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張徽聲主任醫(yī)師 黃山市人民醫(yī)院 腫瘤科 胃癌是最常見的消化系統(tǒng)惡性腫瘤之一，2018年全球癌癥數(shù)據(jù)顯示，胃癌發(fā)病率居全球第5位，死亡率為第3位[1]。2018年中國癌癥最新數(shù)據(jù)報(bào)告顯示胃癌在中國發(fā)病率占第2位，死亡率為第3位[2]，嚴(yán)重威脅人民的健康與生命。目前胃癌的治療主要包括手術(shù)、化療、放療及分子靶向治療等，藥物治療是晚期胃癌的主要治療手段，但化療藥物的療效似乎已達(dá)到平臺期，傳統(tǒng)分子靶向治療進(jìn)展相對緩慢，晚期胃癌患者從目前的化療聯(lián)合靶向治療中仍獲益有限。腫瘤免疫治療是一種新興的治療方法，是當(dāng)前的研究熱點(diǎn)，人們也寄希望于免疫治療能進(jìn)一步提高胃癌的療效，本文對胃癌免疫治療臨床進(jìn)展綜述如下。01過繼細(xì)胞治療是指將腫瘤治療相關(guān)性T淋巴細(xì)胞回輸?shù)侥[瘤患者體內(nèi)達(dá)到抗腫瘤目的。目前研究較多的主要包括以下免疫細(xì)胞：腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞（Tumor Infiltrating Lymphocyte，TILs）、細(xì)胞因子誘導(dǎo)的殺傷細(xì)胞（CytokineInduced Killer cells，CIK）及嵌合抗原受體T細(xì)胞免疫療法(Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy，CAR-T)等。TILsTILs是從患者腫瘤中分離出淋巴細(xì)胞，回輸?shù)交颊唧w內(nèi)。目前關(guān)于胃癌TILs治療的研究不多。Kono等[3]一項(xiàng)研究使用腫瘤相關(guān)性淋巴細(xì)胞聯(lián)合或不聯(lián)合化療治療44例晚期胃癌患者，結(jié)果顯示與單純化療相比，腫瘤相關(guān)淋巴細(xì)胞聯(lián)合化療治療晚期胃癌患者可以使中位生存期從8.3個(gè)月延長至11.5個(gè)月。但TILs獲取困難，擴(kuò)增耗時(shí)長，個(gè)體化難以大量生產(chǎn)等原因在臨床上暫時(shí)未獲得廣泛應(yīng)用。CIKCIK是多種細(xì)胞因子共同誘導(dǎo)培養(yǎng)的細(xì)胞，包括CD3+ CD8+ CD56的細(xì)胞到高度分化的CD56陽性的NK、T細(xì)胞。這些細(xì)胞無論是有無抗體，還是MHC，都能夠識別腫瘤細(xì)胞，因此，他們可以識別缺失MHC的腫瘤細(xì)胞。一項(xiàng)回顧性研究顯示，對于進(jìn)行胃癌根治術(shù)后的患者，輔助化療聯(lián)合CIK與單純化療相比，可使生存率、無進(jìn)展生存期得到提高[4]，但這類細(xì)胞缺乏抗原特異性，不能特異殺傷腫瘤細(xì)胞。CAR-T伴隨者基因工程的發(fā)展，使用新技術(shù)將抗腫瘤抗原受體導(dǎo)入T細(xì)胞中。病毒載體可以表達(dá)腫瘤特異性的抗原，從而可使T細(xì)胞特異性地殺傷腫瘤細(xì)胞，這就是CAR-T療法。CAR-T療法在血液系統(tǒng)惡性腫瘤中有突破性進(jìn)展，然而對于實(shí)體瘤治療效果不佳，在胃癌中剛剛開展多項(xiàng)臨床研究，治療靶點(diǎn)包括上皮細(xì)胞粘附分子（Epithelial cell adhesion molecule， EpCAM）、MUC1、HER-2、癌胚抗原(carcino-embryonicantigen，CEA)這幾類腫瘤相關(guān)抗原，目前均處于臨床研究招募階段，效果需要進(jìn)一步的數(shù)據(jù)證實(shí)。02腫瘤疫苗腫瘤疫苗是將腫瘤抗原以多種形式導(dǎo)入患者體內(nèi)，以克服腫瘤引起的免疫抑制，主要是激活針對腫瘤抗原的細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞（Cytotoxic T Lymphocte，CTL）殺傷腫瘤。腫瘤疫苗目前在胃癌中僅處于臨床研究的階段，這些腫瘤相關(guān)抗原包括：黑色素瘤相關(guān)抗原MAGE-A3、HER2、VEGFR、白喉類毒素（G17DT）等。有一項(xiàng)關(guān)于MAGE-A3/DC治療晚期胃癌的臨床研究， 3例患者出現(xiàn)了一定程度的腫瘤縮小[5]。Kono等人發(fā)現(xiàn)經(jīng)過HER2/DC疫苗治療后，HER2陽性的不可切除局部進(jìn)展期和復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移胃癌患者可獲得一定的疾病控制[6]。還有研究表明，VEGFR多肽疫苗聯(lián)合化療治療晚期胃癌患者，55%患者達(dá)部分緩解，聯(lián)合治療的耐受性較好[7]。一項(xiàng)多中心Ⅱ期臨床研究應(yīng)用G17DT 疫苗聯(lián)合化療治療初治的晚期胃癌患者，結(jié)果顯示，與未發(fā)生免疫應(yīng)答的患者比較，成功接種并發(fā)生免疫應(yīng)答的患者的疾病進(jìn)展時(shí)間和中位生存時(shí)間均有所延長[8]。上述提示腫瘤疫苗聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)化療也許是治療晚期腫瘤的一種較有前途的策略。但目前由于胃癌疫苗治療的客觀反應(yīng)率較低，還需要進(jìn)一步的研究明確如何篩選抗原，如何篩選人群，還有較長的路要走。03免疫檢查點(diǎn)抑制機(jī)體免疫系統(tǒng)可以識別并清除腫瘤微環(huán)境中的腫瘤細(xì)胞。而腫瘤細(xì)胞可以通過不同途徑使機(jī)體免疫系統(tǒng)受到抑制，從而使得腫瘤細(xì)胞獲得免疫逃逸。腫瘤免疫治療是通過重新啟動(dòng)機(jī)體免疫系統(tǒng)，恢復(fù)機(jī)體正常的抗腫瘤免疫反應(yīng)，從而控制與清除腫瘤的治療方法。目前程序性細(xì)胞死亡-1（PD-1）/程序性細(xì)胞死亡配體-1（PD-L1）和細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4（CTLA-4）是腫瘤相關(guān)免疫抑制最重要的免疫檢查點(diǎn)分子。PD-1是一種表達(dá)于T細(xì)胞和其它免疫細(xì)胞表面的共抑制受體。PD-L1是PD-1的配體之一，PD-L1與PD-1結(jié)合可以下調(diào)T細(xì)胞免疫應(yīng)答，它們在抑制效應(yīng)T細(xì)胞功能中起重要作用。許多臨床研究表明，抗PD-1和PD-L1抗體治療對很多晚期惡性腫瘤具有可靠的療效。此外，這種治療也可能直接作用于巨噬細(xì)胞起作用，對于治療惡性腫瘤具有實(shí)質(zhì)性意義。CTLA-4是表達(dá)于活化T細(xì)胞和調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）表面的共抑制分子。T細(xì)胞表面的CTLA-4受體與抗原提呈細(xì)胞表面的B7家族配體相互作用抑制T細(xì)胞刺激信號傳導(dǎo)。因此，應(yīng)用抗CTLA-4抗體抑制這種相互作用可以引起T細(xì)胞再激活和增殖以及腫瘤微環(huán)境中免疫抑制性Treg數(shù)量減少。目前國內(nèi)外批準(zhǔn)的靶向PD-1/PD-L1通路的免疫檢查點(diǎn)抑制劑有6種，分別為PD-1單抗Nivolumab、Pembrolizumab和cemiplimab，PD-L1單抗atezolizumab、avelumab和durvalumab。但獲批晚期胃癌適應(yīng)證的有Nivolumab和Pembrolizumab。04這是一個(gè)動(dòng)態(tài)的數(shù)字標(biāo)題PD1單抗1）Pembrolizumab在胃癌中的研究主要包括以下三項(xiàng)一線后研究：Keynote012是一項(xiàng)Ib期臨床研究，結(jié)果表明，經(jīng)篩選的PD-L1陽性晚期胃癌或胃食管結(jié)合部癌，標(biāo)準(zhǔn)化療失敗后接受抗PD-1治療，有效率可達(dá)到22.2%，13. 9%患者疾病穩(wěn)定，中位PFS為1.9個(gè)月，中位OS為11.4個(gè)月，6個(gè)月的PFS率為24%，6個(gè)月的OS率為69%，3～4 級治療相關(guān)的不良反應(yīng)發(fā)生率為13%。提示Pembrolizumab治療PD-L1陽性的晚期胃癌安全有效[9]。二線后研究：Keynote059這項(xiàng)II期研究評估至少二線以上治療失敗的晚期胃癌患者應(yīng)用Pembrolizumab治療效果，結(jié)果顯示，Pembrolizumab療效較好，且作用持久[10]?；谠擁?xiàng)臨床研究，NCCN指南將Pembrolizumab列為三線治療PD-L1陽性晚期胃腺癌的藥物。二線研究：2018年ASCO大會報(bào)告的Keynote061研究是一項(xiàng)多國家、隨機(jī)、開放的III期臨床研究，用于評估Pembrolizumab對比紫杉醇用于二線治療進(jìn)展期或轉(zhuǎn)移性胃癌的療效，結(jié)果顯示相比于紫杉醇單藥，Pembrolizumab作為二線方案并不顯著提高患者的生存，但是安全性更好[11]。在CPS評分≥10分的患者中，Pembrolizumab對比紫杉醇顯示出更好的生存優(yōu)勢。2）Nivolumab在胃癌中的研究主要包括以下兩項(xiàng)二線后研究：2017年發(fā)表于Lancet上的Ⅲ期研究ATTRACTION-2[12]顯示Nivolumab用于二線后治療的晚期胃癌較安慰劑在客觀緩解率（11% vs. 0%）、1年OS率（26.2% vs. 10.9%）和中位OS（5.3個(gè)月 vs. 4.1個(gè)月，HR=0.63，95% CI:0.51~0.78，P<0.0001）方面都有顯著改善，且OS獲益不受PD-L1表達(dá)狀態(tài)的影響。在2018年的ESMO會議上，研究者報(bào)告了ATTRACTION-2研究的2年隨訪更新結(jié)果[13]。Nivolumab較安慰劑治療組的OS優(yōu)勢繼續(xù)保持，安全性也較好。一線研究：基于ATTRACTION-2研究結(jié)果，Nivolumab在一些國家被批準(zhǔn)用于晚期胃/胃食管交界處癌三線及以上治療，為進(jìn)一步提高一線治療療效，有必要探索納武單抗聯(lián)合化療的療效。2019年發(fā)表在Annalsof Oncology雜志上的 ATTRACTION-4研究[14]的第一部分（II期研究）評估了Nivolumab聯(lián)合SOX/CapeOX一線治療不可切除的、局部進(jìn)展期或復(fù)發(fā)的HER-2陰性的胃/胃食管交界處癌的安全性及有效性?？陀^緩解率（ORR）在納武單抗+SOX組和納武單抗+CapeOX組分別為57.1%（95%CI:34.0~78.2）和76.5%（95%CI: 50.1~93.2）。OS兩組均未達(dá)到。PFS在納武單抗+SOX組和納武單抗+CapeOX組分別為9.7個(gè)月（5.8~未達(dá)到）和10.6個(gè)月（5.6~12.5）。納武單抗聯(lián)合SOX/CapeOX治療晚期或復(fù)發(fā)性HER-2陰性胃/胃食管交界處癌耐受性好，并顯示出令人鼓舞的療效。目前ATTRACTION-4已經(jīng)著手進(jìn)行第2階段（III期研究）來進(jìn)一步探索納武單抗+SOX/CapeOX對比安慰劑+SOX/CapeOX的療效。PD-L1單抗三線治療：Avelumab的臨床研究為JAVELIN研究[15](NCT01772004)中，該研究未能達(dá)到主要研究終點(diǎn)，單獨(dú)使用Avelumab三線治療胃癌相比化療藥物不能顯著改善患者總生存。目前PD-L1單抗在胃癌中的證據(jù)還屬空白。CTLA4單抗Ipilimumab 和 tremelimumab為抗CTLA-4 的全人源化IgG2抗體。一線治療：有研究表明[16] ipilimumab 單藥在胃癌一線治療中相比安慰劑并未改善PFS和OS，因此單藥治療的療效尚不明確。一項(xiàng)Ⅱ期臨床研究評估了tremelimumab對晚期一線鉑類治療后胃癌及胃食管結(jié)合部腺癌患者的療效，結(jié)果顯示整體療效不佳，但對于療效達(dá)到部分緩解的患者，tremelimumab顯示出了持久的抗腫瘤效應(yīng)[17]。PD-1和CTLA4單抗聯(lián)合使用臨床前數(shù)據(jù)顯示PD1和CTLA4受體雙重阻斷可增加抗腫瘤活性，聯(lián)合使用相比任意藥物單獨(dú)使用，可使混合淋巴細(xì)胞反應(yīng)的IFN-γ增加，同時(shí)也可增加表達(dá)CD4/CD8腫瘤浸潤T效應(yīng)細(xì)胞的細(xì)胞浸潤和減少腫瘤內(nèi)T調(diào)節(jié)細(xì)胞[18]。PD1和CTLA4受體雙重阻斷在胃癌臨床研究中進(jìn)行了積極的探索。CheckMate-032研究[19]在至少一線化療進(jìn)展的晚期胃或胃食管結(jié)合部癌的西方人群中，探索了nivolumab單用或與ipilimumab聯(lián)用的療效。該研究共入組160例患者（79%患者二線及以上治療耐藥），分為3組：N3（nivolumab 3mg/Kg Q2W）、N1+I3（nivolumab 1mg/Kg + ipilimumab 3mg/Kg Q3W）和N3+I1（nivolumab 3mg/Kg + ipilimumab 1mg/Kg Q3W）。研究的主要終點(diǎn)為ORR，次要終點(diǎn)包括OS、PFS等。結(jié)果顯示，N3、N1+I3和N3+I1三組的ORR分別為12%、24%和8%，DCR分別為32%、41%和37%，中位PFS分別為1.4月、1.4月和1.6月，中位OS分別為6.2月、6.9月和4.8月。安全性方面，三組3~4級治療相關(guān)的不良反應(yīng)的發(fā)生率分別為17%、47%和27%。聯(lián)合ipilimumab治療明顯地提高了毒副反應(yīng)的發(fā)生率。三組主要的3~4級治療相關(guān)不良反應(yīng)均為腹瀉和肝酶升高。雖然N1+I3組ORR最高，其副反應(yīng)也不容忽視，而N3組副反應(yīng)最低，且OS與N1+I3組接近。Ipilimumab與nivolumab聯(lián)用顯示了較高的有效率，具有進(jìn)一步探索的價(jià)值。目前已有多項(xiàng)抗PD-1/PD-L1與抗CTLA-4聯(lián)用的相關(guān)臨床研究正在開展。免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療在胃癌中的局限性首先，獲益人群尚不明確，目前比較明確的只有dMMR/MSI-H作為抗PD-1單抗治療有效的標(biāo)記物，F(xiàn)DA批準(zhǔn)Pembrolizumab作為二線或二線后用于dMMR/MSI-H晚期胃腺癌的治療方案。有研究提示[20-24]PD-L1表達(dá)水平、腫瘤突變負(fù)荷、EBV陽性、POLE基因突變等可能是免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療的潛在療效預(yù)測標(biāo)志物，但尚未證明具有足夠的特異性和有效性，仍存在爭議。其次，由于較低的有效率，從抗PD-1/PD-L1單藥免疫靶向中獲益的胃癌患者有限，聯(lián)合治療可能是提高療效的有效途徑，但采取什么樣的聯(lián)合治療模式最優(yōu)仍是擺在我們面前的難題。另外，我們對免疫檢查點(diǎn)抑制劑的毒副反應(yīng)認(rèn)識仍不夠充分，尤其聯(lián)合免疫治療相關(guān)毒性明顯增加，如何正確處理免疫治療毒性反應(yīng)也是急需探索和解決的問題。05其他免疫治療藥物我們也看到近年一些在研的新型免疫治療藥物在胃癌的治療上取得了很好的療效，例如ICOS激動(dòng)劑JTX-2011，ICONIC 1/2期臨床研究中8例胃癌患者有2例獲得了明顯的腫瘤退縮，疾病控制分別大于8.5個(gè)月及11個(gè)月，并且在治療過程中都出現(xiàn)了明顯的外周血免疫細(xì)胞亞群的變化，未來也期待ICOS激動(dòng)劑在胃癌領(lǐng)域有進(jìn)一步的突破。06展望胃癌是異質(zhì)性很強(qiáng)的腫瘤，有效治療手段少，預(yù)后差。目前胃癌免疫治療是胃癌的熱點(diǎn)，并取得了一定的成績，上述臨床研究結(jié)果給我們很大的鼓舞，給晚期胃癌患者帶來了希望，但是目前胃癌免疫治療還有很多問題需要解決：目標(biāo)人群如何選擇，如何尋找有效的篩選標(biāo)記物，免疫治療是選擇單藥還是雙藥，或是和其他治療聯(lián)合，若聯(lián)合用藥，如何合理布局，治療時(shí)機(jī)如何選擇，治療時(shí)限等，這些問題都需要進(jìn)一步的積極探索以尋求答案，從而進(jìn)一步推動(dòng)胃癌免疫治療的進(jìn)展、提高療效，為眾多胃癌患者提供更加優(yōu)化的綜合治療方案，使患者得到更大的生存獲益。2019年09月22日
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曹文蘭主任醫(yī)師 中國中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院 腫瘤科 胃及胃食管結(jié)合部癌是消化道腫瘤中常見的惡性腫瘤，根據(jù)全球癌癥統(tǒng)計(jì)，其發(fā)病率及死亡率均位于惡性腫瘤前五位，每年新增的患者中有超過一半以上來自于我國。由于我國消化道疾病患者的內(nèi)鏡檢查率較低以及總體人群的體檢意識較差，大多數(shù)患者確診時(shí)已至中晚期。雖然通過傳統(tǒng)的手術(shù)、放療、化療及靶向治療手段的綜合治療，近年來死亡率和發(fā)病率均下降，5年生存率只有5%~15%，仍是臨床上面臨的最嚴(yán)峻的挑戰(zhàn)之一。目前胃及胃食管結(jié)合部癌免疫治療的大量臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行，有一些已經(jīng)開展到了Ⅲ期，并且取得了初步的成功，為患者改善預(yù)后和生命質(zhì)量帶來了新的希望，其主要免疫治療方法有調(diào)節(jié)T細(xì)胞功能、增強(qiáng)機(jī)體的免疫功能、治療性疫苗、抗腫瘤單克隆抗體和過繼細(xì)胞治療?，F(xiàn)將其免疫治療方法及最新臨床進(jìn)展進(jìn)行綜述。01主動(dòng)免疫——作用于免疫系統(tǒng)本身1.1調(diào)節(jié)T細(xì)胞功能T細(xì)胞是殺傷腫瘤細(xì)胞的主要效應(yīng)細(xì)胞之一，腫瘤細(xì)胞表達(dá)和釋放的腫瘤抗原經(jīng)樹突狀細(xì)胞處理和呈遞，然后激活T細(xì)胞，形成初始T細(xì)胞，但初始T細(xì)胞并不能直接殺傷腫瘤細(xì)胞，需要經(jīng)過活化增殖和分化的過程，形成效應(yīng)T細(xì)胞，隨后進(jìn)入效應(yīng)階段，識別并殺傷腫瘤細(xì)胞，因此在該途徑中對T細(xì)胞的調(diào)節(jié)在免疫治療中起著重要作用。針對于T細(xì)胞的調(diào)節(jié)，免疫檢查點(diǎn)抑制劑的發(fā)現(xiàn)成為主要的研究熱點(diǎn)，主要代表有CTLA-4（細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原-4）抑制劑、PD-1（細(xì)胞程序性死亡受體-1）抑制劑及其配體PD-L1抑制劑。CTLA-4是存在于T細(xì)胞上的CD-28同源物，其抑制劑作用于T細(xì)胞的活化階段，與B7-1或B7-2結(jié)合，下調(diào)T細(xì)胞調(diào)節(jié)途徑，代表物ipilimumab和tremelimumab被廣泛用于多種人類惡性實(shí)體腫瘤。ipilimumab是一種IgG1單克隆抗體，已經(jīng)被FDA批準(zhǔn)用于治療轉(zhuǎn)移性黑色素瘤。但對于胃及胃食管結(jié)合部癌，一些臨床試驗(yàn)結(jié)果似乎并不可觀。一項(xiàng)二期試驗(yàn)，篩選了143例不可切除局部晚期/轉(zhuǎn)移性胃癌或胃食管結(jié)合部癌患者，隨機(jī)分為2組，每組57例患者（ipilimumab monotherapy vs BSC），研究結(jié)果顯示irPFS（免疫相關(guān)無進(jìn)展生存期）分別是2.92個(gè)月和4.90個(gè)月，沒有改善，3級及以上治療相關(guān)不良事件分別是23%和9%，其中腹瀉和全身乏力最常見且都是可控的。ipilimumab治療相比BSC沒有提高irPFS，而且在目前的臨床試驗(yàn)研究中，同屬CTLA-4抑制劑的tremelimumab在實(shí)體瘤中的療效更差于ipilimumab，相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道這可能與抑制劑具體的分子結(jié)構(gòu)不同相關(guān)。PD-1、PD-L1是分別存在于淋巴細(xì)胞表面和組織細(xì)胞表面的免疫檢查點(diǎn)，在正常情況下，組織細(xì)胞表面的PD-L1與淋巴細(xì)胞表面的PD-1結(jié)合后，可抑制淋巴細(xì)胞功能，誘導(dǎo)活化的淋巴細(xì)胞凋亡，從而在自身免疫耐受及防止自身免疫性疾病中發(fā)揮重要作用。腫瘤發(fā)生后，腫瘤細(xì)胞表面的PD-L1與淋巴細(xì)胞表面的PD-1分子結(jié)合，抑制淋巴細(xì)胞的功能及細(xì)胞因子的釋放，并誘導(dǎo)淋巴細(xì)胞凋亡，從而抵抗淋巴細(xì)胞的殺傷作用，最終導(dǎo)致腫瘤發(fā)生免疫逃逸。因此PD-1、PD-L1的抑制劑，作用于T細(xì)胞的效應(yīng)階段，通過阻斷T淋巴細(xì)胞表面的PD-1蛋白與腫瘤細(xì)胞表面的PD-L1蛋白的結(jié)合，從而激發(fā)免疫系統(tǒng)清除腫瘤細(xì)胞的潛力，對腫瘤細(xì)胞發(fā)起攻擊。目前已經(jīng)開發(fā)出作用于該階段并且在歐美國家上市的抑制劑有nivolumab、pembrolizumab、atezolizumab、avelumab和durvalumab，批準(zhǔn)用于治療轉(zhuǎn)移性黑色素瘤、腎細(xì)胞癌、頭頸鱗狀細(xì)胞癌、霍奇金淋巴瘤、結(jié)直腸癌、非小細(xì)胞肺癌和尿路上皮癌。相對于CTLA-4抑制劑，PD-1、PD-L1抑制劑在胃及胃食管結(jié)合部癌的試驗(yàn)中整體療效更好，且副作用更小，很有可能成為未來癌癥治療的中堅(jiān)力量。近期一項(xiàng)nivolumab與安慰劑對照的隨機(jī)、雙盲三期試驗(yàn)（ATTRACTION-2），受試者是對至少兩種既往化療方案不敏感或不耐受的晚期胃或胃食管交界部癌的患者，共招募了493例受試者，按2：1隨機(jī)分成2組［nivolumab組(330例)和安慰劑組(163例)，3mg/kg，每兩周一次），結(jié)果顯示較安慰劑組在客觀緩解率（11%vs 0%）、12個(gè)月OS率（26.2%vs 10.9%）和中位OS（5.26個(gè)月vs 4.14個(gè)月，HR=0.63，95%CI：0.51~0.78，P<0.001）都有顯著改善，且3級及以上與治療相關(guān)不良反應(yīng)分別是34/330(10%)和7/163（4%），療效明顯優(yōu)于安慰劑組，另外，在這493例患者中，對192例患者確定了PD-L1的表達(dá)狀態(tài)，研究發(fā)現(xiàn)OS獲益不受PD-L1表達(dá)狀態(tài)的影響。更令人欣慰的是關(guān)于ATTRACTION-2研究的2年隨訪的更新結(jié)果，nivolumab較安慰劑治療組的OS優(yōu)勢繼續(xù)保持，2年OS率達(dá)安慰劑組的3倍多，分別是10.6%和3.2%，進(jìn)一步的亞組分析發(fā)現(xiàn)完全緩解（CR）或部分緩解（PR）的患者僅出現(xiàn)在nivolumab組中，且經(jīng)過2年的隨訪，nivolumab組中出現(xiàn)了3例CR患者，其中2例患者經(jīng)腫瘤檢測為微衛(wèi)星穩(wěn)定（MSS）患者。繼ATTRACTION-2研究后，一些國家將nivolumab作為三線或晚期一線的晚期胃及胃食管結(jié)合部癌治療方案，為了進(jìn)一步探索nivolumab在晚期胃及胃食管結(jié)合部癌一線治療中的療效，ATTRACTION-4進(jìn)行了nivolumab聯(lián)合化療的研究，該研究分為兩個(gè)部分，第一部分旨在探討nivolumab聯(lián)合化療的安全性和有效性，已經(jīng)結(jié)束，而第二部分是一項(xiàng)雙盲研究，將nivolumab聯(lián)合化療與安慰劑聯(lián)合化療在OS和PFS方面進(jìn)行比較，目前正在進(jìn)行中。在第一部分的研究中，40例患者按1：1隨機(jī)分配到nivolumab聯(lián)合SOX（S-1加奧沙利鉑）組和nivolumab聯(lián)合CapeOX（卡培他濱加奧沙利鉑）組，結(jié)果顯示兩組的客觀緩解率（ORR）分別是57.1%和76.5%，中位OS均未達(dá)到，中位PFS（無進(jìn)展生存期）分別為9.7個(gè)月和10.6個(gè)月，3級以上的不良反應(yīng)主要是中性粒細(xì)胞減少、貧血和周圍神經(jīng)病變，均可控且未發(fā)生相關(guān)治療死亡，表現(xiàn)出了良好的耐受性和療效。一項(xiàng)關(guān)于pembrolizumab的Ⅱ期KEYNOTE-059研究，入組259例經(jīng)過2線及2線以上治療的晚期胃及胃食管結(jié)合部癌患者，結(jié)果表現(xiàn)出了與nivolumab類似的中位OS（5.5個(gè)月），客觀緩解率達(dá)（ORR）11.6%，且在該試驗(yàn)中，PD-L1陽性與PD-L1陰性患者的客觀緩解率（ORR）分別是15.5%和6.4%，基于此，美國FDA批準(zhǔn)該藥用于PD-L1陽性晚期胃或胃食管結(jié)合部癌的二線及后線治療。另一項(xiàng)關(guān)于pembrolizumab單用或聯(lián)合化療作為一線治療晚期胃癌或胃食管結(jié)合部癌的KEYNOTE-059研究中，單藥組和聯(lián)合化療組分別入組31例和25例患者，所有均為未接受過治療的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性胃及胃食管結(jié)合部癌的患者，且在單藥組中所有患者均為PD-L1陽性患者，結(jié)果顯示ORR分別是25.8%和60%，中位PFS分別為3.3個(gè)月和6.6個(gè)月，中位OS分別為20.7個(gè)月和13.8個(gè)月，單藥組較聯(lián)合化療組的治療相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生率少，該研究表現(xiàn)出了pembrolizumab在晚期胃及胃食管結(jié)合部癌中作為一線治療方案，無論是單藥還是聯(lián)合化療都具有良好的耐受性和療效，但是該研究入組患者數(shù)較少，需擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步探索，期待它后續(xù)研究的結(jié)果。2014年和2016年分別進(jìn)行的durvalumab和avelumab試驗(yàn)研究，用于至少接受一種化療方案治療后的胃及胃食管結(jié)合部癌的患者，結(jié)果顯示ORR在10%~20%范圍內(nèi)，但是近期一項(xiàng)單藥avelumab對比化療作為三線治療胃及胃食管結(jié)合部癌的試驗(yàn)，顯示并沒有提高OS及PFS，但是它顯示出了比化療更可控的安全性。對于在不同的PD-1/PD-L1抑制劑的臨床試驗(yàn)中表現(xiàn)出不同的反應(yīng)率，一項(xiàng)以pembrolizumab作為治療藥物的2期試驗(yàn)進(jìn)行了探索，該試驗(yàn)共入組41例不同種類的轉(zhuǎn)移性癌患者，每個(gè)患者的MMR（錯(cuò)配修復(fù)）基因狀態(tài)已知，結(jié)果顯示dMMR(錯(cuò)配修復(fù)缺陷型)的患者比pMMR（錯(cuò)配修復(fù)完整型）的患者對PD-1抑制劑產(chǎn)生了更好的應(yīng)答，目前可知與dMMR的患者體細(xì)胞突變率高有關(guān)，即腫瘤突變負(fù)荷（TMB）高，這種高突變負(fù)荷導(dǎo)致大量新抗原，這些新抗原被宿主免疫系統(tǒng)識別的可能性更高，并且這樣會導(dǎo)致更多的淋巴細(xì)胞浸潤。眾所周知，免疫抑制劑并非對所有的患者都有應(yīng)答，因此針對于上述的試驗(yàn)結(jié)果和分析，PD-1、PD-L1、dMMR及TMB中哪一項(xiàng)可以成為療效更好的標(biāo)志物需要更多的臨床試驗(yàn)來確定。1.2治療性疫苗腫瘤的疫苗治療是通過主動(dòng)調(diào)節(jié)機(jī)體的免疫系統(tǒng)，從而激活和擴(kuò)增腫瘤特異性T細(xì)胞作為效應(yīng)T細(xì)胞的免疫治療方法。為了誘導(dǎo)腫瘤特異性T細(xì)胞，來源于腫瘤相關(guān)抗原的肽在體內(nèi)必須通過專業(yè)的抗原呈遞細(xì)胞如樹突狀細(xì)胞呈遞給T細(xì)胞，從而激活T細(xì)胞，形成初始T細(xì)胞，經(jīng)過增殖活化和分化過程形成效應(yīng)T細(xì)胞，隨后作用于腫瘤細(xì)胞。這樣的途徑在體外同樣可以進(jìn)行，通過單采獲得單核細(xì)胞，并被誘導(dǎo)形成未成熟樹突狀細(xì)胞，然后用腫瘤相關(guān)抗原和細(xì)胞因子腫瘤壞死因子(TNF)-α、IL-1或IFN-γ衍生的腫瘤裂解物將未成熟的樹突狀細(xì)胞培養(yǎng)成成熟的樹突狀細(xì)胞，最后通過皮內(nèi)或靜脈途徑注射給患者，向T細(xì)胞呈遞抗原，以誘導(dǎo)強(qiáng)有力的抗體液免疫應(yīng)答。目前主要包括全腫瘤細(xì)胞疫苗、肽段疫苗、病毒載體疫苗、DNA及RNA疫苗等。肽段疫苗是目前研究最多的腫瘤疫苗，Masuzawa等人報(bào)道應(yīng)用肽段聯(lián)合化療治療晚期胃癌的一項(xiàng)臨床試驗(yàn)，由人血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）受體1和血管內(nèi)皮生長因子受體2衍生的肽聯(lián)合化療（S-1加順鉑），結(jié)果顯示可誘導(dǎo)晚期胃癌患者產(chǎn)生VEGF特異性細(xì)胞毒性淋巴細(xì)胞反應(yīng)，參加試驗(yàn)的22例患者，經(jīng)過兩個(gè)周期的治療后，12例患者(55%)出現(xiàn)部分緩解，10例患者（45%）為疾病穩(wěn)定，疾病控制率為100%。中位OS為14.2個(gè)月，提示癌癥疫苗結(jié)合標(biāo)準(zhǔn)化療可能是治療晚期癌癥的有前景的策略。近期由Sundar等人開展的另一項(xiàng)肽段疫苗Ⅰ期臨床試驗(yàn)，疫苗（OTS-GC-A24）針對人類白細(xì)胞抗原A24(HLA-A24)，篩選了不能手術(shù)或轉(zhuǎn)移性胃腺癌以及食管下三分之一癌不能接受標(biāo)準(zhǔn)治療的24例HLA-A24陽性的患者，試驗(yàn)隨機(jī)分為三個(gè)亞組：3周組（每三周注射1mg OTSGC-A24）、2周組（每兩周注射1mg OTSGC-A24）、1周組（每一周注射1mg OTSGC-A24），接種4周后有15例（75%）患者出現(xiàn)CTL（細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞）陽性反應(yīng)，各亞組比例分別是：3周組33%、2周組88%、1周組78%；在12周時(shí)，18例患者出現(xiàn)反應(yīng)（90%），3周組100%，2周組100%，1周組78%，中位無進(jìn)展生存期為1.7個(gè)月，中位總生存期為5.7個(gè)月。該試驗(yàn)盡管沒有觀察到影像學(xué)反應(yīng)，但獲得了可觀的總體生存率，這與正在研究的其他胃癌免疫治療藥物是一致的，并且確定了二期試驗(yàn)的藥物劑量（每兩周注射1mg），期待更好的臨床試驗(yàn)結(jié)果出現(xiàn)。02被動(dòng)免疫——作用于腫瘤細(xì)胞2.1抗腫瘤單克隆抗體治療單克隆抗體用于抗腫瘤治療有2種基本的方式，一是單抗的單獨(dú)應(yīng)用，二是單抗與其他抗腫瘤活性物質(zhì)（例如放射性核素、化療藥物和生物毒素等）進(jìn)行偶聯(lián)，進(jìn)行免疫靶向治療。單克隆抗體的治療實(shí)際上是作為其他抗腫瘤物質(zhì)的載體，將其特異地?cái)y運(yùn)至腫瘤細(xì)胞而發(fā)揮抗腫瘤作用。幾乎在所有的單抗治療中，通常都是通過阻斷免疫系統(tǒng)的一種重要的胞漿或受體—配體相互作用而實(shí)現(xiàn)的。單克隆抗體（mAb）的治療在胃及胃食管結(jié)合部癌中有著成功的治療方案，自從HER-2作為晚期胃癌的治療靶點(diǎn)出現(xiàn)以來，現(xiàn)已經(jīng)對EGFR、HGF、MET、mTOR等的多種單克隆抗體藥物進(jìn)行了研究。一項(xiàng)三期的ToGA研究，隨機(jī)分成化療聯(lián)合trastuzumab組和單純化療組，最終分析了584例HER-2陽性的胃及胃食管結(jié)合部癌患者的結(jié)果，顯示中位OS分別是13.8個(gè)月和11個(gè)月，中位PFS分別是6.7個(gè)月和5.5個(gè)月；隨后的進(jìn)一步探討將患者分為兩大亞組，即HER-2蛋白高表達(dá)的患者組（her2++且FISH陽性或者h(yuǎn)er2+++）和HER-2蛋白低表達(dá)的患者組（her2-且FISH陽性或者h(yuǎn)er2+且FISH陽性），分析發(fā)現(xiàn)在HER-2蛋白高表達(dá)的患者組中，接受化療聯(lián)合trastuzumab對比單純化療治療的中位OS分別是16.0個(gè)月和11.8個(gè)月，在此基礎(chǔ)上，trastuzumab聯(lián)合順鉑和氟嘧啶已被批準(zhǔn)用于晚期HER-2陽性上消化道腫瘤的一線治療。Ramu-cirumab是針對VEGFR-2的全人免疫球蛋白G1單克隆抗體，一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照、多中心的Ⅲ期臨床試驗(yàn)（REGARD），共入組355例經(jīng)過一線治療后進(jìn)展的胃及胃食管結(jié)合癌的患者，隨機(jī)按2：1分為Ramucirumab治療組（238例）和安慰劑組（117例），結(jié)果顯示中位OS和PFS分別是5.2個(gè)月和2.1個(gè)月vs 3.8個(gè)月和1.3個(gè)月，明顯獲益。另外有研究表明HER-2陽性的晚期胃及胃食管結(jié)合部癌（先前都接受過trastuzumab的治療）患者在二線環(huán)境中接受基于ramucirumab的治療時(shí)，似乎反應(yīng)良好且持續(xù)時(shí)間較長，表明兩條信號通路之間的潛在相互作用是一致的，但是需要更可靠的數(shù)據(jù)來驗(yàn)證。Claudin 18.2是一種緊密連接蛋白，在胃癌和食管胃結(jié)合部腺癌等多種腫瘤中均有表達(dá)。IMAB362是第1個(gè)靶向claudin 18.2的單抗，可誘導(dǎo)抗體依賴的細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用。2016年ASCO年會上報(bào)告的Ⅱ期臨床研究（FAST研究）中，入組352例claudin 18.2陽性胃癌、食管癌和食管胃結(jié)合部腺癌，隨機(jī)給予化療聯(lián)合IMAB362治療，結(jié)果顯示與單純化療相比較，IMAB362將中位疾病進(jìn)展時(shí)間從4.8個(gè)月延長至7.9個(gè)月，中位總生存期從8.4個(gè)月延長到13.2個(gè)月。在claudin 18.2高表達(dá)的患者中，化療聯(lián)合IMAB362的中位總生存期是16.7個(gè)月，單純化療的中位總生存期是9個(gè)月，與單純化療相比較，IMAB362組的嚴(yán)重不良反應(yīng)率并未增加，期待它的三期研究會產(chǎn)生更好的結(jié)果。2.2過繼性細(xì)胞治療過繼性細(xì)胞治療是指將體內(nèi)具有抗腫瘤性能的細(xì)胞提取在體外進(jìn)行培養(yǎng)、擴(kuò)增或改造，之后再將細(xì)胞回輸進(jìn)入人體的細(xì)胞治療方法。目前過繼免疫治療主要應(yīng)用有自然殺傷細(xì)胞、細(xì)胞因子誘導(dǎo)的殺傷細(xì)胞、腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞、細(xì)胞毒T淋巴細(xì)胞等。現(xiàn)已被成功應(yīng)用于治療難治性轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者，并在非小細(xì)胞肺癌、腎癌、卵巢癌等實(shí)體瘤中實(shí)現(xiàn)20%~72%的客觀緩解率。工程化表達(dá)嵌合抗原受體（CAR）的T細(xì)胞（CAR-T）過繼轉(zhuǎn)移治療成為當(dāng)下的研究熱點(diǎn)，到目前為止，在血液病的治療中FDA已經(jīng)批準(zhǔn)了兩款針對CD19的CAR-T療法，在實(shí)體瘤中的研究也在陸續(xù)開展。目前針對胃癌患者的CAR-T細(xì)胞治療的臨床試驗(yàn)是針對HER-2、CEA、Mucin-1和上皮細(xì)胞粘附分子(EpCAM)，它們在各種癌癥，包括胃癌中廣泛和高度表達(dá)，并且很少在正常組織表面表達(dá)，這些性質(zhì)使他們成為CRA-T治療的理想靶點(diǎn)，并且之前的幾項(xiàng)臨床研究果表明其對表達(dá)該靶點(diǎn)的胃癌細(xì)胞具有顯著的抗腫瘤活性。一項(xiàng)新型研究葉酸受體1(FOLR1)靶向嵌合抗原受體(CAR)T細(xì)胞治療胃癌有良好的效果，該研究發(fā)現(xiàn)FOLR1-CART細(xì)胞對FOLR1陽性的胃癌細(xì)胞具有特異性識別和有效的抗癌活性，且FOLR1在正常人體組織中呈低水平的表達(dá)，具有良好的安全性。胃及胃食管結(jié)合部癌的免疫治療仍在積極的探索當(dāng)中，但是現(xiàn)有的臨床研究結(jié)果給我們提供了繼續(xù)前進(jìn)的強(qiáng)大動(dòng)力。目前許多試驗(yàn)表明單一的免疫治療還是遜色于以免疫治療為基礎(chǔ)聯(lián)合其他治療的效果。例如化療聯(lián)合免疫治療，化療藥物可以降低免疫抑制細(xì)胞的表達(dá)從而間接增強(qiáng)活化T細(xì)胞的功能，可以直接增強(qiáng)活化T細(xì)胞和NK細(xì)胞的活性，還可以增加免疫源性，與放療聯(lián)合時(shí)，放療產(chǎn)生的遠(yuǎn)隔效應(yīng)以及將“冷”腫瘤變成“熱”腫瘤的機(jī)制均可增強(qiáng)其免疫治療效果。免疫抑制劑之間的相互聯(lián)合，例如相關(guān)試驗(yàn)表明PD-1與CTLA-4抑制劑的聯(lián)合，分別作用于T細(xì)胞的不同階段，產(chǎn)生的協(xié)同效應(yīng)遠(yuǎn)勝于其單一療法。因此，以免疫治療為基礎(chǔ)的聯(lián)合治療是未來腫瘤治療的主要方向，但是還面臨著更多的挑戰(zhàn)，如對腫瘤異質(zhì)性、精準(zhǔn)的療效預(yù)測靶點(diǎn)、免疫治療耐受等影響免疫治療療效的問題需要進(jìn)一步的研究。作者：蘇國棟，韓宇，白玉賢單位：哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院2019年09月16日2692
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曹文蘭主任醫(yī)師 中國中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院 腫瘤科 胃癌是目前世界上最常見的惡性腫瘤之一，其發(fā)病率和病死率在中國位居第2位，世界范圍內(nèi)其發(fā)病率排名第5位、病死率排第2位。目前對于胃癌的治療方式主要以手術(shù)結(jié)合系統(tǒng)性化療為主，早期胃癌通常預(yù)后較好，但對于局部進(jìn)展期不可切除性和轉(zhuǎn)移性胃癌其預(yù)后較差，對于此類患者，通常認(rèn)為無法治愈，其治療目的以緩解癥狀和盡可能延長生存期為主，目前的治療方案主要是以全身綜合性系統(tǒng)性化療。近年來，一些分子靶向藥物聯(lián)合化療藥物的方案逐漸得到承認(rèn)，如靶向人類表皮生長因子-2（HER-2）藥物trastuzumab（Herceptin）、抗血管生成藥物lapatinib治療等，但由于胃癌的高異質(zhì)性，可用靶點(diǎn)少，目前這些藥物的臨床應(yīng)用受到了很大的限制。隨著對于程序性死亡受體-1（PD-1）及其配體（PD-L1）研究的不斷進(jìn)步及深入，免疫治療再次成為了腫瘤綜合治療中的前沿話題。早在19世紀(jì)末，Coley（1991年再版）就報(bào)道了在將滅活細(xì)菌注射進(jìn)肉瘤后，可致腫瘤縮小，腫瘤的免疫治療這一概念從此刻被首次提出。隨著技術(shù)水平的不斷進(jìn)步，人們對于免疫系統(tǒng)與腫瘤發(fā)生、發(fā)展之間關(guān)系的理解逐漸加深，初步認(rèn)識了免疫系統(tǒng)在遏制腫瘤進(jìn)展過程中起到的關(guān)鍵作用及腫瘤本身演化逃避免疫監(jiān)視的機(jī)制[10]。迄今為止，對于腫瘤的免疫治療主要包括免疫檢查點(diǎn)阻斷、腫瘤疫苗和過繼性免疫治療，這些免疫治療方法在多種腫瘤中得到了應(yīng)用，并取得了一定的療效，在胃癌的治療中也有了部分報(bào)道。筆者現(xiàn)就免疫治療在胃癌中的應(yīng)用作如下綜述。01免疫檢查點(diǎn)阻斷治療免疫檢查點(diǎn)阻斷治療是目前較前沿的腫瘤免疫療法之一，其利用可以特異性結(jié)合在腫瘤細(xì)胞或者免疫細(xì)胞表面免疫檢查點(diǎn)的抗體，阻斷其作用，起到刺激免疫細(xì)胞、識別腫瘤細(xì)胞并發(fā)揮腫瘤殺傷的作用。目前研究較多的主要是針對PD-1和細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4（CTLA-4）的抗體。自從2014年7月第一款PD-1抑制劑在日本上市后，截至目前，已有5種PD-1/PD-L1在歐美上市，2018年6月15日中國食品藥品監(jiān)督管理局（CFDA）批準(zhǔn)了PD-1抑制劑opdivo在中國上市，其主要治療適應(yīng)證是經(jīng)過系統(tǒng)治療無效的非小細(xì)胞肺癌（不包括敏感基因突變患者）。免疫檢查點(diǎn)阻斷治療在胃癌治療中有多項(xiàng)臨床研究在進(jìn)行，其中pembrolizumab是一種抗PD-1單克隆抗體，此前已獲準(zhǔn)用于黑色素瘤治療。目前有一系列研究證實(shí)pembrolizumab對PD-L1表達(dá)陽性的進(jìn)展期食管胃癌有效。如Ⅰb期KEYNOTE-012試驗(yàn)評估pembrolizumab對實(shí)體瘤患者的療效，其中胃癌隊(duì)列納入了39例PD-L1陽性的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性胃癌或胃食管腺癌患者，36例患者療效可評估，可評估療效患者中有8例（22%）患者客觀緩解（無完全緩解），有5例患者發(fā)生了6次3～4級治療相關(guān)不良事件。KEYNOTE-059試驗(yàn)是pembrolizumab用于治療晚期胃癌的系列Ⅱ期臨床研究，納入了3個(gè)隊(duì)列，隊(duì)列1是納入了259例pembrolizumab用于二線化療以上失敗的晚期胃癌患者，隊(duì)列2是納入了25例pembrolizumab聯(lián)合一線化療方案用于未接受過化療的晚期胃癌患者，隊(duì)列3納入了31例未接受過化療的PD-L1陽性晚期胃癌患者采用pembrolizumab單藥治療，隊(duì)列1客觀緩解率為11.6%、完全緩解率為2.3%，在PD-L1陽性患者中客觀緩解率為15.5%、部分緩解率為13.5%、完全緩解率為2%，而PD-L1陰性患者客觀緩解率僅為6.4%，完全緩解率2.8%；隊(duì)列2中，PD-L1陽性患者客觀緩解率為69%、總體客觀緩解率為60%；隊(duì)列3中客觀緩解率為26%、中位無進(jìn)展生存期為3.3個(gè)月，中位總生存期為20.7個(gè)月。基于此結(jié)果，F(xiàn)DA加速批準(zhǔn)了晚期胃癌作為pembrolizumab治療的適應(yīng)證之一。2018年6月在Lancet上發(fā)表了pembrolizumab的Ⅲ期臨床研究KEYNOTE-061[13]結(jié)果，該研究納入了592例在鉑類+氟尿嘧啶類聯(lián)合化療期間疾病進(jìn)展的進(jìn)展期胃癌或食管胃結(jié)合部腺癌，研究將患者隨機(jī)分組至pembrolizumab單藥治療組或單用紫杉醇組，在分析395例PD-L 1綜合陽性評分≥1分患者時(shí)，pembrolizumab組的總生存期并未顯著延長，中位生存期pembrolizumab組9.1個(gè)月、紫杉醇組8.3個(gè)月［HR=0.82，95%CI（0.66，1.03）］，2組的客觀緩解率也相近（16%比14%），但在不良反應(yīng)方面，3～5級不良事件發(fā)生率pembrolizumab組要低于紫杉醇組（14%比35%）。在KEYNOTE-061的研究結(jié)果中PD-L1陽性并不能有效提示患者能從pembrolizumab單藥治療中獲益。基于ATTRACTION-2試驗(yàn)的陽性結(jié)果，抗PD-1單抗nivolumab成為了首個(gè)在亞洲獲得晚期胃癌治療適應(yīng)證批準(zhǔn)的免疫檢查點(diǎn)抑制劑。ATTRACTION-2試驗(yàn)[14]是在日本進(jìn)行的一項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)，納入了493例至少2種標(biāo)準(zhǔn)化療方案失敗的進(jìn)展期胃癌和食管胃結(jié)合部癌患者，納入患者被隨機(jī)分為nivolumab單藥組和安慰劑組，研究終點(diǎn)為疾病進(jìn)展或出現(xiàn)無法接受的毒性，nivolumab組的客觀緩解率為11%，中位總生存期nivolumab組優(yōu)于安慰劑組［5.3個(gè)月比4.1個(gè)月，HR=0.63，95%CI（0.51，0.78）］。但是需要注意的是，ATTRACTION-2試驗(yàn)納入的患者沒有經(jīng)過PD-L1表達(dá)的篩選，其納入人群也全是亞洲人。近期在轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的抗PD-1治療中發(fā)現(xiàn)，存在錯(cuò)配修復(fù)缺陷（dMMR）的患者對于PD-1的治療較錯(cuò)配修復(fù)完整（pMMR）的患者更能從中獲益，部分患者能達(dá)到持久緩解。在轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌中，存在dMMR的腫瘤可能比其他腫瘤含有更多的突變，這類突變產(chǎn)生的新抗原有被識別為“非自身抗原”（腫瘤抗原）的可能性?；谶@種假說，Le等進(jìn)行了一項(xiàng)納入86例患者的研究，包括了胃癌在內(nèi)的12種dMMR腫瘤，結(jié)果提示，客觀緩解率為53%，完全緩解率為21%，證實(shí)了dMMR狀態(tài)是提示抗PD-1治療有效的生物標(biāo)志物。但有報(bào)道[17-20]提示，胃癌僅有8%～16%的患者為dMMR狀態(tài)。除此之外，Panda等[21]報(bào)道EB病毒（EBV）陽性的胃癌患者在多線治療失敗后接受了PD-L1抗體的治療，在24個(gè)療程后其腫瘤大部分緩解，對其腫瘤組織標(biāo)本分析發(fā)現(xiàn)，其為微衛(wèi)星不穩(wěn)定陰性，EBV陽性，腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞（TIL）較多，此結(jié)果提示，EBV陽性也有可能是PD-1抗體治療有效的生物標(biāo)志物之一，相關(guān)的臨床研究也正在開展（NCT03257163、NCT02589496、NCT02951091）。除了抗PD-1治療外，以CTLA-4為治療靶點(diǎn)的免疫檢查點(diǎn)阻斷治療也有報(bào)道，CTLA-4是細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白，能夠負(fù)向調(diào)節(jié)效應(yīng)T細(xì)胞應(yīng)答?？笴TLA-4治療可以阻斷CTLA-4與其配體之間的相互作用，從而促進(jìn)T細(xì)胞活化，浸潤腫瘤細(xì)胞，起到殺傷腫瘤細(xì)胞的作用。但遺憾的是，在一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)中晚期胃癌患者并未從CTLA-4單抗ipilimumab的治療中獲益，該研究納入了114例患者，隨機(jī)分為ipilimumab組和最佳支持治療組，其2組的中位總生存期分別為12.7和12.1個(gè)月，ipilimumab并未顯著改善患者總生存期。在CheckMate-032研究中，納入了160例接受了全身性化療方案期間疾病進(jìn)展的胃癌、食管癌以及食管胃結(jié)合部癌患者，患者被隨機(jī)分為3組，分別接受2周1次的nivolumab單藥3 mg/kg、3周1次的nivolumab 1mg/kg + ipilimumab 3mg/kg治療、3周1次的nivolumab 3mg/kg + ipilimumab 1mg/kg治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，nivolumab 1mg/kg + ipilimumab 3mg/kg治療的結(jié)果優(yōu)于nivolumab單藥組和nivolumab 3mg/kg + ipilimumab 1 mg/kg組（客觀緩解率24%比12%比8%）。目前，針對晚期胃癌的免疫檢查點(diǎn)抑制治療仍有多項(xiàng)臨床研究正在進(jìn)行，進(jìn)一步篩查獲益人群和發(fā)現(xiàn)新的目標(biāo)靶點(diǎn)逐漸成為下一步的研究熱點(diǎn)。02腫瘤疫苗腫瘤疫苗類型包括樹突狀細(xì)胞（DC）、T細(xì)胞、DNA、RNA、病毒載體、蛋白質(zhì)、多肽等，其目的是通過誘導(dǎo)免疫系統(tǒng)識別并攻擊腫瘤細(xì)胞。早期的腫瘤疫苗主要是靶向自體抗原，但自體抗原很難誘導(dǎo)免疫系統(tǒng)產(chǎn)生特異性殺傷細(xì)胞。新生抗原是一類在腫瘤發(fā)生、發(fā)展過程中由于其基因突變，經(jīng)過轉(zhuǎn)錄翻譯后可產(chǎn)生表達(dá)于主要組織相容性復(fù)合體（MHC）的特異性抗原肽。新生抗原僅表達(dá)于腫瘤細(xì)胞，具有腫瘤特異性。基于新生抗原的高度特異性，通過高通量測序技術(shù)測序和比較所有腫瘤外顯子并從中篩選出能被T細(xì)胞識別且誘發(fā)免疫反應(yīng)的新生抗原是新一代個(gè)體化腫瘤疫苗制備的基礎(chǔ)。目前為止，僅有一種腫瘤疫苗被FDA批準(zhǔn)。2010年，provenge獲批成為首個(gè)治療無癥狀或微癥狀轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌的腫瘤疫苗產(chǎn)品，其機(jī)制是采集患者外周血單核細(xì)胞，將前列腺酸性磷酸酶與粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子共培養(yǎng)，培養(yǎng)產(chǎn)物即以前列腺酸性磷酸酶為靶向的抗原提呈細(xì)胞，將抗原提呈細(xì)胞回輸至患者體內(nèi)后便可刺激T細(xì)胞，激活免疫反應(yīng)從而起到靶向殺傷腫瘤細(xì)胞的作用。隨著高通量測序技術(shù)的應(yīng)用，來自美國和德國的團(tuán)隊(duì)于2017年分別報(bào)道了腫瘤個(gè)體化疫苗在黑色素瘤治療中的應(yīng)用，在兩個(gè)試驗(yàn)中均沒有意外的毒性作用發(fā)生，其中一項(xiàng)研究報(bào)道了接受治療的6例患者中有4例在25個(gè)月隨訪期內(nèi)沒有復(fù)發(fā)，2例患者復(fù)發(fā)后接受了抗PD-1治療，在治療后腫瘤完全緩解；另一項(xiàng)研究報(bào)道中13例患者接受了治療，8例患者在23個(gè)月隨訪期內(nèi)沒有復(fù)發(fā)，2例患者出現(xiàn)復(fù)發(fā)但接受治療后腫瘤明顯縮小，1例患者復(fù)發(fā)后再接受了抗PD-1治療后腫瘤完全緩解，2例患者死亡。該結(jié)果提示，基于患者個(gè)體特異性的新生抗原腫瘤疫苗治療安全、有效，同時(shí)可以聯(lián)合免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療。近期已有關(guān)于神經(jīng)膠質(zhì)瘤、腎癌、胰腺癌、三陰性乳腺癌等臨床研究開展。針對胃癌的腫瘤疫苗治療在早期已有報(bào)道，采用HER2/DC疫苗對9例晚期胃癌患者的治療后，1例患者臨床癥狀緩解，另有1例患者出現(xiàn)了3個(gè)月穩(wěn)定期；另一項(xiàng)采用MAGE-A3/DC治療晚期胃癌的試驗(yàn)中，4例患者檢測到了抗原特異性T細(xì)胞，其中3例患者疾病有一定程度的緩解。在胃癌中由于腫瘤細(xì)胞異質(zhì)性高，而早期的靶向自體抗原的腫瘤疫苗療效不穩(wěn)定，基于高通量測序的新生抗原識別和篩選程序復(fù)雜，疫苗制備的時(shí)間周期長，如何個(gè)體化篩選抗原，選擇能有效刺激激活腫瘤細(xì)胞的抗原等問題仍需要克服。就目前的研究結(jié)果來看，新一代靶向新生抗原的個(gè)體化腫瘤疫苗具有巨大的應(yīng)用潛力，但其進(jìn)一步治療方案以及聯(lián)合免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療仍需進(jìn)一步探索。03過繼性免疫治療過繼性免疫治療是通過體外分選、培養(yǎng)并篩選出具有特異性識別和殺傷腫瘤細(xì)胞能力的免疫細(xì)胞，并將其回輸至患者體內(nèi)起到治療作用的一種療法，其依照過繼性免疫活性細(xì)胞的種類不同、針對的目標(biāo)靶點(diǎn)、免疫調(diào)節(jié)激活途徑以及產(chǎn)生殺傷作用的效應(yīng)細(xì)胞的不同又可分為多種類型。最早出現(xiàn)的一類過繼性細(xì)胞免疫治療是淋巴因子激活殺傷細(xì)胞和DC誘導(dǎo)的殺傷細(xì)胞，這兩類細(xì)胞對于腫瘤的特異性識別和殺傷能力較差，目前已經(jīng)逐漸被淘汰，鮮有報(bào)道。另一類細(xì)胞是通過從接受手術(shù)患者的手術(shù)標(biāo)本中分離出的TIL，最早在1988年由Rosenberg等報(bào)道，通過體外細(xì)胞因子誘導(dǎo)刺激，擴(kuò)增TIL，并將其回輸至患者體內(nèi)。TIL是一組能特異性識別腫瘤細(xì)胞的免疫細(xì)胞，但是由于腫瘤微環(huán)境、免疫逃逸等機(jī)制的存在，原始TIL能起到的腫瘤殺傷作用有限，但也有文獻(xiàn)報(bào)道TIL在胃癌中的表達(dá)情況可以判斷其預(yù)后。目前TIL治療胃癌以個(gè)案報(bào)道為主，臨床試驗(yàn)較少；而且TIL的限制主要在于其適用人群較少，并不是所有腫瘤中都能提取TIL，也不是所有的TIL都能在體外擴(kuò)增；除此之外，擴(kuò)增和培養(yǎng)TIL需要的時(shí)間可能持續(xù)數(shù)周以上。TIL在胃癌的治療中仍處在探索階段，目前TIL對于惡性腫瘤的治療中僅有一項(xiàng)二期臨床試驗(yàn)（NCT03935893）將胃癌納入作為適應(yīng)證。另一類過繼性免疫細(xì)胞治療是以T細(xì)胞受體基因工程改造的T細(xì)胞（TCR-T）和嵌合抗原受體T細(xì)胞（CAR-T）為代表的基因工程改造的細(xì)胞。TCR-T療法是一種以修飾T細(xì)胞為基礎(chǔ)的腫瘤過繼免疫治療方法。Lu等在對TIL治療黑色素瘤的研究中發(fā)現(xiàn)了有部分T細(xì)胞表面具有腫瘤特異性T細(xì)胞受體，通過對T細(xì)胞受體進(jìn)行改造，構(gòu)建具有能夠特異性識別腫瘤細(xì)胞的T細(xì)胞，通過體外擴(kuò)增并回輸至患者體內(nèi)進(jìn)行治療，可以提高免疫細(xì)胞抗腫瘤的效應(yīng)并降低自身免疫損傷等不良反應(yīng)。在2014年Tran等報(bào)道了1例晚期轉(zhuǎn)移性膽管癌患者接受了這種治療，通過構(gòu)建能夠特異性識別腫瘤細(xì)胞表面抗原ErbB2相互作用蛋白的T細(xì)胞并回輸給患者，最終患者病情完全緩解；2017年該團(tuán)隊(duì)又報(bào)道了1例從轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者的標(biāo)本中提取TIL并篩選鑒定出了能夠識別特異性抗原KRAS G12D的T細(xì)胞，經(jīng)過體外擴(kuò)增并回輸進(jìn)行治療，也出現(xiàn)了腫瘤緩解的現(xiàn)象，但該研究指出，該患者并非所有轉(zhuǎn)移灶都有緩解，有部分病灶與治療前并沒有明顯改變，這個(gè)結(jié)果提示，由于腫瘤的異質(zhì)性存在，并非所有腫瘤都能表達(dá)出同樣的特異性抗原，這也是TCR-T治療的局限性所在。TCR-T臨床試驗(yàn)?zāi)壳岸鄶?shù)處于Ⅰ期/Ⅱ期臨床試驗(yàn)階段，其中有NCT03638206和NCT03941626將胃癌作為適應(yīng)證之一，目前正處于納入患者階段，尚無療效報(bào)道。CAR-T療法目前是最成功的過繼性免疫療法之一。CAR-T治療是選擇針對的細(xì)胞表面抗原，T細(xì)胞取自患者自身的T細(xì)胞于體外改造，使其表達(dá)B細(xì)胞受體的抗原結(jié)合區(qū)，使得該區(qū)域與CD3 T細(xì)胞受體的胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域融合，就可以不依賴MHC也能特異性識別細(xì)胞表面抗原，激活T細(xì)胞應(yīng)答。到目前為止，CAR-T技術(shù)已經(jīng)發(fā)展到第4代，CAR-T治療在血液系統(tǒng)類型腫瘤中應(yīng)用最為成功，目前已有靶向CD19針對B細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血病的臨床試驗(yàn)取得了巨大的成功，目前已被FDA批準(zhǔn)上市。但是與血液系統(tǒng)中的治療不同，在實(shí)體腫瘤中的CAR-T治療進(jìn)展緩慢。CAR-T的治療效果受限于治療靶點(diǎn)即腫瘤抗原的選擇，構(gòu)建的嵌合抗原受體若不能特異性識別腫瘤細(xì)胞將可能導(dǎo)致嚴(yán)重的不良反應(yīng)，甚至危及生命。目前在美國ClinicalTrail網(wǎng)站注冊的針對胃癌的CAR-T臨床試驗(yàn)有13項(xiàng)，其中來自中國的臨床研究有10項(xiàng)，其余3項(xiàng)來自美國。目前多數(shù)仍在招募患者階段，大規(guī)模臨床應(yīng)用研究尚未開展，目前也并未無相關(guān)療效報(bào)道。近年來，腫瘤的免疫治療受到了來自全世界的廣泛關(guān)注，以抗PD-1/PD-L1為代表的免疫檢查點(diǎn)抑制治療在晚期胃癌的治療中已經(jīng)展現(xiàn)了巨大的治療潛力，但目前仍有許多亟待解決的問題。首先，免疫治療應(yīng)用有效的患者范圍較小，目前僅有PD-L1陽性、dMMR或2種以上常規(guī)治療失敗的患者可獲得批準(zhǔn)使用PD-1單抗，而仍有大部分患者尚未被證實(shí)能從免疫檢查點(diǎn)抑制治療中獲益；其次，免疫檢查點(diǎn)抑制劑的療效篩選指標(biāo)也尚不明確，KEYNOTE-061的結(jié)果顯示，PD-L1的表達(dá)情況并不能有效預(yù)測抗PD-1治療的成功率，其他如dMMR和EBV陽性也有潛力成為預(yù)測指標(biāo)，但仍需進(jìn)一步的探索；此外，腫瘤疫苗和過繼性細(xì)胞治療目前的臨床研究數(shù)據(jù)較少，在既往針對其他類型腫瘤（如黑色素瘤）的治療中展現(xiàn)了良好的效果，但目前并無證據(jù)證明其在胃癌治療中的有效性；最后，現(xiàn)有的治療方案與免疫治療聯(lián)合使用的療效仍需更多的臨床試驗(yàn)去探索，其結(jié)果值得期待。作者：黃理賓，陳海寧，楊廷翰，于永揚(yáng)單位：四川大學(xué)華西醫(yī)院胃腸外科2019年09月16日4494
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曹文蘭主任醫(yī)師 中國中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院 腫瘤科 在全球范圍內(nèi)，每年至少有95萬新發(fā)胃癌病例，腫瘤相關(guān)死因列第3位。我國每年約有67.9萬新發(fā)病例，腫瘤相關(guān)死因列第2位。且胃癌在年輕人中的發(fā)病率有所上升。在外科治療、新輔助治療以及放療的基礎(chǔ)上，早期胃癌的5年生存率可以達(dá)到95%。但早期胃癌癥狀不典型，有些僅表現(xiàn)為進(jìn)食哽噎或呃逆，當(dāng)癥狀明顯惡化時(shí)，病變進(jìn)展到晚期，超過90％的住院患者初診時(shí)已是局部晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌。目前化療仍然是晚期胃癌的最主要治療手段，但尚沒有標(biāo)準(zhǔn)的治療方案。隨著分子生物學(xué)研究的不斷進(jìn)展，分子靶向治療及免疫治療成為胃癌綜合治療的熱點(diǎn)，晚期胃癌的治療效果也有了一定程度提高，但遠(yuǎn)不如人們期望的那樣樂觀。本文簡要概述在晚期胃癌治療中目前主要的治療手段及其研究進(jìn)展，為綜合、精確的個(gè)體化治療提供參考。01化療既往研究表明，晚期胃癌不接受任何治療中位OS只有3~4個(gè)月，經(jīng)過規(guī)范化療可以達(dá)到1年，并可以明顯改善生活質(zhì)量。因此，體能狀態(tài)及器官功能正常的患者應(yīng)積極進(jìn)行系統(tǒng)化療。1.1 聯(lián)合化療胃癌對一些細(xì)胞毒性藥物比較敏感，例如氟尿嘧啶類(5-FU、S-1、卡培他濱)、鉑類(順鉑、奧沙利鉑)、紫杉醇類(紫杉醇、多西他賽)、蒽環(huán)類(表柔比星)、拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑(伊立替康)。單獨(dú)應(yīng)用這些藥物進(jìn)行治療的反應(yīng)率均不高。既往研究中單藥治療表現(xiàn)出的最佳有效率為氟尿嘧啶(20%~40%)、紫杉醇類(20%)、伊立替康(20%)。研究表明，在有效性上雙藥化療方案要明顯優(yōu)于單藥化療方案。日本的一項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)“SPIRITS”，將患者隨機(jī)分為S-1聯(lián)合順鉑組及S-1組，總生存期(OS)為13個(gè)月對比11個(gè)月(P=0.04)，無進(jìn)展生存期(PFS)為6個(gè)月對比4個(gè)月(P＜0.000 1)，亦證實(shí)了雙藥化療要優(yōu)于單藥化療。對于PS評分較好的晚期胃癌患者，可以考慮三藥聯(lián)合化療方案，包括：ECF(表阿霉素、順鉑、5-FU)，DCF(多西他賽、順鉑、5-FU)或其改良方案。由Ajania和Van Cutsem牽頭的多中心Ⅲ期臨床試驗(yàn)V325研究，比較了DCF與CF(順鉑、5-FU)在晚期胃癌化療中的療效，顯示DCF方案的OS為9.2個(gè)月，優(yōu)于CF方案的8.6個(gè)月(P=0.02)，但是Ⅲ/Ⅳ度不良反應(yīng)發(fā)生率三藥方案更高(81%vs 75%)。隨著兩種口服氟尿嘧啶類藥物卡培他濱及S-1的問世，其能否替代5-FU的研究也已完成。Kang等進(jìn)行的一線治療晚期胃癌的Ⅲ期臨床試驗(yàn)，XP方案(卡培他濱+順鉑)對比CF方案，mOS為10.5個(gè)月vs 9.3個(gè)月(P=0.008)，PFS為5.6個(gè)月vs 5.0個(gè)月，顯示卡培他濱優(yōu)于5-FU。同樣，臨床試驗(yàn)“FLAGS”表明SP方案(S-1+順鉑)等效于CF方案(OS：8.6個(gè)月vs 7.9個(gè)月)，但是在中性粒細(xì)胞減少(5.0%vs 14.4%)及口腔黏膜炎(1.3%vs 13.6%)的發(fā)生率上，S-1組要明顯低于5-FU組。目前，NCCN 1類證據(jù)推薦對于不可切除的局部晚期、復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性胃癌，一線治療首選兩藥方案(5-FU或卡培他濱+順鉑)。對于PS評分較好，能密切評估毒性反應(yīng)的患者可考慮三藥聯(lián)合化療。臨床上，必須結(jié)合患者的體質(zhì)、有無基礎(chǔ)疾病等情況來具體制定方案。對于基礎(chǔ)狀態(tài)較差的老年人，一線常常推薦單藥化療，如氟尿嘧啶類藥物卡培他濱或S-1等。1.2 新輔助化療新輔助化療是指在手術(shù)前進(jìn)行的全身性化療，目前已成為進(jìn)展期胃癌外科手術(shù)前的標(biāo)準(zhǔn)治療手段。其優(yōu)點(diǎn)：1)能夠使瘤體降期，提高R0切除率；2)可以控制遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移灶，從而使術(shù)后輔助治療正常進(jìn)行；3)可以判斷腫瘤對化療藥物的敏感性，便于術(shù)后輔助化療藥物的選擇。歐洲醫(yī)學(xué)研究會的Ⅲ期臨床試驗(yàn)，分為新輔助化療+手術(shù)組(250例)及單純手術(shù)組(253例)，化療采用ECF方案，新輔助化療組OS及PFS均長于單純手術(shù)組(HR=0.75，95%CI：0.60~0.93，P=0.009)和(HR=0.66，95%CI：0.53~0.81，P＜0.001)，5年生存率為36%對比23%。國內(nèi)一項(xiàng)研究表明，臨床T分期越低，腫瘤直徑越小，年齡越大的患者，可能從新輔助治療中獲益更多。在應(yīng)用新輔助化療時(shí)，不能過分追求化療的有效性而造成手術(shù)的推遲。臨床醫(yī)生應(yīng)根據(jù)病人的具體情況，明確適應(yīng)癥并考慮新輔助化療是否合適，盡量避免推遲或過度治療。02放療放療的適應(yīng)癥包括殘余腫瘤、不可切除性腫瘤、原位復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移腫瘤，可使患者的局部癥狀得到緩解，綜合有效率分別為出血(74%)、疼痛(67%)、梗阻(68%)。Intergroup0116是第一個(gè)證明術(shù)后輔助放化療能夠使患者獲益的臨床試驗(yàn)。納入ⅠB期至Ⅳ期的患者，分為術(shù)后輔助放化療組和單純手術(shù)組，結(jié)果顯示3年生存率為50%對比41%(P=0.005)，OS(HR=1.32；P=0.004)，DFS(HR=1.51；P＜0.001)高于單純手術(shù)組。韓國的一項(xiàng)臨床試驗(yàn)ARTIST，將D2術(shù)后的胃癌患者分為XP化療組和XP化療聯(lián)合放療組，兩組的3年DFS(78.2%vs 74.2%，P=0.0862)、5年生存率(73%vs 75%，P=0.484)差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。但亞組分析顯示病理淋巴結(jié)陽性患者接受術(shù)后放化療具有更優(yōu)的3年DFS(77.5%vs 72.3%，P=0.0365)。這一結(jié)果提示放療對局部控制更有效，可能淋巴結(jié)陽性的患者能從中受益，正在進(jìn)行的ARTIST-Ⅱ會給出答案。臨床上應(yīng)對放療適應(yīng)癥、靶區(qū)范圍及放療劑量嚴(yán)格把控，盡可能提高疾病控制率及患者生活質(zhì)量，降低嚴(yán)重副反應(yīng)發(fā)生。03分子靶向治療分子靶向治療是在細(xì)胞分子水平上針對已經(jīng)明確的致癌位點(diǎn)，特異地與致癌位點(diǎn)結(jié)合并發(fā)生作用，使腫瘤死亡，但不會波及腫瘤周圍的正常組織。多種分子途徑包括細(xì)胞生長、細(xì)胞周期、細(xì)胞凋亡、血管生成和腫瘤的侵入機(jī)制都可以提供癌癥治療的分子靶點(diǎn)。具體的治療策略包括抗HER-2治療、表皮生長因子受體(EGFR)抑制劑、血管生成抑制劑、mTOR抑制劑、PARP抑制劑等。3.1 抗HER-2治療高達(dá)20%的胃癌組織過表達(dá)HER-2受體，大部分是因?yàn)镠ER-2擴(kuò)增。曲妥珠單抗是一種重組的人源化抗HER-2單克隆抗體。第一個(gè)隨機(jī)、前瞻性、多中心的Ⅲ期臨床試驗(yàn)“ToGA”奠定了曲妥珠單抗在HER-2過表達(dá)的胃癌患者一線治療中的地位。該試驗(yàn)將病人隨機(jī)分為單純化療組和化療聯(lián)合曲妥珠單抗，兩組mOS為11.1個(gè)月vs 13.8個(gè)月(P=0.0046)，聯(lián)合組生存期明顯延長。一項(xiàng)針對HER2陽性患者既往化療而未行抗HER-2治療的Ⅱ期臨床試驗(yàn)，紫杉醇聯(lián)合曲妥珠單抗(8 mg/kg；Q3w)的ORR為37%，PFS和OS分別為5.1個(gè)月和17.1個(gè)月。目前針對HER-2過表達(dá)的胃癌患者在圍手術(shù)期抗HER-2治療能否提高療效的臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行。拉帕替尼是另一種針對HER2的靶向藥物，與曲妥珠單抗不同的是拉帕替尼同時(shí)也可以阻滯表皮生長因子受體。一項(xiàng)針對HER-2陽性二線治療的Ⅲ期試驗(yàn)中，261例患者被隨機(jī)分到單藥紫杉醇和紫杉醇聯(lián)合拉帕替尼組。聯(lián)合組mOS為11.0個(gè)月，化療組為8.9個(gè)月，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.1044)。亞組分析顯示，免疫組化為IHC3+患者死亡風(fēng)險(xiǎn)低于化療組(HR=0.59；95%CI：0.37~0.93；P=0.0176)，PFS為5.6個(gè)月vs 4.2個(gè)月(P=0.0101)；IHC0/1+和IHC2+的患者則沒有顯著差異。中國患者同樣表現(xiàn)出生存優(yōu)勢，mOS為9.7個(gè)月vs 7.6個(gè)月(P=0.0351)，PFS為7.2個(gè)月vs 4.7個(gè)月(P=0.0077)。因此，這一試驗(yàn)也為針對HER-2 FISH檢測陽性(IHC3+)的晚期胃癌患者二線治療選用拉帕替尼提供了理論依據(jù)。3.2 表皮生長因子受體(EGFR)抑制劑EGFR是多功能的跨膜糖蛋白受體和生長因子受體酪氨酸激酶家族成員。表皮生長因子是EGFR的特異性配體，它通過結(jié)合并使酪氨酸激酶受體磷酸化來激活受體。受體活化刺激細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，從而促使腫瘤細(xì)胞分裂，遷移和血管生成。靶向治療可以通過鎖定并抑制EGFR信號轉(zhuǎn)導(dǎo)阻止腫瘤細(xì)胞的增殖、入侵以及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。雖然大約有50%的胃癌患者高表達(dá)EGFR，但是目前針對EGFR抑制劑的試驗(yàn)均未顯示出明顯的臨床獲益，尤其是未經(jīng)選擇的胃癌患者。表皮生長因子抑制劑主要包括帕尼單抗、西妥昔單抗和尼妥珠單抗等。REAL-3試驗(yàn)將患者隨機(jī)分為EOC化療組(表柔比星、奧沙利鉑和卡培他濱)和EOC化療+帕尼單抗組，研究終點(diǎn)OS為11.3個(gè)月vs 8.8個(gè)月(P=0.013)，聯(lián)合組并未增加患者總生存。EXPAND試驗(yàn)將患者隨機(jī)分組為XP化療聯(lián)合西妥昔單抗和XP組，研究終點(diǎn)PFS為4.4個(gè)月vs 5.6個(gè)月，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.32)，表明西妥昔單抗并沒有增強(qiáng)一線化療的療效。尼妥珠單抗是一種人源化靶向EGFR的單克隆抗體。在一項(xiàng)Ⅱ期試驗(yàn)中，伊立替康聯(lián)合尼妥珠單抗和伊立替康單藥二線治療效果對比，聯(lián)合組PFS為85天，伊立替康組為73天(P=0.566 8)，OS為250.5天和232.0天(P=0.977 8)，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。但在亞組分析中顯示，EGFR表達(dá)為IHC2+/3+的患者，兩組PFS分別為118.5/59.0天，OS為358.5/229.5天，RR為33.3/0.0%。說明EGFR表達(dá)情況可能是臨床獲益的潛在標(biāo)志物?；诖私Y(jié)果，一項(xiàng)二線用于EGFR過表達(dá)胃癌患者的Ⅲ期臨床試驗(yàn)(ENRICH，NCT01813253)正在日本和韓國開展。3.3 血管內(nèi)皮生長因子靶向治療在大多數(shù)實(shí)體腫瘤中，腫瘤血管的生成與腫瘤轉(zhuǎn)移都與血管內(nèi)皮生長因子通路的活性有很大關(guān)系。針對血管內(nèi)皮生長因子的藥物有貝伐珠單抗、雷莫蘆單抗以及阿帕替尼等。貝伐珠單抗是一種重組人源化單克隆抗體，與血管內(nèi)皮生長因子結(jié)合，阻礙血管內(nèi)皮生長因子受體的作用，進(jìn)而阻礙腫瘤新生血管形成。AVAGAST試驗(yàn)研究了貝伐珠單抗是否可以增強(qiáng)XP或FP用于晚期胃癌一線化療效應(yīng)。結(jié)果顯示，聯(lián)合組OS為12.1個(gè)月，化療組OS為10.1個(gè)月，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.1002)。而聯(lián)合組PFS(6.7個(gè)月vs 5.3個(gè)月，P=0.0037)和ORR(46%vs 37.4%，P=0.0315)均高于化療組。進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)，血漿中VEGF-A和腫瘤組織中神經(jīng)激肽-1濃度是預(yù)測貝伐珠單抗治療晚期胃癌臨床療效的潛在標(biāo)志物。目前NCCN并沒有將貝伐單抗推薦用于晚期胃癌的常規(guī)治療中。雖然貝伐珠單抗在一線治療中失敗，但是針對VEFGR-2的雷莫蘆單抗卻被證明在二線治療中獲益。目前有兩項(xiàng)(REGARD和RAINBOW)關(guān)于雷莫蘆單抗作為晚期胃癌二線治療的研究。REGARD顯示，接受雷莫蘆單抗的mOS是5.2個(gè)月，接受安慰劑的mOS是3.8個(gè)月(P=0.047)，證明了雷莫蘆單抗較安慰劑有治療優(yōu)勢。RAINBOW表明，接受紫杉醇聯(lián)合雷莫蘆單抗的mOS是9.6個(gè)月，接受紫杉醇的mOS是7.9個(gè)月(P=0.017)，PFS分別為4.4個(gè)月和2.9個(gè)月，ORR分別為28%和16%，證明了雷莫蘆單抗對紫杉醇具有治療增強(qiáng)效應(yīng)。在2018年胃腸道癌癥研討會上發(fā)布的RAINFALL結(jié)果，患者隨機(jī)分為化療(CF或XP)聯(lián)合雷莫蘆單抗和化療聯(lián)合安慰劑，PFS為5.7個(gè)月vs 5.4個(gè)月(P=0.010 6)，OS為11.2個(gè)月vs 10.7個(gè)月(P=0.6757)，雖未延長OS，但聯(lián)合組可使患者的疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低。目前，雷莫蘆單抗已獲批用于經(jīng)含氟尿嘧啶或含鉑化療期間或之后出現(xiàn)疾病進(jìn)展的晚期胃癌/胃食管結(jié)合部腺癌。阿帕替尼于2014年10月17日被國內(nèi)批準(zhǔn)用于治療晚期胃癌或胃食管結(jié)合部腺癌，也是一種血管內(nèi)皮生長因子受體抑制劑。研究證明它可以高選擇與VEGF上的ATP位點(diǎn)相結(jié)合，阻斷下游信號的正常傳導(dǎo)，進(jìn)而達(dá)到抑制腫瘤血管的生成。Li等進(jìn)行的一項(xiàng)針對晚期胃癌的Ⅲ期臨床試驗(yàn)表明，阿帕替尼組的mOS為6.5個(gè)月，較對照組的4.7個(gè)月延長，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。阿帕替尼的出現(xiàn)，延長了二線化療失敗的晚期胃癌患者生存期，明顯改善患者的生活質(zhì)量，死亡風(fēng)險(xiǎn)下降近40%。《CSCO原發(fā)性胃癌診療指南》推薦阿帕替尼用于晚期胃癌的三線治療。3.4 哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白抑制劑(mTOR抑制劑)mTOR是哺乳動(dòng)物PI3K通路的下游效應(yīng)物，可以影響細(xì)胞的代謝、生長與增殖。依維莫司是一種口服的mTOR抑制劑。GRANITE-1研究對依維莫司針對晚期胃癌病人的二線或三線化療顯示，依維莫司治療組mOS為5.4個(gè)月，安慰劑組為4.3個(gè)月(P=0.124)，患者沒有明顯的臨床獲益。目前mTOR抑制劑尚未在胃癌患者治療中應(yīng)用。3.5 多聚二磷酸腺苷核糖聚合酶(PARP)抑制劑BRCA1/BRCA2基因參與了同源重組DNA修復(fù)途徑，PARP主要參與DNA修飾過程中堿基的切除修復(fù)過程。奧拉帕尼是一種口服PARP抑制劑，作用于伴有DNA修復(fù)缺陷的細(xì)胞從而誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。一項(xiàng)奧拉帕尼與紫杉醇聯(lián)合治療的Ⅱ期試驗(yàn)中，隨機(jī)分為紫杉醇聯(lián)合奧拉帕尼組以及紫杉醇組，兩組PFS為3.91個(gè)月vs 3.55個(gè)月(P=0.131)，mOS為13.1個(gè)月vs 8.3個(gè)月(P=0.005)。但隨后進(jìn)行的Ⅲ期臨床試驗(yàn)“GOLD”，兩組OS為8.8個(gè)月vs 6.9個(gè)月(P=0.026)，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(預(yù)定義P＜0.025認(rèn)為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義)。且聯(lián)合組3級或以上比例更高(78%vs 62%)，嚴(yán)重不良事件更常見(30%vs 23%)。由于未達(dá)到研究終點(diǎn)，該研究宣告失敗。目前PARP抑制劑在胃癌中應(yīng)用較少，主要用在BRCA突變的卵巢癌及乳腺癌中。04免疫治療免疫治療是通過應(yīng)用免疫疫苗或抗腫瘤抗體以激活機(jī)體自身免疫系統(tǒng)抵抗腫瘤的一種新型治療方式。PD-1是表達(dá)在T細(xì)胞表面的一種重要的免疫抑制跨膜蛋白，腫瘤細(xì)胞通過表達(dá)PD-L1或者PD-L2，與T細(xì)胞上的PD-1受體結(jié)合，使其不能被機(jī)體識別而發(fā)生免疫逃逸。PD-1抑制劑通過與T細(xì)胞表面的PD-1受體結(jié)合，阻斷腫瘤細(xì)胞對T細(xì)胞的抑制作用，使T細(xì)胞重新激活，達(dá)到殺滅腫瘤的目的。與傳統(tǒng)的化療藥物相比，PD-1抗體表現(xiàn)出了明顯的抗腫瘤優(yōu)勢。在一項(xiàng)針對晚期胃癌的Ib期臨床試驗(yàn)中(KEYNOTE-012)，研究帕博利珠單抗針對PD-L1陽性晚期胃癌的療效。通過對162例患者進(jìn)行篩選，65例(40%)為PD-L1陽性，其中36例被納入試驗(yàn)，總有效率為22%(8/36)，OS和PFS分別為11.4個(gè)月和1.9個(gè)月。CheckMate-032是一項(xiàng)針對晚期胃癌或胃食管交界處腫瘤使用納武單抗單藥或聯(lián)合伊匹單抗治療的Ⅰ/Ⅱ期試驗(yàn)，59例患者接受納武單抗治療，總有效率是14%(1例CR，7例PR)，mOS為5.0個(gè)月；PD-L1陽性率在1%及以上時(shí)，客觀緩解率ORR為27%，當(dāng)陽性率為5%及以上時(shí)，ORR為33%。ATTRACTION-2研究既往用過兩種或兩種以上化療方案的難治性晚期胃癌，隨機(jī)分為納武單抗組和安慰劑組，mOS為5.26個(gè)月vs 4.14個(gè)月(P＜0.0001)，1年生存率為26.2%vs 10.9%。目前FDA已批準(zhǔn)帕博利珠單抗用于復(fù)發(fā)性局部晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌/胃食管結(jié)合部腺癌，且腫瘤存在PD-L1表達(dá)、經(jīng)過2種及以上前線治療方案后疾病進(jìn)展的患者。針對晚期胃癌或胃食管交界腺癌患者更早線應(yīng)用免疫治療的臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中。針對晚期胃癌綜合治療的最終目標(biāo)是延長患者的生存期和提高生存質(zhì)量。盡管目前只有數(shù)量有限的關(guān)于新輔助化療、靶向治療、免疫治療和放射治療的報(bào)道，但新輔助化療的作用是不能被忽視的。新型化療藥物、靶向藥物的出現(xiàn)，腫瘤分子生物研究的發(fā)展將會給晚期胃癌的綜合治療帶來新的機(jī)遇。同時(shí)，腫瘤疫苗、單克隆抗體、免疫檢查點(diǎn)抑制劑擁有廣闊的治療前景，新的研究和發(fā)展將會使胃癌治療效果得到明顯提高，而合理、綜合及其個(gè)體化的診斷和治療方案將會給病人帶來更多的臨床獲益。作者：李衛(wèi)威1,2，智曉玉1，胡毅1單位：1解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心；2解放軍第八十一集團(tuán)軍醫(yī)院腫瘤科2019年09月16日2523
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