菌培養(yǎng)和藥敏試驗(yàn)，對(duì)后續(xù)藥物治療選擇有幫助。2.?非侵入式檢查碳13、碳14尿素呼氣試驗(yàn)法??檢查方式也很簡(jiǎn)單，吹口氣就能完成。具有無(wú)痛苦、靈敏度高、檢出率和符合率高的特性，是近年來(lái)最受歡迎的一種檢測(cè)方法。抗體測(cè)定法?檢查血液和尿液中是否有抗體?？乖瓬y(cè)定法?檢查糞便中是否有Hp抗原。了解傳播方式，積極阻斷傳播我國(guó)多個(gè)中心的大規(guī)模自然人群中Hp感染的流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示，我國(guó)的Hp感染率高達(dá)59%，二人中就有一人感染。人是Hp的唯一傳染源，家庭內(nèi)傳播是其感染的主要方式之一。為何我國(guó)的幽門螺桿菌感染率這么高？一是源于我們的傳統(tǒng)文化，我們自古推崇四世同堂，一家人聚在一桌吃飯，并沒(méi)有用公筷的習(xí)慣，此外親朋同事聚餐等多也“互不嫌棄”，唾液隨著個(gè)人的筷子在飲食里傳播，這就給Hp營(yíng)造了一個(gè)廣泛的傳播鏈，一人感染，身邊的人都遭殃。二是許多大人會(huì)為兒童咀嚼食物，然后喂給孩子，這樣也容易導(dǎo)致兒童感染。三是Hp發(fā)現(xiàn)時(shí)我國(guó)處于改革開(kāi)放初期，醫(yī)學(xué)上尚未重視，導(dǎo)致對(duì)疾病的認(rèn)知率低，治療率低，規(guī)范治療不足導(dǎo)致復(fù)發(fā)率高等。所以，提高公眾對(duì)疾病的認(rèn)識(shí)，提高高危人群的篩查率，積極規(guī)范治療，為了阻斷疾病的傳播，積極推廣“分餐制”等，都可有效降低疾病的發(fā)生率。?養(yǎng)成好習(xí)慣，遠(yuǎn)離Hp1．注意手衛(wèi)生：除了飯前便后要洗手，在準(zhǔn)備食物前也應(yīng)該洗手，且不能應(yīng)付了事，正確洗手方式可參考疾控中心的示意圖：2．食物要經(jīng)過(guò)高溫：Hp有個(gè)弱點(diǎn)，就是不耐熱，水要燒開(kāi)才能喝，肉要做熟才能吃，牛奶要消毒才能飲用。3．少刺激胃：少吃刺激性食物，少食多餐，不吸煙，不喝酒飲食，營(yíng)養(yǎng)均衡，細(xì)嚼慢咽。4．建議分餐：家里有感染患者應(yīng)選擇使用公筷，直至其完全治愈。5．禁止口對(duì)口喂食：一定要避免給孩子口對(duì)口喂食。一旦感染，立即根除；一人感染，全家治療2015年日本京都的國(guó)際Hp專家的大會(huì)共識(shí)提出為“減少胃癌、慢性胃炎等疾病的可能，Hp一經(jīng)查出，就應(yīng)該根除?！边@里的根除指的是“根除治療”。目前，我國(guó)根治Hp的療法推薦使用含鉍劑的四聯(lián)方案（PPI＋鉍劑＋2種抗生素），療程為10或14天。一定要注意，一旦感染幽門螺桿菌必須要進(jìn)行治療，因?yàn)椴【粫?huì)自行消亡。具體是否需要根除Hp治療，還是要根據(jù)病情特點(diǎn)，由消化科醫(yī)生綜合判斷后決定。Hp感染的家庭成員一起進(jìn)行治療，有助于減少根除后得再次感染。共同生活的家庭成員由于生活習(xí)慣相似、共用生活器具、密切接觸等原因?qū)е掠拈T螺桿菌在成員間傳播，也容易導(dǎo)致接受治療的成員治療失敗。所以一人感染，全家治療，有利于切斷病菌的傳播，降低疾病的復(fù)發(fā)率，提高治愈率[]。Hp的確危害不小，但也不是洪水猛獸，希望大家正確認(rèn)識(shí)它后積極預(yù)防和治療吧！參考文獻(xiàn)：[1]?胡奕,呂農(nóng)華.幽門螺桿菌感染:認(rèn)清危害,提高防控水平[J].胃腸病學(xué),2020,25(5):257-261.[2]?YangL,KartsonakiC,YaoP,etal.Therelativeandattributablerisksofcardiaandnon-cardiagastriccancerassociatedwithHelicobacterpyloriinfectioninChina:acase-cohortstudy.LancetPublicHealth.2021;6(12):e888-e896.[3]?國(guó)家消化系疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心(上海),國(guó)家消化道早癌防治中心聯(lián)盟,中華醫(yī)學(xué)會(huì)消化病學(xué)分會(huì)幽門螺桿菌和消化性潰瘍學(xué)組等.中國(guó)居民家庭幽門螺桿菌感染的防控和管理專家共識(shí)(2021年)[J].中華消化雜志,2021,41(4):221-233.轉(zhuǎn)載自“李進(jìn)醫(yī)生團(tuán)隊(duì)”微信公眾號(hào)2023年07月12日276
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王安強(qiáng)副主任醫(yī)師 北京腫瘤醫(yī)院 胃腸腫瘤中心 引言產(chǎn)甲胎蛋白胃癌(AFPGC)于1970年由Bourrille等人首次報(bào)道，是一種罕見(jiàn)的胃癌(GC)類型，在亞洲國(guó)家如日本和中國(guó)更為常見(jiàn)。甲胎蛋白(AFP)是一種糖蛋白，通常在妊娠期間在胎兒肝臟和卵黃囊中合成。雖然AFP是肝細(xì)胞肝癌或卵黃囊腫瘤生物標(biāo)志物，但部分研究表明其他類型惡性腫瘤也可以產(chǎn)生AFP，包括胃癌。一般認(rèn)為AFPGC預(yù)后較差，然而部分研究認(rèn)為該類腫瘤預(yù)后尚可。為進(jìn)一步深入了解AFPGC患者的長(zhǎng)期預(yù)后及臨床特征，2023年1月25日日本東京虎之門醫(yī)院的MihoAkabane團(tuán)隊(duì)基于本中心回顧性隊(duì)列進(jìn)行了系統(tǒng)分析，相關(guān)研究成果發(fā)表于Langenbeck’sAchivesofSurgery。研究結(jié)果1.納入人群該研究共回顧性篩選了1996年至2020年在日本東京虎之門醫(yī)院接受胃癌手術(shù)的1189例患者，其中460患者存在術(shù)前AFP數(shù)值，729例患者因術(shù)前AFP缺失而剔除。最后研究共納入465名患者，其中24例診斷為AFPGC。該研究AFPGC的診斷定義為術(shù)前AFP大于20ng／ml或者腫瘤組織AFP免疫組化陽(yáng)性。2.AFPGC患者的臨床病理特征及隨訪24例AFPGC患者年齡中位數(shù)為85.5歲，血清中位AFP水平為232ng/mL。腫瘤主體位于胃上部(7/24)、中部(9/24)和下部(8/24)。腫瘤主要位于前壁(3/24)、后壁(3/24)、小彎側(cè)(12/24)和大彎側(cè)(5/19)。只有2例患者接受了新輔助治療。淋巴管和靜脈受累分別為14例(58.3%)和19例(79.1%)。中位腫瘤大小為45mm。腫瘤侵襲分為:T1b(4/24,16.7%)、T2(5/24，20.8%)、T3(10/24,41.7%)、T4a(4/24,16.7%)、T4b(1/24,4.2%)。17例(70.8%)有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(7例為N1,10例為N2)。最終腫瘤分期分為IA期2例(8.3%)，IIA期8例(33.3%)，IIB期5例(20.8%)，IIIA期5例(20.8%)，IIIB期1例(4.2%)，IV期3例(12.5%)。其中，1例合并同時(shí)性肝轉(zhuǎn)移，1例合并同時(shí)性腹膜轉(zhuǎn)移，1例合并同時(shí)性惡性腹水細(xì)胞學(xué)陽(yáng)性。術(shù)后輔助化療14例。IA期患者未行輔助治療，未復(fù)發(fā)。8例IIA期患者中，5例患者未行輔助治療，未復(fù)發(fā)。2例IIA期患者術(shù)后給予S-1輔助治療，獲得相對(duì)較長(zhǎng)生存期(分別為107和137個(gè)月)。另一位IIA期患者術(shù)后出現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移，接受射頻消融治療，最終獲得119個(gè)月的生存期。5名IIB期患者中，2名患者改變化療方案后仍然存活，2名患者死于肝臟復(fù)發(fā)。在5例IIIA期患者中，2例患者死于腫瘤復(fù)發(fā)。一名IIIB期患者給予S-1治療后達(dá)到了55個(gè)月的RFS。3.全部患者臨床病理特征入組胃癌患者中位隨訪期為25.8月(0.0-276)。腫瘤分期I期190例(40.8%)，IIA期48例(10.3%)，IIB期42例(9.0%)，III期54例(11.6%)，IV期間51例(11.0%)，未知80例(17.2%)。淋巴受累177例(38.1%)，靜脈受累185例(39.8%)。24例患者(5.2%)診斷為AFPGC。同時(shí)發(fā)生肝臟和腹膜轉(zhuǎn)移的患者分別為7例(1.5%)和27例(5.8%)。其中，56例(16.0%)患者死于腫瘤進(jìn)展，6例(1.7%)死于肝臟復(fù)發(fā)。4.AFPGC與非AFPGC臨床病理特征及生存比較???AFPGC和非AFPGC患者的腫瘤浸潤(rùn)深度(P=0.019)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(P<0.001)和靜脈受累(P<0.001)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。生存分析顯示AFPGC和非AFPGC的OS無(wú)顯著差異(P=0.600)。AFPGC患者3年、5年生存率分別為85.2%和75.7%，非AFPGC患者則分別為79.6%和77.7%。即使在傾向性評(píng)分加權(quán)（IPTW）調(diào)整后，AFPGC與非AFPGC的OS同樣無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=0.844)。結(jié)論盡管AFPGC可能具有侵襲性特征，如腫瘤浸潤(rùn)深度、淋巴結(jié)受累和脈管受侵，但接受手術(shù)的AFPGC患者長(zhǎng)期預(yù)后似乎比既往報(bào)道更加樂(lè)觀。因此，針對(duì)AFPGC患者，早期發(fā)現(xiàn)盡早外科干預(yù)很重要。參考文獻(xiàn)：AkabaneM,YagoA,HarutaS,OhkuraY,UenoM,UdagawaH:Re-evaluationoftheprognosisofalpha-fetoprotein-producinggastriccancerfromasinglecenter:acaseseriesstudy.Langenbeck'sarchivesofsurgery2023,408(1):66.2023年07月11日67
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劉天舒主任醫(yī)師 上海中山醫(yī)院 腫瘤內(nèi)科 2023.醫(yī)路同行｜三點(diǎn)又三點(diǎn)，理性的他邏輯清晰地講述著自己如何面對(duì)胃癌臨近退休的一次單位體檢，他被查出胃癌IV期，伴隨多處轉(zhuǎn)移。但他沒(méi)有因此崩潰，理性接受現(xiàn)實(shí)，積極尋求治療途徑，他來(lái)到復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院找到劉天舒教授。一路咬牙堅(jiān)持治療，他目前狀態(tài)良好。心懷感恩的他感謝醫(yī)生，感謝家人，感謝時(shí)代，縱使疾病在身仍想著努力創(chuàng)造價(jià)值回饋社會(huì)。?他曾經(jīng)負(fù)責(zé)戒毒及監(jiān)獄管理的工作，采訪過(guò)程中，他笑稱，“之前做戒毒工作我們有一句話叫‘一旦染毒，終身戒毒’，現(xiàn)在我有個(gè)心態(tài)就是一朝患癌，也許終身都要與腫瘤對(duì)抗，我積極接受現(xiàn)實(shí)，所以更有力量接受戰(zhàn)斗！”。?今年初，他已正式退休，他的退休過(guò)程是特別的，就如他所說(shuō)，“我的退休是和腫瘤治療交織在一起的。”也許正是因?yàn)橹肮ぷ鞯木壒剩徽撌敲鎸?duì)疾病，抑或是講述故事時(shí)，總是理性相待、邏輯清晰、表達(dá)精準(zhǔn)，他三點(diǎn)又三點(diǎn)的特別訴說(shuō)讓我們尤其印象深刻?；赝麑?duì)抗癌癥的點(diǎn)點(diǎn)滴滴，關(guān)于抗癌路上的每一步，他將各從三個(gè)點(diǎn)分別展開(kāi)與大家好好聊聊——以下為患者第一人稱視角自述??01最初確診癌癥，我確實(shí)有點(diǎn)懵了，從沒(méi)出過(guò)大問(wèn)題的身體竟然一下被告知這樣的消息，我愛(ài)人和女兒得知消息都差點(diǎn)崩潰。疾病當(dāng)前，我必須盡快調(diào)整自己的心態(tài)，我想首先和大家分享一下我在確診胃癌時(shí)的三點(diǎn)感受：第一，感覺(jué)有點(diǎn)懵。因?yàn)槲易詮膮⒓庸ぷ饕詠?lái)，身體都還不錯(cuò)，從沒(méi)有住過(guò)一次院，當(dāng)時(shí)知道確診的消息感到非常不可思議。還記得第一次來(lái)到中山醫(yī)院的時(shí)候，那天的天氣特別熱，我坐在醫(yī)院外路邊的臺(tái)階上，看著街道上人來(lái)人往車水馬龍，突然一陣恍惚——怎么突然就這樣了呢？第二，也沒(méi)有那么出乎意料。我平時(shí)工作場(chǎng)合應(yīng)酬較多，喝酒喝得不少，飲食習(xí)慣也不怎么健康，長(zhǎng)期這么累積下來(lái)，自己心里也有點(diǎn)數(shù)。就好比工廠里生產(chǎn)的產(chǎn)品，如果每個(gè)環(huán)節(jié)、每道工序都仔細(xì)對(duì)待，那最終的產(chǎn)品總是比較合格的，人也是一樣，平時(shí)要是仔細(xì)留意著點(diǎn)，出大問(wèn)題的概率也就低得多。第三，事已至此，必須認(rèn)真對(duì)待，好好治療。我認(rèn)為只有理性分析原因承認(rèn)現(xiàn)實(shí)，才能真正面對(duì)疾病，我知道主要的原因是在自己，所以確診癌癥我一點(diǎn)也不怨天尤人。癌癥落到身上，逃避是沒(méi)有用的，直面是解決問(wèn)題的第一步，接下來(lái)就是積極尋醫(yī)求藥，找到最好的治療方式。02在哪個(gè)地方看？去哪家醫(yī)院，找哪位醫(yī)生？這幾個(gè)問(wèn)題第一時(shí)間閃現(xiàn)在我的腦海。最終我選擇了復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院的劉天舒教授。做這個(gè)決定是綜合了多方信息渠道的結(jié)果，我接著談一談我選擇中山醫(yī)院劉主任的三個(gè)原因：第一，中山醫(yī)院領(lǐng)先的醫(yī)療水平。這么多年來(lái)從身邊實(shí)際的案例和各方信息的了解，我一直有個(gè)認(rèn)知，上海的醫(yī)療資源更加豐富、也更加優(yōu)質(zhì)。而在眾多的上海醫(yī)院中，中山醫(yī)院的綜合實(shí)力非常強(qiáng)，我一直以來(lái)都有耳聞。第二，劉主任是消化道腫瘤方面有名的專家。我自己網(wǎng)上查，在整個(gè)消化道腫瘤領(lǐng)域，中山醫(yī)院的劉天舒教授基本上是有口皆碑。那時(shí)候的想法就是要是真能給劉主任看看就好了！第三，朋友熟人的推薦。之前一位同事的小孩恰好在上海的醫(yī)療單位工作，經(jīng)他們推薦介紹，也建議我找中山醫(yī)院的劉主任。綜合網(wǎng)上的信息和朋友的介紹，我下定決心要掛到劉主任的號(hào)?；颊邤z影作品03費(fèi)了不少力氣，我終于有機(jī)會(huì)得以去到復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院，看上劉主任的門診。但初次門診時(shí)，我的身體情況并不太好，所以是我愛(ài)人幫我去和劉主任做了初步溝通。后來(lái)，跟劉主任在病房和門診見(jiàn)了好多次，劉主任的專業(yè)素養(yǎng)與和藹可親令我印象深刻，我想聊一聊接觸劉主任的三個(gè)印象：第一，關(guān)懷每位病人的同時(shí)注重個(gè)性化。劉主任在查房時(shí)，我印象特別深刻，那么多病人，她對(duì)每一位都很熟悉，并且都很關(guān)心。同時(shí)劉主任對(duì)每位病人的情況了如指掌，治療到了什么階段，目前是什么情況，需要注意哪些問(wèn)題，她都能一一給予最專業(yè)的建議。我同病房有一個(gè)女孩跟我說(shuō)她也有一樣的感受。第二，診治方案的精準(zhǔn)、及時(shí)、有效。我明白腫瘤治療是一個(gè)漫長(zhǎng)的過(guò)程，但是劉主任的方案準(zhǔn)確性確實(shí)很高。我在接受了3次免疫治療和化療治療后進(jìn)行了復(fù)查，就達(dá)到了PR（部分緩解）狀態(tài)。另外，劉主任的治療方案不是一成不變的，她會(huì)針對(duì)患者的情況作及時(shí)、有效的調(diào)整。2022年底，我被查出肺部轉(zhuǎn)移，劉主任立即調(diào)整治療方案，4次治療后，肺所有的轉(zhuǎn)移病灶均縮小，癌癥指標(biāo)趨于正常。今年初，因?yàn)橐咔樵颍夷弥鴦⒅魅伍_(kāi)的治療方案在家鄉(xiāng)的醫(yī)院進(jìn)行治療，家鄉(xiāng)的醫(yī)生看到劉主任開(kāi)具的治療方案紛紛夸贊膜拜。第三，劉主任的專業(yè)素養(yǎng)讓人心里踏實(shí)。自接觸劉主任以來(lái)，我一直有著充分的信任感。雖然劉主任總是面帶微笑、和藹可親，但是我覺(jué)得那并不是我信任她的主要原因。真正最讓我心里感到最踏實(shí)的就是劉主任的專業(yè)素養(yǎng)，很具象，很客觀，讓人一看到她就會(huì)油然升起一股值得信賴的感覺(jué)?；颊邤z影作品04作為一位病人，尤其是腫瘤患者，醫(yī)生的一言一語(yǔ)總能牽動(dòng)人心。劉主任對(duì)病人細(xì)致入微的關(guān)懷與鼓舞以及高超的專業(yè)素養(yǎng)，我都能從她的話語(yǔ)中體會(huì)到，我回憶起劉主任最讓我難忘的三句話：第一，“程先生，你不知道你第一次有多嚴(yán)重！”事實(shí)上第一次門診我因?yàn)樯眢w情況不佳，是我愛(ài)人去的，這是第二次門診時(shí)劉主任對(duì)我說(shuō)的話。我對(duì)這句話印象非常深刻，既讓我認(rèn)識(shí)到了問(wèn)題的嚴(yán)重性，也意味著我當(dāng)時(shí)的情況已有較大改善，讓我感受到了劉主任用藥的膽大、精準(zhǔn)以及信心。第二，“你有沒(méi)有高血壓？”一次劉主任在給我調(diào)整藥物的時(shí)候這么問(wèn)我，因?yàn)槠渲幸环N藥容易增強(qiáng)血壓，造成出血。劉主任當(dāng)時(shí)就問(wèn)我血壓情況怎么樣，問(wèn)得很細(xì)，叮囑我每天要測(cè)幾次，每一條用藥相關(guān)注意事項(xiàng)一一講給我聽(tīng)。針對(duì)我的血壓情況也會(huì)及時(shí)調(diào)整用量和搭配藥物，服藥全程幫我保持血壓處于正常的范圍。第三，“你的精神狀態(tài)一直很不錯(cuò)！”我的治療過(guò)程并沒(méi)有那么輕松，初次治療時(shí)惡心反胃，吃不下飯，第二次對(duì)藥物過(guò)敏，發(fā)高燒到40度。雖然痛苦，但我知道自己的病情本就嚴(yán)重，我不斷安慰自己不痛苦，病怎么能好呢，一路咬牙堅(jiān)持著。劉主任贊賞了我的精神狀態(tài)，既是鼓勵(lì)，也是關(guān)心，讓我體會(huì)到被重視的感受，聽(tīng)到的當(dāng)下心中愉悅?cè)f分。患者攝影作品05在我治療的全程，我們沒(méi)有告知其他同事朋友，但身邊知道情況的人們都在不斷關(guān)心鼓勵(lì)著我。家人里除了女兒對(duì)我關(guān)懷備至，我的愛(ài)人為我的治療付出了不可估量的幫助，沒(méi)有她的陪伴與照料，我的治療過(guò)程不會(huì)如此順暢。當(dāng)著面不太好意思講，借此機(jī)會(huì)我尤其想感謝我愛(ài)人對(duì)我的三大幫助：第一，寸步不離的陪伴。我愛(ài)人陪伴了我治療的整個(gè)過(guò)程，但實(shí)際上她還都在工作，每次看病都特地請(qǐng)假來(lái)陪著我。尤其在上海疫情比較嚴(yán)重的時(shí)期，進(jìn)了醫(yī)院就無(wú)法出來(lái)，她沒(méi)有一句抱怨在我身邊一直默默守著。我也有情緒低落的時(shí)候，有她的陪伴在側(cè)，我也更有勇氣直面疾病。第二，一日三餐的細(xì)心照料。我愛(ài)人最初知道我確診癌癥時(shí)差點(diǎn)崩潰，但隨著對(duì)疾病的了解，她慢慢也學(xué)到了更多知識(shí)，心態(tài)上更平穩(wěn)，在對(duì)我飲食的照料上做了非常多努力。她每天精挑細(xì)選新鮮的食材，耐心為我準(zhǔn)備健康的食物，午休時(shí)間還特地幫我煮好午飯?jiān)仝s去上班。多虧了她的悉心照顧，我現(xiàn)在即使不吃降壓藥，血壓都沒(méi)什么問(wèn)題了。第三，跑前跑后幫我溝通。在我的治療過(guò)程中，都是她在跟醫(yī)院的各個(gè)醫(yī)生護(hù)士溝通，沒(méi)有她幫著我，我自己有些環(huán)節(jié)還真不夠熟悉。同時(shí)，對(duì)親戚朋友，她也明白我的心思，對(duì)外一致稱我去外地親戚家休息了。我愛(ài)人和醫(yī)生一樣，扮演著我治療過(guò)程中不可或缺的一個(gè)角色?；颊邤z影作品06目前我的整體狀況還算不錯(cuò)，生病前體重大概78公斤左右，生病后一下子瘦了20斤，到69公斤，目前又有所恢復(fù)，大致在75、76公斤。而之前不那么健康的生活方式也隨之調(diào)整，減少應(yīng)酬，戒酒，注意飲食......希望我的經(jīng)驗(yàn)與心得能給大家提供一點(diǎn)參考，最后我想聊一下我關(guān)于未來(lái)的三點(diǎn)想法：第一，堅(jiān)持規(guī)范治療。我深知腫瘤患者的治療就像是在漫漫的寒冬夜晚去等待黎明的到來(lái)，這是一個(gè)痛苦的過(guò)程，前景也并不總是很明朗，但一定要去堅(jiān)持。此時(shí)，我們需要找到一位真正有專業(yè)能力的良醫(yī)，并且相信醫(yī)生會(huì)盡最大的努力幫我們渡過(guò)難關(guān)。第二，保持健康心態(tài)。確診腫瘤確實(shí)是一件非常讓人難以接受的事，但是我們心中要樹(shù)立一個(gè)根本的信念，不能怪這個(gè)怪那個(gè)，而是應(yīng)該感恩。感恩這個(gè)腫瘤治療有希望的時(shí)代，感恩專業(yè)、負(fù)責(zé)的醫(yī)生團(tuán)隊(duì)，感恩身邊每位家人朋友的鼓勵(lì)與關(guān)懷。第三，積極做有益的事，保持價(jià)值感。光是心態(tài)好也是遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠的，我們還需要從實(shí)踐中獲取生活的價(jià)值感。雖然生了病，但是我們?nèi)钥梢宰鲈S多對(duì)這個(gè)社會(huì)有益的事，充實(shí)生活，同時(shí)也實(shí)現(xiàn)自我價(jià)值。我自己目前正在總結(jié)過(guò)去的工作經(jīng)歷，寫(xiě)下自己的經(jīng)驗(yàn)與教訓(xùn)希望能對(duì)后人有所幫助?；颊邤z影作品后記｜理性面對(duì)癌癥，相信專業(yè)醫(yī)生，咬牙堅(jiān)持治療，感恩之余仍要堅(jiān)持創(chuàng)造價(jià)值，他的故事給予我們無(wú)盡的感動(dòng)與力量。也希望各位患友能從他條理明晰的抗癌經(jīng)驗(yàn)總結(jié)中汲取能量與信心，對(duì)抗腫瘤的路上，我們始終與您「醫(yī)路同行」！本文插圖均為患者本人拍攝2023年07月07日81
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武興杰主任醫(yī)師 醫(yī)生集團(tuán)-廣東 線上診療科 烏鴉尚知反哺在新疆務(wù)工時(shí)，小劉發(fā)現(xiàn)母親精神很差，胃口不好，人也逐漸消瘦皮膚蠟黃。剛開(kāi)始以為是上班疲憊休息一下就好，可幾天過(guò)去癥狀不減反增，持續(xù)1個(gè)多月吃不了東西還往外吐，喝水都吐。去醫(yī)院檢查發(fā)現(xiàn)，母親患了廣泛性浸潤(rùn)型胃腺癌，而且情況嚴(yán)重，整個(gè)胃部都長(zhǎng)滿瘤，還伴有淋巴結(jié)廣泛轉(zhuǎn)移。醫(yī)生說(shuō)治不了勸家人做好心理準(zhǔn)備。聽(tīng)了醫(yī)生的話，父親放棄了。兒子看著痛苦的母親，卻始終堅(jiān)持要治療，兒子說(shuō)“能解決母親進(jìn)食的問(wèn)題也好，哪怕最后走了，至少也是吃飽了的?！苯?jīng)過(guò)溝通，新疆當(dāng)?shù)蒯t(yī)院建議做胃切除，醫(yī)生說(shuō)做了胃切除或許還有半年可活。子欲養(yǎng)，親可待？“錢沒(méi)了可以掙，人沒(méi)了就什么都沒(méi)有了”。面對(duì)父親的無(wú)動(dòng)于衷，兒子仍繼續(xù)勸說(shuō)著，并決定帶母親回四川老家尋找希望。本想在故鄉(xiāng)的土地上，會(huì)有“祖先的保佑”也好，醫(yī)療的救護(hù)也好，總能找到一絲希望，救活母親。可現(xiàn)實(shí)像一記耳光，再一次抽在小劉臉上。省里的大醫(yī)院不是治不了，就是遲遲排不上號(hào)，這對(duì)于重病的母親哪里等得起？時(shí)間就是母親的生命。就在不知所措時(shí)，堂哥的一通電話讓小劉眼前一亮，堂哥通過(guò)工友的介紹聯(lián)系上了我，小劉便帶著母親立即趕往廣州。接診后，確定行精準(zhǔn)介入治療。6個(gè)綜合療程后，患者進(jìn)食恢復(fù)正常，腫瘤得到完全控制，腫瘤細(xì)胞組織已經(jīng)沒(méi)有了活性，臨床評(píng)估為CR完全緩解，達(dá)到了臨床治愈的狀況，這樣的治療效果超乎了家人的預(yù)期。媽媽很愛(ài)我的當(dāng)小劉含淚說(shuō)出“我媽媽很愛(ài)我的”時(shí)，眼里全是這一路走來(lái)的心酸，和失而復(fù)得的幸福，“將一個(gè)即將離去的人救活，就是給了一個(gè)家庭重生的機(jī)會(huì)”2023年06月29日47
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王安強(qiáng)副主任醫(yī)師 北京腫瘤醫(yī)院 胃腸腫瘤中心 胃肝樣腺癌（hepatoidadenocarcinomaofstomach,HAS）是胃癌的一種特殊亞型，主要以腫瘤組織中出現(xiàn)肝細(xì)胞樣分化區(qū)以及產(chǎn)生甲胎蛋白（α-fetoprotein,AFP）為主要特征。HAS具有高度惡性的生物學(xué)行為，容易發(fā)生淋巴轉(zhuǎn)移與肝轉(zhuǎn)移，病人預(yù)后往往較差。HAS約占所有胃癌的0.3%-1%，由于發(fā)病率較低，臨床醫(yī)師及病理醫(yī)師通常對(duì)其認(rèn)識(shí)不足，在臨床實(shí)踐中容易發(fā)生漏診或誤診。一、HAS的溯源與范疇HAS概念起源于產(chǎn)AFP胃癌（AFPGC）。AFPGC通常指腫瘤組織免疫組織化學(xué)染色（IHC）中AFP、磷脂酰肌醇蛋白聚糖（glypican-3,GPC3）、人類婆羅雙樹(shù)樣基因（sal-likeprotein4，SALL4）的一種或多種染色呈陽(yáng)性的胃癌，在后來(lái)的臨床應(yīng)用中，不少研究者也將血清AFP升高的胃癌定義為AFPGC。在對(duì)AFPGC的研究中，有些學(xué)者發(fā)現(xiàn)部分AFPGC患者腫瘤組織出現(xiàn)了肝細(xì)胞樣分化區(qū)。1993年Motoyama提出AFPGC應(yīng)當(dāng)分為三種亞型：（1）肝樣分化型（hepatoidtype,HPT）；（2）胎兒胃腸道型（亦稱腸母細(xì)胞分化型,Enteroblastictype,ENT）；（3）卵黃囊瘤型(yolksactumor,YST)。AFPGC的Motoyama分型雖然被大部分研究者所接受，但也有部分學(xué)者認(rèn)為這種分型并不完善。2012年，TetsuK等人通過(guò)分析AFPGC患者腫瘤組織學(xué)形態(tài)及IHC，揭示了AFPGC其實(shí)是一種高度異質(zhì)性疾病，很難做到準(zhǔn)確分型。而由于AFPGC本身發(fā)病率較低的特點(diǎn)，既往關(guān)于AFPGC的研究往往是個(gè)案報(bào)道或樣本量偏小的回顧性研究。因此，研究的選擇偏移嚴(yán)重削弱了研究結(jié)果的適用范圍。由于AFPGC本身的高度異質(zhì)性以及診斷存在較大爭(zhēng)議，2019年WHO關(guān)于消化系統(tǒng)腫瘤分類中并沒(méi)有將AFPGC作為一種單獨(dú)的胃癌亞型，而是將HAS單獨(dú)列出。HAS在1985年由Ishikura等人首次提出，定義為血清AFP水平升高并且腫瘤組織病理形態(tài)學(xué)可見(jiàn)肝細(xì)胞樣分化區(qū)的一類胃癌。1993年EishiN等提出肝樣腺癌的本質(zhì)特征是出現(xiàn)肝細(xì)胞樣分化區(qū)的組織病理學(xué)特征，而非產(chǎn)生AFP。2019年WHO關(guān)于HAS的診斷也采納了這一觀點(diǎn)，認(rèn)為HAS的診斷主要依賴病理形態(tài)學(xué)，即腫瘤組織中出現(xiàn)肝細(xì)胞樣分化區(qū)，而不依賴免疫組化證據(jù)或血清AFP水平。根據(jù)WHO關(guān)于HAS的診斷標(biāo)準(zhǔn)，部分AFP等免疫組化陰性或血清AFP水平正常（即不產(chǎn)AFP），但病理形態(tài)學(xué)出現(xiàn)了肝細(xì)胞樣分化區(qū)的胃癌也被認(rèn)為是HAS（即AFP陰性HAS）。產(chǎn)AFP的普通胃腺癌不被認(rèn)為是HAS。因此，在目前的臨床實(shí)踐和研究中，HAS和AFPGC既有交集，又不完全等同（見(jiàn)圖1）。二、HAS診斷方法有待改進(jìn)目前對(duì)于HAS的診斷一般采用2019年WHO消化系統(tǒng)腫瘤分類中關(guān)于HAS的診斷標(biāo)準(zhǔn)，即腫瘤組織中出現(xiàn)肝樣組分（大的多邊形嗜酸性異型細(xì)胞），而無(wú)論肝樣組分的比例及血清AFP水平。在臨床實(shí)踐中，這一診斷標(biāo)準(zhǔn)往往出現(xiàn)漏診和誤診。2015年，YibinX等人研究了19例初始診斷為HAS的患者和7例初始診斷為普通胃腺癌且伴有血清AFP水平升高（大于100ng/mL）的患者，總的漏診/誤診率為30.8%（8/26）。因此，我們認(rèn)為HAS的血清學(xué)評(píng)價(jià)在現(xiàn)階段仍然有重要的診斷價(jià)值：對(duì)于治療前血清AFP水平升高的患者，應(yīng)當(dāng)對(duì)其術(shù)后切除標(biāo)本進(jìn)行更為詳細(xì)的病理組織學(xué)檢查，以減少HAS的漏診。而對(duì)于血清AFP水平升高的而腫瘤組織確實(shí)沒(méi)有肝樣分化普通胃腺癌患者，即AFPeAS，部分研究者認(rèn)為這類患者相比HAS預(yù)后更差。此外，TetsuK和KazuhiroS等研究者均認(rèn)為HAS的肝樣成分通常出現(xiàn)在黏膜下層或更深層，而常規(guī)的術(shù)前活檢取材一般僅限于黏膜淺層，造成HAS術(shù)前診斷極為困難，也為進(jìn)一步對(duì)于HAS的新輔助治療效果的探索提出了挑戰(zhàn)。2008年，KazuhiroS等人發(fā)現(xiàn)PLUNC染色可以作為HAS術(shù)前診斷的有效工具，然而該方法目前仍未被大范圍研究證實(shí)。三、HAS的生物學(xué)起源及分子特征在HAS發(fā)現(xiàn)之初，研究者們就對(duì)HAS的生物學(xué)起源產(chǎn)生了興趣。在上世紀(jì)，限于技術(shù)條件，研究者們主要的研究對(duì)象是AFP來(lái)源。胃和肝臟均起源于前腸，前腸在原始發(fā)育階段和卵黃囊相連。而在胚胎時(shí)期，肝臟和卵黃囊均可以合成AFP。利用AFP分子上糖鏈的凝集素結(jié)合特性可以對(duì)AFP分子進(jìn)行分類?；贏FP來(lái)源或ConA親和性，研究者們基本對(duì)“HAS產(chǎn)生的AFP和肝細(xì)胞癌類似”這一觀點(diǎn)達(dá)成共識(shí)，而對(duì)于其他類型AFPGC患者AFP的來(lái)源并沒(méi)有一個(gè)統(tǒng)一的觀點(diǎn)，這在一定程度上反映了AFPGC的高度異質(zhì)性。大多數(shù)HAS由肝樣分化區(qū)和管狀腺癌區(qū)共同組成，而肝樣分化區(qū)和管狀腺癌區(qū)的關(guān)系仍未明了。21世紀(jì)以來(lái)，分子生物學(xué)技術(shù)的進(jìn)步使這一類問(wèn)題的研究成為可能。2003年SunaoA等人分析了15例肝樣腺癌患者肝樣分化區(qū)和管狀腺癌區(qū)的X染色體失活類型、p53基因突變模式以及LOH模式，認(rèn)為HAS的肝樣腺癌成分和管狀腺癌成分為單克隆起源。2019年，YakunW等對(duì)24例HAS進(jìn)行了靶向測(cè)序，研發(fā)現(xiàn)TP53在HAS和CGC中均為最常見(jiàn)突變基因（約30%）?？截悢?shù)變異分析發(fā)現(xiàn)接近50%的HAS患者在20q11.21-13.12上有至少一組的拷貝數(shù)增加基因（CNGs），通路富集分析發(fā)現(xiàn)相比于CGC，調(diào)控干細(xì)胞多能性的通路和HIF-1信號(hào)通路在HAS中明顯富集。2021年，ZiyangL等人通過(guò)更高水平的測(cè)序技術(shù)，比較了HAS的腺癌組分和肝樣腺癌組分的基因突變特征，證實(shí)了HAS兩種組分為單克隆起源。對(duì)HAS更進(jìn)一步的scRNA-seq發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞來(lái)自不同的上皮細(xì)胞譜系，他們推測(cè)HAS應(yīng)當(dāng)來(lái)源于多能前體細(xì)胞。此外，他們還認(rèn)為Tp53基因可能在HAS的表型轉(zhuǎn)化過(guò)程中發(fā)揮重要作用。四、HAS的預(yù)后與治療進(jìn)展一般認(rèn)為，HAS是一種預(yù)后較差的胃癌亞型。在臨床治療方面，HAS患者的藥物治療一般按照傳統(tǒng)胃癌的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行，然而效果并不滿意。ZiyangL等人的研究發(fā)現(xiàn)HAS患者相比非HAS患者存在明顯的鉑類耐藥基因上調(diào)，這可能是傳統(tǒng)化療對(duì)HAS治療效果差的原因。鑒于HAS患者相比于普通胃腺癌患者和肝癌患者，無(wú)論是臨床病理特征還是分子生物學(xué)特征均有明顯差異，且預(yù)后更差，因此亟須更為精準(zhǔn)的治療手段。針對(duì)ERBB-2靶點(diǎn)的治療和免疫治療被認(rèn)為是HAS有前景的治療手段。隨著熒光原位雜交技術(shù)的應(yīng)用和測(cè)序技術(shù)的發(fā)展，眾多研究發(fā)現(xiàn)HAS患者存在ERBB-2基因的明顯擴(kuò)增。目前應(yīng)用曲妥珠單抗治療HAS僅有極少數(shù)的病例報(bào)道，還需要開(kāi)展臨床研究進(jìn)一步論證。在免疫治療方面，2020年WeiL等人進(jìn)行了一項(xiàng)評(píng)估進(jìn)展期AFPGC和HAS病人免疫治療聯(lián)合化療效果的真實(shí)世界研究，兩組患者在無(wú)進(jìn)展生存率（P=0.01）和總生存率（P=0.03）上均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，提示免疫治療聯(lián)合化療作為HAS或AFPGC患者的一線治療效果良好。類似地，JunjieJ等人發(fā)現(xiàn)HAS患者相比非HAS患者有更高的腫瘤突變負(fù)荷（平均腫瘤突變負(fù)荷：18.5/Mb和12.6/Mb，P=0.021），而一般認(rèn)為高腫瘤突變負(fù)荷更容易產(chǎn)生潛在的腫瘤抗原，從而獲得更好的免疫治療效果。在ZiyangL等人對(duì)HAS的全外顯子突變圖景分析中，展示了兩個(gè)頗具潛力的治療靶點(diǎn)。研究發(fā)現(xiàn)31（57.4%）例病人存在Met基因拷貝數(shù)擴(kuò)增，24（44%）例病人存在FGFR2基因擴(kuò)增。PROFILE1001研究首次進(jìn)行了克唑替尼治療非小細(xì)胞肺癌的人體臨床，研究發(fā)現(xiàn)高M(jìn)ET擴(kuò)增患者的總體客觀緩解率可達(dá)67%，治療效果顯著。2020年4月18日一種FGFR1/2/3的強(qiáng)效選擇性口服抑制劑獲批用于治療FGFR2基因融合或其它重排類型的經(jīng)治晚期膽管癌患者，成為膽管癌首個(gè)獲批靶向藥。目前尚無(wú)這些藥物應(yīng)用于HAS的研究，值得開(kāi)展相關(guān)的臨床試驗(yàn)以探索新型HAS治療靶向藥物。HAS患者常常過(guò)表達(dá)GPC-3和SALL-4。Codrituzumab是首個(gè)以GPC-3作為靶點(diǎn)用于肝細(xì)胞癌治療的藥物，初步研究顯示Codrituzumab聯(lián)合CAR-T細(xì)胞可以明顯抑制肝細(xì)胞癌的生長(zhǎng)；以SALL-4為靶點(diǎn)的藥物研究尚處于實(shí)驗(yàn)室階段，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)某些抑制SALL-4和下游靶點(diǎn)的多肽可以明顯降低肝細(xì)胞癌在裸鼠異種移植過(guò)程中的成瘤性。類似地，ZiyangL等人通過(guò)基因富集分析HAS患者相比非HAS患者存在甲硫氨酸循環(huán)代謝活性通路的富集，兩個(gè)關(guān)鍵酶MAT2A和AHCY可能作為HAS的潛在治療靶點(diǎn)。此外，有少數(shù)個(gè)案報(bào)道發(fā)現(xiàn)晚期HAS患者應(yīng)用抗血管生成藥物后獲得了良好的治療效果。相信隨著我們對(duì)HAS研究和認(rèn)識(shí)的逐漸深入，可以讓更多的HAS病人從中獲益。參考文獻(xiàn)：KodamaT,KameyaT,HirotaT,ShimosatoY,OhkuraH,MukojimaT,KitaokaH:Productionofalpha-fetoprotein,normalserumproteins,andhumanchorionicgonadotropininstomachcancer:histologicandimmunohistochemicalanalysesof35cases.Cancer1981,48(7):1647-1655.NagtegaalID,OdzeRD,KlimstraD,ParadisV,RuggeM,SchirmacherP,WashingtonKM,CarneiroF,CreeIA:The2019WHOclassificationoftumoursofthedigestivesystem.Histopathology2020,76(2):182-188.Sunao,Akiyama,Gen,Tamura,Yasushi,Endoh,Norimasa,Fukushima,Yukihiro,Ichihara:Histogenesisofhepatoidadenocarcinomaofthestomach:Molecularevidenceofidenticaloriginwithcoexistenttubularadenocarcinoma.InternationalJournalofCancer2003.WangY,SunL,LiZ,GaoJ,GeS,ZhangC,YuanJ,WangX,LiJ,LuZetal:Hepatoidadenocarcinomaofthestomach:auniquesubgroupwithdistinctclinicopathologicalandmolecularfeatures.GastricCancer2019,22(6):1183-1192.LiuZ,WangA,PuY,LiZ,XueR,ZhangC,XiangX,EJY,BuZ,BaiFetal:Genomicandtranscriptomicprofilingofhepatoidadenocarcinomaofthestomach.Oncogene2021,40(38):5705-5717.2023年06月26日297
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楊中主任醫(yī)師 北京中醫(yī)醫(yī)院 腫瘤科 今天跟你們說(shuō)一下胃癌類型中的胃低粘附性癌。它是一種低分化腺癌，惡性程度很高容易發(fā)生轉(zhuǎn)移，跟我們生活中常見(jiàn)的高分化、中分化、低分化腺癌不同。還有其他胃癌類型，比如鱗癌、腺鱗癌、惡性淋巴瘤、間質(zhì)瘤、神經(jīng)內(nèi)分泌癌等，但這些類型比較少見(jiàn)。高分化腺癌的情況比較好，不容易發(fā)生轉(zhuǎn)移，大部分患者通過(guò)局部手術(shù)治療后可以根治。而中低分化腺癌轉(zhuǎn)移機(jī)會(huì)比較高，在發(fā)現(xiàn)時(shí)可能已經(jīng)分期較晚。但是，所有腫瘤的治愈性都跟腫瘤的分期密切相關(guān)，所以早期發(fā)現(xiàn)并通過(guò)手術(shù)治療，預(yù)后也不一定不良。而且，中低分化腺癌相對(duì)于高分化腺癌更容易對(duì)化療產(chǎn)生反應(yīng)，所以在中晚期治療時(shí)有時(shí)也可以獲得比較好的療效。所以，我們要保持良好的生活習(xí)慣，定期檢查身體，及早發(fā)現(xiàn)病變并治療，才能健康快樂(lè)地度過(guò)每一天。2023年06月19日225
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