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邱立新副主任醫(yī)師 復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院 腫瘤內(nèi)科 作者簡(jiǎn)介邱立新，就職于復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院腫瘤內(nèi)科。主要從事胃癌、腸癌等惡性腫瘤的化療、靶向治療、免疫治療和研究。在International Journal of Cancer、European Journal of Cancer等發(fā)表SCI論文65篇，累計(jì)影響因子約300 分，其中第一或并列第一作者SCI論文40篇，累計(jì)影響 因子約180分。副主編《贏在論文*術(shù)篇》、參編《實(shí)用循證醫(yī)學(xué)方法學(xué)》。負(fù)責(zé)國(guó)家自然科學(xué)基金、中國(guó)臨床腫瘤學(xué)科學(xué)基金等。獲得教育部科技進(jìn)步二等獎(jiǎng)、上海市醫(yī)學(xué)科技進(jìn)步獎(jiǎng)三等獎(jiǎng)、上海醫(yī)學(xué)院首屆青年學(xué)者論壇二等獎(jiǎng)等 。KRAS基因是科學(xué)家從人體內(nèi)發(fā)現(xiàn)的第一個(gè)癌基因。早在1982年，科學(xué)家從人膀胱癌細(xì)胞系中克隆到了第一個(gè)癌基因，并很快確定這個(gè)癌基因是KRAS。后來進(jìn)一步的研究也發(fā)現(xiàn)了KRAS突變致癌的原因，KRAS基因負(fù)責(zé)編碼并制造一種稱為K-Ras的蛋白，該蛋白屬于MAPK/ERK信號(hào)通路途徑（RAS-RAF-MEK-ERK通路）的一部分。因此KRAS基因就像人體內(nèi)一個(gè)“開關(guān)”，它在腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)以及血管生成等過程的信號(hào)傳導(dǎo)通路中起著重要調(diào)控作用，正常的KRAS基因可抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)，而一旦KRAS基因發(fā)生突變，第12位氨基酸從甘氨酸變成了纈氨酸，這種變化會(huì)改變KRAS蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)并使其一直處于激活狀態(tài)，它就會(huì)持續(xù)刺激細(xì)胞生長(zhǎng)，打亂生長(zhǎng)規(guī)律，從而導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生。各癌種突變情況在各個(gè)瘤種中都有患者攜帶者著KRAS基因突變，這包括：肺癌5-15%的亞洲肺癌患者中攜帶KRAS基因突變結(jié)直腸癌36-40%的結(jié)直腸癌患者攜帶KRAS基因突變胰腺癌約90%的胰腺癌患者攜帶KRAS基因突變其他在子宮內(nèi)膜癌、皮膚癌、多發(fā)性骨髓瘤等患者中，也均發(fā)現(xiàn)有患者攜帶KRAS基因突變KRAS突變的患者生存期要遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于沒有發(fā)生KRAS突變的患者。但是KRAS突變蛋白結(jié)構(gòu)復(fù)雜，難以靶向，KRAS突變腫瘤由于生物學(xué)性質(zhì)的多樣性很難通過一種治療手段達(dá)到有效的治療。目前暫時(shí)還沒有專門針對(duì)KRAS突變的靶向藥物上市，因此，研發(fā)針對(duì)KRAS突變的靶向藥物確實(shí)是迫在眉睫。1、KRAS抑制劑AMG510該項(xiàng)開放標(biāo)簽I期研究入組了35例既往接受過至少2線治療的KRASG12C突變患者，包括14例非小細(xì)胞肺癌患者，19例結(jié)直腸癌患者，2例其他類型腫瘤患者，按照給藥劑量分為4個(gè)隊(duì)列，分別給予AMG 510 每日1次180， 360， 720，960mg。在10例NSCLC患者中，有5例患者腫瘤縮?。≒R），4例患者病情停止進(jìn)展（SD），這意味著AMG 510在非小細(xì)胞肺癌組患者中的客觀緩解率（ORR）達(dá)到50%，疾病控制率（DCR）90%。為后線無藥可用的KRAS突變的NSCLC患者帶來了曙光！為了進(jìn)一步實(shí)現(xiàn)雙靶聯(lián)合更好的治療效果，AGM510和SHP2抑制劑RMC-4630聯(lián)合治療KRAS G12C突變的晚期實(shí)體瘤。在上周的Natue中的體外研究就發(fā)現(xiàn)AMG510和RM的另一個(gè)SHP2抑制劑RMC-4550聯(lián)合時(shí)產(chǎn)生較強(qiáng)的協(xié)同效應(yīng)抑制腫瘤細(xì)胞（分?jǐn)?shù)越高協(xié)同越強(qiáng)）。2、KRAS抑制劑MRTX849MRTX849是一款針對(duì)KRAS G12C突變體的特異性優(yōu)化口服抑制劑。在名為MRTX849-001的1/2期臨床試驗(yàn)中，MRTX849在治療攜帶KRAS G12C基因突變的非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）、結(jié)直腸癌（CRC）和闌尾癌患者時(shí)表現(xiàn)出一定的安全性和抗癌活性。其中6名非小細(xì)胞肺癌患者，3名患者腫瘤縮小，3名患者穩(wěn)定；4名腸癌患者，1名腫瘤縮小，3名患者穩(wěn)定；2名闌尾癌患者，疾病均穩(wěn)定；12例療效可評(píng)價(jià)的患者，抗癌控制率高達(dá)100%。3、泛KRAS抑制劑BI 1701963不論是AMG510還是MRTX849都是作用于KRAS G12C基因突變，除了KRAS-G12C外，還有許多KRAS基因突變會(huì)促進(jìn)腫瘤的生長(zhǎng)，其中包括KRAS-G12D、KRAS-G12V及KRAS-G13。勃林格殷格翰公布了BI 1701963新型口服泛KRAS抑制劑的臨床前研究數(shù)據(jù)。勃林格BI 1701963是一款口服的特異性SOS1抑制劑，它通過與SOS1蛋白的結(jié)合來抑制KRAS的活性。BI 1701963通過與SOS1結(jié)合來抑制KRAS。通過將RAS綁定的GDP交換為GTP，SOS1能夠幫助激活KRAS。無論KRAS突變類型如何，均可實(shí)現(xiàn)KRAS阻斷。同時(shí)泛KRAS抑制劑和MEK抑制劑聯(lián)合可雙重阻斷KRAS通路，有望進(jìn)一步提高療效。中國(guó)將參與該化合物的全球早期同步開發(fā)。4、免疫治療PD-1/PD-L1對(duì)KRAS突變的NSCLC有效標(biāo)題：抗PD-1 / PD-L1免疫療法在KRAS突變型非小細(xì)胞肺癌中的優(yōu)異療效與炎癥表型和增強(qiáng)的免疫原性相關(guān)本篇文章從臨床實(shí)踐以及腫瘤的發(fā)生機(jī)制上闡述了KRAS突變的NSCLC為何免疫治療有效。研究表明KRAS突變與炎性腫瘤微環(huán)境和腫瘤免疫原性相關(guān)，從而導(dǎo)致對(duì)PD-1阻斷的優(yōu)異反應(yīng)。實(shí)際上，KRAS突變顯示PD-L1 + / CD8 + TILs的比例增加，這表明KRAS突變的腫瘤表現(xiàn)出具有適應(yīng)性免疫抵抗的炎性表型。此外，還發(fā)現(xiàn)KRAS突變與更高的TMB相關(guān)。所有這些因素以前都被證明是PD-1封鎖免疫療法的預(yù)測(cè)性生物標(biāo)志物。此外，鑒于吸煙史會(huì)影響NSCLC的免疫特征和TMB，我們基于PD-L1和CD8 + TILs分析了NSCLC吸煙者的KRAS突變狀態(tài)與腫瘤微環(huán)境之間的關(guān)系。具有KRAS突變的吸煙者的炎癥表型和高TMB的存在進(jìn)一步支持了KRAS突變是與炎癥腫瘤微環(huán)境和腫瘤免疫原性相關(guān)的主要變量。幾項(xiàng)研究揭示了當(dāng)吸煙者時(shí)，KRAS突變的腫瘤更有可能表達(dá)PD-L1 。另一項(xiàng)研究報(bào)道PD-L1被KRAS突變上調(diào)，該突變通過p-ERK信號(hào)通路介導(dǎo)。此外，一些研究報(bào)道癌基因激活可以誘導(dǎo)PD-L1表達(dá)，代表先天免疫抵抗。 PD-L1在腫瘤細(xì)胞上的表達(dá)可以誘導(dǎo)為對(duì)T細(xì)胞反應(yīng)有反應(yīng)性，也可以通過致癌信號(hào)組成性表達(dá)。因此，在研究PD-L1表達(dá)時(shí)考慮CD8 + TIL的存在與否及其密度已經(jīng)變得重要。進(jìn)一步研究了PD-L1表達(dá)與CD8 + TIL密度相結(jié)合的預(yù)后效果，并證明KRAS突變型腫瘤比KRAS野生型腫瘤具有更多的T細(xì)胞浸潤(rùn)。最近的研究已經(jīng)確定，高TMB代表基因組不穩(wěn)定，這會(huì)誘導(dǎo)產(chǎn)生更多的新抗原來募集免疫細(xì)胞。此外，高TMB被證實(shí)與KRAS突變型NSCLC中的吸煙和DNA復(fù)制及DDR基因受損有關(guān)?？傊?，這些結(jié)果可以解釋為什么KRAS突變易受免疫療法的影響。5、FAK抑制劑Defactinib治療KRAS突變的NSCLC標(biāo)題：Defactinib（VS-6063）在之前治療的晚期KRAS突變型非小細(xì)胞肺癌中的2期研究Defactinib（VS-6063）是一種選擇性的FAK口服抑制劑。根據(jù)TP53或CDKN2A改變的存在或不存在，將先前接受過晚期KRAS突變NSCLC治療的患者前瞻性分配到四個(gè)分子定義的隊(duì)列之一，并接受defactinib 400 mg口服BID的治療，直至疾病進(jìn)展或無法耐受的毒性。主要終點(diǎn)是12周時(shí)的無進(jìn)展生存期（PFS）。結(jié)果：55例患者入組。 平均年齡為62歲； 51％是女性。 先前治療的中位數(shù)為4（范圍1-8）。 15名（28％）患者達(dá)到了12周的PFS終點(diǎn)，其中一名患者獲得了部分緩解。 PFS中位數(shù)為45天。 臨床療效與TP53或CDKN2A狀態(tài)無關(guān)。 最常見的不良事件是疲勞，胃腸道和膽紅素升高，嚴(yán)重程度通常為1或2級(jí)。結(jié)論：在經(jīng)過大量預(yù)處理的KRAS突變型NSCLC患者中，defactinib單藥治療顯示出適度的臨床活性。 功效與TP53和CDKN2A無關(guān)。 Defactinib一般耐受良好。說了這么多，相信大家對(duì)于KRAS突變也有了更進(jìn)一步的認(rèn)識(shí)。最后文末設(shè)置了一些超鏈接，都是之前邱醫(yī)生發(fā)過的靶向治療和免疫治療的文章。對(duì)于靶向治療、免疫治療以及相關(guān)臨床試驗(yàn)感興趣的朋友可以點(diǎn)進(jìn)去，查看更加詳細(xì)的信息。另外，也可以直接來咨詢我，添加微信或者關(guān)注公眾號(hào)，能幫到您是我最大的榮幸。更多文章點(diǎn)擊這里晚期腫瘤長(zhǎng)期生存，維持治療是關(guān)鍵！ALK靶點(diǎn)介紹、相關(guān)治療藥物及臨床研究MET靶點(diǎn)介紹、相關(guān)治療藥物及臨床研究BRAF靶點(diǎn)介紹、相關(guān)治療藥物及臨床研究MSI相關(guān)介紹、治療藥物及臨床研究免疫治療的十萬個(gè)為什么非小細(xì)胞肺癌國(guó)內(nèi)外治療方案大比拼小細(xì)胞肺癌國(guó)內(nèi)外治療方案大比拼2019年11月20日
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