對大多數(shù)患者和家庭來說，最終下定決心選擇造血干細(xì)胞移植都是需要經(jīng)過深思熟慮的，這個(gè)過程中還有些大家比較常見的問題，本文對此做了匯總和分享。造血干細(xì)胞移植是對患者身體的一次全面考驗(yàn)，為了保證移植的順利進(jìn)行，需要患者具備一定的身體條件，其中對腎功能的要求是比較高的，這主要是因?yàn)樵煅杉?xì)胞移植中用到的很多藥物都可能有腎臟毒性，比如預(yù)防移植物抗宿主病的藥物（如環(huán)孢素、他克莫司）、抗生素（如萬古霉素、兩性霉素B等）。曾經(jīng)腎功能不全是作為造血干細(xì)胞移植的禁忌癥，后來隨著減低強(qiáng)度預(yù)處理方案的出現(xiàn)，一些腎功能不全的患者也能受益于移植治療。但為了避免加重患者的腎臟損害，降低移植相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)，對患者移植前的腎功能仍有一定要求1：總體上，要求移植前的血肌酐水平低于1.5mg/L，肌酐清除率高于60ml/min。對于移植前肌酐清除率50-70ml/min的患者，經(jīng)醫(yī)生評估可考慮進(jìn)行減低預(yù)處理劑量的造血干細(xì)胞移植。（如需了解“減低強(qiáng)度預(yù)處理方案”相關(guān)信息，可參考《什么是預(yù)處理？清髓非清髓分別指什么？》）盡管都是淋巴瘤，但有可能是不同的亞型，即使是同一亞型，比如都是彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤（簡稱“彌漫大B”），但患者的具體分期、危險(xiǎn)程度、治療階段（是新診斷、還是復(fù)發(fā)，如果復(fù)發(fā)，還可進(jìn)一步分為初次復(fù)發(fā)和再次復(fù)發(fā)）、對既往治療的反應(yīng)都可能是不一樣的2-3。針對每種具體的情況，醫(yī)學(xué)上都有相應(yīng)的研究，評價(jià)移植治療和非移植治療的優(yōu)劣，以及自體移植和異基因移植的優(yōu)劣。基于這些研究結(jié)果，權(quán)威組織會給予不同情況的推薦意見（醫(yī)學(xué)上稱為“指南”），醫(yī)生會參考指南，結(jié)合每個(gè)患者的具體情況，給予針對性的建議。所以就會出現(xiàn)同是淋巴瘤，但治療推薦不盡相同的情況。同樣是急性髓系白血病（AML），但隨著認(rèn)識的深入，發(fā)現(xiàn)它們在更微觀的染色體和基因?qū)用媸遣惶粯拥模械念A(yù)示著生存結(jié)局較好，有的預(yù)示著生存結(jié)局不理想。據(jù)此，可將AML分為“預(yù)后良好”、“預(yù)后中等”和“預(yù)后不良”三個(gè)層級4。一般來說，對“預(yù)后良好”和“預(yù)后中等”的患者，通過標(biāo)準(zhǔn)化療達(dá)到第一次完全緩解后（“完全緩解”指在化療后找不到診斷白血病的證據(jù)，具體對血細(xì)胞數(shù)量和骨穿結(jié)果有一定要求），醫(yī)生可能會考慮自體移植；對于“預(yù)后不良”的患者，醫(yī)生可能會考慮異基因移植2-4。不過最終決定使用哪種移植方式，還要結(jié)合患者的具體情況，比如年齡、治療合并癥等綜合考慮。異基因造血干細(xì)胞移植中，傳統(tǒng)的預(yù)處理使用的是“清髓性方案”，也就是用大劑量化（放）療，最大程度的殺滅體內(nèi)的腫瘤細(xì)胞，同時(shí)為供體干細(xì)胞植入提供“空間”。這種方式盡管治療更徹底，但是毒性較大，年老體弱者往往不能耐受，常出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥。近年來在此基礎(chǔ)上發(fā)展了“非清髓性預(yù)處理方案”和“減低強(qiáng)度預(yù)處理方案”，這兩種方式有時(shí)也被稱為“減低強(qiáng)度移植”5?！皽p低強(qiáng)度移植”降低了預(yù)處理的毒性，提高了患者對預(yù)處理的耐受性，即使年老體弱者也能從移植治療中獲益。但對于您是否適合進(jìn)行減低強(qiáng)度移植，醫(yī)生會綜合疾病診斷、年齡、身體狀況等多個(gè)方面因素進(jìn)行綜合評估。在考慮是否選擇移植治療時(shí)，您可能還會遇到其他各種問題，您不妨多與您的移植醫(yī)生進(jìn)行溝通。祝每個(gè)患者都能戰(zhàn)勝病魔，重獲新生！參考文獻(xiàn)1.黃曉軍主編,實(shí)用造血干細(xì)胞移植（第2版）,人民衛(wèi)生出版社.53-542.DuarteRF,etal.BoneMarrowTransplantation2019;54:1525-15523.KanateAS,etal.BiolBloodMarrowTransplant2020;26(7):1247-12564.中華醫(yī)學(xué)會血液學(xué)分會白血病淋巴瘤學(xué)組,中華血液學(xué)雜志.2017;38(3):177-1825.AmericanCancerSociety.StemCellorBoneMarrowTransplant.轉(zhuǎn)自微信公眾號：暖流知識庫

接受造血干細(xì)胞移植的患者中有相當(dāng)比例是兒童。過去，我們主要關(guān)注怎么通過移植讓這些小患者活下去；現(xiàn)在，隨著移植技術(shù)的進(jìn)步，更多患兒可以達(dá)到長期生存，因此關(guān)注的問題也延伸到如何讓這些患兒活得更好、更有生活質(zhì)量。其中一個(gè)家長們很關(guān)心的問題就是這些患兒的生長發(fā)育是否會受到影響。研究顯示，患兒在造血干細(xì)胞移植后總體有三種生長模式2：★移植后一開始生長不足，但恢復(fù)后開始追趕，最終生長發(fā)育正常?！?身高增長持續(xù)緩慢，最終身高受損?！?一開始正常，但在青春期生長發(fā)育不足，最終身高受損。需要說明的是，這里指的“身高受損”是指成年后的實(shí)際身高低于根據(jù)患兒移植前身高和父母身高預(yù)測得到的身高值。研究觀察到，很多患兒在造血干細(xì)胞移植后生長發(fā)育確實(shí)會受到影響，表現(xiàn)為第二或第三種生長模式，最終身高低于同胞兄弟姐妹的身高2-3。但幸運(yùn)的是，約77%的患兒最終可以達(dá)到正常成年人的身高水平2，而不會顯得異常矮小。人體的生長發(fā)育是一個(gè)復(fù)雜的過程。每個(gè)人成年后的身高，不但與遺傳因素有關(guān)，還與營養(yǎng)狀況、激素水平、急性或慢性疾病等相關(guān)。兒童期的生長主要受生長激素的影響，青春期則會在生長激素和性激素的協(xié)同作用下出現(xiàn)迅速生長，甲狀腺激素也對生長發(fā)育有影響2,4。而在接受造血干細(xì)胞移植的患兒中，四分之一會出現(xiàn)生長激素缺乏，三分之一會出現(xiàn)性激素異常，約十分之一會出現(xiàn)甲狀腺激素缺乏3。移植兒童是否出現(xiàn)生長障礙，受到多方面因素的影響，常見的影響因素包括1-3：★?放射治療（放療）：放療，特別是顱腦照射治療被認(rèn)為是導(dǎo)致生長障礙最重要的因素之一，影響的程度與放療的劑量、放療的方式都有關(guān)系。★?化學(xué)治療（化療）：不同的化療方案影響程度不一樣。★?移植的年齡：總體來說，越是年幼的兒童，生長發(fā)育受到的影響越大?！?GVHD和相關(guān)治療：發(fā)生GVHD的患兒，可能需較長時(shí)間給予糖皮質(zhì)激素治療，這也是導(dǎo)致患兒生長障礙的原因之一。為了盡量使患兒獲得正常的生長發(fā)育水平，需要移植醫(yī)生、患兒家長和內(nèi)分泌科醫(yī)生共同努力，主要包括以下幾個(gè)方面：★?預(yù)處理方案優(yōu)化：如果有不同方案可以選擇，盡量選擇對生長發(fā)育損傷較小的方案。如果必須使用放療，盡量避免單次大劑量放療?！?預(yù)防GVHD：遵醫(yī)囑按時(shí)服用預(yù)防GVHD的藥物（如環(huán)孢素、他克莫司等）；另外在移植后需要按照出院宣教做好自我管理、預(yù)防感染，避免誘發(fā)GVHD。★?定期隨訪，及時(shí)發(fā)現(xiàn)問題：造血干細(xì)胞移植患兒需要每6個(gè)月監(jiān)測身高、體重等生長發(fā)育指標(biāo)，如發(fā)現(xiàn)異常，可能需要請兒童內(nèi)分泌專家會診，進(jìn)行生長激素水平、甲狀腺功能、性激素水平、骨齡等檢查，盡早對癥治療。參考文獻(xiàn)1.黃曉軍主編,實(shí)用造血干細(xì)胞移植（第2版）,人民衛(wèi)生出版社.354-3552.RankeMB,etal.BoneMarrowTransplant.2005;35(Suppl1):S77-813.BernardF,etal.BoneMarrowTransplant.2009;43(8):637-6424.SandersJE.BoneMarrowTransplant.2008;41(2):223-2275.SandersJE.Blood.2005;105(3):1348-13546.CohenA.BoneMarrowTransplant.2008;41(Suppl2):S43-48轉(zhuǎn)自微信公眾號：暖流知識庫

進(jìn)行異基因造血干細(xì)胞移植時(shí)，有些親屬捐獻(xiàn)者可能無私地想給自己的親人多捐獻(xiàn)點(diǎn)兒干細(xì)胞，有些病人可能也認(rèn)為多輸點(diǎn)干細(xì)胞有助于移植成功和疾病治愈，那造血干細(xì)胞是回輸?shù)脑蕉嘣胶脝?？異基因造血干?xì)胞移植時(shí)，對回輸?shù)脑煅杉?xì)胞數(shù)量有一定要求異基因造血干細(xì)胞移植后，患者重建造血功能的關(guān)鍵在于輸入的造血干細(xì)胞的質(zhì)量和數(shù)量。這就要求供者捐獻(xiàn)的造血干細(xì)胞不僅要有良好的質(zhì)量，同時(shí)還需要達(dá)到足夠的數(shù)量。一般是根據(jù)患者的體重來計(jì)算需要輸注的干細(xì)胞的數(shù)量，目前國內(nèi)外比較公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)是：要保證供者造血干細(xì)胞在患者體內(nèi)植入所需的造血干細(xì)胞的最低數(shù)量為2×106/kg。假如患者體重為60kg，那么需要至少采集120×106個(gè)造血干細(xì)胞。根據(jù)這一數(shù)量，健康供者一次捐獻(xiàn)外周血200~300ml左右，捐獻(xiàn)骨髓約為500~1000ml左右，這樣才能滿足移植的需求1,2。異基因造血干細(xì)胞移植時(shí)，回輸?shù)脑煅杉?xì)胞數(shù)量不是越多越好異基因造血干細(xì)胞移植時(shí)，無論是使用骨髓還是從外周血中采集造血干細(xì)胞，移植物中除了大量造血干細(xì)胞外，還會混有T細(xì)胞等免疫細(xì)胞，混有這些免疫細(xì)胞是一把雙刃劍，一方面它們可以促進(jìn)造血干細(xì)胞在患者體內(nèi)的植入，但另一方面它們具有免疫活性，會把患者的身體組織或器官當(dāng)成異物進(jìn)行攻擊，從而發(fā)生移植物抗宿主病。采集的造血干細(xì)胞數(shù)量越多，移植物中混入的T細(xì)胞等免疫細(xì)胞就會越多，移植物抗宿主病就會越重，而嚴(yán)重的移植物抗宿主病會影響移植療效，甚至導(dǎo)致移植失敗。因此，回輸?shù)脑煅杉?xì)胞要達(dá)到一定數(shù)量要求，但也不是越多越好1,3。參考文獻(xiàn)1.黃曉軍.造血干細(xì)胞移植問與答.人民衛(wèi)生出版社.（第1版）.2.王曉寧,等.異基因造血干細(xì)胞移植中回輸造血干細(xì)胞的量和回輸時(shí)受者白細(xì)胞數(shù)與疾病預(yù)后關(guān)系分析.中國實(shí)驗(yàn)血液學(xué)雜志.2013;21(6):1530-1543.3.陳鵬,等.供者細(xì)胞回輸數(shù)量對單倍型造血干細(xì)胞移植后急性移植物抗宿主病的影響.白血病·淋巴瘤.2016;25(1):53-56.轉(zhuǎn)自微信公眾號：暖流知識庫

多發(fā)性骨髓瘤（multiplemyeloma，MM）的移植至今經(jīng)歷了自體造血干細(xì)胞移植（autologousstemcelltransplantation，auto-HSCT）、異基因造血干細(xì)胞移植（allogeneichematopoieticstemcelltransplantation，allo-HSCT）、auto-HSCT序貫allo-HSCT等。由于MM患者中位診斷年齡較大等原因，allo-HSCT未能作為大部分新診斷MM患者的首選。auto-HSCT序貫allo-HSCT是先行auto-HSCT以減少腫瘤負(fù)荷，續(xù)貫allo-HSCT（通常減低劑量），對其療效的報(bào)道相互矛盾，所以臨床未能廣泛應(yīng)用。因此，至今為止，auto-HSCT仍是適合移植MM患者的主要治療方式。自20世紀(jì)80年代初auto-HSCT開始應(yīng)用于MM的治療以來，患者的總生存（OS）期明顯延長，因此，auto-HSCT一直被認(rèn)為是年齡≤65歲新診斷MM患者的首選治療選擇。但隨著新藥的不斷涌現(xiàn)，MM的療效得到很大提高，含新藥方案4~6個(gè)療程的完全緩解（CR）率即可達(dá)20%~40%，因此，auto-HSCT在MM治療中的地位曾被質(zhì)疑。但一代新藥及二代新藥誘導(dǎo)治療后序貫auto-HSCT及持續(xù)新藥治療的前瞻（平行）對照研究的臨床結(jié)果表明，經(jīng)auto-HSCT治療的MM患者無進(jìn)展生存（PFS）獲益更多，說明auto-HSCT在新診斷MM患者中治療地位的重要性。即使應(yīng)用含單克隆抗體的方案作為誘導(dǎo)治療，auto-HSCT仍是適合新診斷MM患者的重要治療手段。我國MM患者平均診斷年齡較歐美國家年輕10歲左右，但接受auto-HSCT的比例卻明顯低于歐美國家，這種現(xiàn)象可能是導(dǎo)致我國MM患者PFS和OS明顯劣于歐美國家的原因之一。因此，有必要制定針對我國MM患者的auto-HSCT指南，以規(guī)范和指導(dǎo)我國MM患者的auto-HSCT治療。一、移植患者的篩選和要求1．年齡：一般而言，auto-HSCT在65歲以下且無嚴(yán)重臟器功能障礙的患者中進(jìn)行，但auto-HSCT的年齡上限在國際上逐漸放寬。大于65歲的體能狀態(tài)佳（fit）的MM患者實(shí)施auto-HSCT也可使PFS和OS獲益，且未顯著增加移植相關(guān)死亡率。但對于有合并癥的MM患者，接受auto-HSCT有增加移植不良反應(yīng)和相關(guān)死亡率的風(fēng)險(xiǎn)，因此65歲以上MM患者實(shí)施auto-HSCT應(yīng)在經(jīng)驗(yàn)豐富的治療團(tuán)隊(duì)進(jìn)行仔細(xì)的體能狀態(tài)評估后，在評分為fit的患者中進(jìn)行。2．腎功能：腎功能損害是MM患者常見的臨床表現(xiàn)，誘導(dǎo)治療后部分患者腎功能可完全恢復(fù)正?；蛎黠@改善，不影響移植。即使不能完全恢復(fù)甚至仍需血液透析，也并非接受auto-HSCT的禁忌證。但腎功能不全會使移植相關(guān)不良反應(yīng)如黏膜炎、感染等并發(fā)癥增加，因此，需要降低預(yù)處理藥物的劑量。3．其他：肺部感染也是MM常見的臨床表現(xiàn)，誘導(dǎo)治療有效的MM患者肺部感染會明顯減輕或完全好轉(zhuǎn)，不影響移植的進(jìn)行，但若患者有慢性阻塞性肺疾病或其他導(dǎo)致肺功能嚴(yán)重下降的疾病時(shí)，auto-HSCT前需評估肺功能。當(dāng)肺功能中一秒用力呼氣容積（forcedexpiratoryvolumeinonesecond，F(xiàn)EV1）占預(yù)計(jì)值百分比<60%和（或）彌散功能占預(yù)計(jì)值百分比<60%時(shí)，暫不宜行auto-HSCT[9]。患者原有心臟疾病或因繼發(fā)淀粉樣變性導(dǎo)致心功能不全時(shí)，需充分改善心功能，達(dá)到一定條件才能行移植，這些條件包括肌鈣蛋白T（TnT）<0.06μg/L、收縮壓≥90mmHg（1mmHg=0.133kPa）、美國紐約心臟病協(xié)會（NYHA）分級1~2級。二、移植前的誘導(dǎo)治療移植前MM患者需行誘導(dǎo)治療以盡快減輕腫瘤負(fù)荷，恢復(fù)臟器功能。新診斷MM患者誘導(dǎo)治療的藥物包含以下幾類：蛋白酶體抑制劑（硼替佐米、伊沙佐米等）；免疫調(diào)節(jié)劑（沙利度胺、來那度胺等）；單克隆抗體（抗CD38單克隆抗體等）；細(xì)胞毒藥物（環(huán)磷酰胺、脂質(zhì)體阿霉素等）；糖皮質(zhì)激素（地塞米松、潑尼松等）等。新診斷適合移植患者的誘導(dǎo)方案目前以三藥聯(lián)合為主，包括：硼替佐米+來那度胺+地塞米松（VRD）、硼替佐米+沙利度胺+地塞米松（VTD）、硼替佐米+環(huán)磷酰胺+地塞米松（VCD）、伊沙佐米+來那度胺+地塞米松（IRD）、硼替佐米+脂質(zhì)體阿霉素+地塞米松（PAD）、沙利度胺+阿霉素+地塞米松（TAD）、沙利度胺+環(huán)磷酰胺+地塞米松（TCD）等。國際上已有推薦在三藥基礎(chǔ)上聯(lián)合單克隆抗體（如抗CD38單克隆抗體）的誘導(dǎo)治療方案，目的是提高移植前的療效。擬行auto-HSCT的MM患者誘導(dǎo)藥物的選擇需注意避免對造血干細(xì)胞的毒性蓄積作用，避免影響造血干細(xì)胞的采集和造血重建。蛋白酶體抑制劑、沙利度胺、單克隆抗體及糖皮質(zhì)激素均不損傷造血干細(xì)胞，但隨著化療療程數(shù)的增加，來那度胺及烷化劑等細(xì)胞毒藥物對正常造血干細(xì)胞的損傷可能也增加，因此一般建議應(yīng)用含此類藥物的化療不超過4個(gè)療程即進(jìn)行造血干細(xì)胞采集。誘導(dǎo)化療前還應(yīng)評估是否有心肌淀粉樣變性及其嚴(yán)重程度，如有心肌淀粉樣變性，應(yīng)避免使用心肌毒性藥物；伴腎功能不全者建議使用含硼替佐米的聯(lián)合方案，如使用來那度胺應(yīng)根據(jù)肌酐清除率調(diào)整藥物劑量；伴髓外漿細(xì)胞瘤的MM患者建議使用含細(xì)胞毒藥物的多藥聯(lián)合化療。造血干細(xì)胞動員前誘導(dǎo)化療的療程數(shù)大多為4個(gè)療程，超過6個(gè)療程并不明顯增加緩解深度。三、移植時(shí)機(jī)的選擇早期移植指誘導(dǎo)治療緩解后立即移植，即移植在診斷后1年內(nèi)進(jìn)行。晚期移植是誘導(dǎo)治療后先采集造血干細(xì)胞凍存?zhèn)溆?，隨后予藥物鞏固維持治療，至首次復(fù)發(fā)后再進(jìn)行移植。雖然OS時(shí)間可能相似，但早期行auto-HSCT患者的PFS時(shí)間較晚期行auto-HSCT患者更長，患者的生活質(zhì)量更高。因此認(rèn)為早期auto-HSCT是符合移植條件的MM患者的標(biāo)準(zhǔn)治療，特別是誘導(dǎo)治療后微小殘留?。∕RD）未轉(zhuǎn)陰的高危和標(biāo)危MM患者。目前研究證明，對于誘導(dǎo)治療后MRD轉(zhuǎn)陰的標(biāo)危MM患者，晚期auto-HSCT也是可行的，但應(yīng)告知計(jì)劃行晚期auto-HSCT的患者，可能有25%的患者在未來疾病復(fù)發(fā)時(shí)因各種原因無法實(shí)施auto-HSCT。一般而言，誘導(dǎo)治療的緩解深度對auto-HSCT后患者的預(yù)后有影響。誘導(dǎo)治療緩解程度越深，移植后的PFS時(shí)間和OS時(shí)間越長，尤其是獲得MRD陰性的患者。但對于部分僅獲得疾病穩(wěn)定（SD）或微小緩解（MR）的MM患者，由于后續(xù)造血干細(xì)胞采集及預(yù)處理采用大劑量細(xì)胞毒藥物，有別于誘導(dǎo)治療應(yīng)用的蛋白酶體抑制劑和（或）免疫調(diào)節(jié)劑，因此即使誘導(dǎo)治療4個(gè)療程后未能獲得非常好的部分緩解（VGPR）及以上療效，也可能從auto-HSCT中獲益。誘導(dǎo)治療后未獲得VGPR及以上療效的患者也可選擇其他治療方法。四、自體造血干細(xì)胞的動員、采集和保存外周血造血干細(xì)胞動員方法包括粒細(xì)胞集落刺激因子（G-CSF）單藥或聯(lián)合普樂沙福及大劑量化療聯(lián)合G-CSF。G-CSF以5~10μg·kg-1·d-1應(yīng)用5~7d，普樂沙福是趨化因子受體CXCR4的抑制劑，能夠增強(qiáng)G-CSF的干細(xì)胞動員作用。單用G-CSF或G-CSF聯(lián)合普樂沙福動員方案的優(yōu)點(diǎn)是采集時(shí)間易預(yù)測且耐受性良好，可門診用藥，但對于療效緩解欠佳的MM患者，該方法不能進(jìn)一步減少腫瘤負(fù)荷，還可能加重原發(fā)??；同時(shí)，單用G-CSF的患者采集的細(xì)胞數(shù)有限，采集的失敗率較高。大劑量化療聯(lián)合G-CSF的動員方案常用3~5g/m2的環(huán)磷酰胺，也有研究采用依托泊苷、阿糖胞苷、苯達(dá)莫司汀和DECP（地塞米松+依托泊苷+環(huán)磷酰胺+順鉑）方案作為動員方案。大劑量化療聯(lián)合G-CSF的動員方案采集時(shí)間通常在動員開始后第10~13天，該方案的優(yōu)點(diǎn)是采集的成功率高，造血干細(xì)胞數(shù)量多，且可進(jìn)一步提高誘導(dǎo)治療后療效不理想患者的療效。但也存在需要住院、化療相關(guān)不良反應(yīng)、治療風(fēng)險(xiǎn)及費(fèi)用增加等缺點(diǎn)。以化療為基礎(chǔ)的動員在WBC降至最低又重新上升至（2~4）×109/L或單核細(xì)胞比例20%~40%時(shí)行外周血造血干細(xì)胞采集，也可通過檢測外周血CD34陽性細(xì)胞數(shù)作為開始采集及預(yù)測采集是否成功的標(biāo)記。以化療為基礎(chǔ)的動員在第8~10天、G-CSF單藥或聯(lián)合普樂沙福動員的第4或5天開始進(jìn)行外周循環(huán)血中CD34細(xì)胞的監(jiān)測，達(dá)到10個(gè)/μl可作為采集的閾值，達(dá)到20個(gè)/μl容易獲得采集成功。干細(xì)胞采集前需評估患者外周靜脈條件，必要時(shí)開放中心靜脈通路，循環(huán)血量一般按患者血容量的2~3倍計(jì)算（患者血容量按70ml/kg），一次動員采集天數(shù)（次數(shù)）一般不超過4d（或4次）。干細(xì)胞保存需要在有資質(zhì)的單位進(jìn)行，一般采用細(xì)胞冷凍保護(hù)劑二甲基亞砜（DMSO）進(jìn)行干細(xì)胞的低溫保存，采集后的干細(xì)胞加入含10%DMSO的細(xì)胞營養(yǎng)液中，分裝于血液凍存袋內(nèi)，經(jīng)程控冷凍系統(tǒng)降溫至-80℃，再投入液氮（-196℃）貯存，條件好的單位可保存8年或以上，也可采用-80℃低溫冰箱冷凍法。單次auto-HSCT需要采集的CD34+細(xì)胞數(shù)最好大于2×106/kg。建議在第一次動員時(shí)即采集滿足兩次auto-HSCT所需的造血干細(xì)胞數(shù)量，為高?；颊叩碾p次移植或標(biāo)?；颊哌M(jìn)行挽救性二次移植儲備兩次移植所需的干細(xì)胞。造血干細(xì)胞采集失敗的原因與患者年齡、誘導(dǎo)治療選用的藥物和（或）療程數(shù)等有關(guān)。首次動員采用單藥G-CSF方案失敗者，為增加動員的成功率，如全身情況允許，可改用大劑量化療聯(lián)合G-CSF動員方案或G-CSF聯(lián)合普樂沙福方案作為補(bǔ)救。如采集的干細(xì)胞數(shù)過少，可采用外周血聯(lián)合自體骨髓移植或自體骨髓移植。對于動員后直接進(jìn)入層流倉進(jìn)行預(yù)處理的患者，如用美法侖預(yù)處理方案，48h內(nèi)（需在預(yù)處理結(jié)束后24h）即可回輸干細(xì)胞，由于儲存時(shí)間短，干細(xì)胞可保存在4℃冰箱中（要求在48h內(nèi)回輸），回輸前干細(xì)胞不需作特殊處理。對于雖使用美法侖作預(yù)處理但采集后不立即進(jìn)倉進(jìn)行預(yù)處理的患者（大部分患者采用此方式），或預(yù)處理方案采用美法侖以外需連用7d或以上藥物的患者，其干細(xì)胞需儲存于-80℃冰箱或液氮。五、預(yù)處理和造血干細(xì)胞回輸美法侖是MM患者auto-HSCT預(yù)處理方案中使用最多的藥物，美法侖200mg/m2被推薦為MM患者的標(biāo)準(zhǔn)預(yù)處理方案。為減少移植相關(guān)并發(fā)癥和死亡率，對于腎功能不全（血清肌酐清除率<60ml/min）的患者，美法侖劑量應(yīng)減至140mg/m2[8]。除了大劑量美法侖，CVB方案（環(huán)磷酰胺50mg/kg，每日1次，-3~-2d；依托泊苷10mg/kg，每日1次，-5~-4d；白消安0.8mg/kg，每6h1次，-8~-6d）、BUCY方案（白消安0.8mg/kg，每6h1次，-7~-4d；環(huán)磷酰胺60mg/kg，每日1次，-3~-2d）等其他方案也在臨床中選擇使用。預(yù)處理前需應(yīng)用止吐藥，并需充分堿化、水化、降尿酸，丙戊酸鈉或苯巴比妥預(yù)防癲癇。造血干細(xì)胞輸注前需要進(jìn)行造血干細(xì)胞解凍、復(fù)蘇。造血干細(xì)胞輸注時(shí)需預(yù)防與DMSO輸注相關(guān)的并發(fā)癥，如應(yīng)用苯海拉明、糖皮質(zhì)激素預(yù)防DMSO的過敏反應(yīng)。六、移植后造血和免疫重建的監(jiān)測1．造血重建的監(jiān)測：造血重建監(jiān)測的主要指標(biāo)包括外周血中性粒細(xì)胞絕對計(jì)數(shù)（ANC）和血小板計(jì)數(shù)（PLT）。停用G-CSF后，ANC>0.5×109/L連續(xù)3d即達(dá)到粒系重建的標(biāo)準(zhǔn)。當(dāng)脫離輸注血小板時(shí)，能保持PLT>20×109/L連續(xù)7d即達(dá)到巨核系重建標(biāo)準(zhǔn)。大部分患者在造血干細(xì)胞回輸后2周左右造血重建，但對于第二次移植患者，其造血重建可能會延遲。超過28d仍未達(dá)到以上標(biāo)準(zhǔn)之一，稱為造血重建延遲，主要表現(xiàn)為血小板延遲恢復(fù)時(shí)，可應(yīng)用促血小板生成藥物治療。造血重建延遲可影響維持治療開始或?qū)е戮S持治療中斷，疾病復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)可能增加?；颊叱鲈汉髴?yīng)每1~2周復(fù)查血常規(guī)，觀察ANC及PLT變化。如患者移植3個(gè)月后不能完成造血重建，需警惕疾病復(fù)發(fā)可能。2．免疫重建的監(jiān)測：auto-HSCT后的免疫重建包括細(xì)胞免疫及體液免疫的重建，有條件的醫(yī)院可進(jìn)行免疫重建的監(jiān)測，可定期復(fù)查T細(xì)胞亞群和T細(xì)胞、B細(xì)胞功能。移植后6個(gè)月IgG先恢復(fù)，IgA和IgM的恢復(fù)可能需要1~2年或更久，如auto-HSCT后1年內(nèi)免疫抑制能恢復(fù)，往往提示患者的預(yù)后更好。需要強(qiáng)調(diào)的是，移植后患者發(fā)生體液免疫重建時(shí)，某些患者外周血中可能會出現(xiàn)一過性單克隆免疫球蛋白，應(yīng)與疾病復(fù)發(fā)鑒別。免疫重建的單克隆免疫球蛋白可以與初診時(shí)單克隆免疫球蛋白相同，也可能不同，數(shù)量很低，不會引起其他免疫球蛋白進(jìn)行性下降，骨髓流式細(xì)胞學(xué)檢測無克隆性漿細(xì)胞，κ、λ輕鏈往往同時(shí)升高（此變化與初診時(shí)單個(gè)輕鏈升高有顯著差別），隨訪3~6個(gè)月或更久后會消失，這類患者往往預(yù)后較好。七、auto-HSCT后的鞏固與維持治療1．鞏固治療：auto-HSCT后使用與原有效誘導(dǎo)化療方案相同或相似的方案繼續(xù)治療2~4個(gè)療程稱為鞏固治療。對于非高危且auto-HSCT后獲得CR或以上療效的患者，可不進(jìn)行鞏固治療。2．維持治療：auto-HSCT患者在移植后無論是否鞏固治療均應(yīng)進(jìn)入維持治療。既往維持治療常應(yīng)用化療、干擾素及糖皮質(zhì)激素等，由于療效不確切，目前不再推薦。目前常用于維持治療的藥物包括沙利度胺、來那度胺、伊沙佐米和硼替佐米。其中沙利度胺不建議用于伴高危細(xì)胞遺傳學(xué)異常的患者，對于細(xì)胞遺傳學(xué)標(biāo)危的患者，沙利度胺仍可作為維持治療藥物之一，推薦劑量每晚100~200mg。細(xì)胞遺傳學(xué)標(biāo)危及中?；颊邞?yīng)用來那度胺的維持治療獲益更多，推薦劑量是10mg/d，腎功能損傷患者應(yīng)用來那度胺需調(diào)整劑量。對于伴高危細(xì)胞遺傳學(xué)患者，建議采用硼替佐米單藥或聯(lián)合用藥，一般每2~3個(gè)月為1個(gè)療程。伊沙佐米維持治療的劑量是4mg（有腎功能損害者減少至3mg），每個(gè)月的第1、8、15天使用。維持治療持續(xù)至少2年。八、移植后療效監(jiān)測和管理移植后的第一年每3個(gè)月進(jìn)行一次療效評估，第二年起每6個(gè)月一次。如患者疾病指標(biāo)不穩(wěn)定，需縮短兩次評估的間隔時(shí)間。監(jiān)測指標(biāo)包括血常規(guī)、肝腎功能（包括白蛋白、球蛋白、肌酐、β2-微球蛋白、乳酸脫氫酶）、電解質(zhì)（包括鈣離子）、血清和（或）尿M蛋白（蛋白電泳、免疫固定電泳）、血清或尿免疫球蛋白定量（包括輕鏈）、血清游離輕鏈（尤其是寡分泌型MM患者）、24h尿輕鏈和骨髓檢查。其他檢查如骨骼X線檢查、全身低劑量CT、骨骼MRI和（或）全身PET/CT可根據(jù)病情需要進(jìn)行。監(jiān)測過程中如出現(xiàn)臨床復(fù)發(fā)，需啟動復(fù)發(fā)后治療。對于僅有生化復(fù)發(fā)的患者，受累單克隆免疫球蛋白上升速度緩慢，可先觀察，待指標(biāo)符合復(fù)發(fā)治療指征時(shí)啟動治療，也可提早進(jìn)入臨床試驗(yàn)。如果出現(xiàn)單克隆免疫球蛋白升高速度加快（如3個(gè)月內(nèi)增加1倍）時(shí)，需盡快啟動治療。維持治療過程中微小殘留病由陰轉(zhuǎn)陽是否有指導(dǎo)復(fù)發(fā)治療的意義目前尚無定論。九、雙次auto-HSCT在高危MM患者中的應(yīng)用在第一次auto-HSCT后的6個(gè)月內(nèi)進(jìn)行計(jì)劃中的第二次auto-HSCT為雙次移植或串聯(lián)移植（tandemtransplantation）。新藥時(shí)代，二次移植不再根據(jù)第一次移植后的療效決定，而是在具有高危因素的MM患者中進(jìn)行。高危MM患者在第一次移植后無論獲得何種療效，均建議在半年內(nèi)進(jìn)行第二次移植。需強(qiáng)調(diào)，計(jì)劃雙次移植的患者首次誘導(dǎo)治療4個(gè)療程后即采集兩次移植所需的干細(xì)胞，兩次移植之間不進(jìn)行鞏固和維持治療。第二次移植采用的預(yù)處理方案美法侖劑量為140~200mg/m2。十、挽救性二次auto-HSCT在MM患者中的應(yīng)用MM患者選擇auto-HSCT后，即使后續(xù)進(jìn)行了規(guī)范的鞏固和維持治療，但每年仍然以10%~15%的比例復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)后再進(jìn)行auto-HSCT即為挽救性二次移植。如在首次誘導(dǎo)治療后即采集兩次移植所需的干細(xì)胞，挽救性二次移植是一種安全有效的治療方法。首次移植后PFS時(shí)間越長，二次移植后的療效越好。目前認(rèn)為，第一次移植后PFS時(shí)間在2年以上、有足夠的干細(xì)胞、體能狀態(tài)佳的MM患者可考慮挽救性二次移植。挽救性二次移植前需進(jìn)行再誘導(dǎo)治療，有效后再進(jìn)行挽救性二次auto-HSCT。不建議第一次移植后復(fù)發(fā)再行造血干細(xì)胞動員，第一次移植應(yīng)用大劑量環(huán)磷酰胺動員、美法侖預(yù)處理并進(jìn)行來那度胺維持治療，往往導(dǎo)致動員失敗。預(yù)處理方案仍可選擇大劑量美法侖（200mg/m2）。需注意挽救性二次移植后的造血重建可能會延遲。中華醫(yī)學(xué)會血液學(xué)分會漿細(xì)胞疾病學(xué)組,中國醫(yī)師協(xié)會多發(fā)性骨髓瘤專業(yè)委員會.中國多發(fā)性骨髓瘤自體造血干細(xì)胞移植指南（2021年版）[J].中華血液學(xué)雜志,2021,42(5):353-357.DOI:10.3760/cma.j.issn.0253-2727.2021.05.001.

單倍體也就是半相合移植一般會采集供者骨髓干細(xì)胞和外周血干細(xì)胞 -3天開始每天打動員針，共5天，供者可能會覺得不舒服，身上疼 采集骨髓那天會進(jìn)行麻醉，所以供者也不會覺得做骨穿或采髓很疼，骨髓血經(jīng)過處理當(dāng)天就會通過靜脈管路輸給患者，所以患者不用做骨穿回輸。 采集外周血干細(xì)胞是把供者血抽出來在機(jī)器上分離出干細(xì)胞收集進(jìn)袋子，剩下的再輸回供者體內(nèi)。 采集后供者要注意休息，避免重體力勞動，補(bǔ)充營養(yǎng)，很快就可以恢復(fù)元?dú)饬耍瑢┱呱眢w沒有傷害哦！ PS:同胞全相合供者可以只采集外周血干細(xì)胞，骨髓庫(善良的陌生捐獻(xiàn)者)供者也是只采集外周血干細(xì)胞，對身體也是沒有傷害的。

親愛的病友，您即將進(jìn)入移植倉，對于入倉的過程，您是不是充滿了疑惑和擔(dān)心？您是否迫切想了解層流病房的環(huán)境以及入住后進(jìn)行的治療與注意事項(xiàng)呢？別緊張，下面我們帶您一起探訪神秘的層流病房吧。 層流病房也就是我們所說的移植病房，是造血干細(xì)胞移植過程中環(huán)境保護(hù)的必要裝置，其基本結(jié)構(gòu)為高效過濾器，它能清除99.97%以上直徑大于0.3um塵粒和細(xì)菌，從而使空氣中孵化的微生物控制在一定范圍內(nèi)，使患者處于基本無菌的生活空間。使用前，室內(nèi)一切物品及其空間需經(jīng)嚴(yán)格的清潔、消毒和滅菌處理，并在室內(nèi)不同位置空間進(jìn)行空氣細(xì)菌學(xué)檢測，完全達(dá)標(biāo)后方可允許使用。 這是我們的藥浴間，有浴缸和24小時(shí)供應(yīng)的熱水。入倉之前，您會通過藥物洗浴清除身上的細(xì)菌，以免得帶到倉內(nèi)引起感染！注意，如果有條件，請您盡量在入倉之前的2天，進(jìn)行皮膚淋浴清潔，或者擦浴清潔。藥浴時(shí)將腋窩，頸部，腹股溝等皮膚褶皺處展開浸泡，以達(dá)到較好的消毒效果 藥浴后，您將穿上消過毒的衣物，戴上帽子口罩，沿著這個(gè)走廊，走到您的房間?？邕^這道門，您就到了有空氣保護(hù)的區(qū)域啦！這是萬級潔凈走廊，是您洗浴后進(jìn)倉的必經(jīng)之路，走過這一段路程的時(shí)候，請您再次給自己打氣“我很堅(jiān)強(qiáng)，我很棒！” 通到這個(gè)感應(yīng)門，我們就進(jìn)到了千級層流區(qū)域，也離我們的房間更近了！ 這就是咱們的房間，百級層流間，特殊凈化的房間。經(jīng)高壓滅菌消毒的被褥已經(jīng)鋪好，電視機(jī)也會全天侯的陪伴您！ 這是我們的食物傳遞窗，您入倉的食物必須從這個(gè)潔凈傳遞窗送入。請告知工作人員你需要的餐盒數(shù)量，謝謝配合！ 患者吃完飯后，請家屬到污物間柜子里來取用過的碗筷去清洗，清潔干凈后請放于傳遞間生活物品傳遞窗口下面的清潔儲物箱內(nèi)。 這是我們的物品傳遞窗口，您的手機(jī)，平板，充電線等生活用品請攤開擺放，以便物體表面紫外線消毒！消毒至少需要一個(gè)小時(shí)，請耐心等待。

在大多數(shù)人的觀念里，白血病可能是要進(jìn)行造血干細(xì)胞移植的絕對病種，尤其是成人急性髓系白血病和成人急性淋巴細(xì)胞白血病。雖然按照正兒八經(jīng)的醫(yī)療原則，臨床醫(yī)生需要具體到白血病的分子學(xué)分型和危險(xiǎn)度分層，不過移植還是唯一有望完全治愈急性白血病的手段。 造血干細(xì)胞移植分為自體移植和異體移植。自體移植目前主要應(yīng)用于淋巴瘤多發(fā)性骨髓瘤以及少部分的急性白血病，而異體移植則應(yīng)用的范圍更廣。 異體移植，顧名思義，用他人的干細(xì)胞作為種子，輸入到患者體內(nèi)，通過一系列手段，讓這些健康的種子能夠在患者體內(nèi)生根發(fā)芽進(jìn)而治愈疾病?，F(xiàn)在，我們不僅用異體移植治療白血病，還用它來治療再生障礙性貧血，一些極度惡性的腫瘤如髓系肉瘤、母細(xì)胞漿細(xì)胞樹突細(xì)胞腫瘤、特殊類型的淋巴瘤，以及部分遺傳性疾病包括免疫缺陷病、噬血細(xì)胞綜合征等等。如果淋巴瘤骨髓瘤到了復(fù)發(fā)難治的階段，異體移植有時(shí)也會作為備選項(xiàng)之一。 尋求治愈的同時(shí)，需要冒的風(fēng)險(xiǎn)也會更大。

☆概念☆慢性移植物抗宿主?。╟GVHD）指異基因造血干細(xì)胞移植（allo-HSCT）后，受者在重建供者免疫的過程中，來源于供者的淋巴細(xì)胞攻擊受者臟器產(chǎn)生的臨床病理綜合征，是移植后主要并發(fā)癥之一，發(fā)生率為30％～70％。cGVHD發(fā)生機(jī)制復(fù)雜，臨床表現(xiàn)多樣，個(gè)體差異大，病程遷延持久，如不規(guī)范診治，輕則影響患者生活質(zhì)量，重則影響遠(yuǎn)期生存。隨著移植技術(shù)體系的不斷完善，患者對移植后生活質(zhì)量的訴求越來越高，重視cGVHD 的防治非常重要。☆發(fā)生機(jī)制☆cGVHD 主要病理生理過程為免疫炎癥反應(yīng)，常見和特征性的病理改變是纖維化?；诨A(chǔ)和臨床研究，將cGVHD的發(fā)生分為三個(gè)階段：組織損傷引起的早期炎癥（第一階段），慢性炎癥引起的胸腺損傷及B細(xì)胞和T 細(xì)胞免疫失調(diào)（第二階段），最終導(dǎo)致組織纖維化（第三階段）?！钤\斷☆cGVHD的診斷主要依靠臨床征象（分為診斷性和區(qū)分性兩種），類似于自身免疫性疾病，可累及全身任何一個(gè)或多個(gè)器官，最常累及的是皮膚、毛發(fā)、指甲、口腔、肝臟、眼睛、胃腸道、生殖器、關(guān)節(jié)筋膜或骨關(guān)節(jié)。allo-HSCT后患者出現(xiàn)至少1 項(xiàng)cGVHD的診斷性征象，或至少1 項(xiàng)cGVHD的區(qū)分性征象伴有同一或其他器官支持cGVHD 的輔助檢查（組織病理、實(shí)驗(yàn)室檢查及肺功能等）陽性，可診斷為cGVHD（表1）。表1 慢性移植物抗宿主?。╟GVHD）的臨床征象☆臨床評估☆cGVHD診斷明確后需要進(jìn)行臨床評估，以便對治療指征和生存預(yù)后進(jìn)行判定，也是療效評估的重要依據(jù)?！颿GVHD嚴(yán)重程度分級根據(jù)八大受累器官（皮膚、口腔、眼、胃腸道、肝臟、肺部、關(guān)節(jié)和筋膜、生殖器）的嚴(yán)重程度進(jìn)行劃分：無癥狀為0分；沒有嚴(yán)重的功能受損，對日?；顒記]有影響為1分；對日?；顒佑忻黠@影響但無殘疾為2 分；對日?；顒佑袊?yán)重影響伴有嚴(yán)重殘疾為3 分。綜合各項(xiàng)積分將cGVHD 分為輕、中、重三類，反映疾病的嚴(yán)重程度。輕度包括：1～2 個(gè)器官最高1 分的患者（肺臟除外）；中度為至少1 個(gè)器官2～3 分或多個(gè)器官1 分，肺臟為1 分直接歸為中度；重度：至少1 個(gè)器官3 分以上，肺為2 分時(shí)也歸為重度（表2）。表2 慢性移植物抗宿主?。╟GVHD）的分級評分系統(tǒng)★預(yù)后評估危險(xiǎn)因素歐洲血液和骨髓移植學(xué)會（EBMT）確定了用于cGVHD預(yù)后評估的12 項(xiàng)危險(xiǎn)因素（表3）。根據(jù)得分將危險(xiǎn)度分四組（Risk Group）：RG1（0～3 分），RG2（4～6分），RG3（7～9 分），RG4（≥10 分）。得分越高，預(yù)后越差。表3 慢性移植物抗宿主?。╟GVHD）預(yù)后危險(xiǎn)評分☆cGVHD的預(yù)防☆移植物抗宿主?。℅VHD） 的發(fā)生與供受者性別/年齡、HLA 相合程度、預(yù)處理方案、造血干細(xì)胞來源等因素相關(guān)。在造血干細(xì)胞移植中，對于GVHD的預(yù)防往往是作為一個(gè)整體進(jìn)行統(tǒng)籌，并不是專門針對cGVHD 而設(shè)，涉及到以下預(yù)防方法?！?移植物來源選擇移植物來源是影響GVHD 發(fā)生的重要因素。近年來，外周血干細(xì)胞成為主要移植物來源，外周血中含有較多成熟的供者T 細(xì)胞，在減少復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的同時(shí)也增加了GVHD發(fā)生率。單倍型供者、無關(guān)供者較同胞全相合供者更易引起GVHD；而臍血造血干細(xì)胞移植的GVHD較輕。在選取移植物來源時(shí)，應(yīng)充分評估患者的疾病狀態(tài)、HLA相合情況來選擇合適的供者?！?免疫抑制藥物免疫抑制劑是預(yù)防GVHD的主要手段，通過作用于T 細(xì)胞增殖分化與激活的各個(gè)階段，限制T 細(xì)胞功能，抑制免疫反應(yīng)。鈣調(diào)磷酸酶抑制劑+甲氨蝶呤+霉酚酸酯/西羅莫司（CNI+MTX+MMF/SRL）這一組合是allo-HSCT 的常用免疫抑制方案。其中，環(huán)孢素A（CsA）/他克莫司（FK506）應(yīng)用3～6 個(gè)月，CsA 藥物濃度控制在150～300 μg/L，他克莫司藥物濃度控制在5～15 μg/L。鈣調(diào)磷酸酶抑制劑（CNI）在應(yīng)用過程中應(yīng)嚴(yán)格監(jiān)測肝腎功能，避免肝腎毒性發(fā)生?？剐叵偌?xì)胞球蛋白（ATG）去除移植物中T細(xì)胞是預(yù)防和控制GVHD最直接的手段。目前，我國單倍型移植、非血緣供者移植及部分HLA 全相合同胞供者移植中，主要采用ATG 進(jìn)行T細(xì)胞體內(nèi)去除。移植后環(huán)磷酰胺（post-transplant cyclophosphamide,PT/CY）對于HLA全相合移植患者，單獨(dú)應(yīng)用PT/CY預(yù)防方案（+3 d、+4 d 靜脈輸注環(huán)磷酰胺50 mg/kg）而不使用MTX/CNI 常規(guī)預(yù)防方案，cGVHD 發(fā)生率僅為7％。對于HLA不全相合造血干細(xì)胞移植，可在PT/CY 的基礎(chǔ)上加用CsA、他克莫司、西羅莫司、ATG等藥物，提高GVHD的預(yù)防效果。★間充質(zhì)干細(xì)胞（MSC）MSC是一群具有自我更新和多系分化的多功能細(xì)胞，獨(dú)特的免疫調(diào)節(jié)作用使其在移植免疫方面有廣泛應(yīng)用前景?！頲GVHD的治療☆★ 治療原則及診治流程不是所有的cGVHD 患者確診后都需要全身治療。根據(jù)NIH的臨床評估結(jié)果：輕度患者可觀察或進(jìn)行局部治療，≥3 個(gè)以上器官受累或單個(gè)器官受累2分以上（中、重度）患者應(yīng)考慮進(jìn)行全身治療。cGVHD的診治流程如下。★ cGVHD的一線治療糖皮質(zhì)激素聯(lián)合或不聯(lián)合CNI 是cGVHD一線治療標(biāo)準(zhǔn)方案：如潑尼松±CsA/他克莫司。以潑尼松為例，劑量一般為1 mg/kg/d，單次服用；CsA（3～5 mg/kg/d,分2 次口服, 血藥濃度150～200 ng/ml）或他克莫司（0.1～0.3 mg/kg/d, 分兩次口服, 0.01～0.05 mg/kg 持續(xù)靜脈滴注，血藥濃度5～15 ng/ml)。如果一線治療有效，cGVHD 癥狀得到有效控制，糖皮質(zhì)激素應(yīng)逐漸減量。糖皮質(zhì)激素如何減量至今無統(tǒng)一方案，但需把握一個(gè)原則：緩慢減量、足夠療程，盡量使用足以控制GVHD癥狀的劑量?！?cGVHD的二線治療臨床出現(xiàn)以下情況需要考慮啟動二線治療：①既往累及的器官損傷加重；②出現(xiàn)新的器官受累；③正規(guī)用藥1 個(gè)月癥狀體征沒有改善（如果單用糖皮質(zhì)激素治療，初始治療2 周有進(jìn)展，6～8 周無改善，考慮糖皮質(zhì)激素耐藥）；④2 個(gè)月時(shí)，潑尼松不能減量到1.0 mg/kg/d以下。符合上述情況可以啟動二線治療， 二線治療目前尚無標(biāo)準(zhǔn)的優(yōu)選治療方案，可選擇甲氨蝶呤、蘆可替尼、伊布替尼、利妥昔單抗、伊馬替尼、間充質(zhì)干細(xì)胞、小劑量白介素-2（IL-2）、嗎替麥考酚酯等藥物，各二線治療藥物可以互換，可依據(jù)個(gè)體化狀況和靶器官特點(diǎn)嘗試選擇。★allo-HSCT后cGVHD的發(fā)生與移植類型、供受者HLA相合程度、患者年齡及一般情況等多種因素有關(guān)。治療是一個(gè)長期過程，應(yīng)給予充分時(shí)間判斷藥物的療效，避免頻繁更換藥物；同時(shí)，可作為慢病進(jìn)行管理，定期進(jìn)行cGVHD 器官動態(tài)評分，判斷治療效果，配合cGVHD 的綜合治療（如感染預(yù)防、營養(yǎng)支持、功能鍛煉、心理干預(yù)等），逐步提高患者生活質(zhì)量以達(dá)到治愈目的。202110 /1NationalDay最耀眼的星星，是五星紅旗的光芒。在此祝大家國慶節(jié)快樂，祝愿祖國山河錦繡，越來越好！

現(xiàn)在，血液疾病的發(fā)病有逐年增加的趨勢，白血病，再生障礙性貧血，免疫缺陷病，噬血細(xì)胞綜合征，這些疾病都很可能涉及到造血干細(xì)胞移植的治療手段。 一種血液?。ó?dāng)然不一定是惡性血液病），需不需要做移植有一套完整的評估體系。當(dāng)已經(jīng)決定了要做移植后，選誰來當(dāng)供者就變得異常迫切了。 干細(xì)胞，有自體來源的干細(xì)胞，有親屬全相合的干細(xì)胞，還有親屬半相合的干細(xì)胞，少數(shù)情況下能找到中華骨髓庫全相合的志愿者干細(xì)胞。臍血的話，對成人來說能用到的機(jī)會偏少。 這其中，親屬供者最容易聯(lián)系檢測，尋找骨髓庫供者的時(shí)間則長短不一，少則幾周，多則數(shù)月甚至以年計(jì)。配型是否成功是最重要的方面，除此之外還需要考慮其它的問題。對于一些可能存在基因遺傳的血液病，比如免疫病，比如家族性的嗜血，比如從娘胎里帶出來的白血病基因突變，如果患者有這些情況，那么對供者也需要進(jìn)行相關(guān)的篩查，從而選擇最合適的供者。

出血是造血干細(xì)胞移植后常見的并發(fā)癥，約三分之一的患者至少發(fā)生過1次出血事件[1,2]，以皮膚黏膜、泌尿道及消化道出血最為常見，其中致命性出血主要發(fā)生部位為肺臟、腸道及中樞神經(jīng)系統(tǒng)[3,4]。移植后出血常與感染、移植物抗宿主?。℅VHD）、疾病復(fù)發(fā)等密切相關(guān)，是造血干細(xì)胞移植患者的主要不良預(yù)后因素之一。北京大學(xué)人民醫(yī)院血液病研究所賈晉松造血干細(xì)胞移植后出血涉及多器官、多系統(tǒng)，移植后特殊的機(jī)體免疫及造血微環(huán)境使得出血的診斷和治療更為復(fù)雜和棘手。目前國內(nèi)外對于造血干細(xì)胞移植后出血的管理尚無指南/共識。結(jié)合近年來國內(nèi)外研究成果及移植現(xiàn)狀，中華醫(yī)學(xué)會血液學(xué)分會組織國內(nèi)相關(guān)血液學(xué)專家制訂本共識，為造血干細(xì)胞移植后出血并發(fā)癥的診療提供臨床指導(dǎo)。一、發(fā)病機(jī)制造血干細(xì)胞移植過程中，血小板、凝血因子及血管內(nèi)皮任意一項(xiàng)或多項(xiàng)異常均可導(dǎo)致出凝血穩(wěn)態(tài)失衡，引起出血。血小板減少是移植后出血的最主要原因之一，主要與骨髓產(chǎn)血小板巨核細(xì)胞減少以及血小板破壞增多有關(guān)。感染、GVHD、復(fù)發(fā)、植入不良、藥物、血栓性微血管病等因素均可引起不同程度的血小板減少[5,6,7]，CD34+細(xì)胞輸注量不足可導(dǎo)致巨核系重建延遲，移植類型與供者特異性抗體也是影響血小板重建的重要因素[8]。近年來認(rèn)為免疫及骨髓微環(huán)境異常參與移植后血小板減少的發(fā)生[9]。炎癥會誘發(fā)出血，主要原因包括單核細(xì)胞組織因子釋放增加，凝血系統(tǒng)異?；罨鞍證及蛋白S等抗凝系統(tǒng)受抑制，纖溶酶原激活物抑制劑產(chǎn)生增加。血管內(nèi)皮在出凝血穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮重要作用，放化療預(yù)處理、免疫抑制劑、感染、GVHD等因素均可損傷內(nèi)皮細(xì)胞，引起纖維斷裂、膠原暴露而直接導(dǎo)致出血，同時(shí)釋放可溶性血栓調(diào)節(jié)蛋白及組織因子，啟動并放大凝血瀑布，從而消耗性減少凝血相關(guān)因子，誘發(fā)出血。二、診斷要點(diǎn)（一）出血嚴(yán)重程度分級造血干細(xì)胞移植后不同臟器的出血臨床表現(xiàn)各異，根據(jù)出血的嚴(yán)重程度及持續(xù)時(shí)間進(jìn)行總體分級（表1）[2]。表1. 造血干細(xì)胞移植后出血嚴(yán)重程度分級[2]注：輕度出血：持續(xù)不超過7 d的2分出血；中度出血：超過7 d的2分出血、持續(xù)1~2 d的3分出血；重度出血：持續(xù)3 d及以上的3分出血或4分出血（二）移植后血小板減少通常移植后1個(gè)月內(nèi)巨核系重建（血小板計(jì)數(shù)大于20109/L且連續(xù)7 d脫離血小板輸注）。移植后60 d血小板計(jì)數(shù)低于50109/L而粒系及紅系重建良好，定義為血小板重建不良；因感染、GVHD、血栓性微血管病等因素，血小板重建后血小板計(jì)數(shù)再次降至50109/L以下且持續(xù)7 d及以上，稱為繼發(fā)性血小板減少。少數(shù)患者為難治性血小板減少，表現(xiàn)為移植后60 d血小板計(jì)數(shù)低于30109/L，重組人血小板生成素（rhTPO）、TPO受體激動劑及其他常規(guī)措施（糖皮質(zhì)激素、丙種球蛋白等）治療1個(gè)月無效[10]。（三）重要出血部位的診斷要點(diǎn)1．消化道出血：常與腸道GVHD、感染、重度血小板減少等并發(fā)癥密切相關(guān)[11]。GVHD及感染可引起腸上皮細(xì)胞損傷、腸道黏膜水腫、血管脆性增加，血小板減少則進(jìn)一步加重出血風(fēng)險(xiǎn)。臨床表現(xiàn)根據(jù)出血部位、速度及出血量而不同，出現(xiàn)嘔血和黑便提示上消化道出血，血便通常是由下消化道出血所致，常伴有腹痛。出血量大時(shí)可出現(xiàn)血壓下降、脈搏增快等周圍循環(huán)衰竭的表現(xiàn)。實(shí)驗(yàn)室檢查包括血紅蛋白水平、紅細(xì)胞壓積、血小板計(jì)數(shù)、凝血指標(biāo)、血尿素氮、糞便隱血等異常。內(nèi)鏡檢查有助于發(fā)現(xiàn)消化道病變，確定其部位和性質(zhì)。對于合并血流動力學(xué)不穩(wěn)的患者，應(yīng)先積極液體復(fù)蘇，再考慮行內(nèi)鏡檢查[12]。2．顱內(nèi)出血：移植后顱內(nèi)出血的危險(xiǎn)因素包括系統(tǒng)性感染、血小板減少及低纖維蛋白血癥等[13]。其癥狀與出血部位、出血量、出血速度、血腫大小以及患者的一般情況等相關(guān)，可有不同程度的突發(fā)頭痛、惡心嘔吐、言語不清、肢體活動障礙和意識障礙，部分患者表現(xiàn)為癲癇發(fā)作。影像學(xué)檢查包括顱腦CT及磁共振；腦電圖有助于癲癇的判斷?？山柚窭垢缁杳粤勘砑懊绹鴩⑿l(wèi)生研究院卒中量表等評估腦出血部位、病情嚴(yán)重程度，判斷預(yù)后及指導(dǎo)治療[14]。此外，還需與顱內(nèi)感染、腫瘤顱內(nèi)浸潤、腦梗死、藥物毒性反應(yīng)、脫髓鞘病變及血栓性微血管病等情況相鑒別。3．彌漫性肺泡出血：大多為突然起病、進(jìn)展迅速。臨床表現(xiàn)為急進(jìn)性的呼吸困難、咳嗽、咯血及低氧血癥，甚至呼吸衰竭。病理學(xué)表現(xiàn)為彌漫的肺泡損傷及肺泡出血。實(shí)驗(yàn)室檢查包括血常規(guī)、凝血指標(biāo)、肝腎功能電解質(zhì)，還需監(jiān)測血?dú)狻⑿夭緾T。診斷依據(jù)：①低氧血癥，影像學(xué)顯示多葉肺浸潤，肺泡-動脈氧分壓差增高，限制性通氣障礙；②排除其他原因引發(fā)的肺部通氣功能障礙；③支氣管肺泡灌洗提示血性灌洗液或20%及以上的含鐵血黃素的巨噬細(xì)胞[15]。另外，需要根據(jù)臨床表現(xiàn)及實(shí)驗(yàn)室檢查與心力衰竭、局部病灶引發(fā)的咯血等進(jìn)行鑒別診斷。4．出血性膀胱炎：早期出血性膀胱炎常發(fā)生于預(yù)處理后3 d內(nèi)，多與預(yù)處理大劑量放化療相關(guān)，環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺及其代謝產(chǎn)物等可損傷尿路黏膜上皮細(xì)胞，放療可引起彌漫性黏膜水腫與炎癥、毛細(xì)血管擴(kuò)張、黏膜下出血、間質(zhì)纖維化。造血干細(xì)胞移植后多見遲發(fā)性出血性膀胱炎，常與病毒感染及GVHD相關(guān)，病毒的特異性免疫應(yīng)答可導(dǎo)致膀胱黏膜損傷，多見尿多瘤病毒、巨細(xì)胞病毒或腺病毒感染等。膀胱也是GVHD的重要靶器官之一，特別是表達(dá)病毒抗原的膀胱黏膜上皮細(xì)胞更易受到供者淋巴細(xì)胞的攻擊。另外有學(xué)者認(rèn)為移植后機(jī)體免疫功能紊亂可參與遲發(fā)性出血性膀胱炎的發(fā)病[16]。血尿和尿頻、尿急、尿痛是其典型臨床表現(xiàn)。實(shí)驗(yàn)室檢查：①尿液檢查：可見鏡下血尿或肉眼血尿，尿液細(xì)菌學(xué)檢測可排除細(xì)菌感染；②病毒學(xué)檢查，包括血、尿巨細(xì)胞病毒、尿多瘤病毒、腺病毒等；③膀胱鏡檢及膀胱黏膜活檢是最為可靠的診斷方法，但屬有創(chuàng)性檢查，需慎重選擇；④膀胱超聲及MRI可見膀胱壁增厚以及出血等征象。出血性膀胱炎的診斷需結(jié)合臨床表現(xiàn)、起病時(shí)間、合并癥、實(shí)驗(yàn)室檢查等因素綜合考慮，同時(shí)需要排除尿路結(jié)石、泌尿系腫瘤、泌尿系細(xì)菌和真菌感染、單純血小板減少及凝血異常等引起的血尿。出血性膀胱炎可根據(jù)出血程度進(jìn)一步分級（Droller標(biāo)準(zhǔn)）[17]：一度：鏡下血尿；二度：肉眼血尿；三度：肉眼血尿伴小血凝塊；四度：明顯肉眼血尿伴血凝塊阻塞尿道，梗阻性腎病引起腎功能衰竭。三、治療原則及方案（一）病因?qū)W干預(yù)1．回輸足量CD34+細(xì)胞（CD34+細(xì)胞計(jì)數(shù)>4106有助于降低血小板減少風(fēng)險(xiǎn)），移植前供者特異性抗體陽性者建議清除抗體。2．積極抗感染、控制GVHD等相關(guān)并發(fā)癥，參照《中國異基因造血干細(xì)胞移植治療血液系統(tǒng)疾病專家共識（Ⅲ）——急性移植物抗宿主?。?020年版）》[18]，慎用或停用相關(guān)抗凝、骨髓抑制及影響血小板生成與功能的藥物。3．移植后血小板減少患者，需積極控制誘發(fā)因素。輸注單采血小板，保證血小板計(jì)數(shù)在20109/L以上，活動性出血患者需維持血小板計(jì)數(shù)>50109/L。重組人血小板生成素（rhTPO，300 Ukg-1d-1皮下注射）可促進(jìn)巨核細(xì)胞生成、分化及血小板釋放，也可嘗試TPO受體激動劑（艾曲波帕：成人50 mg/d空腹頓服，治療1周無效者加量至75 mg/d；阿伐曲泊帕：成人起始20 mg/d，治療1周無效者加量至40 mg/d）[19,20,21]，維持血小板計(jì)數(shù)>50109/L。上述治療方案效果不佳者，可予小劑量地西他濱（15 mgm-2d-13 d）靜脈滴注[10]。部分血小板減少患者合并血小板無效輸注，應(yīng)根據(jù)引起無效輸注的不同原因分別處理[22]。移植后常見的無效輸注與免疫因素相關(guān)，包括人類白細(xì)胞抗原（HLA）及血小板特異性抗原（HPA）、藥物相關(guān)免疫性血小板減少等。移植后患者建議輸注輻照血小板，可在輸注前行HLA、HPA抗體篩查，選擇HLA、HPA匹配的血小板輸注，或血小板交叉配型，增加血小板的相容性。此外，也可嘗試應(yīng)用靜脈丙種球蛋白（400 mg/kg）封閉抗體，利妥昔單抗、血漿置換對部分患者也有一定療效。對已知方案均無效的頑固性血小板減少或無效輸注的患者，可考慮參加合適的臨床試驗(yàn)。（二）出血的治療1．輕度出血：病因?qū)W干預(yù)及局部對癥處理為主。2．中度出血：監(jiān)測血小板、血紅蛋白及凝血指標(biāo)，必要時(shí)監(jiān)測血壓、心率、尿量等，警惕隱匿性出血。積極予血小板輸注維持血小板計(jì)數(shù)>50109/L。對于血紅蛋白短期內(nèi)下降超過20 g/L或有明顯貧血癥狀的患者，及時(shí)予以紅細(xì)胞輸注。有顯著凝血異常伴活動性出血的患者應(yīng)注意篩查DIC，予以血漿輸注（首選新鮮冰凍血漿，其凝血因子Ⅴ、Ⅷ含量高于冷凍血漿[23]）?？筛鶕?jù)患者凝血因子和纖維蛋白原水平選擇性輸注冷沉淀、纖維蛋白原或凝血酶原復(fù)合物。若出血癥狀未緩解，予重組人凝血因子Ⅶa（rhFⅦa）（60~120 g/kg，推薦間隔6~12 h，根據(jù)止血效果及血栓風(fēng)險(xiǎn)評估調(diào)整劑量）[24]。rhFⅦa可促進(jìn)凝血酶生成，介導(dǎo)血小板快速活化，在血小板減少條件下也能發(fā)揮止血作用[25,26]，可成功治療多種移植后出血（腸道、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、肺、泌尿道等）[27]。既往有血栓病史的患者補(bǔ)充血小板及凝血因子時(shí)應(yīng)注意評估血栓風(fēng)險(xiǎn)。3．重度出血：建議轉(zhuǎn)至重癥監(jiān)護(hù)室，除了中度出血所采取的措施外，還需注意維持水電解質(zhì)平衡和循環(huán)穩(wěn)定。①監(jiān)測意識、心率、血壓、呼吸、肢體溫度、皮膚/甲床顏色、周圍靜脈特別是頸靜脈充盈情況、尿量等，必要時(shí)進(jìn)行中心靜脈壓、血清乳酸測定。②液體復(fù)蘇：應(yīng)立即建立快速靜脈通道，建議留置中心靜脈導(dǎo)管。根據(jù)失血量快速補(bǔ)充足量液體，以糾正循環(huán)血量的不足。中心靜脈壓監(jiān)測可指導(dǎo)液體輸入。③血管活性藥物：在積極補(bǔ)液的前提下，可適當(dāng)選用血管活性藥物（如多巴胺或去甲腎上腺素）以改善重要臟器的血液灌注。④內(nèi)科保守治療療效不佳或出血危及重要臟器時(shí)，應(yīng)考慮早期應(yīng)用rhFⅦa、內(nèi)鏡止血、介入栓塞或外科干預(yù)。（三）具體部位出血管理移植后出血涉及多系統(tǒng)多器官，應(yīng)請相關(guān)科室協(xié)助診治。1．消化道出血：抑制胃酸、消化酶及胰腺肽類激素等分泌。抑酸藥能提高胃內(nèi)pH值，促進(jìn)血小板聚集和纖維蛋白凝塊的形成，有助于止血和預(yù)防再出血。生長抑素、奧曲肽能減少腸道動脈血流，抑制胃酸及胃蛋白酶分泌，減少胰液及膽汁分泌，抑制胃腸蠕動。多數(shù)消化道出血繼發(fā)于GVHD，需在治療出血同時(shí)積極控制GVHD?；顒有猿鲅獣r(shí)需禁食，予靜脈營養(yǎng)支持。大出血或內(nèi)科保守治療無效時(shí)考慮內(nèi)鏡下止血、選擇性血管栓塞治療（參考國內(nèi)相關(guān)指南）[12,28]。2．顱內(nèi)出血：移植后顱內(nèi)出血一旦發(fā)生，死亡率高，應(yīng)積極控制危險(xiǎn)因素，抗感染、糾正凝血異常，提升血小板水平。治療重點(diǎn)是止血、減輕腦水腫及控制顱內(nèi)高壓。積極降壓可預(yù)防或阻止血腫擴(kuò)大，降低再出血的危險(xiǎn)性，但須與顱內(nèi)壓增高患者腦灌注降低的風(fēng)險(xiǎn)相權(quán)衡。必要時(shí)可考慮行外科干預(yù)。出血后警惕癲癇發(fā)生，長期臥床患者需預(yù)防深靜脈血栓及肺栓塞的發(fā)生（參考國內(nèi)相關(guān)指南[14]）。3．彌漫性肺泡出血：病情進(jìn)展迅速，死亡率極高，及早診治對于改善預(yù)后意義重大。需第一時(shí)間評估缺氧嚴(yán)重程度，缺氧情況下盡早予機(jī)械通氣，同時(shí)需維持水電解質(zhì)平衡，保護(hù)腎功能，維持有效心臟搏出量。早期靜脈大劑量甲潑尼龍沖擊治療能減輕炎癥反應(yīng)。移植后患者肺出血常同時(shí)合并GVHD及感染，需積極抗GVHD治療，根據(jù)病原學(xué)或影像學(xué)檢查盡早選擇合適抗生素[29]。4．出血性膀胱炎：出血性膀胱炎重在預(yù)防。預(yù)處理方案包含環(huán)磷酰胺或異環(huán)磷酰胺等藥物時(shí)，應(yīng)給予美司鈉聯(lián)合大劑量水化、堿化、利尿預(yù)防。給藥劑量及應(yīng)用時(shí)機(jī)可參考2008年美國腫瘤學(xué)會相關(guān)指南[30]。應(yīng)用大劑量環(huán)磷酰胺時(shí)，美司鈉需同步靜脈滴注。出血性膀胱炎治療依賴多種方法聯(lián)合處理。常規(guī)支持治療包括水化、堿化、利尿、止血、解痙，必要時(shí)可予阿片類藥物鎮(zhèn)痛。對于病毒感染相關(guān)出血性膀胱炎，抗病毒治療可縮短病程。血象能耐受情況下可選擇更昔洛韋（5 mg/kg，每12 h 1次），腎功能不全患者應(yīng)根據(jù)肌酐清除率調(diào)整劑量。西多福韋可抑制多瘤病毒、巨細(xì)胞病毒及腺病毒等復(fù)制?？蛇m量應(yīng)用靜脈丙種球蛋白，以增強(qiáng)患者免疫力。輕癥出血性膀胱炎可通過大劑量水化（每日3000 ml/m2以上）、堿化尿液等治療獲得好轉(zhuǎn)；出血癥狀未見好轉(zhuǎn)可考慮留置三腔導(dǎo)尿管行持續(xù)膀胱沖洗，降低尿激酶水平，減輕出血癥狀。在血凝塊量多或造成尿道梗阻時(shí)，膀胱沖洗有助于清除血凝塊。必要時(shí)行膀胱內(nèi)藥物灌注，重組人表皮生長因子可刺激細(xì)胞生成、促進(jìn)黏膜修復(fù)；氨基己酸是一種纖溶酶原激活物抑制劑，通過溶解尿激酶減少出血。出血癥狀難以控制時(shí)，建議及時(shí)應(yīng)用rhFⅦa。內(nèi)科保守治療效果不佳時(shí)，酌情采用介入栓塞、高壓氧、外科干預(yù)等治療[31,32]。5．其他部位出血：局部口腔及鼻腔出血可采取壓迫止血，必要時(shí)予縮血管藥物（去甲腎上腺素等）含漱；月經(jīng)期的出血，可采用大劑量孕激素（如炔諾酮）子宮內(nèi)膜萎縮治療（參考國內(nèi)相關(guān)指南[33]）。轉(zhuǎn)自：中華血液學(xué)雜志, 2021,42(4): 265-275.