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路聚保副主任醫(yī)師 上海市第十人民醫(yī)院 結(jié)直腸病?？?/a> 自閉癥有6種預(yù)后，最后一種越來越少。根據(jù)自閉癥孩子各方面能力改善的情況，長大后會出現(xiàn)不同的預(yù)后。通常我們認(rèn)為自閉癥孩子有6種預(yù)后，一、像其他普通發(fā)育兒童一樣，正常讀書、上學(xué)、畢業(yè)、工作，成家立業(yè)，擁有獨立生活、學(xué)習(xí)和工作的能力。二、在輕度幫助下，擁有獨立生活、學(xué)習(xí)和工作的能力，比如家庭或社會給予一定的關(guān)懷或支持。 如直接給予他們某一項工作，3、在較高強度的保護(hù)和支持下，可以學(xué)習(xí)、生活和工作，工作環(huán)境需要比較包容，4、需要在監(jiān)護(hù)和保護(hù)下工作，比如一些專門為殘疾人開辦的手工作坊，政府殘聯(lián)或民政部門開辦的庇護(hù)工廠等。5、居家生活可以自理，可以自己料理起床、睡覺、穿衣、吃飯、如廁、刷牙、洗臉等，也能在一定范圍內(nèi)自由活動，在小區(qū)、村里、周邊走動，買賣小件物品。 多少需要家人或其他人的適當(dāng)照看，也能幫助家人做一些簡單重復(fù)的勞動。六、居家生活不能自理，情緒問題和行為問題嚴(yán)重，這是我們最不愿意看到的一種。之前第6種情況很普遍，現(xiàn)在則逐漸減少，原因是越來越多的家長知道了該怎么科學(xué)干預(yù)。目前來看，最差的自閉癥孩子將來都能做到居家生活自理。2024年03月14日
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路聚保副主任醫(yī)師 上海市第十人民醫(yī)院 結(jié)直腸病?？?/a> 自閉癥新家長的忠告發(fā)育遲緩與自閉癥很多家長一看到發(fā)育遲緩就放心，聽說自閉癥就崩潰，其實這根本就不是一個，是這個發(fā)育遲緩，而不是另外一個自閉癥譜系障礙的問題。發(fā)育遲緩是一個大名稱，包含了自閉癥、運動障礙、智力障礙、社交障礙以及其他發(fā)育落后。發(fā)育遲緩如果僅僅是語言發(fā)育遲緩或運動發(fā)育遲緩，問題的確小一點，但如果是很多領(lǐng)域，例如智力、運動、語言、社交都落后，這很常見，其實問題可能比自閉癥還嚴(yán)重，恢復(fù)起來更難。 自閉癥是發(fā)育遲緩、社交發(fā)育遲緩的一種。相對來說，單純的自閉癥只有社交障礙，比起多重發(fā)育遲緩，指運動、智力、語言都遲緩，干預(yù)起來要容易一些。癥候群性孤獨癥就是多重發(fā)育障礙，干預(yù)也比較難。對于自閉癥，困難不是在恢復(fù)快不快的問題，而是我們習(xí)慣的理念，認(rèn)為我們花了時間教孩子，他不學(xué)我們就會放棄，于是就想找專家、找機構(gòu)。其實好的專家和機構(gòu)無非就是更有信心，堅持社交為中心，堅持行為獎勵強化，堅持結(jié)構(gòu)化和隨機訓(xùn)練相結(jié)合。2024年03月09日107
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喻東山主任醫(yī)師 馬鞍山市精神病醫(yī)院 精神科 ⒈阿斯伯格綜合征的主要表現(xiàn)是什么？阿斯伯格綜合征表現(xiàn)為“四個刻板”。⑴刻板社交：患者不能理解別人的情感感受，故①只知道自己講，不喜歡聽別人講。②只知道表達(dá)自己的感受，不知道說了別人是什么感受。例如，患者看到奶奶戴了一個黑口罩，說奶奶像個死人。③只知道自己想這樣做，不知道別人對他這樣做的感受。例如，當(dāng)著一群醫(yī)生會診的面，觸摸黑板結(jié)實與否，凝視地磚上的花紋?？贪迳缃痪拖褚粋€機器人，機械地執(zhí)行說和做的程序，無視對方的存在，包括：①臉部：眼神接觸減少，面部缺乏表情，說話語調(diào)缺乏陰陽頓挫；②肢體語言：說話時缺乏相應(yīng)的手勢和軀體姿勢；③軀體朝向：軀體不朝向?qū)Ψ?，或彎腰看著地面，或?qū)㈩^埋在雙手中，后將頭埋在椅背里?；虮硨?、側(cè)對著醫(yī)生。⑵刻板生活習(xí)慣：穿過的衣服不肯換，喝水的水杯不能用于喝飲料，窗戶要開到一定的位置不能動，稍有變化，就感到不安，并為別人引起的變化而憤怒。⑶刻板興趣：重復(fù)玩一款游戲，聽一首歌。癡迷高鐵，每周都要坐高鐵去外地，說將來就學(xué)修鐵路?？贪宓呐d趣導(dǎo)致多度專注，可能是成為白癡天才的重要基礎(chǔ)。正常幼童也會喜歡多次吃同樣的食物，看同樣的錄像，但不能視為刻板興趣，因為他們的言語思維尚未發(fā)育。⑷刻板動作：大幅的刻板動作引人注目，例如；不斷地彎腰做撿東西的動作，其實地上并沒有東西；單手舉到胸前或者臉前，問他是什么意義？他說沒意義?；螂p上肢不斷地向上伸。小幅刻板動作易察覺到。例如，每分鐘一次的向上看一眼；不停地單手搓手指，類似打響指的動作。⒉阿斯伯格綜合征的發(fā)生原理是什么？答：神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞是神經(jīng)系統(tǒng)的框架（類似于葡萄架），圍產(chǎn)期缺氧等病理因素導(dǎo)致膠質(zhì)細(xì)胞干癟死亡后，神經(jīng)系統(tǒng)的框架就塌陷，神經(jīng)纖維沒法沿著原有框架向遠(yuǎn)程遷移，只能在局部窩成一團(tuán)，形成多個閉合短回路，這可解釋阿斯伯格綜合征的刻板生活習(xí)慣、刻板興趣和刻板動作；由于缺乏長程的神經(jīng)纖維，缺乏發(fā)散性思維，不能隨機應(yīng)變。⒊阿斯伯格綜合征的既往特征是什么？答：阿斯伯格綜合征患者既往可能找到圍產(chǎn)期腦損傷史（例如，出生時全身發(fā)紫），說話較晚史，學(xué)齡前與孩子協(xié)同游戲的能力較差史。例如傳球，人家遞給他，他抱著球就跑了（不能理解其他人的情感感受）。⒋阿斯伯格綜合征會導(dǎo)致什么后果？答：阿斯伯格綜合征患者是渴望有朋友的，由于不理解對方的情感感受，故交不上朋友，也就無法適應(yīng)集體生活，經(jīng)常不得不為此退學(xué)；沒法與人協(xié)作完成任務(wù)，故不得不退出工作崗位，有可能因此而抑郁發(fā)作。由于認(rèn)知刻板，他們只能做很確定的事情（例如，技術(shù)性工作），而社交規(guī)則不很確定，所以他們就做不來?；颊呖膳c上輩或下輩順利交往，因為一個教，一個學(xué)，無需互動，故不會產(chǎn)生互動障礙；如果與同輩交往，就會產(chǎn)生互動，會因不理解對方情感感受而產(chǎn)生互動障礙。⒌阿斯伯格綜合征與孤獨癥有什么不同。答：阿斯伯格綜合征與孤獨癥都是神經(jīng)發(fā)育障礙，都有刻板社交、刻板生活習(xí)慣、刻板興趣、刻板動作，區(qū)別在于阿斯伯格綜合征無明顯言語發(fā)育障礙。而孤獨癥有明顯語言發(fā)育障礙。故孤獨癥比阿斯伯格綜合征的發(fā)育障礙程度更重。⒍言語發(fā)育障礙有哪些表現(xiàn)呢？言語發(fā)育障礙很像外語學(xué)不好的感受，第一種是詞匯量不足，導(dǎo)致用詞減少，第二種是不能成句，或即使成句，其句式單調(diào)，第三種是表達(dá)吃力，一不留神就表達(dá)錯誤，第四種是理解困難，以致答非所問。⑴用詞減少：完全不會說的就只能無內(nèi)容喊叫。詞匯量不足的就不能成句，只能用單詞或短語說話，不能成句。因擔(dān)心對方聽不明白，就反復(fù)重復(fù)一句話。因興趣狹窄，傾向反復(fù)模仿別人的話。⑵不能成句，表現(xiàn)為句內(nèi)缺乏動詞：例如：“新年好，新年好”；“哎，好的，哎好的，好的，好的”?；蚣词钩删?，句式也單一：或只用書面語，不會用口語。⑶表達(dá)吃力：口齒不清，要一個字一個字地說，才能說清楚，所以語速慢。一不留神就會表達(dá)錯誤。例如，當(dāng)講“我”時，卻稱為“你”。又如，想叫別人關(guān)門聲小些，卻說成：“不要不停關(guān)門。⑹理解困難：別人問他，他沒聽懂，所以答非所問?！、钒⑺共窬C合征怎樣治療呢？答：刻板生活習(xí)慣導(dǎo)致害怕變化，一旦變化就焦慮不安，焦慮不安可用舍曲林或氟伏沙明治療；對家人造成的環(huán)境變化可引起易激惹，可用利培酮或阿立哌唑治療，而對刻板社交、刻板興趣、刻板行為則無有效治療方法。2024年02月15日1407
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劉莉主任醫(yī)師 北京兒童醫(yī)院 兒童保健中心 昨天呢，北京下了一場大雪啊啊，現(xiàn)在呢，外面雪景呢還在，嗯，非常的漂亮，但是天氣呢也是很寒冷，那今天呢，有一個呃，男方的一個家長跟我視頻，他們家孩子呢已經(jīng)8歲了，那從3歲的時候診斷了一個全面發(fā)育遲緩，還有孤獨癥，那么一直呢在做康復(fù)訓(xùn)練，但是呢效果呢就不是太好，孩子在。 六歲的時候做過一次智力測評啊，總體呢是40多分，45分左右，是一個中度低下的一個水平，然后到了七八歲的時候，在測的時候呢，這個孩子非常的不配合，就是連測都測不下去，那么根據(jù)這種情況來看呢，就是他的能力呢是嗯還是退步的還是比較明顯的，呃，那么他們家后來呢，嗯，就是也沒有吃什么藥啊，也沒有吃什么藥，就是最近呢，就是情緒控制特別不好，然后呢，醫(yī)生呢，給他加了吃了這個阿利哌唑，阿利哌唑呢，他吃著呢，實際上阿利哌唑呢，對這個情緒控制還是有有作用的，對重復(fù)磕板也是有作用的，但是他們家呢沒有掌握好，就是說吃了以后呢，孩子呢，犯困啊，犯困的話就給它停了啊，那阿利哌唑呢是呃，不能夠隨便馬上停藥的，它是逐漸加量的一個過程，逐漸減量的過程。 逐漸停藥一定要在醫(yī)生的指導(dǎo)下，那今天呢，我主要呢，還想跟大家說的是什么呢？媽媽問了我一個問題，他2024年02月01日150
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路聚保副主任醫(yī)師 上海市第十人民醫(yī)院 結(jié)直腸病專科 阿斯伯格綜合征孩子不合群要怎么辦？一、為啥孩子會不合群？有的阿斯伯格孩子在大人面前能夠侃侃而談，聊他們感興趣的話題時滔滔不絕，但在學(xué)校就是沒有同齡的朋友，甚至老跟人起沖突，這是為什么呢？其實這跟阿斯伯格綜合征的特點有關(guān)。易，語言交流困難雖然這些孩子在外觀上和他人無異，但其實他們難以理解別人想表達(dá)的意思，許多時候都只能明白一句話的表層含義。雖然他們說話流利，但其實語調(diào)古怪，用詞也有些生硬，讓人覺得過于正式啊。社會交往困難，就像前文說的，他們能夠在自己感興趣的領(lǐng)域侃侃而談，但其實他們的話題大多數(shù)是以自我為中心的，他們不知道這些話什么時候該說，什么時候不該說。此外，他們還看不懂別人的面部表情、肢體動作等。交往技巧較為。 笨拙，有的孩子甚至?xí)霈F(xiàn)在課堂上隨意離開座位，突然站起來說話等現(xiàn)象。通常大人會更加包容這樣的現(xiàn)象，但同齡人會覺得難以接受而遠(yuǎn)離這些孩子。三、局限而異常的興趣行為模式。阿斯伯格綜合癥患者會表現(xiàn)出對特定領(lǐng)域的強烈興趣，比如說編程、數(shù)學(xué)等，他們會在這些領(lǐng)域花費大量時間。這種強烈專注往往伴隨著對其他領(lǐng)域的忽視，如許多孩子在藝術(shù)領(lǐng)域有很高的天賦，但在其他課程上會比較糟糕。許多孩子還2023年12月19日165
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喻東山主任醫(yī)師 馬鞍山市精神病醫(yī)院 精神科 問：社交恐怖癥、焦慮癥與高功能性的孤獨癥的區(qū)別和治療答：社交恐怖癥又叫社交焦慮癥，就是在特殊的人群面前緊張害怕，明知不必，不能克制。最輕的一種方式是面試時在考官面前，緊張地說不出話來。不接觸所害怕的人，就一切正常；焦慮癥（這里特指廣泛性焦慮癥），就是過分擔(dān)心對自己不利的事件將發(fā)生，擔(dān)心的事件一件剛過，另一件又出現(xiàn)，每天都是生活在惶恐之中；高功能性的孤獨癥就是有社交欲望，但不善于表達(dá)，以致社交失敗，于是從人群中退縮出來，在家可以易激惹，可以焦慮。?在治療方面，社交恐怖癥可用帕羅西汀20mg/早，氯硝西泮1mg/早，1mg/晚（如果怕瞌睡，就0.5mg/早，0.5mg/晚）；焦慮癥可用帕羅西汀20mg/早，氯硝西泮0.5mg/早，0.5mg/晚）；高功能孤獨癥沒有特效藥物，主要是對癥處理，例如，易激惹用利培酮1mg/早，焦慮可用舍曲林50mg/早。2023年09月23日766
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王玲副主任醫(yī)師 醫(yī)生集團(tuán)-北京 兒科 大多數(shù)孤獨癥兒童都有刻板行為如果這種行為被打斷時會引發(fā)孤獨癥兒童強烈的情感沖突情況嚴(yán)重的還會推搡父母發(fā)泄不滿有的兒童甚至?xí)ㄟ^拿自己腦袋撞墻、咬自己等行為來表示自己的沮喪什么是刻板行為？刻板行為指的是：無明顯目的的、不變的，以固定頻率反復(fù)重復(fù)而無任何功能效果的簡單行為。它大概可以分為以下六個大類：刻板行為明顯且毫無目的的運動或以一種相似的方式不斷重復(fù)的動作，例如：拍手、晃動身體、揮動手臂、手部和手指的動作等。強迫行為依據(jù)某種規(guī)則或以往做事的方式重復(fù)或?qū)嵤┑男袨?，例如：以一種特定的順序排列某些物品、門窗必須始終保持開著或關(guān)著、不斷檢查門窗、抽屜、數(shù)數(shù)等。自傷行為以一種相同的方式重復(fù)某些有可能造成身體傷害的行為動作，例如：撞擊頭部、拍打頭部、咬自己的手臂或手以及其他對身體造成傷害的行為。儀式化行為以相同的方式重復(fù)日常生活中的一些活動，自閉癥譜系障礙的儀式化行為更多地是和日常生活、自我照料有關(guān)，例如：衣食住行以及如廁的習(xí)慣、堅持食用某種固定的食物、睡前堅持做某種固定的事情以及堅持穿固定款式材料的衣服等。同一性行為拒絕變化，堅持事情保持不變的行為，例如：堅持要求某些物品處于相同的位置、被別人打斷活動會感到不安、堅持坐在相同的位置、堅持某些特定的事情在特定的時間發(fā)生等。狹窄興趣關(guān)注點、興趣點以及活動范圍狹窄或受限制，全神貫注于某項活動，強烈地依戀某種物品、迷戀能動的物品，比如鐘表的指針或風(fēng)扇燈。喜歡物品的局部而非整體，比如喜歡玩弄玩具車的車輪，而不是喜歡玩具車。2023年08月06日173
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胡君主任醫(yī)師 福建醫(yī)科大學(xué)附屬協(xié)和醫(yī)院 兒內(nèi)科 自閉癥和我們臨床上說的孤獨癥、譜系障礙及孤獨癥是同一個意思，它主要表現(xiàn)是以社交溝通障礙、興趣或者是活動范圍狹窄以及重復(fù)刻板行為為主要特征的一種神經(jīng)發(fā)育障礙性疾病。它在臨床上的診斷不像我們其他器質(zhì)性的疾病，比如說通過影像學(xué)或者是血液檢查來明確診斷，它主要是通過醫(yī)生對患兒的評估以及家長觀察到的情況來做出判斷，從而診斷它。因此他這個疾病在診斷上是有很大的困難的。而在我們臨床上，如果能夠早期的發(fā)現(xiàn)、早期診斷自閉癥的患兒，通過積極的干預(yù)是可以很好的改善他的預(yù)后的。2023年08月05日121
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陳青副主任醫(yī)師 醫(yī)生集團(tuán)-北京 兒科 在一般的社會生活中，正常發(fā)育的孩子，會在一歲半之前開始說出“爸爸、媽媽”，以及其他一些單詞單句的簡單話語。從兩歲半開始，正常發(fā)育的孩子就逐漸開始學(xué)會組織語言，并且能夠用語言去表達(dá)自己的意圖，自此以后，孩子的語言表達(dá)能力不斷地增強和完善。但是大家也許并沒有注意到，在日常中，還有一些孩子，他們3，4歲了，卻依然無法開口說話。他們從不和常人進(jìn)行交流，也絕不會和他人發(fā)生目光對視，他們大多數(shù)情況下都表現(xiàn)的非常安靜，但又會冷不丁的發(fā)出奇怪的聲響。只要在日常生活中認(rèn)真觀察就會發(fā)現(xiàn)，這樣的孩子，在我們身邊越來越多，他們是來自星星的孩子—自閉癥兒童。??自閉癥兒童的語言障礙特征歸納為三種類型：完全無語言、有部分語言，及有語言但無交際意圖。完全無言語類兒童雖然發(fā)音器官沒有受到太大損傷，可以正常叫喊、哭泣，發(fā)出怪聲，但是他們并不會說話，連簡單的單詞都不會，而且具有非常明顯的怪異動作，他們不由自主的搖晃身體，且與他人無目光接觸，會對某一種單一形式非常迷戀。由于他們無法理解他人話語、無法去表達(dá)自己的需要，因此他們往往用哭喊或手勢或僵硬的肢體動作等，來表達(dá)自己的需求。當(dāng)?shù)貌坏酱笕说恼_理解時，他們會哭鬧、尖叫等表現(xiàn)出極端情緒，甚至出現(xiàn)危險刻板的自傷行為。有的不會說話但能聽懂口語，有的能聽懂一些語言指令但無法用語言表達(dá)自己的訴求，因此家長和老師更要注重溝通途徑和溝通方式，從而讓溝通能達(dá)到目的。?完全無言語類自閉癥兒童又分為終生默默不語和語言退化兩類。默默不語類兒童通常沉默不語地孩子活在自己的世界里，他的世界里只有他是唯一的，毫不注意周圍的環(huán)境。他們有時會在自我刺激下，莫名其妙的發(fā)出怪聲尖叫。他們的情緒會突然變得異常興奮，也會自然地露出非?？蓯鄣纳瞪档男θ?。言語退化類兒童言語退化的自閉癥患兒，通常會在一歲半或者兩三歲的時候，出現(xiàn)過簡單的語言語聲或者一直重復(fù)一個單音，如“爸爸、媽媽、奶奶、水、抱抱”等，但長大后不知不覺中慢慢地消失。這會導(dǎo)致有的孩子有過言語發(fā)展，但發(fā)育到3歲以后卻部分或者完全喪失了已有的言語，言語缺乏會導(dǎo)致嚴(yán)重的認(rèn)知功能受損，而認(rèn)知功能的受損反過來又會嚴(yán)重影響患兒的非言語性交流，使得患兒缺乏想象力與創(chuàng)造力，嚴(yán)重者言語發(fā)育完全受阻，無言語理解能力。?有部分語言類在自閉癥兒童人群中占比例最高、也是最為常見的語言障礙癥狀人群，大多數(shù)自閉癥兒童都存在接受性言語障礙或是表達(dá)性言語障礙，甚至有一半的患兒就從未學(xué)會過日常交際所需要的語言。由于腦部存在質(zhì)的損壞，所以在詞匯掌握上，自閉癥兒童積累新詞的能力會受到很大的限制。有部分語言類自閉癥兒童已經(jīng)掌握了一定的詞匯，但是由于其思維模式是固定的，所以進(jìn)行詞匯的遷移會很困難。例如，他們學(xué)會了花園里的玫瑰花叫花，但他們往往弄不明白客廳花瓶里的玫瑰花或者花園里的喇叭花也都叫花。?有語言但無交際意圖類這一類自閉癥患兒存在語言，甚至有的孩子語言能力非常發(fā)達(dá)，但遺憾的是，他們的語言并非以與人交際為目的，他們說出的話并不是為了和他人進(jìn)行正常交流，有的會一直自言自語不知所云，也有的患兒在交流中只會機械性的說出自己想要說出的話，而完全不顧說話的情景與表達(dá)意圖。這一類患兒他們運用語言的過程更像是在尋找自己說話的快樂，或者僅僅是為了滿足自己說話的需求，而毫無說話的目的和意圖可言。?這一類自閉癥患兒也可以進(jìn)一步劃分為自言自語類、機械言語類以及自閉癥天才類三個類別。自言自語類的患兒通常和他人毫無交流，這類孩子往往說話能力非常發(fā)達(dá)，甚至是經(jīng)常性的喋喋不休。但他們的語言能力只是用來自言自語，而根本上不會用來和他人進(jìn)行語言交流。有部分患兒明白他們自言自語的話語的含義，并且能夠在特定情境下，適應(yīng)當(dāng)時情景的自言自語。但是大部分患兒對自己說出的話語完全不知所云。機械言語類這一類自閉癥患兒可以回答他人的問題，與他人進(jìn)行交流等，但奇怪的是他們的回答往往是答非所問，他們只是根據(jù)提問者的特定問題，完全機械性的背熟自己聽過的廣告語、背熟天氣預(yù)報等。他們的語言是一種自我中心語言，這一類兒童在與他人進(jìn)行“交流”的過程中，他根本上不會關(guān)心當(dāng)時的語境，他只會說出自己曾經(jīng)看過背熟的套話，不在乎對方能否聽懂。比如問：“你想去動物園嗎?孩子會回答：“跑得最快的是獵豹......”自閉癥天才類這一類患兒一般都是高功能自閉癥人群，他們兩三歲的時候，就會擁有遠(yuǎn)超常人的記憶能力，會背詩歌，能識字念書，也有的孩子會表現(xiàn)出異乎尋常的計算能力，被稱為“天才”。但隨著孩子逐步長大，家長卻發(fā)現(xiàn)家里曾經(jīng)的“天才寶貝”有著明顯的社交障礙，他們的語言也往往無法用于與人進(jìn)行交流，他們的語言更多的是用于自己所擅長的那個領(lǐng)域，固執(zhí)的堅持自己探尋的一個問題，以自我為中心的運用語言。直到現(xiàn)在，自閉癥孩子仍然有謎題未解開，有人稱他們?yōu)椤皝碜孕切呛⒆印保腥朔Q之為“孤獨世界”，正因為沒人能夠進(jìn)入、讀懂他們的世界，所以自閉癥的治愈更是難題，應(yīng)該說到目前為止還沒有自閉癥完全康復(fù)的案例，但是經(jīng)過治療和干預(yù)，大多數(shù)自閉癥兒童都可以回歸正常生活。2023年07月05日593
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陳曉麗醫(yī)師 首都醫(yī)科大學(xué)附屬首都兒童醫(yī)學(xué)中心 兒童營養(yǎng)研究中心 16p11.2微缺失綜合征?原文作者：WendyKChung1,TimothyPLRoberts2,ElliottHSherr3,LeeAnneGreenSnyder4andJohnESpiro51DepartmentsofPediatricsandMedicine,ColumbiaUniversity,NewYork,NY,SimonsFoundation,NewYork,NY,UnitedStates2LurieFamilyFoundationsMEGImagingCenter,Dept.ofRadiology,Children’sHospitalofPhiladelphia,Philadelphia,PA19104,UnitedStates3DepartmentofNeurology,WeillInstituteofNeurosciences,UniversityofCalifornia,SanFrancisco,UnitedStates4SimonsFoundation,160FifthAvenue,NewYork,NY10010,UnitedStates?翻譯：劉芳1，陳曉麗21國際和平婦幼保健院中心實驗室，上海2首都兒科研究所遺傳研究室，北京?【摘要】16p11.2微缺失（BP4-BP5區(qū)域）是長度約600kb的再發(fā)性拷貝數(shù)變異，該微缺失是神經(jīng)發(fā)育障礙和自閉癥譜系障礙最常見的病因之一，發(fā)生率約為1/2000。16p11.2微缺失攜帶者早期神經(jīng)發(fā)育遲緩，具體來說，70%的攜帶者會言語、語音、語言受損。智商比正常人低1.8個標(biāo)準(zhǔn)差。其他常見的神經(jīng)行為障礙包括運動協(xié)調(diào)困難(60%)和自閉癥(20-25%)。無明顯誘因的癲癇發(fā)作很常見(24%)，多易于治療或者隨著時間自愈。肥胖貫穿攜帶者整個童年，到成年時，75%的人都是肥胖的。先天畸形比一般人群中更為常見。該微缺失與大腦全區(qū)域的腦容量增加、腦白質(zhì)微觀結(jié)構(gòu)改變以及聽覺皮層的早期電生理反應(yīng)改變有關(guān)。對特定遺傳變異的研究，尤其是與嚴(yán)重畸形無關(guān)的拷貝數(shù)變異(CNVs)，為研究基因變異對大腦發(fā)育、結(jié)構(gòu)和功能的影響提供了共通性，從而更好地理解復(fù)雜的神經(jīng)行為表型（如自閉癥）。?【前言】16p11.2區(qū)域（BP4-BP5）兩端都存在約147kb高度同源低拷貝重復(fù)序列，該區(qū)域缺失（大約600kb）是神經(jīng)發(fā)育障礙最常見的病因之一。在一般人群中16p11.2微缺失和微重復(fù)的發(fā)生率分別約為1/2000和1/1100。雖然我們將簡要地和16p11.2微重復(fù)攜帶者的特征進(jìn)行比較和對比，但本文的大部分內(nèi)容將集中在16p11.2微缺失攜帶者。該微缺失通常是新生的，其中大約7%為遺傳性的。該微缺失是孤獨癥譜系障礙(ASD)最常見的遺傳病因之一(0.5%)。為了更好地理解16p11.2微缺失對大腦結(jié)構(gòu)、認(rèn)知和行為上的影響，Simons基金會創(chuàng)建了SimonsVariationinIndividualsProjectVIP聯(lián)盟，招募和研究了大量的該微缺失攜帶者，并將這個數(shù)據(jù)與一個類似的歐洲聯(lián)盟相結(jié)合。?SimonsVIP項目于2010年啟動，由SFARI資助，該項目基于“遺傳學(xué)優(yōu)先”的策略來探索不同基因變異致ASD的共通性，招募并研究了大量攜帶相同具有高外顯率的拷貝數(shù)變異/單基因變異的個體。招募時不考慮臨床診斷。一個關(guān)鍵的目標(biāo)是縱向研究臨床表型，并評估遺傳病因之間對臨床表型影響的相似性和差異性。項目的第一階段集中于對16p11.2微缺失和微重復(fù)攜帶者進(jìn)行直接、詳細(xì)的表型分析。臨床診斷來源于互聯(lián)網(wǎng)搜索，臨床測試實驗室和醫(yī)生。在攜帶者家庭中還進(jìn)行級聯(lián)測試鑒定出其他的攜帶者來解決臨床診斷偏倚。對那些不使用鎮(zhèn)靜劑也能合作的個體進(jìn)行評估，評估內(nèi)容包括神經(jīng)學(xué)評估、心理測試和大腦結(jié)構(gòu)成像。一部分?jǐn)y帶者進(jìn)行了詳細(xì)的功能成像(fMRI)和MEG檢查。這些數(shù)據(jù)還是與歐洲16p11.2隊列進(jìn)行了聯(lián)合分析，該歐洲隊列由轉(zhuǎn)診醫(yī)生招募。該項目的第二階段已被重新命名為“SimonsSearchlight”，旨在通過將招募轉(zhuǎn)變?yōu)檫h(yuǎn)程在線、電話護(hù)理人員報告和醫(yī)療記錄審查來大大擴(kuò)大隊列規(guī)模和特定研究狀態(tài)的數(shù)量。一小部分個體的血液儲存在一個中央儲存庫中，該項目利用這些血樣構(gòu)建iPSC并將其分發(fā)到研究實驗室。重要的是，該隊列是可再聯(lián)系的，研究人員可以請求訪問179個個體的其他問題。?【醫(yī)學(xué)特征】16p11.2微缺失的影響體質(zhì)特征。雖然16p11.2微缺失攜帶者出生時頭圍較小，但2歲時頭圍整體增加，17%的攜帶者出現(xiàn)大頭畸形。通常在兒童時期出現(xiàn)肥胖和身體質(zhì)量指數(shù)(BMI)上升。出生時體重低于平均水平，10歲時BMI的Z值顯著高于平均水平?？v向數(shù)據(jù)顯示，BMI的這種增長可以是突然而劇烈的。在成人中，75%的個體是肥胖的，而在所有的成人肥胖患者中，45%的人是病態(tài)肥胖，與過度飲食有關(guān)。超過一半的微缺失攜帶者有畸形或主要的醫(yī)療問題，大多數(shù)只有一個醫(yī)療問題，盡管大多數(shù)被研究的個體是兒童或年輕人。未觀察到具體的順序發(fā)病的或者全身受累的復(fù)發(fā)性畸形，因此16p11.2微缺失不應(yīng)主要被視為畸形綜合征。罕見的畸形包括腦皮質(zhì)畸形、顱縫早閉、缺損、小眼癥、尿道下裂、隱睪、膀胱輸尿管反流、幽門狹窄、先天性心臟病和腭裂/腭咽功能不全。最常見的異常是椎體異常(半椎體或脊柱后凸影響20%的攜帶者)。一半的攜帶者都有面部畸形，但面部特征不明顯，也不容易識別。?【行為特征】16p11.2微缺失兒童的神經(jīng)行為特征主要是普遍的言語和語言障礙(>70%)和運動協(xié)調(diào)困難(60%)，其他還包括學(xué)習(xí)和智力障礙(20%)、孤獨癥(20-25%)和其他行為/精神問題(在少數(shù)個體中觀察到)。16p11.2微缺失攜帶者的全量表智商(FSIQ)比非攜帶者的兄弟姐妹和父母低1.8個標(biāo)準(zhǔn)差。16p11.2微缺失的影響表現(xiàn)為特定的言語、語音和語言障礙以及智力障礙。隨著年齡的增長，攜帶該微缺失的幼兒在語言能力上有所提高，在運動協(xié)調(diào)和社交技能上存在持續(xù)的遲緩和缺陷，這需要持續(xù)的支持。對語言的詳細(xì)研究表明，16p11.2缺失與兒童言語失用癥(77%的兒童、一半的成人)、發(fā)音缺陷和臨床構(gòu)音障礙密切相關(guān)。此外，語言產(chǎn)生障礙(包括語法和更高層次的語言語用)會持續(xù)存在，甚至在控制ASD和認(rèn)知障礙后仍然存在。在行為和精神問題方面，最近的一份來自U.K.IMAGINE-ID研究報告證實了16p11.2微缺失具有廣泛的神經(jīng)行為特征，最常見的特征與多動癥和ASD有關(guān)。與ECHO和歐洲16p11.2聯(lián)合隊列的數(shù)據(jù)一起分析，抑制解除行為、注意缺陷多動障礙(ADHD)和ASD仍是最常見的(20-25%)行為特征。即使在沒有被診斷為孤獨癥的兒童身上，重復(fù)行為和較差的社交技能也是普遍存在的，并導(dǎo)致社會反應(yīng)性量表得分顯著區(qū)別于兄弟姐妹和父母。然而，早期關(guān)于精神分裂癥風(fēng)險的擔(dān)憂并沒有在最近的研究中得到證實。?【神經(jīng)特征】我們對136名微缺失攜帶者進(jìn)行了全面的病歷回顧和兒童神經(jīng)科醫(yī)生的親自檢查，確定了微缺失攜帶者的特征包括對稱性張力減退(50%)、異常敏捷或笨拙(47%)、震顫(相當(dāng)于原發(fā)性震顫-25%)和反射/陣攣增加(13%)。34%的患者有骶部小凹，但影像學(xué)檢查時無相關(guān)的脊髓栓系。最開始研究中顯示22%的攜帶者發(fā)生無誘因癲癇發(fā)作，一項更全面的癲癇研究發(fā)現(xiàn)，在129名16p11.2微缺失患者中，24%的個體至少有一次癲癇發(fā)作，其中21人(16%)繼續(xù)出現(xiàn)復(fù)發(fā)性無誘因癲癇發(fā)作。近一半的癲癇患者可被歸類為良性嬰兒癲癇(可能是由于PRRT2基因缺失)。大多數(shù)癲癇患者的癲癇發(fā)作得到很好的控制或長大后不再發(fā)作，只有少數(shù)患者為難治性癲癇。?????????????????????????????【16p11.2微缺失和微重復(fù)攜帶者的腦成像比較】一套全面的神經(jīng)成像技術(shù)(磁共振成像(MRI)和腦磁圖(MEG))被用來評估大腦的結(jié)構(gòu)和功能差異。16p11.2微缺失與腦結(jié)構(gòu)體積(以及腦總大小和顱內(nèi)體積，ICV)的增加相關(guān)。除了研究高功能16p11.2微缺失攜帶者的成像外，基于臨床損傷范圍越大，我們就能夠檢測到更大范圍的結(jié)構(gòu)/功能改變的假設(shè)，我們還對腦MRIs進(jìn)行了集中評估。事實上，我們發(fā)現(xiàn)與對照組相比，16p11.2微缺失攜帶者的胼胝體更厚，30%的缺失攜帶者有小腦扁桃體異位，9%有ChiariI型畸形。在對遺傳背景不知情的情況下，神經(jīng)放射學(xué)家評估發(fā)現(xiàn)胼胝體較厚與這些攜帶者的適應(yīng)性行為評估得分相關(guān)(p<0.003)。當(dāng)考慮由磁共振彌散張量成像(DTI)獲得的腦白質(zhì)微觀結(jié)構(gòu)特征時，16p11.2微缺失與彌散“各向異性分?jǐn)?shù)”的廣泛增加有關(guān)，這表明非典型白質(zhì)成熟，與大腦連接和大規(guī)模網(wǎng)絡(luò)功能有關(guān)。在腦磁圖研究中（以毫秒尺度評估神經(jīng)功能），與年齡匹配的對照組相比，16p11.2微缺失攜帶者的聽覺皮層早期皮質(zhì)反應(yīng)(特別是100毫秒的“M100”反應(yīng))延遲20毫秒。這種延遲是由于聽覺通路(從耳朵到腦干到皮質(zhì))的傳播受損，還是與皮質(zhì)-皮質(zhì)延遲有關(guān)，目前尚不清楚。同樣，這種延遲是否歸因于白質(zhì)傳導(dǎo)與突觸傳遞仍未解決。最后，16p11.2微缺失攜帶者的聽覺混合磁場(MMF)延遲。有趣的是，這些延遲與一般認(rèn)知(非語言智商)和語言基礎(chǔ)臨床評估量表(CELF-5)臨床評估相關(guān)。因此，結(jié)構(gòu)和顯微結(jié)構(gòu)成像以及早期電生理反應(yīng)對基因劑量表現(xiàn)出敏感性，MMF延遲與臨床表現(xiàn)和行為表型的相關(guān)性。?【16p11.2微缺失和微重復(fù)攜帶者的比較】16p11.2微重復(fù)的攜帶者相對普遍，并且76%為遺傳性的。將16p11.2微缺失和微重復(fù)攜帶者進(jìn)行比較為研究基因劑量效應(yīng)提供了極好的機會。與微缺失攜帶者相比，微重復(fù)攜帶者臨床表型較輕。通過認(rèn)知和行為的標(biāo)準(zhǔn)化測量以及對醫(yī)療記錄的回顧顯示從基于人群的篩查或級聯(lián)試驗中確定的許多微重復(fù)攜帶者是神經(jīng)正常的。與微缺失攜帶者頭圍增大相對應(yīng)，微重復(fù)攜帶者的頭圍減小。大腦MRI也顯示這種“鏡像”關(guān)聯(lián)，微缺失攜帶者腦容量增大，微重復(fù)攜帶者腦容量減小。16p11.2微缺失攜帶者的DTI改變與微重復(fù)攜帶者的發(fā)現(xiàn)直接相反，呼應(yīng)了腦結(jié)構(gòu)的發(fā)現(xiàn)，再次提示基因劑量對腦白質(zhì)微觀結(jié)構(gòu)性質(zhì)的影響，并最終影響腦結(jié)構(gòu)連接。在評估早期皮質(zhì)反應(yīng)時，在微缺失攜帶者中觀察到M100反應(yīng)延遲，在16p11.2微重復(fù)攜帶者中未發(fā)現(xiàn)?？紤]到有證據(jù)表明這種聽覺皮層誘發(fā)的反應(yīng)潛伏期與聽覺通路白質(zhì)的微觀結(jié)構(gòu)特性有關(guān)，這可能并不令人驚訝。最后，與上述在結(jié)構(gòu)和微觀結(jié)構(gòu)成像以及早期電生理反應(yīng)中觀察到的相反效應(yīng)相比，聽覺混合磁場(MMF)延遲在16p11.2微缺失和微重復(fù)攜帶者中均顯示延遲。基因劑量對大腦結(jié)構(gòu)和功能的主要和次要影響的研究只有通過對具有可比性的微缺失和微重復(fù)攜帶者并行應(yīng)用全面和詳細(xì)的方法才能實現(xiàn)。?【是什么導(dǎo)致了微缺失攜帶者的表型異質(zhì)性?】16p11.2微缺失攜帶者存在顯著的表型異質(zhì)性，但其原因尚不清楚；一些初步的研究表明圍產(chǎn)期并發(fā)癥和攜帶其他CNVs可能是表型特征更嚴(yán)重的因素?；蚪M的其他部分罕見和常見變異也影響這些醫(yī)學(xué)和神經(jīng)行為表型。隨著時間的推移，更完整的基因組特征和對基因組的理解可能會讓我們確定一些額外的發(fā)揮作用的因素。16p11.2微缺失與一些非特異性表型相關(guān)，外顯率問題經(jīng)常被提出。每個個體的相關(guān)特征(頭圍大小、腦容量、ASD、智力障礙、語言和協(xié)調(diào)障礙、癲癇、肥胖或先天畸形)的外顯率與年齡有關(guān)。然而，重要的是也要考慮到微缺失如何改變數(shù)量性狀的分布：作為一個群體，平均而言，微缺失攜帶者智商比父母的智商下降了1.7個標(biāo)準(zhǔn)差，頭圍增加了0.6個標(biāo)準(zhǔn)差，盡管有個別例外。對于離散型的表型，如先天畸形，大多數(shù)這些畸形是罕見的，提示其要么是偶然的關(guān)聯(lián)，要么是低外顯率。我們評估了SimonsVIP隊列的原始數(shù)據(jù)旨在發(fā)現(xiàn)該區(qū)域可能的隱性變異，但我們沒有發(fā)現(xiàn)。在該區(qū)間內(nèi)的29個基因中，有3個基因(MAZ,TAOK2和CORO1A)對功能喪失具有劑量敏感性(pLI為>0.9)，可能會是影響表型的主要因素。該區(qū)域內(nèi)TBX6基因是椎體畸形的候選基因，因為它與常染色體顯性和隱性脊柱畸形5(OMIM#122600)有關(guān)，Tbx6純合突變的小鼠顯示肋骨和椎體異常。PRRT2基因突變已在癲癇和陣發(fā)性運動障礙(OMIM#128200,602066,605751)患者中被發(fā)現(xiàn)。在一個三代家族中，包含MVP、CDIPT、SEZ6L2、ASPHD1和KCTD13基因的118kb缺失與ASD和其他神經(jīng)發(fā)育異常表型分離，但不與癲癇表型分離。在斑馬魚中減少KCTD13同源基因的表達(dá)會導(dǎo)致巨頭畸形，而在小鼠中敲除KCTD13同源基因會導(dǎo)致細(xì)胞增殖增加。?【展望】隨著臨床染色體微陣列技術(shù)在產(chǎn)前和兒科（適應(yīng)癥包括先天畸形、發(fā)育遲緩/智力障礙、孤獨癥和癲癇）應(yīng)用的增加，拷貝數(shù)變異（包括16p11.2微缺失）的診斷增加。個體被診斷得更早，甚至是在產(chǎn)前，這為包括自閉癥譜系障礙在內(nèi)的神經(jīng)行為疾病的早期干預(yù)、癲癇的早期識別和治療、甚至控制體重提供了機會。臨床研究協(xié)會(ClinicalResearchAssociates)將很快啟動一項使用arbaclofen治療16p11.2微缺失的臨床試驗，該試驗部分基于3種不同背景的16p11.2小鼠模型(同源7qF3區(qū)域）表明在許多情況下，arbaclofen有使小鼠自發(fā)野外活動以及情境性恐懼記憶缺陷正?；淖饔?。通過這項試驗和其他試驗，我們將測試基于遺傳學(xué)優(yōu)先策略開發(fā)ASD和相關(guān)神經(jīng)發(fā)育障礙治療方法的能力。我們正在繼續(xù)擴(kuò)大16p11.2微缺失和微重復(fù)攜帶者的隊列，并隨時間縱向追蹤。為了增加參與研究的機會，通過遠(yuǎn)程在線和電話采訪收集數(shù)據(jù)。我們正在探索更多的方法來收集在線表型數(shù)據(jù)，并在家庭環(huán)境中使用可穿戴設(shè)備和傳感器來收集更自然的行為定量數(shù)據(jù)，包括睡眠，這可能會提供對大腦和行為的洞察。對于能夠提供詳細(xì)的縱向的神經(jīng)心理測試和神經(jīng)影像學(xué)數(shù)據(jù)的微缺失和重復(fù)的個體進(jìn)行更同質(zhì)的研究，能夠為了解基因?qū)Υ竽X結(jié)構(gòu)和功能以及復(fù)雜的人類行為的主要和次要影響提供了寶貴的機會。大量的個體是必要的，以有力地解釋結(jié)果，并支持研究相對常見的遺傳變異對表型的影響的策略。如果能夠評估足夠數(shù)量具有相同拷貝數(shù)變異的個體，就有可能研究其他因素（遺傳、家庭、環(huán)境和/或發(fā)育）對攜帶相同CNV個體表型的復(fù)雜性和異質(zhì)性的貢獻(xiàn)。?2023年05月08日1082
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