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趙巖主任醫(yī)師 遼寧省腫瘤醫(yī)院 胃外科 2025年ASCOGI會議上，胃癌領(lǐng)域的重要學(xué)術(shù)成果和更新涵蓋多個方向，包括靶向治療、免疫治療、新型藥物組合及圍手術(shù)期治療的優(yōu)化。以下是關(guān)鍵進(jìn)展的總結(jié)：一、HER2陽性胃癌治療的新突破T-DXd（德曲妥珠單抗）劑量優(yōu)化與聯(lián)合治療DESTINY-Gastric03研究顯示，T-DXd（5.4mg/kg）聯(lián)合氟尿嘧啶/卡培他濱及帕博利珠單抗在HER2陽性胃癌一線治療中展現(xiàn)出顯著療效，客觀緩解率（ORR）達(dá)75%，中位無進(jìn)展生存期（PFS）為9.8個月，且安全性更優(yōu)（≥3級不良反應(yīng)發(fā)生率46.9%）。?與6.4mg/kg劑量相比，5.4mg/kg組在療效相當(dāng)?shù)那疤嵯嘛@著降低了毒性，可能成為未來一線治療的新標(biāo)準(zhǔn)。2.雙抗聯(lián)合化療（HLX22+曲妥珠單抗+XELOX）李進(jìn)教授團(tuán)隊(duì)的II期研究顯示，新型抗HER2單抗HLX22聯(lián)合曲妥珠單抗和XELOX方案一線治療晚期胃癌，ORR達(dá)96.8%，且安全性可控（3級及以上不良反應(yīng)發(fā)生率29.0%）。二、CLDN18.2靶點(diǎn)的突破性進(jìn)展ASKB589三聯(lián)療法奧賽康子公司公布的ASKB589（抗CLDN18.2單抗）聯(lián)合CAPOX化療及PD-1抑制劑的一線治療研究顯示，確認(rèn)ORR為76.1%，中位PFS達(dá)12.45個月，18個月OS率65.2%。?該結(jié)果支持開展針對CLDN18.2高表達(dá)患者的III期研究。2.FG-M108聯(lián)合化療FG-M108（靶向CLDN18.2的ADCC增強(qiáng)型單抗）聯(lián)合吉西他濱/白蛋白紫杉醇一線治療胰腺癌的Ib期研究顯示，ORR達(dá)32.4%，疾病控制率（DCR）100%。盡管針對胰腺癌，其機(jī)制可能為胃癌治療提供新思路。三、免疫治療長期生存數(shù)據(jù)的里程碑CheckMate-649中國亞組5年OS數(shù)據(jù)：納武利尤單抗聯(lián)合化療在HER2陰性晚期胃癌患者中，PD-L1CPS≥5人群的5年生存率達(dá)25%（化療組僅11%），肝轉(zhuǎn)移患者中位OS翻倍（14.3個月vs7.5個月）。這一結(jié)果進(jìn)一步鞏固了免疫聯(lián)合化療作為一線標(biāo)準(zhǔn)治療的地位。四、圍手術(shù)期治療的優(yōu)化卡瑞利珠單抗聯(lián)合Nab-POF轉(zhuǎn)化治療針對初始不可切除的局部晚期胃癌，卡瑞利珠單抗聯(lián)合白蛋白紫杉醇、奧沙利鉑及氟尿嘧啶的II期研究顯示，R0切除率75%，ORR88.5%，3年OS率62.8%。該方案為手術(shù)不可切除患者提供了轉(zhuǎn)化可能。2.曲妥珠單抗圍手術(shù)期應(yīng)用EORTC-1203GITC研究發(fā)現(xiàn)，曲妥珠單抗聯(lián)合FLOT化療可將主要病理緩解率（MPR）從33.3%提升至53.3%，但生存獲益未達(dá)統(tǒng)計學(xué)顯著性，提示需進(jìn)一步驗(yàn)證。五、新型藥物組合與機(jī)制探索CD47抑制劑evorpacept聯(lián)合治療ASPEN-06研究顯示，evorpacept聯(lián)合曲妥珠單抗、雷莫西尤單抗及紫杉醇二線治療HER2陽性胃癌，ORR達(dá)41.3%，中位PFS7.5個月，較對照組顯著提升。2.紫杉醇口服溶液的便利性優(yōu)勢李進(jìn)教授團(tuán)隊(duì)的III期研究證實(shí)，紫杉醇口服溶液在二線治療中OS優(yōu)于靜脈劑型（9.13個月vs6.54個月），且神經(jīng)病變等副作用更低。六、未來方向與挑戰(zhàn)精準(zhǔn)治療深化：HER2與CLDN18.2雙靶點(diǎn)聯(lián)合、ADC藥物前移（如T-DXd用于一線）及新型免疫靶點(diǎn)（如CD47）的探索是重點(diǎn)。轉(zhuǎn)化治療優(yōu)化：提高不可切除患者的R0切除率仍需更多研究支持，如免疫聯(lián)合靶向的術(shù)前方案。以上進(jìn)展不僅推動了胃癌治療的精準(zhǔn)化和個體化，也為患者提供了更多長生存可能。具體臨床決策需結(jié)合患者分子特征及指南推薦（如CSCO2024）。03月22日
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沈露俊副主任醫(yī)師 中山大學(xué)腫瘤防治中心 微創(chuàng)介入治療科 前言：Ets轉(zhuǎn)錄因子是細(xì)胞內(nèi)最大的轉(zhuǎn)錄因子調(diào)控家族之一，在MAPK（ERK,p38,JNK）,Ca2+依賴的信號通路以及TGFβ信號通路的調(diào)節(jié)下，參與胚胎發(fā)育，細(xì)胞的生長分化，凋亡等過程。理解Ets轉(zhuǎn)錄因子的功能對于了解體內(nèi)的免疫過程非常有意義。ETS（E-Twenty-Six）來源于病毒E26的發(fā)現(xiàn),當(dāng)時在鳥類中以癌基因v-ets被發(fā)現(xiàn)；其后的研究發(fā)現(xiàn)了一系列細(xì)胞ETS基因(c-ets)，并依據(jù)E26的英文命名為ETS家族。目前，該家族一共有30多個成員，大多數(shù)有促進(jìn)細(xì)胞增殖、分化、抑制細(xì)胞凋亡以及促進(jìn)細(xì)胞與細(xì)胞間通訊的生物學(xué)功能。ETS家族成員Ets-1主要參與調(diào)控腫瘤血管的生成，在腫瘤的發(fā)生和轉(zhuǎn)移中扮演了非常重要的角色。ETS家族的結(jié)構(gòu)ETS家族包括Ets-1,Ets-2,GABPα,Spi-1等，通常包括兩個主要的功能域：轉(zhuǎn)錄激活域（AD）和DNA結(jié)合域(Ets結(jié)構(gòu)域)。DNA結(jié)合域位于羧基末端，由85個氨基酸殘基組成，按照α1-β1-β2-α2-α3-β3-β4的方式形成螺旋－轉(zhuǎn)角－螺旋（wingedhelix-tum-helix,wHTH）這一結(jié)構(gòu)。由精氨酸和賴氨酸組成的DNA識別區(qū)可以識別GGAA/T這一核心序列，該序列存在于許多基因的5’-側(cè)翼調(diào)節(jié)區(qū)，具有反式激活功能。根據(jù)ETS結(jié)構(gòu)域氨基酸序列的相似程度、位置，人們將ETS基因家族分為Ets，Erg,PEA3等多個亞族。ETS家族成員大部分是轉(zhuǎn)錄激活因子，少部分是轉(zhuǎn)錄抑制因子，如TEL,TCF，部分轉(zhuǎn)錄因子既有轉(zhuǎn)錄激活的作用，又有轉(zhuǎn)錄抑制的作用。ETS-2的結(jié)構(gòu)和作用ETS2基因位于人染色體21q22.2，其轉(zhuǎn)錄翻譯的產(chǎn)物為轉(zhuǎn)錄因子ETS2，通常作為轉(zhuǎn)錄激活因子結(jié)合于DNA上GGAA/T這一核心序列。目前認(rèn)為與細(xì)胞對于刺激下反應(yīng)，細(xì)胞衰老等通路有關(guān)。ETS2能夠調(diào)控干細(xì)胞發(fā)育、細(xì)胞衰老及死亡、腫瘤形成過程中的許多基因。這個基因的一個重要的旁系同源基因?yàn)镋TS1。ETS家族的生理作用ETS家族對于哺乳動物胚胎發(fā)育以及血液生成過程發(fā)揮重要的作用。在早期脊椎動物胚胎發(fā)生過程中，至少有13個ETS基因，包括ETS-1,ETS-2,ETV-2,ETV-6,Fli-1,Erg,FEV,GABPα，Elf-1,Elf-2,Spi-1,Spi-B和Elk在造血及內(nèi)皮細(xì)胞中表達(dá)。ETS家族能夠調(diào)控許多細(xì)胞特異性生長因子的表達(dá)。細(xì)胞受到細(xì)胞因子刺激后，大多數(shù)ETS家組蛋白會發(fā)生磷酸化，進(jìn)而影響該家族成員的DNA結(jié)合活性，轉(zhuǎn)錄活性以及與其它轉(zhuǎn)錄因子的相互作用。ETS家族成員可以作為上游信號通路的效應(yīng)器和下游信號通路的啟動器。細(xì)胞因子及其受體發(fā)出的信號最后通過MAPK或者JAK-STAT信號，調(diào)節(jié)ETS家族單位的功能活性。ETS家族蛋白參與調(diào)控細(xì)胞因子及其受體的表達(dá)，包括GM-CSF、CD13/APN、Mab21、HGFR、TGF-β等。1）對CD13/APN的調(diào)控CD13/APN是一種重要的體內(nèi)和體外血管生成調(diào)節(jié)因子。在內(nèi)皮細(xì)胞中，Ets-2的表達(dá)明顯要高于Ets-1，RAS/MAPK信號通路激活，刺激Ets-2磷酸化后能夠激活CD13/APN啟動子活性，進(jìn)而誘導(dǎo)CD13/APN基因轉(zhuǎn)錄。2）對肝細(xì)胞再生的調(diào)控肝臟在感染條件下，HGF（肝細(xì)胞生長因子）通過Ras/MAPK/ERK信號誘導(dǎo)c-ets-1轉(zhuǎn)錄，從而誘導(dǎo)受體c-Met的表達(dá)以及促進(jìn)肝臟的再生。3）對轉(zhuǎn)化生長因子（TGF-β受體II）的調(diào)控TGF-β是亦正亦邪的存在，既能抑制癌前細(xì)胞導(dǎo)致的腫瘤進(jìn)展，也可促使腫瘤的擴(kuò)散。TGF-βII型受體的正常表達(dá)于各類細(xì)胞表面。TGF-β促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的免疫逃逸，TGF-β可以抑制T細(xì)胞和B細(xì)胞的增值，并抑制B淋巴細(xì)胞產(chǎn)生免疫因子。最近的轉(zhuǎn)基因小鼠研究中發(fā)現(xiàn)，與野生型基因小鼠對照相比較，CD4+和CD8+T淋巴細(xì)胞表明表達(dá)顯性失活的TGFBR2能更有效的清除胸腺瘤和黑色素瘤細(xì)胞，這一結(jié)果說明T淋巴細(xì)胞是TGF-β負(fù)性調(diào)控的重要靶點(diǎn)。TGF-β與II型受體結(jié)合可以誘導(dǎo)RI反式磷酸化，從而啟動信號級聯(lián)反應(yīng)，抑制腫瘤生長。細(xì)胞表面TGF-β受體失活會導(dǎo)致細(xì)胞增殖失控，最終產(chǎn)生癌癥，如腸癌，胃癌，乳腺癌等。過表達(dá)ERT能夠提高TGF-β受體的表達(dá)，從而使腫瘤恢復(fù)對TGF-β的敏感性，抑制腫瘤的生長。4）調(diào)節(jié)細(xì)胞的分化Ets-1在B細(xì)胞以及淋巴細(xì)胞中高表達(dá)，并且抑制漿細(xì)胞的分化。許多轉(zhuǎn)錄因子參與了血管的發(fā)展，其中便包括Ets家族，其參與了早期內(nèi)皮細(xì)胞的分化與血管生成。5）調(diào)控細(xì)胞凋亡ETS家族的大部分成員表現(xiàn)為抗凋亡。缺氧能夠快速誘導(dǎo)Ets-1表達(dá)，Ets-1隨后調(diào)控下游VEGF,uPA，MMP等一些列乏氧相關(guān)基因的表達(dá)，增加細(xì)胞對于缺氧的耐受。在肺癌中，Ets-1可以促進(jìn)BH3結(jié)構(gòu)域凋亡誘導(dǎo)蛋白Bid，細(xì)胞色素P450，Caspase-4等基因的表達(dá)上調(diào)，抗細(xì)胞凋亡因子-1，環(huán)氧合酶-2，AXL受體絡(luò)氨酸激酶，凋亡抑制蛋白2和MDM2等基因的下調(diào)，促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞的凋亡。紅細(xì)胞白血病中，F(xiàn)li-1發(fā)揮促細(xì)胞增殖，抑制細(xì)胞凋亡的作用。進(jìn)一步研究提示Fli-1通過抑制SHIP-1(含有SH2結(jié)構(gòu)的5’肌醇磷酸酶-1)，抑制紅細(xì)胞分化，誘導(dǎo)白血病的發(fā)生，提示Fli-1是一個潛在靶點(diǎn)。ETS家族不僅可以單獨(dú)調(diào)控細(xì)胞的生長、分化、凋亡，還可以同時調(diào)控兩種或以上的過程。ETS家族成員在同種細(xì)胞不用時期，也可能發(fā)揮不同的作用，這里比較有代表性的就是Ets-1,Ets-2，在不同時期以及不同細(xì)胞中均可以發(fā)揮不同的作用，因此研究的空間巨大。結(jié)語針對該家族，目前研究主要集中在轉(zhuǎn)錄因子Ets-1，通過抑制Ets-1，從而抑制腫瘤細(xì)胞的浸潤、轉(zhuǎn)移、血管生成、增殖等。雖然ETS家族各成員在生理以及病理的重要功能逐漸被證實(shí)，但其在各種疾病中的調(diào)控信號以及作用的靶基因仍不清楚。通過研究ETS家族基因與其靶基因的相互作用，并通過研究與ETS家族基因相互作用的基因有助于了解其在生理病理過程以及惡性腫瘤中的發(fā)展規(guī)律，并為臨床診療提供依據(jù)。參考文獻(xiàn)[1]曾紅,楊洋,安輸,郭曉汐,郝倩,徐天瑞,劉瑩.Ets轉(zhuǎn)錄因子的生理作用研究進(jìn)展[J].中國藥理學(xué)通報,2017,33(12):1645-1650.DOI:10.3969/j.issn.1001-1978.2017.12.005.2022年12月17日661
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2022年11月10日384
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蒲汪旸主任醫(yī)師 蘇州大學(xué)附屬第二醫(yī)院 腫瘤科 今年的歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會（ESMO）年會在法國巴黎線上線下方式舉行。關(guān)于胃癌的研究有二十余項(xiàng)，集中在免疫聯(lián)合化療/抗血管生成治療/免疫治療在胃癌新輔助、晚期一、二線治療中的探索。新輔助治療目前的CSCO胃癌診療指南對胃癌新輔助治療基于腫瘤部位(非食管胃結(jié)合部癌和食管胃結(jié)合部癌)進(jìn)行分層推薦。非食管胃結(jié)合部癌推薦D2術(shù)后輔助化療，對于分期較晚的可選擇圍手術(shù)期化療模式；而食管胃結(jié)合部癌推薦的新輔助治療方法包括以CROSS方案為代表的新輔助放化療或新輔助化療，兩種方法療效是否有區(qū)別，目前研究的結(jié)果不盡相同，POET研究顯示與術(shù)前化療相比，術(shù)前放化療有延長生存的趨勢，而2021年ASCO上Neo-AEGIS研究的分析結(jié)果顯示兩種治療模式的效果沒有明顯區(qū)別。免疫聯(lián)合化療已成為晚期胃癌一線治療的新標(biāo)準(zhǔn)，免疫聯(lián)合化療可以提高客觀有效率(ORR)，延長總生存(OS)。所以術(shù)前PD-1/PD-L1抑制劑聯(lián)合放化療或化療能否進(jìn)一步提高胃癌患者療效備受關(guān)注，3篇新輔的研究都是關(guān)于免疫聯(lián)合治療。1215P新輔助同步放化療聯(lián)合特瑞普利單抗治療食管胃結(jié)合部腺癌的II期研究cT3-T4/N+M0食管胃結(jié)合部腺癌患者，接受新輔助放化療和4周期特瑞普利單抗治療，隨后接受根治性手術(shù)，術(shù)后輔助化療+特瑞普利單抗治療。24名患者完成新輔助治療，16例接受根治性手術(shù)，4例等待影像學(xué)檢查或手術(shù)，3例拒絕手術(shù)，其中2例影像學(xué)檢查及活檢證實(shí)cCR（完全緩解），1例在手術(shù)前死于急性疾病。16例手術(shù)患者中，CR率為33.3%，MPR（主要病理緩解率）72.2%。安全性方面，3級血液學(xué)毒性2例，2級放射性食管炎8例。術(shù)后胸部和腹部感染是延長住院時間的主要因素。1219P新輔助阿特珠單抗聯(lián)合化療治療胃和胃食管交界處(G/GEJ)腺癌：PANDA研究在II期PANDA研究中，20例可切除的G/GEJ腺癌患者接受一周期阿特珠單抗治療，隨后阿特珠單抗聯(lián)合多西他賽、奧沙利鉑和卡培他濱(A-DOC)治療4周期，隨后手術(shù)治療。術(shù)后病理CR率為45%，MPR（主要病理緩解率）70%。1220P?卡瑞利珠單抗聯(lián)合FLOT新輔助治療可切除的局部晚期?G/GEJ腺癌的療效和安全性????納入可切除局部晚期GC/GEJ腺癌患者，A組23名患者接受FLOT方案治療，B組31患者接受FLOT+卡瑞利珠單抗治療，其后接受根治性手術(shù)。B組與A組的pCR率分別為13%和4%，MPR分別為19%和20%.一線治療免疫聯(lián)合化療已成為晚期胃癌一線治療的新標(biāo)準(zhǔn)。晚期胃癌一線治療首先基于Her-2進(jìn)行分層。Her-2陰性患者，化療聯(lián)合免疫（納武利尤單抗或信迪利單抗）ORR接近60%，無進(jìn)展生存期(PFS)約7個月，OS較單純化療延長2-3個月。Her-2陽性患者在化療和曲妥珠單抗基礎(chǔ)上加用免疫，ORR約75%，緩解持續(xù)時間約10m。目前化療與免疫的聯(lián)合正在從單免向雙免、向聯(lián)合抗血管生成藥物探索。此次ESMO大會晚期胃癌一線治療方面的七項(xiàng)研究中，有三項(xiàng)是關(guān)于化療聯(lián)合免疫和抗血管生成藥物治療的（摘要號：1223P，1227P，1250P）。靶向治療方面CLDN18.2是研究熱門的胃癌靶點(diǎn)之一。此次會議報道了TST001聯(lián)合卡培他濱和奧沙利鉑(CAPOX)作為晚期G/GEJ癌一線治療的I期研究結(jié)果更新，耐受性良好，目前III期臨床試驗(yàn)?zāi)壳罢幱谟媱濍A段。1203OMoonlight研究：FOLFOX加納武利尤單抗和伊匹單抗對比FOLFOX誘導(dǎo)后序貫納武利尤單抗和伊匹單抗治療晚期胃或胃食管交界處腺癌???AIO-STO-0417試驗(yàn)(Moonlight)是一項(xiàng)由研究者發(fā)起的四組試驗(yàn)，此次會議介紹了A1和A2組的結(jié)果。90名患者按1:2隨機(jī)分配至平行給藥的A1組(FOLFOX+nivo+ipi)或序貫治療的A2組（mFOLFOX三周期后nivo+ipi治療）。A1組和A2組3級不良事件發(fā)生率為?93%和?73%。中位隨訪時間為7.3個月。并行給藥組和序貫給藥組6個月PFS率為57%和28%（p=.012），中位PFS分別為8.4和4.0個月（p=.006）。A1中位OS尚未達(dá)到，A2中位OS為9.1個月，ORR分別為47%和30%。PD-L1+組的結(jié)果相似。結(jié)論：FOLFOX化療聯(lián)合nivolumab和ipilimumab并行給藥明顯比序貫給藥更有效。1213P?DisTinGuish研究：DKN-01和tislelizumab+化療一線治療晚期胃食管癌的IIa期研究DKN-01是一種靶向抗DKK1的抗體。入組的是初治Her-2陰性晚期胃癌患者。接受DKN-01300mg(D)+tislelizumab(TS)+CAPOX治療。25名患者入組。21名GEA患者有RNAscopeDKK1表達(dá)；57%是DKK1高。12個月存活率：76%。14位患者(56%)經(jīng)歷了D-TRAEs（治療相關(guān)的不良事件），大多數(shù)(96%)為G1/2。最常見的方案TRAE是惡心(72%)、疲勞(64%)和腹瀉(56%)。1223P一線侖伐替尼+帕博利珠單抗+化療治療晚期/轉(zhuǎn)移性胃食管腺癌：LEAP-015研究的安全性結(jié)果???LEAP-015是一個2部分是III期臨床研究。第一部分是評估治療的安全性。未經(jīng)治療、HER2陰性、局部晚期不可切除或轉(zhuǎn)移性胃食管腺癌接受帕博利珠單抗+侖伐替尼+CAPOX/mFOLFOX6治療三個月，其后帕博利珠單抗+侖伐替尼直至2年。第1部分中，15名患者接受了1周期len+pembro+化療。CAPOX隊(duì)列中發(fā)生了1例3級虛弱的DLT，F(xiàn)OLFOX隊(duì)列中發(fā)生了1例4級中性粒細(xì)胞減少癥的DLT。53%患者?發(fā)生3/4級治療相關(guān)AE。4名患者因治療相關(guān)AE停藥。沒有患者因治療相關(guān)的AE而死亡。目前第2部分正在招募中。1227P瑞戈非尼+納武利尤單抗+?FOLFOX一線治療HER2陰性食管胃癌的II期臨床研究35名HER2陰性、未經(jīng)治療的轉(zhuǎn)移性EG腺癌患者接受瑞戈非尼+納武利尤單抗+FOLFOX治療。90%的患者腫瘤消退（-5%至-100%）。整個隊(duì)列的ORR為62%，CPS<5的患者的ORR為62%，CPS>5的患者的ORR為63%。最常見的任何級別不良事件(AE)是1級神經(jīng)病變(47%)、1級和2級疲勞(47%、44%)、3級中性粒細(xì)胞減少(38%)和1級和2級掌跖紅斑感覺遲鈍（各32%）。71%的患者有3/4級AE；最常見的是中性粒細(xì)胞減少癥（50%）、高血壓（15%）和貧血（12%）。1250P卡瑞利珠聯(lián)合阿帕替尼聯(lián)合POF治療未經(jīng)治療的晚期胃癌（UAGC）：單中心、開放標(biāo)簽、單臂、II期試驗(yàn)（SYLT-017）??20名HER2陰性，先前未治療、不可切除的胃或胃食管交界處腺癌患者接受卡瑞利珠+阿帕替尼750mg/天+POF方案（紫杉醇135mg/m2、奧沙利鉑85mg/m2、左旋四氫葉酸200mg/m2，然后是5-FU2400mg/m2連續(xù)輸注46小時，q2w）。ORR為75.0%，DCR為100.0%（95%CI：100-100%）。中位PFS為11.0（95%CI：7.0-15.0）個月，中位OS為14.0個月。治療相關(guān)的3級或4級AE發(fā)生在90.0%的患者中，最常見的AE為中性粒細(xì)胞減少(75.0%)、白細(xì)胞減少(35.0%)、高血壓(30.0%)和疲勞(20.0%)。最常見的潛在免疫相關(guān)AE包括1-2級甲狀腺功能減退（25.0%）。1210P在一項(xiàng)II期研究中，KN026聯(lián)合KN046治療HER2陽性局部晚期不可切除或轉(zhuǎn)移性胃/胃食管結(jié)合部癌且未經(jīng)系統(tǒng)治療的初步療效和安全性KN026是一種新型雙特異性抗體，可同時結(jié)合兩種不同的HER2表位。KN046是一種新型雙特異性抗體，可阻斷PD-L1與PD-1的相互作用以及CTLA-4與CD80/CD86的相互作用。?31名初治的HER2陽性局部晚期不可切除或轉(zhuǎn)移性胃/胃食管結(jié)合部癌(GC/GEJ)患者KN026聯(lián)合KN046。27名患者可進(jìn)行療效評估。ORR???77.8%，DCR為92.6%。常見的TRAE為腹瀉(32.3%)、發(fā)熱(32.3%)、白細(xì)胞減少(22.6%)、中性粒細(xì)胞減少(16.1%)和輸液相關(guān)反應(yīng)(16.1%)。其中大多數(shù)為1級或2級。僅5名患者（16.1%）發(fā)生3級TRAE，最常見的是腹瀉（6.5%）。沒有治療相關(guān)的死亡。?二線及以后???胃癌二線治療的藥物有單藥的紫杉醇、多西他賽或伊立替康的治療。二線單藥治療的ORR在20%左右，PFS2-4個月，OS6-9個月。目前研究集中在免疫與化療的聯(lián)合（摘要號：1204),?免疫與抗血管生成聯(lián)合（摘要號：1247P），化療聯(lián)合抗血管生成(摘要號：1237P:)，化療聯(lián)合小分子抗Her藥物(摘要號：1246P)。1204PRODIGE59-DURIGAST試驗(yàn)：評估FOLFIRI加durvalumab和FOLFIRI加durvalumab加Tremelimumab二線治療晚期胃或胃食管結(jié)合部腺癌的II期臨床研究?PRODIGE59-DURIGAST研究設(shè)計（見下圖）研究共納入96例晚期胃或胃食管交界部癌患者，按1：1隨機(jī)分配入組，接受FOLFIRI加Durvalumab(FD)（n=48）或FOLFIRI加Durvalumab和Tremelimumab（n=48）治療。FD組和FDT組的4個月PFS率分別為44.7%和55.6%。FD和FDT組中位PFS分別為3.8和5.4個月，中位OS分別為13.3和9.5個月。FD和FDT組的ORR分別為32.6%和37.7%，相比FD組(n=2，4.3%)，F(xiàn)DT組(n=7，15.2%)有更多的患者DOR時長超過1年。在PRODIGE59-DURIGAST研究中，Durvalumab聯(lián)合FOLFIRI或Durvalumab和Tremelimumab聯(lián)合FOLFIRI在全人群中似乎并沒有超越既往免疫聯(lián)合單藥化療和/或抗血管生成靶向治療。1205MO更新了DESTINY-Gastric02的分析：曲妥珠單抗deruxtecan(T-DXd)的II期單臂試驗(yàn)，用于治療進(jìn)展為或含曲妥珠單抗方案后??納入一線含曲妥珠單抗治療后進(jìn)展的HER2陽性不可切除或轉(zhuǎn)移性胃及胃食管交界處腺癌患者，接受T-DXd6.4mg/kgQ3W治療。主要終點(diǎn)是獨(dú)立中央審查(ICR)評估的ORR。?共入組79名患者接受了T-DXd。中位OS為12.1個月（95%CI，9.4-15.4）；12個月OS率為50.6%。ORR為41.8%。中位PFS為5.6個月。中位DOR為8.1個月（95%CI，5.9-NE）。1246P?EGFR/HER2共表達(dá)晚期胃癌患者二線伐利替尼聯(lián)合紫杉醇多中心Ib/II期研究（K-MASTER-13）Varlitinib是酪氨酸激酶EGFR、HER2和HER4的小分子抑制劑。此項(xiàng)Ib/II期研究納入含氟嘧啶的一線化療失敗的AGC患者，IHC顯示EGFR和HER2均過表達(dá)（1+）。RP2D是每天一次varlitinib300mg聯(lián)合紫杉醇（第1、8和15天80mg/m2）。中位隨訪時間為9.3個月。在接受RP2D治療的27名患者中，中位PFS和OS分別為4.1（95%CI，2.4-4.9個月）和7.9個月（95%CI，3.3-12.5個月）。在16名患有可測量疾病并接受RP2D治療的患者中，ORR31.3%，DCR87.5%。1247P阿帕替尼加toripalima（抗PD1療法，JS001）用于晚期GC/EGJC患者：II期試驗(yàn)研究結(jié)果入組了52名一線化療后進(jìn)展的晚期GC/EGJC患者。試驗(yàn)組（26名患者）接受阿帕替尼+toripalimab治療，對照組（26名患者）接受紫杉醇或伊立替康治療。試驗(yàn)組ORR15%。對照組和實(shí)驗(yàn)組的PFS分別為3.2和3.0個月。?1255PdaVINci：OTSGC-A24疫苗和納武單抗在轉(zhuǎn)移性胃癌中的安全性和有效性O(shè)TSGC-A24是針對GC特異性抗原的肽疫苗混合物，可誘導(dǎo)細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞(CTL)活性并調(diào)節(jié)腫瘤內(nèi)免疫環(huán)境。18名一線治療進(jìn)展的轉(zhuǎn)移性?HLAA24:02亞型胃癌患者接受了OTSGC-A24與nivolumab的治療。沒有觀察到DLT。中位無進(jìn)展生存期為1.7個月，中位總生存期為3.6個月。SD或PR患者的中位PFS為13.1個月和中位OS為18.6個月。2022年10月19日607
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蒲汪旸主任醫(yī)師 蘇州大學(xué)附屬第二醫(yī)院 腫瘤科 2022年6月3日，美國臨床腫瘤學(xué)會（AmericanSocietyofClinicalOncology，ASCO）年會在芝加哥以線上和線下會議的形式召開。胃癌領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)是免疫聯(lián)合和靶向治療，包括免疫聯(lián)合治療在可手術(shù)胃癌圍手術(shù)期（摘要號：4003）及晚期胃癌治療（摘要號：4051）中的應(yīng)用，靶向治療方面有基于生物標(biāo)志物選擇二線治療藥物（摘要號：4001）、新的抗Her-2藥物KN026（摘要號：4040）、Claudin18.2抗體聯(lián)合化療以及針對Claudin18.2靶點(diǎn)的CART治療晚期胃癌等。新輔助治療2篇關(guān)于新輔的摘要分別是atezolizumab聯(lián)合FLOT化療治療可手術(shù)胃癌的IIb期研究（摘要號：4003）和LP002聯(lián)合順鉑和5-氟尿嘧啶治療可手術(shù)胃癌的Ib期研究（摘要號：4041）。詳細(xì)看看摘要4003。4003口頭報告DANTE研究的中期結(jié)果：atezolizumab聯(lián)合FLOT化療在可切除食管胃腺癌患者圍手術(shù)期治療中的手術(shù)和病理結(jié)果研究設(shè)計主要研究終點(diǎn)是無進(jìn)展生存期。次要終點(diǎn)手術(shù)結(jié)果共295名患者被隨機(jī)分組（A組：146；B組：149）。所有患者中，腸型42%，食管胃結(jié)合部癌61%，cT3/477%，N+78%。其中25名(8.5%)為MSI-H；50%的患者PD-L1CPS≥1，23%的患者PD-L1CPS≥5，15%的患者PD-L1CPS≥10。A/B兩組R0切除率（A組，92%；B組，91%）和手術(shù)并發(fā)癥發(fā)生率（A，45%；B，43%）相當(dāng)。A組腫瘤降期情況優(yōu)于B組（pT0，23%vs15%；pN0，68%vs54%）。兩組腫瘤病理退縮情況見下表?？梢钥闯?，PD-L1表達(dá)較高的情況下,atezolizumab聯(lián)合FLOT組的腫瘤退縮更明顯。本研究中對照組病理緩解率結(jié)果與FLOT4-AIO研究中FLOT組結(jié)果相當(dāng)（FLOT組的TRG1a比例是16%，TRG1a/1b比例是37%），在FLOT基礎(chǔ)上加用atezolizumab單抗后TRG1a和TRG1a/1b的比例有提高，尤其是在CPS≥5的人群。免疫聯(lián)合化療為胃癌及食管胃結(jié)合部癌圍手術(shù)期治療提供了更有效的方法。術(shù)后輔助治療紫杉類藥物是治療胃癌的常用藥物。紫杉醇在術(shù)后輔助治療中的應(yīng)用尚沒有高級別的循證證據(jù)。大會有一篇關(guān)于紫杉醇（白蛋白結(jié)合型）聯(lián)合S-1(AS)術(shù)后輔助治療的摘要。4052比較紫杉醇（白蛋白結(jié)合型）聯(lián)合S-1(AS)與卡培他濱聯(lián)合奧沙利鉑(CapeOX)輔助治療D2切除后III期胃癌療效的一項(xiàng)隨機(jī)、對照、多中心、開放標(biāo)簽研究研究設(shè)計主要終點(diǎn)是3年無病生存率(DFS)結(jié)果：2020年3月至2022年1月共入組146名患者，AS組71人，CapeOX組75人。兩組基線特征平衡。AS和CapeOX組的1年DFS率分別為95.50%和72.84%。AS組有3名患者復(fù)發(fā)（腹膜1、局部1，遠(yuǎn)處1），CapeOX組有10名患者復(fù)發(fā)（腹膜2，局部4和遠(yuǎn)處4）。本研究尚未完成，從目前的結(jié)果看AS方案具有更好的DFS趨勢，是根治性D2胃切除術(shù)后III期胃癌的潛在方案。晚期一線4043壁報比較FOLFOX、FOLFOX與nivolumab和ipilimumab平行或順序給藥以及FLOT加nivolumab一線治療晚期胃或胃食管交界處癌的一項(xiàng)隨機(jī)2期試驗(yàn)研究設(shè)計主要終點(diǎn)是無進(jìn)展生存期（PFS）結(jié)果：該研究共入組了260名患者。A組和B組的PFS分別為5.7和6.6個月、OS分別為10和12個月，客觀緩解率45%和48%，沒有明顯差異。PD-L1+患者的結(jié)果與總體人群相似。A組和B組3/4級不良事件的發(fā)生率分別為86%和60%。checkmate-649研究中，nivo+ipi與單純化療相比沒有生存獲益。本研究中nivo+ipi基礎(chǔ)與單純化療相比未能明顯延長患者的PFS。晚期后線4001口頭報告K-UmbrellaGC-1研究：開放標(biāo)簽、多中心、隨機(jī)、基于生物標(biāo)志物整合的晚期胃癌二線治療研究研究設(shè)計主要研究終點(diǎn)是PFS。方法：通過IHC對來自韓國6個癌癥中心的進(jìn)展期胃癌患者進(jìn)行篩選?；颊弑浑S機(jī)分配到生物標(biāo)志物組和標(biāo)準(zhǔn)治療組。標(biāo)準(zhǔn)治療組接受每周紫杉醇±雷莫蘆單抗治療。在生物標(biāo)志物組包括1)EFGR隊(duì)列：EGFR2+/3+的患者，阿法替尼+紫杉醇治療；2)PTEN缺失：PIK3Cβ抑制劑GSK2636771+紫杉醇治療；3)納武單抗隊(duì)列：PD-L1+、dMMR/MSI-H或EBV相關(guān)病例接受納武單抗+紫杉醇的治療。4）無預(yù)先定義的生物標(biāo)志物隊(duì)列：接受每周紫杉醇±雷莫蘆單抗治療。主要終點(diǎn)是標(biāo)準(zhǔn)治療組和生物標(biāo)志物組之間的PFS。次要終點(diǎn)包括每個隊(duì)列的療效和安全性。結(jié)果：2016年2月至2021年2月期間，318名患者被隨機(jī)分配到對照組（n=64）或生物標(biāo)志物組（n=254）。生物標(biāo)志物組和對照組的的中位PFS分別為3.8m(95%CI3.2-4.3)和4.1m(95%CI3.0-4.8)，兩組的OS分別為8.9m(95%CI7.8-10.1)和8.7m(95%CI7.2-10.2)。對照組中，PTEN缺失/無效是不良預(yù)后標(biāo)志物；與PTEN完整患者(n=51)相比，PTEN缺失/無效患者(n=12)的生存期更差（mPFS，2.8mvs4.3m，P=0.03；mOS，8.7mvs9.1m）。與對照組相比，用于EGFR隊(duì)列的阿法替尼或用于PTEN隊(duì)列的GSK2636771未顯示出顯著的生存獲益。在具有免疫相關(guān)生物標(biāo)志物的患者中，與對照組相比，添加nivolumab顯示出持久的生存獲益（mOS12.0vs7.6個月，P=0.08）?；谏飿?biāo)志物的治療與對照組相比沒有顯示出生存率的提高。K-UmbrellaGC-2基于NGS的生物標(biāo)志物驅(qū)動的靶向藥物應(yīng)用研究正在進(jìn)行中。4051壁報Ramucirumab、avelumab聯(lián)合紫杉醇二線治療胃食管腺癌的II期研究研究入組的是一線治療進(jìn)展后的轉(zhuǎn)移性食胃腺癌患者，接受雷莫如單抗8mg/kg(d1,15)+avelumab10mg/kg(d1,15)+紫杉醇80mg/m2(d1,8,15)，q4w。主要研究終點(diǎn)6個月的總生存率。59名可評估患者，研究者評估的療效：完全緩解3.4%，部分緩解27.1%，穩(wěn)定49.2%，進(jìn)展20.3%。PFS5.4m（95%CI4.2-6.6）；6個月OS率71.2%。中位OS10.6m(95%CI8.2-13.1)，其中CPS＜5患者的中位OS為9.4m(95%CI7.2-11.2)，CPS≥5的為14.0m(95%CI12.8-15.3)。既往在雷莫如單抗聯(lián)合化療二線治療晚期胃癌的RAINBOW和RAMIRIS試驗(yàn)中，聯(lián)合治療組中位OS在7.6-8.6m，本研究，雷莫如單抗聯(lián)合avelumab和紫杉醇腫瘤的中位OS10.6m，結(jié)果還是非常令人鼓舞的。PD-L1CPS≥5似乎預(yù)示著更好的療效（mOS14.0m）。二線RAP是一種有效且耐受性良好的方案。4040壁報評估KN026單藥治療表達(dá)HER2的經(jīng)治晚期胃癌或胃食管結(jié)合部癌(GC/GEJC)的II期研究KN026是一種新型靶向HER2的雙特異性抗體，由曲妥珠單抗和帕妥珠單抗的VH區(qū)組成，同時靶向HER2近膜結(jié)構(gòu)域(IV)和二聚化結(jié)構(gòu)域(II)。研究將接受過治療的晚期GC/GEJC患者分配到HER2高水平隊(duì)列（IHC3+或IHC2+ISH+）或HER2低水平隊(duì)列（IHC1+/2+ISH-或IHC0/1+ISH+）。KN026以10mg/kgQW、20mg/kgQ2W或30mg/kgQ3W靜脈內(nèi)給藥。主要終點(diǎn)是研究者根據(jù)RECIST1.1評估的客觀緩解率(ORR)和緩解持續(xù)時間(DOR)。次要終點(diǎn)包括無進(jìn)展生存期（PFS）、總生存期（OS）和安全性結(jié)果。數(shù)據(jù)截止時45名患者入組，39人可評估。HER2高水平隊(duì)列的ORR為56%(95%CI35%-76%)；中位DOR為9.7m(95%CI4.2-不可評估(NE))。中位PFS為8.3個月（95%CI4.2-11.4），中位OS為16.3個月（95%CI11.0-NE）。HER2低水平隊(duì)列的ORR為14%(95%CI2%-43%)，中位DOR為6.2個月(95%CI3.2-NE)。中位PFS為1.4個月（95%CI1.4-4.1），中位OS為9.6個月（95%CI3.5-14.9）。在37例(82%)患者中觀察到KN026相關(guān)的不良事件(TRAE)；最常見的TRAE（任何級別）是天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高（12,27%）、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高（9,20%）、皮疹（7.16%）、貧血（7.16%）和輸液再-遲發(fā)反應(yīng)(7,16%)。KN026單藥治療經(jīng)治Her-2陽性晚期胃癌患者ORR達(dá)56%，數(shù)據(jù)上看，優(yōu)于目前的標(biāo)準(zhǔn)二線治療的ORR10-20%，期待大樣本量的研究。4017壁報CLDN18.2CART細(xì)胞治療（CT041）治療晚期胃/胃食管交界處腺癌患者的安全性、耐受性和初步療效結(jié)果這項(xiàng)開放標(biāo)簽、2部分、多中心、Ib/II期研究旨在評估CT041在先前治療的CLDN18.2陽性晚期G/GEJ癌患者中的安全性、耐受性和有效性。該研究包括劑量遞增/劑量擴(kuò)展階段（Ib期）和安全性/有效性確認(rèn)階段（II期）。從2020年11月至2021年5月，14名符合條件的G/GEJ癌癥患者被納入Ib期。中位（范圍）年齡為44.5（23-71）；85.7%之前接受過2線治療，14.3%至少接受過3線治療；57.1%有≥3個轉(zhuǎn)移器官，92.9%有腹膜播散；64.3%患有印戒細(xì)胞癌。最常報告的3級或更高級別的AE是與淋巴耗竭相關(guān)的血液學(xué)毒性。截至數(shù)據(jù)截止，14名患者中有8名（57.1%）實(shí)現(xiàn)了部分緩解；14名患者中有2名(14.3%)表現(xiàn)出疾病穩(wěn)定。中位無進(jìn)展生存期(PFS)為5.6個月(95%CI1.9-7.4)，中位總生存期(OS)為10.8個月(95%CI5.1-NE)。CLDN18.2在多種消化系統(tǒng)惡性腫瘤中高表達(dá)，包括胃癌（70%），胰腺癌（50％），食管癌（30％）等。是近幾年非常熱的一個靶點(diǎn)。本研究初步結(jié)果表明，CT041具有可控的安全性和耐受性，并且對先前治療過的晚期G/GEJ癌患者具有良好的療效。2022年07月08日981
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朱志主任醫(yī)師 中國醫(yī)大一院 胃腸腫瘤外科 進(jìn)入21世紀(jì)以來，我國胃癌發(fā)病率與死亡率呈下降趨勢，但國家癌癥中心最新數(shù)據(jù)表明，我國胃癌發(fā)病率和死亡率均高居第三位，胃癌診療仍任重而道遠(yuǎn)[1,2]。近年來，臨床轉(zhuǎn)化、精準(zhǔn)醫(yī)療及免疫治療已成為胃癌領(lǐng)域的熱點(diǎn)。2021年，日本胃癌學(xué)會時隔3年發(fā)布了第6版《胃癌治療指南》；在胃癌臨床研究及診療領(lǐng)域的進(jìn)展可謂全面開花，既包括圍手術(shù)期的新輔助治療，亦涵蓋了輔助治療中的一線、二線治療，尤其是免疫治療貫穿其中，初步搭建了胃癌治療的新格局。因此，本文旨在對近年胃癌診療的新進(jìn)展進(jìn)行梳理總結(jié)。臨床治療指南更迭日本胃癌學(xué)會于2021年7月發(fā)布了第6版《胃癌治療指南》，在外科手術(shù)、內(nèi)鏡診療及輔助治療等方面進(jìn)行更新，并新增了證據(jù)等級強(qiáng)弱劃分，指南循證價值更為突出[3]。在外科治療方面，涵蓋腹腔鏡手術(shù)適應(yīng)證、功能保留手術(shù)、擴(kuò)大手術(shù)、病情進(jìn)展的精確診斷、Ⅳ期治療策略、食管胃結(jié)合部癌手術(shù)、殘胃癌的治療、ERAS意義及術(shù)后隨訪共9個重要臨床問題。更新較大的是食管胃結(jié)合部癌（AEG）淋巴結(jié)清掃，將原本針對食管侵犯4cm以下者，僅基于Nishi分型的淋巴結(jié)清掃方案，優(yōu)化為依據(jù)食管侵犯長度及上中縱膈淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與否劃分的淋巴結(jié)清掃范圍。在指南內(nèi)科治療更新中，還增設(shè)了免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療（immunecheckpointinhibitors,ICIs）、基于基因組檢查的靶向治療及新輔助治療的臨床爭議問題。針對免疫治療，日本學(xué)者通過ChechMate-649[4]、ATTRACTION-4[5]及KEYNOTE-062[6]三個臨床研究的數(shù)據(jù)推測，ICI具有改善胃癌預(yù)后的效果。此外，基于JCOG1009/1010[7]提示cT1a期分化型與未分化型胃癌在ESD術(shù)后無生存差異，《指南》將未分化性cT1a期胃癌納入ESD的絕對適應(yīng)癥。我國最新發(fā)布的2021版《CSCO胃癌診療指南》，主要體現(xiàn)為證據(jù)等級的更新。在轉(zhuǎn)移性胃癌中，對于HER2陰性、PD-1CPS≥5的轉(zhuǎn)移性胃癌患者，F(xiàn)OLFOX/XELOX聯(lián)合納武利尤單抗作為一線治療的Ⅰ級推薦；而對于HER2陰性、PD-1CPS≥1的轉(zhuǎn)移性胃癌患者，帕博利珠單抗則作為一線治療的Ⅲ級推薦；帕博利珠單抗用于MSI-H人群的治療將作為更高級別的證據(jù)，用于非轉(zhuǎn)移性胃癌二線治療的Ⅱ級推薦。而在非轉(zhuǎn)移患者的新輔助治療方案中，將SOX從Ⅱ級推薦提高到Ⅰ級推薦，F(xiàn)LOT4列入Ⅱ級推薦，ECF及其改良方案則從Ⅲ級推薦中移除。外科手術(shù)近年來，全球范圍內(nèi)開展了大量腹腔鏡微創(chuàng)手術(shù)的臨床研究，肯定了腹腔鏡手術(shù)的安全性且與開腹手術(shù)相仿的臨床療效：JCOG0912[8]和KLASS-01[9]兩項(xiàng)研究證實(shí)腹腔鏡治療早期遠(yuǎn)端胃癌的非劣效性；JCOG1401[10]和KLASS-03[11]提示早期近端胃癌腹腔鏡手術(shù)的安全性及非劣效性；JLSSG0901[12]、KLASS-02[13]和CLASS-01[14]研究結(jié)果提示局部進(jìn)展期遠(yuǎn)端胃癌腹腔鏡手術(shù)的安全性及非劣效性。針對腹腔鏡全胃切除的安全性及療效研究，我國CLASS-02報道的初期結(jié)果顯示，cI期胃癌的腹腔鏡手術(shù)組與開腹手術(shù)組的術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率無顯著差異（18.1%vs.17.4%）[15]。我國CLASS-01研究的5年隨訪結(jié)果于2021年10月發(fā)表，對于局部進(jìn)展期胃癌患者，腹腔鏡遠(yuǎn)端胃切除術(shù)+D2淋巴結(jié)清掃與開放手術(shù)的5年OS相近（72.6%vs.76.3%,P=0.19），與3年隨訪結(jié)果相一致，進(jìn)一步證實(shí)了腹腔鏡手術(shù)的可行性[16]。荷蘭LOGICA多中心研究近期發(fā)布了3年隨訪結(jié)果，入組227例cT1-4aN0-3bM0期患者，發(fā)現(xiàn)腹腔鏡手術(shù)相較開腹手術(shù)雖并未縮短住院時間，但有效減少了術(shù)中出血量，且腹腔鏡手術(shù)3年預(yù)后具有非劣效性[17]。該研究通過西方數(shù)據(jù)認(rèn)證了腹腔鏡手術(shù)對進(jìn)展期胃癌的有效性與安全性。此外，針對腹腔鏡手術(shù)吲哚菁綠示蹤下淋巴結(jié)的清掃，國內(nèi)單中心FUGES-019研究結(jié)果表明淋巴結(jié)清掃數(shù)平均可達(dá)47.0-49.7枚，尤其在腹腔鏡下吲哚菁綠示蹤導(dǎo)向手術(shù)，可有效提高淋巴結(jié)清掃數(shù)目[18]。我國一項(xiàng)300例cT1-4aN0/+期的隨機(jī)對照研究結(jié)果表明，機(jī)器人輔助胃遠(yuǎn)端切除較腔鏡手術(shù)可降低術(shù)后并發(fā)癥（9.2%vs.17.6%），提高淋巴結(jié)清掃數(shù)（17.6vs.5.8），亦可更早進(jìn)行術(shù)后輔助治療（28dvs.32d）[19]。目前正在進(jìn)行中的JCOG1901研究，納入了cT1-2N0-2期患者，將對機(jī)器人與腹腔鏡手術(shù)的安全性和遠(yuǎn)期療效進(jìn)行比較，結(jié)果值得期待。近年來功能保留胃癌手術(shù)逐漸被認(rèn)可，第6版《胃癌治療指南》中對于保留幽門胃切除術(shù)予以謹(jǐn)慎推薦，其適應(yīng)癥限定為胃中部1/3、臨床分期cT1N0M0的早期胃癌，且要求病灶遠(yuǎn)端距離幽門4cm以上。韓國多中心RCT研究KLASS-04于2021年9月報道了短期隨訪結(jié)果，針對cT1N0M0期患者，腹腔鏡下保留幽門胃切除術(shù)與遠(yuǎn)端胃切除術(shù)相比，兩者術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率無顯著差異（19.3%vs.15.5%,P=0.419），但前者更易發(fā)生術(shù)后幽門狹窄（7.2%vs.1.5%,P=0.011）[20]。輔助治療近年來，免疫治療從原本的三線治療到現(xiàn)在的一線治療，從Ⅲ級推薦到Ⅰ級推薦，免疫治療正改變著胃癌治療的格局與療效。胃癌免疫治療的多個重磅臨床研究結(jié)果將陸續(xù)公布，為提高胃癌輔助治療療效提供重要循證依據(jù)。針對HER-2陰性胃癌，國際多中心CheckMate-649研究結(jié)果顯示，對于晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌、胃食管連接部癌或食管腺癌，在PD-L1CPS≥5的患者人群中納武單抗聯(lián)合化療組的中位總生存（overallsurvival,OS）為14.4個月，與單獨(dú)化療組相比死亡風(fēng)險降低了29%[4]；同樣，301醫(yī)院牽頭開展的PD-1抑制劑信迪利單抗聯(lián)合化療，一線治療晚期胃癌的ORIENT-16研究結(jié)果于ESMO大會上公布，中期結(jié)果分析與CheckMate-649相似，即應(yīng)用PD-1抑制劑聯(lián)合方案顯著延長了實(shí)驗(yàn)組和PD-L1CPS≥5患者的中位OS和PFS，且客觀緩解率（ORR）同樣有顯著提高（58.2%vs.48.4%）。值得一提的是，CheckMate-649研究的中國亞組數(shù)據(jù)表明，中國人群可從該方案中獲益更大：相較全球數(shù)據(jù)，全人群死亡風(fēng)險（39%vs.20%）及疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險（43%vs.23%）均明顯下降，因此，納武利尤單抗聯(lián)合化療在中國獲批用于一線治療，無論P(yáng)D-L1表達(dá)水平如何。此外，ATTRACTION-4研究，自2019年公布安全性數(shù)據(jù)后，于2022年初發(fā)布了最新隨訪數(shù)據(jù)，結(jié)果顯示奧沙利鉑聯(lián)合納武單抗化療后可顯著提高了亞洲地區(qū)晚期或復(fù)發(fā)性胃或食管胃結(jié)合部癌的中位PFS（10.45個月vs.8.34個月,P=0.0007），但中位OS并無顯著改善（17.45個月vs.17.15個月，P=0.26）[21]。對于HER-2陽性胃癌，基于HER2靶向治療進(jìn)行的藥物聯(lián)合仍是主要策略，而以Keynote-811為代表的研究，為胃癌藥物治療提供了四藥聯(lián)合新方案：該研究于ASCP大會報道的中期結(jié)果顯示，與曲妥珠單抗+化療組相比，聯(lián)合帕博利珠單抗在不增加3-5級不良反應(yīng)發(fā)生率的情況下，將顯著提高ORR（74.4%vs.51.9%），且中位緩解持續(xù)時間也有明顯的延長（10.6個月vs.9.5個月）?；贙eynote-811的研究結(jié)果，美國FDA加速批準(zhǔn)了帕博利珠單抗聯(lián)合曲妥珠單抗和化療用于HER-2陽性晚期胃癌的一線治療。此外，諸如以CLDN18.2為靶點(diǎn)CAR-T治療（CT041研究）、靶向HER-2ADC藥物（RC48-C007研究）等用于晚期胃癌輔助治療亦取得了重大進(jìn)展，并證實(shí)了各自的潛在應(yīng)用價值。圍手術(shù)期治療以手術(shù)為主的綜合治療仍是目前進(jìn)展期胃癌的標(biāo)準(zhǔn)治療模式，尤其是近年來新輔助化療、轉(zhuǎn)化治療的推廣以及免疫治療的應(yīng)用，使圍術(shù)期治療手段日益豐富。作為我國胃癌新輔助化療里程碑，RESOLVE研究的3年隨訪結(jié)果顯示，與術(shù)后SOX/XELOX化療組比較，圍手術(shù)期SOX方案組的R0切除、D2淋巴結(jié)清掃及3年無進(jìn)展生存率（59.4%）均顯著提高；且術(shù)后輔助SOX方案的有效性不劣于XELOX[22]。而且RESOLVE研究亦證實(shí)了圍手術(shù)期SOX方案可作為局部進(jìn)展期患者的新選擇，CSCO指南將SOX方案列為新輔助治療及輔助治療的Ⅰ級推薦。另一項(xiàng)國內(nèi)多中心開展的RESONANCE研究同樣對SOX圍手術(shù)期治療與SOX輔助治療，針對II-III期胃癌患者的臨床療效進(jìn)行評估，其初步結(jié)果于2020年ASCO大會發(fā)布，其中接受SOX圍手術(shù)期治療的患者約67.6%出現(xiàn)疾病緩解，病理完全緩解率（pCR）為23.6%[23]?；诿庖咧委熢谖赴┹o助治療中的優(yōu)勢，我國現(xiàn)已開展多項(xiàng)針對進(jìn)展期胃癌新輔助治療中免疫藥物聯(lián)合化療的臨床研究。一項(xiàng)Ⅱ期單臂研究于ASCO-GI展示初步結(jié)果，在21例接受SOX聯(lián)合PD-1單抗新輔助治療的進(jìn)展期患者中，7例獲得了術(shù)后病理完全緩解，ypCR率達(dá)33.3%。此外，隨著DANTE、KEYNOTE-585[24]、DRAGON-4等國內(nèi)RCT研究的推進(jìn)，圍手術(shù)期免疫聯(lián)合化療的結(jié)果值得期待。內(nèi)鏡與影像診斷胃癌影像學(xué)的新技術(shù)、新方法的發(fā)展有力地推動了胃癌的早篩早診，是胃癌乃至所有癌癥防治工作的重要組成部分。日本LCI-FIND研究團(tuán)隊(duì)最新報道了關(guān)于聯(lián)動成像技術(shù)（linkedcolorimaging,LCI）內(nèi)鏡下檢測上消化道腫瘤病變的多中心RCT研究，結(jié)果表明，與白光成像（whitelightimaging,WLI）相比，LCI利用窄帶光源及圖像實(shí)時處理技術(shù)對上消化道腫瘤病變的檢出率可提高1.67倍[25]。同月Gut發(fā)布了日本另一項(xiàng)多中心實(shí)驗(yàn)結(jié)果，證實(shí)了二代窄帶成像技術(shù)（2G-NBI），在高危人群中的早期胃癌篩查較WLI準(zhǔn)確度和靈敏度更高[26]。CT影像技術(shù)是目前胃癌診斷與分期的有效手段，深入挖掘影像組學(xué)數(shù)據(jù)，有利于開展精準(zhǔn)化診斷和治療。中美合作團(tuán)隊(duì)針對胃癌間質(zhì)微環(huán)境的CT影像學(xué)改變，提出間質(zhì)微環(huán)境的四種分型并有效預(yù)測預(yù)后，AUC高達(dá)0.96-0.98[27]。國內(nèi)一項(xiàng)多中心研究，利用胃癌新輔助化療后CT影像特征和病理報告數(shù)據(jù)，建立了影像組學(xué)模型以預(yù)測局部晚期患者新輔助治療的臨床療效，從而及時規(guī)劃對潛在非應(yīng)答者的有效治療[28]。此外，意大利學(xué)者于今年發(fā)表一項(xiàng)關(guān)于胃癌CT的結(jié)構(gòu)化報告，為胃癌的治療提供了綜合規(guī)范的數(shù)據(jù)，值得參考[29]。關(guān)于PET/CT的臨床應(yīng)用，荷蘭PLASTIC試驗(yàn)研究團(tuán)隊(duì)于JAMASurgery發(fā)表一項(xiàng)對比18F-FDG-PET/CT與腹腔鏡探查，檢測局部晚期胃癌遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的診斷價值的RCT研究結(jié)果[30]。結(jié)果顯示，對于局部晚期胃癌腹膜及其他遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，F(xiàn)DG-PET/CT的檢出率僅為3%且真陽性率僅為33%，而腹腔鏡探查的診斷真陽性率高達(dá)82%，檢出率為19%。相比之下，雖然腹腔鏡探查會產(chǎn)生手術(shù)創(chuàng)傷，但其針對胃癌遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，尤其是腹膜轉(zhuǎn)移具有更高的臨床診斷價值。小結(jié)與展望精準(zhǔn)，不僅是胃癌微創(chuàng)外科的中心思想，也是內(nèi)科治療的主旨。通過精準(zhǔn)篩選免疫治療靶點(diǎn)及獲益人群，制定個性化治療方案，有利于提高胃癌治療療效。2020年以來，在全球疫情環(huán)境下增加了臨床研究和醫(yī)療實(shí)施難度，但我國仍有多個+大型臨床研究發(fā)布于世界權(quán)威學(xué)術(shù)平臺與期刊，說明我國醫(yī)療水平與臨床研究能力躋身于世界一流水平，隨著我國胃癌高水平臨床研究的增加，未來將發(fā)表更多基于我國臨床研究的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，為世界胃癌診療發(fā)出更多的“中國聲音”。參考文獻(xiàn)略2022年01月28日1034
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蒲汪旸主任醫(yī)師 蘇州大學(xué)附屬第二醫(yī)院 腫瘤科 今年的歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)年后線上召開。關(guān)于胃癌的摘要有三十幾篇。 晚期胃癌的臨床研究集中在免疫聯(lián)合治療和新靶點(diǎn)的靶向治療。 一線免疫治療方面，對于Her-2陰性胃癌，此次會議公布了CheckMate 649研究中NIVO+IPI組的結(jié)果，NIVO+IPI vs 化療在PD-L1CPS≥5的人群中，未顯示出顯著的OS獲益(摘要號LBA7）。ORIENT-16研究中期分析結(jié)果顯示信迪利單抗聯(lián)合化療較化療全面改善總生存期和無進(jìn)展生存期，無論P(yáng)D-1表達(dá)如何(摘要號 LBA53)。Her-2陽性胃癌，AIOINTEGA研究顯示，與ToGA方案相比，曲妥珠單抗+納武利尤單抗+FOLFOX顯示出更好的療效(摘要號 LBA54)。后線治療的探索包括 SHR-1701（PD-L1/TGFβ雙特異性抗體）(摘要號1375P）、阿特珠單抗 + linagliptin (DPP-4 抑制劑)(摘要號1382P）、特瑞普利聯(lián)合紫杉類藥物（摘要號1403P）、納武單抗聯(lián)合放療治療晚期胃癌的療效(摘要號1393P）。 靶向治療方面有 FGFR 抑制劑futibatinib 在胃癌中探索的初步結(jié)果（摘要號1383P）和吡咯替尼治療 HER2 陽性轉(zhuǎn)移性胃癌中療效的回顧性分析(摘要號450P）。 高齡的晚期胃癌患者如何選擇治療方案？KCSG ST13-10研究比較聯(lián)合VS單藥化療作為老年晚期胃癌患者一線化療的療效，顯示聯(lián)合治療并未顯示出 OS 優(yōu)勢，但與單藥治療相比具有顯著的 PFS 獲益(摘要號1374P）。 一線治療 1. CheckMate649: Nivolumab聯(lián)合化療或Ipilimumab對比化療用于晚期胃癌/胃食管結(jié)合部癌/食管腺癌一線治療的研究 此次會議上首次公布了NIVO+IPI組的結(jié)果。NIVO+IPI vs 化療在PD-L1 CPS≥5的人群中，未顯示出顯著的OS獲益。 2. ORIENT-16:信迪利單抗聯(lián)合化療治療未經(jīng)系統(tǒng)化療的晚期或轉(zhuǎn)移性胃/胃食管結(jié)合部癌(G/GEJ)的隨機(jī)、雙盲、Ⅲ期研究 研究設(shè)計 主要研究終點(diǎn)：是CPS≥5和所有隨機(jī)化患者的總生存期(OS) 研究結(jié)果：不管是在在CPS≥5人群，還是在所有的隨機(jī)人群，信迪利單抗聯(lián)合化療對比化療OS都有顯著的獲益。 3. AIOINTEGA: 伊匹木單抗或FOLFOX化療方案聯(lián)合納武利尤單抗和曲妥珠單抗一線治療HER-2陽性晚期胃食管結(jié)合部癌隨機(jī)對照II期研究 研究設(shè)計 主要研究終點(diǎn)：12個月時的OS率 研究結(jié)果：總生存期和無進(jìn)展生存期 亞組分析： 可以看到與ToGA方案相比，曲妥珠單抗+納武利尤單抗+FOLFOX顯示出更好的療效，而曲妥珠單抗+納武利尤單抗+伊匹木單抗與曲妥珠單抗+化療相比沒有改善OS。 4. KCSG ST13-10研究：聯(lián)合VS單藥化療作為老年晚期胃癌患者一線化療的療效和安全性的隨機(jī) III 期臨床研究 這項(xiàng) III 期研究比較了聯(lián)合與單藥治療在老年晚期胃癌 (AGC) 患者中的療效。年齡≥ 70 歲的未接受過化療的患者被隨機(jī)分配接受聯(lián)合治療（A 組：卡培他濱/順鉑、卡培他濱/奧沙利鉑、S-1/順鉑或 5-FU/奧沙利鉑）或單藥治療（B 組；卡培他濱 、S-1 或 5-FU）。按年齡（＜ 75；≥ 75 歲）、ECOG體能狀態(tài)（0,1；2）和氟嘧啶藥物（卡培他濱；S-1；5-FU）分層。A 組的起始劑量為標(biāo)準(zhǔn)劑量的80%，1 個周期后可酌情增加至全劑量。主要研究終點(diǎn)是OS。計劃招募的 238 名患者，入組 111 名后，因入組太慢而終止。中位隨訪 9.5 個月，聯(lián)合治療與單藥治療的中位 OS 分別為 11.5 和 7.5 個月（風(fēng)險比(HR) = 0.86，95% 置信區(qū)間 (CI)） 0.56-1.30，P=0.2308）。中位無進(jìn)展生存期 (PFS) 分別為 5.6 個月和3.7 個月（HR = 0.53，95% CI0.34-0.83，P = 0.0046）。在亞組分析中，70-74 歲的患者聯(lián)合治療與單藥治療相比具有更高的 OS（15.9 個月 vs 7.2 個月[HR=0.53，95% CI 0.28-1.03，P=0.056]）。治療相關(guān)的不良事件（所有級別）A 組比 B 組發(fā)生的頻率更高。從研究結(jié)果看出，老年 AGC 患者一線治療中，聯(lián)合治療并未顯示出 OS 優(yōu)勢，但與單藥治療相比具有顯著的 PFS 獲益。聯(lián)合治療不良反應(yīng)發(fā)生率較高，但耐受性良好。 二線及以后治療 1. SHR-1701用于復(fù)發(fā)性/難治性胃癌I 期研究的數(shù)據(jù) SHR-1701是PD-L1/TGFβ雙特異性抗體。I 期研究評價SHR-1701在晚期惡性實(shí)體瘤患者中的安全性和耐受性。有量遞增和擴(kuò)展兩個階段。在 胃癌臨床擴(kuò)展隊(duì)列中，納入35 名患者?；€后評估的 31 名患者中，16 名(51.6%) 患者腫瘤縮小，其中 1 個 CR 和 7 個 PR，ORR 為 25.8% (95% CI 11.9-44.6)。中位 PFS 為 1.4 個月（95% CI 1.3-9.6），6 個月 PFS 率為 38.7%（95% CI 22.0-55.1）。探索性分析顯示，PD-L1 CPS ≥ 5 的患者有更好獲益的趨勢。最常見的治療相關(guān)不良反應(yīng)（35 例發(fā)生率 ＞10%）是皮疹、AST/ALT升高、FT3 降低和瘙癢。irAE 的發(fā)生率為 45.7%。17.1% 的患者出現(xiàn)3 級或 4 級 TRAE，并且沒有患者因 TRAE 死亡。 2. MORPHEUS-胃癌：比較阿特珠單抗（atezo） + linagliptin (lina) 與雷莫蘆單抗 (ram) + 紫杉醇 (pac) 在晚期胃癌二線治療中的療效 Lina是二肽基肽酶-4(DPP-4) 抑制劑。DPP-4 有調(diào)節(jié)多種促炎趨化因子和腫瘤內(nèi) T 細(xì)胞募集中作用，研究假設(shè)在 atezo聯(lián)合lina能提高免疫治療的療效。研究入組的是一線含鉑或氟嘧啶方案中進(jìn)展的 GC 患者，試驗(yàn)組接受 atezo（每 3 周靜脈注射1200 毫克）和 lina（每天口服 5 毫克）。對照組是 ram + pac。主要研究終點(diǎn)是客觀反應(yīng)率（ORR）。14 名患者接受了 atezo + lina ，ORR 21%，中位 PFS 為 2.0月；12名患者接受 ram + pac治療，ORR 17%，PFS為 5.8 月。 3. 不可逆 FGFR 抑制劑futibatinib 在日本晚期胃癌患者中的 1 期研究結(jié)果 在I 期劑量遞增/擴(kuò)展中，在 FGFR2 擴(kuò)增拷貝數(shù)值＞10 并且接受 20 mg QD（N=9）的 胃癌患者子集中，ORR 為 33%，疾病控制率為 44%。最常見的治療相關(guān)不良事件（N=31；所有；≥3 級）是高磷血癥（100%；7%）、食欲下降（42%；7%）、 ALT 升高（19% ; 0%) 和 AST (19%; 3%) 升高。 4. 納武單抗聯(lián)合放療治療標(biāo)準(zhǔn)化療失敗的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移胃癌的I/II期臨床試驗(yàn) 入組的是至少一線化療后進(jìn)展的晚期胃癌患者。對最大或有癥狀的病灶給予總共 22.5Gy/5 次/5 天的放射治療，在第 15-22 天以 3 mg/kg 或 240mg給予納武單抗，每2 周一次，至總共 給藥6 次。主要終點(diǎn)是作為遠(yuǎn)隔效應(yīng)的非輻照病變的疾病控制率?？偣舱心剂?41 名患者，其中 40 名患者被評估為全分析集。作為遠(yuǎn)隔效應(yīng)的臨床評價為 CR=1（2.5%）、PR=5（12.5%）、SD=3（7.5%）、PD=15（37.5%）和 NE=16（40%）。未照射靶病灶的疾病控制率和反應(yīng)率分別為22.5%和15%。 5.回顧性研究：以吡咯替尼為基礎(chǔ)的治療在 HER2 陽性轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌和胃癌中的療效和安全性 吡咯替尼是一種不可逆的泛人類表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑。研究回顧2018 年 12 月至 2021 年 1 月在復(fù)旦大學(xué)中山醫(yī)院接受吡替尼治療的 HER2 陽性的15 名結(jié)直腸癌(CRC) 和 11 名胃癌 (GC) 患者。在結(jié)直腸癌患者中，12 名 (80%) 顯示 HER2 過度表達(dá)，3 名 (20%) HER2 突變，伴或不伴 HER2 過表達(dá)。在 GC 中，10 名 (90.9%) 患者HER2 過表達(dá)，1名 (9.1%) HER2 突變。20% 的 CRC 患者和 90.9% 的 GC 患者之前接受過抗 HER2 治療。所有入選患者的 ORR 和 DCR 分別為 26.9%(7/26) 和 61.5% (16/26)）。在亞組分析中，CRC 的 ORR 和 DCR 分別為 33.3% (5/15) 和 66.7% (10/15)，GC 的 ORR 和 DCR 分別為 18.2% (2/11) 和 54.5% (6/11)。中位 PFS 在 CRC 中為 5.7 個月，在 GC 中為 4.3 個月。最常見的AE 是腹瀉 (14, 53.8%) 和皮疹 (5,19.2%)。 圍術(shù)期： 進(jìn)展期胃癌的治療模式是胃癌的研究熱點(diǎn)之一。Neo-PLANET研究結(jié)果顯示新輔助卡瑞利珠聯(lián)合放化療治療局部晚期近端胃癌，pCR達(dá)33.3%，MPR率為41.7%。既往FLOT研究中的pCR率為16%（摘要號1385P）。印度學(xué)者回顧分析胃癌根治術(shù)后輔助化療開始時間對胃癌患者生存的影響，建議術(shù)后輔助化療開始時間最好在8周內(nèi)開始（摘要號1395P）。 1. GASTRIPEC-I 研究：腹腔熱灌注化療對接受細(xì)胞減滅術(shù)的伴有腹膜轉(zhuǎn)移胃癌的療效。 同時腹膜轉(zhuǎn)移胃癌的標(biāo)準(zhǔn)治療是藥物治療。 GASTRIPEC-I 研究評估細(xì)胞減滅術(shù)（ CRS）后接受 腹腔熱灌注化療（HIPEC ）對這類患者總生存率的影響。初治的胃癌腹膜轉(zhuǎn)移的患者被隨機(jī)分配到單獨(dú)的 CRS 組（CRS-A）或組 CRS 聯(lián)合HIPEC（CRS+H）組。計劃入組180名患者，因入組緩慢，入組105 名患者后停止招募患者。其中52 名接受 CRS+H，53 名接受 CRS-A。CRS-A 組中位OS為14.9 個月（95% CI：7.0-19.4），CRS+H 組為14.9 個月（ 95% CI：8.7-17.7；p=0.1647）。CRS-A 組中位PFS為 3.5 個月（95% CI 3.0-7.0），CRS+H 組為 7.1 個月（95%CI 3.7-10.5；p=0.0472）。兩組在術(shù)后 30 天內(nèi)發(fā)生 3 級以上不良事件的比例相似。 2. Neo-PLANET：新輔助camrelizumab聯(lián)合放化療治療局部晚期近端胃癌的II期研究 36 名初治近端胃腺癌 (cT3-4aN+M0)接受新輔助放化療聯(lián)合卡瑞利珠單抗治療。大多數(shù)患者（77.8%）為男性，86.1%為cT4a，52.8%的原發(fā)腫瘤位于胃食管交界處，其他位于胃體。除1例肝轉(zhuǎn)移、1例腹膜轉(zhuǎn)移和1例拒絕手術(shù)外，33例接受根治性手術(shù)。R0切除率為91.7%，12例患者達(dá)到pCR（33.3%），MPR率為41.7%。 3. 延遲輔助化療對胃癌術(shù)后生存率的影響：來自印度的真實(shí)世界數(shù)據(jù) 在這項(xiàng)觀察性研究中，評估了 2002 年至 2019 年在該中心接受術(shù)后輔助化療胃癌患者的生存結(jié)果，接受新輔助化療的患者被排除在外。Cox比例風(fēng)險模型用于判斷無進(jìn)展生存期 和總生存期的影響因素。研究結(jié)果表明，在根治性胃切除術(shù)后超過 8 周開始輔助化療可能不利于胃癌患者的疾病控制和生存。如果患者已經(jīng)完全康復(fù)，最好在手術(shù)后 8 周內(nèi)開始輔助化療。2021年11月12日681
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李進(jìn)主任醫(yī)師 上海市東方醫(yī)院 腫瘤科 近日，基于重要研究CheckMate-649帶來的總生存期（OS）與無進(jìn)展生存期（PFS）的雙重獲益成果，中國國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）批準(zhǔn)納武利尤單抗（O 藥；歐狄沃）聯(lián)合含氟尿嘧啶類和鉑類藥物化療一線治療晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌、胃食管連接部癌或食管腺癌患者。 這是中國首個免疫腫瘤藥物獲批胃癌一線治療適應(yīng)癥，打破了胃癌一線治療長達(dá)10 年停滯不前的僵局，萬千中國晚期胃癌患者有望以創(chuàng)新免疫療法為生命爭取更多時光。 OS/PFS 全人群獲益，鑄就胃癌一線里程碑CheckMate-649 研究是迄今開展的規(guī)模最大的消化道免疫治療前瞻性研究，旨在評估與單獨(dú)化療相比，以納武利尤單抗為基礎(chǔ)的免疫療法用于一線治療晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌、胃食管連接部癌或食管腺癌患者的療效?？紤]到胃癌高度異質(zhì)性的因素，CheckMate-649 研究的入組患者涵蓋了東西方多個國家的不同人種，囊括上消化道各種不同疾病部位和病理類型的腫瘤，最終樣本量達(dá)到破紀(jì)錄的2000例以上，其中免疫聯(lián)合化療和單純化療組共1581例。 全球數(shù)據(jù)方面，在主要分析人群（CPS≥5 患者）中，納武利尤單抗聯(lián)合化療組的OS、PFS均顯著優(yōu)于單獨(dú)化療，達(dá)到研究的兩項(xiàng)主要終點(diǎn)，這也是目前唯一在胃癌一線患者中，免疫聯(lián)合化療對比化療取得OS與PFS雙重顯著獲益的臨床研究。不僅如此，在 CPS≥1 和所有隨機(jī)人群中，納武利尤單抗聯(lián)合化療均顯著改善了患者OS，并觀察到了PFS改善的趨勢。 全球人群結(jié)果完整數(shù)據(jù)鏈接 研究還納入了 208 例中國大陸胃癌及胃食管連接部患者，隨機(jī)分配至納武利尤單抗聯(lián)合化療組或單獨(dú)化療組，其數(shù)量占比在所有國家中居首位。中國亞組數(shù)據(jù)顯示，納武利尤單抗聯(lián)合化療的獲益結(jié)論與全球整體人群一致，在所有人群中觀察到有臨床意義的OS、PFS獲益，且有獲益幅度更大的趨勢；尤其是在主要分析人群中，中位OS獲益可達(dá)近6個月（15.5 vs 9.6個月），中位PFS近兩倍于單獨(dú)化療（8.5 vs 4.3個月）。 中國亞組分析完整數(shù)據(jù)鏈接 免疫+化療獲批胃癌一線：填補(bǔ)臨床空白，對患者意義重大李進(jìn)教授介紹道：長期以來，化療是晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌患者的主要療法，但效果有限；至于靶向治療，由于胃癌的異質(zhì)性較強(qiáng)，迄今并未找到主要的驅(qū)動基因；即使是其中最成熟的靶點(diǎn)HER2，也并非關(guān)鍵位點(diǎn)的突變，背后的驅(qū)動因素仍不清楚，因此療效也無法和其他主要癌癥的靶向治療相比，且覆蓋的人群極為有限。在胃癌一線治療中，自2010年起已有近10年再無顯著進(jìn)展。加之胃癌患者基礎(chǔ)身體情況往往較差，李進(jìn)教授認(rèn)為，目前在所有的常見癌癥中，晚期胃癌患者的中位生存期或許可以排入倒數(shù)幾名。 此次基于 CheckMate-649研究納武利尤單抗聯(lián)合化療獲批胃癌一線治療適應(yīng)癥，“意義重大”，李進(jìn)教授表示，“這是近10年來晚期胃癌一線治療領(lǐng)域取得的首個重大突破，而且獲益人群廣泛”。雖然 CheckMate-649的主要研究人群設(shè)置為 PD-L1 CPS≥5的患者，但實(shí)際上無論在全球人群還是中國人群，納武利尤單抗聯(lián)合化療都實(shí)現(xiàn)了全人群的OS和PFS獲益?！霸谌虻乃须S機(jī)人群中，納武利尤單抗聯(lián)合化療較化療延長OS 2.2 個月；中國的所有隨機(jī)人 群中，OS更是延長了4個月，同時PFS延長2.7個月這是非常有臨床意義的結(jié)果，表明化療基礎(chǔ)上聯(lián)用納武利尤單抗具有協(xié)同增敏作用；此外，該方案整體安全性可靠，且全人群應(yīng)用一線免疫+化療，對比 PD-L1 高表達(dá)人群用藥也并無額外的安全性風(fēng)險，因此該方案在中國和美國均獲批胃癌一線全人群適應(yīng)癥有其合理性?！崩钸M(jìn)教授分析道。 基于CheckMate-649研究全人群的顯著獲益，納武利尤單抗聯(lián)合化療此次在中國獲批一線全人群適應(yīng)癥，無論P(yáng)D-L1 CPS表達(dá)，也無論HER2狀態(tài)，這與 FDA的獲批一致。實(shí)際上，在FDA和NMPA獲批之前，美國的NCCN指南和中國CSCO指南均已先行一步，將該方案寫入胃癌的一線治療推薦，限定為HER2陰性、PD-L1 CPS≥5的人群。 “隨著FDA和NMPA的相繼獲批，指南很可能會做出進(jìn)一步調(diào)整，因?yàn)楂@批適應(yīng)癥是指南制定的首要依據(jù)。”李進(jìn)教授認(rèn)為，“在過去很長一段時間里，胃癌一線治療的主要手段僅有化療，只有HER2陽性患者可以加用曲妥珠單抗；而納武利尤單抗一線全人群適應(yīng)癥的獲批，意味著未來所有晚期胃癌患者都可以在最關(guān)鍵的一線治療中用到療效顯著優(yōu)于單純化療的創(chuàng)新療法，將對胃癌一線治療的格局產(chǎn)生重大影響。” 同時，李進(jìn)教授認(rèn)為，CheckMate-649研究的成功也驗(yàn)證了“免疫治療越早用越好”的觀點(diǎn)：將免疫治療提前至一線時，患者的體力狀況往往較好，此時免疫治療的反應(yīng)就更好；而且免疫治療有“拖尾效應(yīng)”，起效后隨著時間的延長，療效的優(yōu)勢也就更為明顯。未來，免疫治療應(yīng)該繼續(xù)向更前線推，值得在輔助治療中進(jìn)一步探索，因?yàn)檩o助治療階段患者的體力狀態(tài)更好，如果結(jié)果陽性，則意義更為重大，相當(dāng)于給更多患者帶來了臨床治愈的機(jī)會。 快速獲批背后的未來趨勢：以患者利益為核心，以臨床價值為導(dǎo)向自2020年9月ESMO大會上以LBA（late breaking abstract）形式首次公布了CheckMate-649的首輪研究結(jié)果后，美國FDA就迅速于2021年4月16日批準(zhǔn)了納武利單抗聯(lián)合化療的胃癌一線治療適應(yīng)癥，無論P(yáng)D-L1表達(dá)和 HER2 狀態(tài)。而緊隨其后，在2021年8月25日，這一適應(yīng)癥又在NMPA獲批，距離 CheckMate-649 結(jié)果首次公布不足1年，距離該適應(yīng)癥全球首度獲批僅時隔4個半月；且早在今年4月，新版CSCO胃癌指南就將這一療法納入指南并作為最高級別推薦（Ⅰ級推薦，1A 類證據(jù)）。這一系列的“速度”背后反映出 了中國腫瘤醫(yī)學(xué)界的怎樣的發(fā)展趨勢？ “批準(zhǔn)速度快，首先說明在國家深化醫(yī)藥改革的背景下，藥物審評的效率大大提高，這是第一?！崩钸M(jìn)教授坦言，“第二，主管部門能以患者為中心，充分了解患者的需求，迅速批準(zhǔn)能填補(bǔ)重大臨床空白的適應(yīng)癥，以使患者盡快用到更好的方案，體現(xiàn)了對患者的人文關(guān)懷；第三，納武利尤單抗作為一種進(jìn)口藥物，新適應(yīng)癥能如此快地在中國獲批，也體現(xiàn)了‘科學(xué)無國界’的理念——不論是美國 FDA 還是中國 CDE，對于患者的關(guān)懷都是一致的?！崩钸M(jìn)教授盛贊中國國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心（CDE）“以患者利益為核心，以臨床價值為導(dǎo)向”的政策和理念。 最后，談及臨床價值，李進(jìn)教授提到，今年7月，CDE 頒布了《以臨床價值為導(dǎo)向的抗腫瘤藥物臨床研發(fā)指導(dǎo)原則（征求意見稿）》，并認(rèn)為這一新政策將對中國未來的癌癥創(chuàng)新治療研究起到極大的推動作用。何謂臨床價值？ 李進(jìn)教授用“有效、安全、方便、可及”四個詞語進(jìn)行了概括?！靶抡叽蟠筇岣吡藢ξ磥砼R床研究開展和新藥、新適應(yīng)癥獲批的要求；但也只有在這樣的高標(biāo)準(zhǔn)之下，我們才能不斷探索出比現(xiàn)有最好的療法更好的新方案。未來，我相信這一定會成為我們中國醫(yī)藥創(chuàng)新發(fā)展的源泉?！崩钸M(jìn)教授總結(jié)道。2021年09月26日1176
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李進(jìn)主任醫(yī)師 上海市東方醫(yī)院 腫瘤科 2021年9月25-29日，第二十四屆全國臨床腫瘤學(xué)大會暨2021年CSCO學(xué)術(shù)年會如約而至，推動我國腫瘤領(lǐng)域不斷發(fā)展。HER2靶點(diǎn)在實(shí)體瘤的開發(fā)非常成熟，其精準(zhǔn)治療也隨臨床研究的進(jìn)展而革故鼎新。大會首日，同濟(jì)大學(xué)附屬東方醫(yī)院（上海市東方醫(yī)院）李進(jìn)教授牽頭的MRG002 Ⅰ期研究引爆抗HER2診療熱點(diǎn)，從HER2陽性胃癌到乳腺癌，新型ADC藥物MRG002初步顯示了的療效和安全性，為患者燃起新的希望。 2021年9月25日，CSCO學(xué)術(shù)年會首日主會場中，CSCO大會主席同濟(jì)大學(xué)附屬東方醫(yī)院（上海市東方醫(yī)院）李進(jìn)教授發(fā)布了題為《評價注射用重組人源化抗HER2單抗-MMAE偶聯(lián)物（MRG002）在HER2陽性晚期實(shí)體瘤患者中的安全性、耐受性的劑量遞增及擴(kuò)展入組的臨床研究》的重要報告，為我國抗HER2 ADC藥物的發(fā)展畫出了濃墨重彩的一筆。 李進(jìn)教授首先代表臨床試驗(yàn)團(tuán)隊(duì)對大會將本研究選入主旨會場報告表示感謝，隨后回顧了近年來 ADC藥物蓬勃發(fā)展，正逐漸成為治療HER2陽性實(shí)體瘤的新選擇的研究背景。ADC藥物被譽(yù)為“魔法子彈”，不斷在實(shí)體瘤中開疆拓土。 MRG002作為我國自主研發(fā)的新興ADC藥物，李進(jìn)教授表示“其設(shè)計非常巧妙”，從結(jié)構(gòu)和機(jī)制上看，其由糖修飾曲妥珠單抗通過可酶切vc鏈接子與MMAE（甲基澳瑞他汀E）偶聯(lián)而成，其化療部分MMAE是目前廣泛應(yīng)用于ADC的微管蛋白抑制劑，可抑制微管聚合，干擾有絲分裂導(dǎo)致細(xì)胞死亡，“是足夠強(qiáng)大的細(xì)胞毒藥物”。李進(jìn)教授重點(diǎn)言明 “MRG002鏈接子與其他ADC不同，為可裂解的vc鏈接子，更容易產(chǎn)生旁觀者效應(yīng)”，該鏈接子在血液中足夠穩(wěn)定，被內(nèi)化進(jìn)入溶酶體后會迅速裂解，快速釋放MMAE分子，進(jìn)而形成旁觀者效應(yīng)，使抗腫瘤效果更顯著的體現(xiàn)，是當(dāng)前腫瘤領(lǐng)域極具前景的ADC藥物。 在安全性結(jié)果中，李進(jìn)教授指出常見不良事件為細(xì)胞毒藥物相關(guān)的白細(xì)胞降低和肝功能影響，總體安全可耐受?；诏熜c安全性，在本階段初步得出推薦劑量為2.6mg/kg（RP2D）。 Ⅰb期劑量擴(kuò)展階段入組的51例患者以2.6mg/kg MRG002開展研究，涵蓋乳腺癌、胃癌，既往中位系統(tǒng)治療5線，99%患者既往接受了抗her2治療。在43例可評估患者中,22例PR、18例SD、3例PD，ORR為51%，DCR為93%；在既往T-DM1治療失敗的6例患者中觀察到2例PR；另有8例患者仍在用藥中，李進(jìn)教授對后續(xù)觀察結(jié)果寄予厚望。 李進(jìn)教授進(jìn)一步分析了整個Ⅰ期研究中MRG002對HER2陽性乳腺癌和胃癌的效果。在可評估的5例既往接受2線治療且曲妥珠耐藥胃癌患者中，ORR為60%，DCR為80%。在可評估的47例RP2D以上劑量的HER2陽性乳腺癌的ORR達(dá)到53%，其中23例肝轉(zhuǎn)移患者的ORR為61%，5例肝+腦轉(zhuǎn)移患者ORR為60%，22例HER2和HR雙陽性患者的ORR為68%。 Ⅰb期研究的安全性方面，其常見不良反應(yīng)為中性粒細(xì)胞計數(shù)降低（46%）、LDH升高（43%）、多為1~2級；常見（發(fā)生率≥10%）的3級不良反應(yīng)僅為中性粒細(xì)胞計數(shù)降低（17%），無危及生命不良事件。基于此，李進(jìn)教授評定：“MRG002的安全性非常良好，不良反應(yīng)可控且在短期內(nèi)可恢復(fù)正常。” 該研究前期結(jié)果已在今年ESMO會議公布，本次報告進(jìn)一步顯示了MRG002在經(jīng)治的HER2陽性晚期實(shí)體瘤患者人群中的抗腫瘤活性以及可控的安全性和耐受性，得到了廣泛的認(rèn)可。李進(jìn)教授總結(jié)指出，MRG002在HER2陽性胃癌及乳腺癌方面已初步顯示了后線治療的療效，為臨床治療提供了新的方向，但仍需要在后續(xù)的Ⅱ期、Ⅲ期研究中進(jìn)一步探索有效性和安全性。 李進(jìn)教授講解完畢后，在北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院郭軍教授的主持下，北京大學(xué)國際醫(yī)院梁軍教授與李進(jìn)教授就ADC藥物的安全性及耐藥性進(jìn)行了討論。李進(jìn)教授指出，由于ADC藥物靶向化療的特點(diǎn)，其較之單純化療安全性更佳；然而在耐藥方面，當(dāng)前已上市的ADC藥物在一線、二線用藥過程中已發(fā)現(xiàn)耐藥的存在，對于MRG002而言，現(xiàn)階段研究尚停留在中位5線的治療線序，暫未觀察到耐藥存在，期待后續(xù)的線序前移研究中，能夠就此開展相關(guān)探索。 本環(huán)節(jié)最后，李進(jìn)教授呼吁全國的腫瘤專家攜手共進(jìn)，加快后續(xù)試驗(yàn)入組進(jìn)程，尤其是胃癌、乳腺癌領(lǐng)域的探索，助力MRG002早日上市，為患者帶來更多選擇、更多獲益。2021年09月26日1625
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魏睦新主任醫(yī)師 江蘇省人民醫(yī)院 中醫(yī)科 近期魏睦新研究團(tuán)隊(duì)，腫瘤基礎(chǔ)研究方面又取得新的進(jìn)展。發(fā)現(xiàn)一個與腫瘤免疫腫瘤預(yù)后關(guān)聯(lián)的“Ras相關(guān)蛋白Rap1b”該文第一作者崔國良博士，林貞妍，團(tuán)隊(duì)成員馮小可，苗正月均為我學(xué)科骨干。目前在各自的崗位上致力于中西醫(yī)結(jié)合科研和臨床，發(fā)揮了科研骨干的作用。研究論文發(fā)表在權(quán)威刊物Bioengineered。這是一個在生物工程領(lǐng)域比較著名的SCI收錄刊物。2021年08月15日3106
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胃癌相關(guān)科普號
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黃錦宇 副主任醫(yī)師
中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院
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張錦 主治醫(yī)師
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