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中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院

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疾?。? 噬血細(xì)胞綜合征
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噬血細(xì)胞性淋巴組織細(xì)胞增生癥Lastupdate:February7,2025噬血細(xì)胞性淋巴組織細(xì)胞增生癥（HLH）是一種嚴(yán)重的危及生命的綜合征，以暴發(fā)炎癥（細(xì)胞毒性淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞持續(xù)激活）為特征，若不及時(shí)且恰當(dāng)?shù)刂委煂?dǎo)致多器官衰竭和死亡。從生物學(xué)而言，HLH使我們更了解免疫系統(tǒng)，若免疫下調(diào)不足可導(dǎo)致的嚴(yán)重后果。從臨床而言，HLH通常是可治的，但很大程度上存在診斷不足，從而導(dǎo)致很多不必要的死亡。HLH綜合征常分為原發(fā)（遺傳）型和繼發(fā)（獲得）型。原發(fā)HLH（最常見(jiàn)的類(lèi)型為家族性HLH）主要累及兒童，大多數(shù)為嬰兒，而繼發(fā)型更多見(jiàn)于成人。繼發(fā)HLH最常見(jiàn)的誘因是感染、惡性腫瘤和自身免疫??；HLH伴自身免疫誘因也稱(chēng)為巨噬細(xì)胞激活綜合征（MAS-HLH）。應(yīng)用不同的命名容易導(dǎo)致忽略共性，原發(fā)性HLH、繼發(fā)性HLH以及MAS都應(yīng)被稱(chēng)為HLH。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)于家族性HLH的診治很成功。該癥起初不被認(rèn)識(shí)且致命，現(xiàn)在在分子水平上得到認(rèn)識(shí)并且可治。HLH是過(guò)度炎癥的典型表現(xiàn)，血液科、腫瘤科、感染科、兒科、風(fēng)濕科、重癥醫(yī)學(xué)科、神經(jīng)科、消化科、遺傳病科、免疫科的醫(yī)生都應(yīng)該認(rèn)識(shí)這種致命的暴發(fā)炎癥狀態(tài)。任何對(duì)于治療無(wú)預(yù)期效果的急重癥患者均需考慮HLH，立刻評(píng)估3F——發(fā)熱（fever）、血細(xì)胞計(jì)數(shù)下降（fallingbloodcount）和鐵蛋白升高（raisedferritin）。1年生存率隨病因有很大不同。風(fēng)濕性隊(duì)列1年生存率74%，而血液系統(tǒng)惡性腫瘤為21%。證據(jù)顯示HLH發(fā)病率在增加，這種增加可能是因?yàn)閷?duì)疾病認(rèn)知的增加和新治療方法的增加，如CAR-T細(xì)胞治療。治療主要是免疫抑制聯(lián)合細(xì)胞毒化療，否則大部分患者的死亡不可避免。?歷史1939年，Scott和Robb-Smith描述了1例成人致死疾病，特點(diǎn)是發(fā)熱、消瘦、血細(xì)胞減少、肝脾大和噬血細(xì)胞增多，他們稱(chēng)之為組織細(xì)胞性髓性網(wǎng)織細(xì)胞增多癥，可能是惡性腫瘤伴發(fā)的HLH。1951年，Reese和Levy報(bào)道了一對(duì)患家族性Letterer-Siwe病的雙胞胎可能是家族性HLH。1979年，1例病毒相關(guān)的噬血細(xì)胞綜合征報(bào)道。1999年，第一例家族性HLH相關(guān)致病基因報(bào)道（PRF1），這是重大突破?，F(xiàn)在我們知道家族性HLH是4個(gè)特定基因的雙等位基因變異所致，這4個(gè)基因是PRF1、UNC13D、STX11和STXBP2，分別編碼穿孔素、Munc13-4、syntaxin-11和syntaxin結(jié)合蛋白2（Munc18-2），分別導(dǎo)致家族性HLH的2型至5型。這些蛋白對(duì)于NK細(xì)胞和細(xì)胞毒T細(xì)胞的正常功能是必備的，證實(shí)家族性HLH的基礎(chǔ)病因是淋巴細(xì)胞的細(xì)胞毒性缺陷。?病因原發(fā)性HLH在兒童期發(fā)病，病因是基因突變損害了NK細(xì)胞、CD8+細(xì)胞毒T細(xì)胞和抗原呈遞細(xì)胞的交互作用。失調(diào)的細(xì)胞增加促炎細(xì)胞因子的產(chǎn)量，導(dǎo)致全身巨噬細(xì)胞激活，從而導(dǎo)致細(xì)胞破壞。原發(fā)性HLH可進(jìn)一步分為可遺傳基因突變和相伴的臨床綜合征（即：ChediakHigashi綜合征，Griscelli綜合征，X連鎖淋巴增生性疾病等）。不伴有遺傳綜合征者被稱(chēng)為家族性HLH。繼發(fā)性HLH見(jiàn)于成人（平均年齡大約50歲），病因是對(duì)于急性病的反應(yīng)。最常見(jiàn)的誘發(fā)疾病是感染、惡性腫瘤和自身免疫病。大約14%的成年患者存在原發(fā)性HLH基因的等位基因異常。這些等位基因多態(tài)性的意義尚未完全闡明，目前認(rèn)為可能是易患因素。風(fēng)濕性疾病相關(guān)的HLH（Rh-HLH），也稱(chēng)為巨噬細(xì)胞激活綜合征（MAS，這主要是歷史遺留的，而并不是說(shuō)它有獨(dú)特的疾病過(guò)程）：多見(jiàn)于SLE、成人Still病、幼年型類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（又稱(chēng)為幼年型特發(fā)性關(guān)節(jié)炎）。偶見(jiàn)于類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、混合型結(jié)締組織病、硬皮病、干燥綜合征、皮肌炎、強(qiáng)直性脊柱炎、川崎病。惡性腫瘤相關(guān)的HLH（M-HLH）：約90%為血液系統(tǒng)惡性腫瘤，特別是：T細(xì)胞或NK細(xì)胞白血病或淋巴瘤，彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤，Hodgkin淋巴瘤，血管內(nèi)B細(xì)胞淋巴瘤罕見(jiàn)但為常被忽略的HLH驅(qū)動(dòng)因素；約10%為實(shí)體瘤（包括畸胎瘤、乳腺癌）。免疫激活治療或藥物過(guò)敏導(dǎo)致的HLH（Rx-HLH）：免疫檢查點(diǎn)抑制劑（如nivolumab、ipilimumab）；基因工程CD8+細(xì)胞毒T細(xì)胞（作為CAR-T細(xì)胞治療的一部分）；有些藥物（如拉莫三嗪）。感染導(dǎo)致的HLH（最常見(jiàn)的是病毒和細(xì)胞內(nèi)病原體）：病毒是最常見(jiàn)的感染性病因：其中EBV最常見(jiàn)，但是其與HLH的關(guān)聯(lián)復(fù)雜，EBV感染或再激活可以誘發(fā)HLH，這種病例?？蓹z測(cè)到高病毒載量，這種情況建議行原發(fā)性HLH的遺傳學(xué)檢查，HLH可以誘發(fā)EBV再激活，這種病例常病毒載量低，EBV導(dǎo)致淋巴瘤可以誘發(fā)HLH；其他皰疹病毒（CMV、HSV、VZV）；播散性腺病毒；RSV；流感（特別是H1N1），COVID-19；腺病毒；微小病毒B19；HIV；病毒性肝炎（HBV、HCV）。細(xì)菌性感染：埃利希氏體病、巴爾通體病、布氏桿菌?。唤Y(jié)核；軍團(tuán)菌。無(wú)形體病，巴貝西蟲(chóng)病。真菌感染：PJP；組織胞漿菌。寄生蟲(chóng)（如利什曼原蟲(chóng)，瘧原蟲(chóng)，弓形蟲(chóng)）。伴免疫缺陷的HLH（IC-HLH）：HIV；免疫抑制劑；移植（可伴EBV淋巴增生性疾病）；各種先天性免疫缺陷（典型在兒童期發(fā)?。?。家族性HLH（F-HLH）：有強(qiáng)基因易感的患者可自發(fā)HLH（沒(méi)有任何顯著誘因）；主要見(jiàn)于兒童。藥物相關(guān)的HLH：DRESS綜合征可導(dǎo)致HLH。對(duì)于病因應(yīng)考慮做的檢查：胸腹盆CT（評(píng)估腫瘤或感染）；HIV血清學(xué)；EBV及CMV血清學(xué)；HBV和HCV血清學(xué)；EBV、CMV、HSV和VZV的血清PCR；COVID、流感及其他呼吸道病毒的鼻咽PCR；血清1,3-beta-D-glucan水平；根據(jù)接觸史評(píng)估其他可能感染（無(wú)形體病、巴貝西蟲(chóng)病、PJP、組織胞漿菌病、寄生蟲(chóng)感染、其他慢性病毒感染）；ANA。?流行病學(xué)不同國(guó)家的患病率差別很大。瑞典兒童原發(fā)HLH發(fā)病率估計(jì)每五萬(wàn)個(gè)新生兒有1例；與之對(duì)照，嚴(yán)重聯(lián)合免疫缺陷每38500個(gè)新生兒有1例。這兩種疾病可能是人類(lèi)最常見(jiàn)的遺傳學(xué)快速致死的免疫缺陷。家族性HLH是常染色體隱性遺傳綜合征，因此最常見(jiàn)于血緣較近的地區(qū)。中位發(fā)病年齡3-6個(gè)月齡。繼發(fā)性HLH的患病率更難以準(zhǔn)確計(jì)算。據(jù)估計(jì)，英國(guó)2018年每百萬(wàn)人口有4.2例。2012年至2018年間瑞典惡性腫瘤伴發(fā)的HLH的年發(fā)病率每百萬(wàn)人至少6.2例，不同地區(qū)的差異可能反映了對(duì)于該癥認(rèn)識(shí)的差別。全世界范圍內(nèi)繼發(fā)HLH仍然很大程度上沒(méi)有得到診斷。準(zhǔn)確的發(fā)病率難以確定，最主要的原因是診斷標(biāo)準(zhǔn)不明確文獻(xiàn)中沒(méi)有觀察到種族發(fā)病差異。兒童男女比例1:1，成人2:1。?病生理原發(fā)HLH的遺傳學(xué)缺陷導(dǎo)致原發(fā)HLH的基因變異頻率隨種族各異，但PRF1、UNC13D和STXBP2最常見(jiàn)。導(dǎo)致家族性HLH的淋巴細(xì)胞的細(xì)胞毒性缺陷家族性HLH和GS2，免疫反應(yīng)的啟動(dòng)是正常的；問(wèn)題在于不能終止反應(yīng)，導(dǎo)致炎癥細(xì)胞的過(guò)度激活（即過(guò)度炎癥），炎癥細(xì)胞因子（包括干擾素gamma、白介素-1beta、白介素-6、白介素-10、白介素-18和腫瘤壞死因子）水平過(guò)度升高。干擾素gamma對(duì)于原發(fā)和繼發(fā)HLH都發(fā)揮關(guān)鍵作用。血清CXCL-9（一種干擾素gamma誘導(dǎo)的細(xì)胞因子，作為干擾素gamma的替代指標(biāo)，檢測(cè)CXCL-9是檢查循環(huán)干擾素gamma的優(yōu)選方式）水平也升高。家族性HLH的癥狀體征反映了這種高細(xì)胞因子血癥。最終，不能終止過(guò)度的免疫反應(yīng)導(dǎo)致過(guò)度炎癥和臟器組織破壞的惡性循環(huán)，導(dǎo)致多器官衰竭和死亡。家族性HLH和GS2的基礎(chǔ)細(xì)胞缺陷是NK細(xì)胞和細(xì)胞毒性T細(xì)胞的淋巴細(xì)胞細(xì)胞毒性受損。正常狀態(tài)下，這些細(xì)胞通過(guò)激活穿孔素-顆粒素細(xì)胞死亡通路在免疫突觸內(nèi)誘導(dǎo)程序性細(xì)胞死亡（凋亡）殺傷靶細(xì)胞（如病毒感染的細(xì)胞和腫瘤轉(zhuǎn)化的細(xì)胞），這個(gè)過(guò)程與神經(jīng)突觸神經(jīng)遞質(zhì)的分泌類(lèi)似。然而，家族性HLH和GS2，這個(gè)過(guò)程有缺陷，可能是細(xì)胞毒性細(xì)胞穿孔素產(chǎn)量不足或者含穿孔素的顆粒分泌減少。淋巴細(xì)胞細(xì)胞毒性缺陷導(dǎo)致抗原特異效應(yīng)T細(xì)胞擴(kuò)張失控，CD9+T細(xì)胞不能消除抗原呈遞細(xì)胞，細(xì)胞毒細(xì)胞免疫反應(yīng)下調(diào)缺陷。激活的淋巴細(xì)胞分泌大量gamma干擾素，進(jìn)一步激活巨噬細(xì)胞，從而又激活更多T細(xì)胞。這種免疫激活的循環(huán)可見(jiàn)于沒(méi)有明顯感染刺激時(shí)，如在子宮內(nèi)。家族性HLH告訴我們顆粒介導(dǎo)的細(xì)胞毒性對(duì)于人類(lèi)免疫調(diào)節(jié)是必需的。導(dǎo)致繼發(fā)HLH的機(jī)制繼發(fā)HLH有多種病因。根據(jù)Brisse閾值模型，各種因素（遺傳學(xué)缺陷、背景炎癥、免疫抑制和感染誘因）聯(lián)合達(dá)到一個(gè)閾值，炎癥失控，暴發(fā)性HLH發(fā)生。繼發(fā)HLH患者可能有遺傳學(xué)變異導(dǎo)致終止免疫反應(yīng)的能力下降但沒(méi)有完全喪失。重癥HLH成人患者可能有HLH相關(guān)基因變異。因此，不同的途徑和病因可以導(dǎo)致同樣的過(guò)度炎癥的最終結(jié)果，而這是可能難以區(qū)分基礎(chǔ)病因。繼發(fā)HLH和家族型不同，循環(huán)NK細(xì)胞和細(xì)胞毒性T細(xì)胞常減少。EBV和H5N1流感病毒等感染原可以抑制細(xì)胞毒性。多數(shù)繼發(fā)HLH的細(xì)胞毒性缺陷是一過(guò)性的，可逆的。MAS-HLH的病生理機(jī)制和其他類(lèi)型的HLH有所不同。有假說(shuō)認(rèn)為白介素-18產(chǎn)生過(guò)多是MAS-HLH病因機(jī)制的特征，以及其前驅(qū)狀態(tài)Still病的特征。?HLH的特征是固有免疫系統(tǒng)失調(diào)，特別是NK細(xì)胞和CD8+細(xì)胞毒T細(xì)胞。在健康人的免疫系統(tǒng)中，NK細(xì)胞和CD8+細(xì)胞毒T細(xì)胞產(chǎn)生兩種溶細(xì)胞酶：穿孔素和顆粒酶。這些蛋白打包稱(chēng)為顆粒，分泌入效應(yīng)器和靶細(xì)胞之間的免疫突觸里。穿孔素在靶細(xì)胞膜上形成不穩(wěn)定的孔，強(qiáng)力的蛋白水解酶可進(jìn)入并且滲透變化，導(dǎo)致靶細(xì)胞被降解。HLH患者，NK細(xì)胞，CD8+細(xì)胞毒T細(xì)胞和它們的靶細(xì)胞交互作用失效而導(dǎo)致炎癥的惡性循環(huán)。越來(lái)越多的細(xì)胞毒細(xì)胞被募集但仍然無(wú)法清除集體的病理性抗原，而血循環(huán)的細(xì)胞因子大量增加。這種高細(xì)胞因子血癥導(dǎo)致巨噬細(xì)胞廣泛激活，導(dǎo)致噬血細(xì)胞增多和過(guò)度炎癥損害器官，這是本病的特征。?病理噬血細(xì)胞增多：巨噬細(xì)胞吞噬骨髓細(xì)胞（紅細(xì)胞、血小板或白細(xì)胞）。這是巨噬細(xì)胞失調(diào)的組織病理學(xué)證據(jù)?？梢?jiàn)于各種組織，最常見(jiàn)的活檢組織是骨髓、淋巴結(jié)或肝臟，活檢來(lái)源取決于受累器官（如血細(xì)胞減少患者的最佳部位可能是骨髓，明顯肝臟異常的患者可能是肝活檢），活檢部位的選擇可能受凝血病的限制（如有凝血病時(shí)骨髓活檢可能比肝活檢安全）。組織活檢的診斷價(jià)值：不敏感：初期常不能檢出，敏感性?xún)嚎苹颊?7%[3]，成人85%[4]，病程中重復(fù)活檢可能會(huì)檢出噬血細(xì)胞增多；不特異：可見(jiàn)于感染、輸血、自身免疫?。慌懦渌\斷：對(duì)于血細(xì)胞減少患者，骨髓活檢可能有助于排除惡性腫瘤或感染（無(wú)論是否有噬血細(xì)胞增多）。?臨床和實(shí)驗(yàn)室特點(diǎn)家族性HLH家族性HLH的典型表現(xiàn)是兒童（常為嬰兒）全身性感染樣狀態(tài)，伴血細(xì)胞減少和肝脾大，伴發(fā)熱性疾病。常見(jiàn)血小板減少、貧血、中性粒細(xì)胞減少（相對(duì)程度輕）。不一定都有噬血細(xì)胞增多，特別是在疾病早期，而且噬血細(xì)胞增多也不是HLH特異表現(xiàn)。家族性HLH患者幾乎都有肝脾大、轉(zhuǎn)氨酶和鐵蛋白水平升高。常見(jiàn)高膽紅素血癥（結(jié)合膽紅素為主）、GGT和LDH升高。組織病理學(xué)檢查可見(jiàn)門(mén)脈區(qū)浸潤(rùn)類(lèi)似慢性持續(xù)性肝炎。DIC、嚴(yán)重急性出血和低纖維蛋白原血癥常見(jiàn)。診斷時(shí)，大約三分之一患者有神經(jīng)系統(tǒng)改變，如抽搐、意識(shí)下降和腦膜炎體征?？沙霈F(xiàn)共濟(jì)失調(diào)和精神運(yùn)動(dòng)性遲緩。神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，最常見(jiàn)的是共濟(jì)失調(diào)或步態(tài)紊亂和抽搐，可能為家族性HLH的首發(fā)表現(xiàn)，特別是較大的兒童和青少年。大約半數(shù)兒童腦脊液淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)或蛋白輕度增加。MRI常見(jiàn)彌漫性、多灶性白質(zhì)病變和小腦受累。偶見(jiàn)后循環(huán)可逆性腦病綜合征。其他表現(xiàn)有淤點(diǎn)、紫癜、一過(guò)性斑丘疹、淋巴結(jié)增大。可有白蛋白和鈉降低，甘油三酯升高?？扇苄园捉樗?2受體alpha（sCD25）水平常顯著升高，和鐵蛋白一起作為監(jiān)測(cè)HLH活動(dòng)的指標(biāo)。GS2常見(jiàn)銀灰色頭發(fā)和睫毛。STXBP2變異常導(dǎo)致嚴(yán)重腹瀉。繼發(fā)HLH各種類(lèi)型HLH的癥狀和體征非常相似，原發(fā)型和繼發(fā)型常難以鑒別，除了原發(fā)HLH多見(jiàn)于嬰兒，繼發(fā)HLH多見(jiàn)于較大的兒童和成人。繼發(fā)HLH常表現(xiàn)為重癥疾病有全身性感染樣表現(xiàn)但是針對(duì)全身性感染的治療無(wú)效，這種類(lèi)型的疾病可能會(huì)因?yàn)榕c重癥患者的其他炎癥狀態(tài)特點(diǎn)重疊而難以識(shí)別。成人HLH，感染是最常見(jiàn)的誘因（占50%），其次是惡性腫瘤（占28%）和自身免疫?。ㄕ?2%）。最常見(jiàn)的感染誘因是EB病毒（占25%），細(xì)菌（占20%）和CMV（占7%）。惡性腫瘤誘因中最常見(jiàn)的是淋巴瘤（占76%），其次是白血病（8%）。自身免疫誘因里最常見(jiàn)的是SLE和成人Still病（分別占39%和21%），其他自身免疫誘因有系統(tǒng)性血管炎和炎癥性腸病。兒童最常見(jiàn)的類(lèi)型是感染相關(guān)的HLH，其次是自身免疫相關(guān)的HLH（最常見(jiàn)的是系統(tǒng)性幼年型特發(fā)性關(guān)節(jié)炎，大約10%受累，和SLE）。兒童惡性腫瘤相關(guān)性HLH少見(jiàn)。神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)繼發(fā)HLH相對(duì)于家族性HLH少見(jiàn)，大約10-25%受累。這些患者中大約半數(shù)有MRI異常表現(xiàn)。?病史和體檢HLH和其他全身炎癥疾?。▏?yán)重感染、惡性腫瘤和自身免疫?。┑呐R床有很大的重疊，表現(xiàn)癥狀常常是發(fā)熱、乏力和疲勞等非特異炎癥表現(xiàn)。其他多器官炎癥性疾病常常是HLH的誘發(fā)因素，這進(jìn)一步模糊了它們之間的區(qū)別。盡管兒科病例可以是基因突變導(dǎo)致的自發(fā)性HLH，但也可以與成人類(lèi)似的誘發(fā)因素誘導(dǎo)發(fā)病。原發(fā)性HLH最常見(jiàn)的誘因是感染，特別是皰疹病毒科感染，最主要的是EB病毒。成年人最常見(jiàn)的誘因是惡性腫瘤，占45%。體征也多種多樣?？杀憩F(xiàn)為全血細(xì)胞減少伴出血、感染或嚴(yán)重貧血表現(xiàn)（心肌梗死、卒中、暈厥），肝脾大和/或廣泛淋巴結(jié)腫大。嚴(yán)重全身炎癥還可以導(dǎo)致意識(shí)狀態(tài)改變（包括危及生命的腦膜腦炎），ARDS，急性肝衰竭和急性腎衰竭。?主要臨床和實(shí)驗(yàn)室表現(xiàn)【1】?????????????發(fā)熱：大約95%的患者體溫>38.5度；發(fā)熱常持續(xù)數(shù)周；無(wú)發(fā)熱時(shí)應(yīng)懷疑HLH的診斷；應(yīng)用退熱藥、CRRT或ECMO可掩蓋發(fā)熱。【2】?????????????脾大和/或肝大：脾大見(jiàn)于70-85%的患者；淋巴結(jié)腫大與HLH無(wú)關(guān)，如果明顯淋巴結(jié)腫大應(yīng)考慮合并的基礎(chǔ)疾病，如淋巴瘤、Castleman病、組織胞漿菌病或結(jié)核?！?】?????????????血細(xì)胞減少：三系均可受累：常先表現(xiàn)為血小板減少；大約75%的患者至少2系減少，繼發(fā)性HLH患者可能基礎(chǔ)白細(xì)胞增多和/或血小板增多在發(fā)生HLH時(shí)降低?！?】?????????????鐵蛋白：高鐵蛋白血癥是成人HLH診斷必須條件：鐵蛋白常>2000ug/L；鐵蛋白>6000-10000特異性更高，但敏感性減低；鐵蛋白有預(yù)后價(jià)值，水平更高以及不改善提示預(yù)后更差；HLH未經(jīng)治療，鐵蛋白常快速升高。CRP和降鈣素原常升高，CRP與疾病嚴(yán)重程度相關(guān)。【5】?????????????肝功能指標(biāo)異常：轉(zhuǎn)氨酶常在疾病早期升高，常隨病情活動(dòng)而變化，大約85%患者ALT升高，但是無(wú)特異性；膽紅素升高常見(jiàn)；可發(fā)生暴發(fā)性肝衰竭和轉(zhuǎn)氨酶明顯升高?！?】?????????????纖溶亢進(jìn)：巨噬細(xì)胞激活可能會(huì)通過(guò)分泌鐵蛋白或纖溶酶原觸發(fā)纖溶，導(dǎo)致DIC伴纖溶亢進(jìn)和低纖維蛋白原水平的出血型表現(xiàn)；D二聚體顯著升高可能是纖溶亢進(jìn)的早期表現(xiàn)，顯示HLH的發(fā)生；纖維蛋白原水平逐漸降低，因此纖維蛋白原降低和絕對(duì)的低纖維蛋白原血癥可能在后期出現(xiàn)；可見(jiàn)INT和APTT延長(zhǎng)。?其他臨床表現(xiàn)休克，多器官衰竭：休克可合并毛細(xì)血管滲漏和/或心肌炎；可發(fā)生ARDS和AKI；可發(fā)生心機(jī)受累（類(lèi)似心肌炎）。中樞神經(jīng)系統(tǒng)HLH（約25-50%）：癥狀多種多樣：從輕度譫妄到昏迷，局灶神經(jīng)功能缺損（如共濟(jì)失調(diào)、構(gòu)音障礙、顱神經(jīng)麻痹），頭痛、假性腦膜炎，抽搐，可逆性后部腦病綜合征（PRES）；多數(shù)患者的神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)伴隨全身表現(xiàn)，但有些患者可能表現(xiàn)為孤立神經(jīng)系統(tǒng)癥狀；鑒別診斷有：HLH累及CNS和HLH誘因累及CNS（例如惡性腫瘤或感染侵犯腦部）；腦脊液表現(xiàn)：警惕HLH導(dǎo)致出血型DIC由于纖維蛋白原水平低而增加出血風(fēng)險(xiǎn)，在腰椎穿刺前考慮檢測(cè)纖維蛋白原水平、凝血檢查和血常規(guī)，基本生化檢查可能有蛋白水平升高和淋巴細(xì)胞增多，細(xì)胞學(xué)少能發(fā)現(xiàn)嗜血細(xì)胞增多，排除其他疾病：腰椎穿刺最主要的作用是排除其他病因（如細(xì)菌性腦膜炎，HSV或VZV腦炎）；神經(jīng)影像學(xué)表現(xiàn)多樣，可表現(xiàn)為：多灶白質(zhì)脫髓鞘樣變化，大的邊界不清的融合病變，CNS出血或病變內(nèi)微出血，軟腦膜信號(hào)增強(qiáng)；合并神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)者應(yīng)考慮早期依托泊甙治療。高甘油三酯血癥：對(duì)于重癥患者合并營(yíng)養(yǎng)攝入不足時(shí)高甘油血癥的檢出效能不明（因?yàn)殚L(zhǎng)時(shí)間空腹可能降低甘油三酯水平）?？扇苄訡D25（可溶性IL-2受體）：其水平升高可見(jiàn)于HLH、涉及T細(xì)胞激活的免疫病和血液系統(tǒng)惡性腫瘤；其增加HLH診斷的意義可疑，對(duì)于重癥患者的敏感性和特異性均不高；可溶性CD25>3900U/mL伴鐵蛋白>1000ug/L提示惡性腫瘤。鐵蛋白：鐵蛋白水平>500ng/mL是HLH診斷標(biāo)準(zhǔn)之一，但是這來(lái)源于兒科研究，成人患者通常鐵蛋白水平要高很多（如超過(guò)2000ng/mL），應(yīng)用更高的鐵蛋白水平可以稍增加特異性，然而，鐵蛋白明顯升高的原因很多，因此，單純嚴(yán)重高鐵蛋白血癥并不一定是HLH；快速升高的鐵蛋白水平可能更符合HLH的發(fā)生。鐵蛋白明顯升高的原因有：紅細(xì)胞疾?。喝苎?，反復(fù)輸血導(dǎo)致鐵超負(fù)荷；腎衰竭（特別是血液透析）；肝?。焊斡不?，急性肝炎（如病毒性、缺血性、酒精性），對(duì)乙酰氨基酚過(guò)量，血色病；炎癥狀態(tài)：惡性腫瘤（血液系統(tǒng)遠(yuǎn)多于實(shí)體瘤），感染（特別是可致HLH的感染），移植物抗宿主病（GVHD），抗磷脂抗體綜合征，風(fēng)濕性疾?。ㄌ貏e是成人Still?。琀LH（常繼發(fā)于上述誘發(fā)因素）。?診斷流程第一步，病人狀況不好時(shí)是否考慮HLH，應(yīng)用3F：發(fā)熱、血細(xì)胞下降和鐵蛋白升高。第二步，考慮可疑HLH時(shí)與HLH專(zhuān)家討論。送檢HLH的快速篩查：鐵蛋白、血常規(guī)、纖維蛋白原、電解質(zhì)、腎功能、肝功能檢查、甘油三酯、LDH；肝脾大和淋巴結(jié)腫大的影像學(xué)檢查。計(jì)算HLH積分：HLH-2004，HScore。第三步，進(jìn)一步檢查識(shí)別驅(qū)動(dòng)因素和評(píng)估器官受累。?HLH的識(shí)別和診斷及時(shí)啟動(dòng)治療對(duì)于對(duì)于降低死亡率和并發(fā)癥率（尤其是神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥）是最基本的。對(duì)于篩查，建議監(jiān)測(cè)鐵蛋白水平。然而高鐵蛋白血癥對(duì)于成人HLH比兒童特異性差。初始評(píng)估和快篩檢查：所有患者詳細(xì)采集病史，篩查惡性腫瘤、自身免疫病或自身炎癥性疾病、感染風(fēng)險(xiǎn)（包括出國(guó)旅行和性生活史）、家族史、免疫接種史。體格檢查應(yīng)包括完整的全身體檢，特別是皮疹、淤青、水腫、淋巴結(jié)腫大、肝脾大、滑膜炎、感染體征和神經(jīng)系統(tǒng)異常。如果懷疑HLH，應(yīng)盡快送檢快篩檢查?？焖賾?yīng)包含血液檢查和影像學(xué)檢查以完成HScore評(píng)分，早期篩查并不強(qiáng)制要求骨髓檢查或組織學(xué)檢查。基礎(chǔ)血液檢查應(yīng)包含血常規(guī)，腎功能，鐵蛋白，肝功能檢查（包含AST和LDH），甘油三酯和纖維蛋白原。HLH典型的血液檢查結(jié)果表現(xiàn)為鐵蛋白升高，血細(xì)胞減少（常首先表現(xiàn)為相對(duì)性血小板減少），轉(zhuǎn)氨酶升高，纖維蛋白原低，和甘油三酯升高。其他常見(jiàn)表現(xiàn)有低鈉血癥、低白蛋白血癥、CRP升高和D二聚體升高。臨床需注意血沉和纖維蛋白原在炎癥狀態(tài)可能開(kāi)始升高，后來(lái)下降；而且有些患者可能在疾病早期血細(xì)胞降低但仍然在正常范圍內(nèi)?？旌Y應(yīng)在6-12小時(shí)內(nèi)完成，以快速判斷HLH的可能性。如果快篩提示很可能是HLH，就應(yīng)行完整的HLH檢查（組合1，組合2）。應(yīng)請(qǐng)專(zhuān)家會(huì)診，但會(huì)診不能延誤檢查和治療。理想情況下，應(yīng)由至少有風(fēng)濕科、感染科、血液科組成的多學(xué)科團(tuán)隊(duì)指導(dǎo)檢查和治療。推薦重癥團(tuán)隊(duì)的早期參與。?組合1：可疑不明原因HLH患者考慮進(jìn)行的檢查血液系統(tǒng)：凝血篩查、血片、血沉、D二聚體、網(wǎng)織紅細(xì)胞、骨髓活檢。生化：腎功能、肝功能檢查、LDH、CRP、鐵代謝指標(biāo)、維生素B12或葉酸、肌鈣蛋白、NT-proBNP、尿白蛋白肌酐比值。風(fēng)濕?。貉a(bǔ)體C3和C4、ANA、ANCA、ENA、抗dsDNA抗體。微生物學(xué)：3次血培養(yǎng)（最好在應(yīng)用抗生素前）。病毒學(xué)：血：EBV、CMV、HAV、HBV、HCV、HEV、微小病毒B19、人類(lèi)T淋巴細(xì)胞病毒1等的血清學(xué)檢查；EBV和CMV的PCR。呼吸道病毒咽拭子PCR：甲型和乙型流感、腸病毒、SARS-CoV-2。潰瘍拭子：?jiǎn)渭儼捳畈《綪CR。免疫學(xué)：可溶性CD25、細(xì)胞因子檢測(cè)、淋巴細(xì)胞亞群和NK細(xì)胞活性。影像學(xué)：胸片，PET-CT（或頸胸腹盆增強(qiáng)CT），如果不能馬上做斷層掃描可以先做超聲，心電圖，超聲心動(dòng)圖。有神經(jīng)系統(tǒng)癥狀體征者：腦增強(qiáng)MRI（腰椎穿刺前完成MRI以免腦膜假陽(yáng)性強(qiáng)化），腰椎穿刺（細(xì)胞計(jì)數(shù)、腦脊液壓力、葡萄糖、蛋白和寡克隆帶、細(xì)菌培養(yǎng)和病毒PCR。部分患者查免疫球蛋白、梅毒血清學(xué)、真菌和結(jié)核培養(yǎng)）?？紤]神經(jīng)生理學(xué)檢查，定向CNS活檢。?組合2：檢查HLH的觸發(fā)因素評(píng)估感染：觸發(fā)因素不明者均應(yīng)排查感染，如：寄生蟲(chóng)（血涂片找瘧原蟲(chóng)，弓形蟲(chóng)和利什曼原蟲(chóng)病血清學(xué)）；梅毒，柯克斯體，布氏桿菌病，地區(qū)性霉菌，立克次體；考慮QuantiFERON檢查（對(duì)于活動(dòng)性肺結(jié)核的診斷并不可靠）；組織活檢感染檢查（結(jié)核和利什曼原蟲(chóng)病）；檢查免疫抑制的不良反應(yīng)（根據(jù)旅行史，考慮類(lèi)圓線蟲(chóng)病和克氏錐蟲(chóng)病血清學(xué)檢查）；免疫缺陷者的其他檢查（如果有HIV、異基因骨髓移植、CAT治療和實(shí)體器官移植，推薦腺病毒、丙型肝炎病毒、單純皰疹病毒、人類(lèi)皰疹病毒6和微小病毒的PCR?？紤]人類(lèi)皰疹病毒8PCR，戊型肝炎PCR，隱球菌抗原，beta-D-聚糖[IVIG后可能假陽(yáng)性]，糞便找蟲(chóng)卵和寄生蟲(chóng)）。評(píng)估惡性腫瘤：推薦早期活檢。激素可能會(huì)掩蓋淋巴瘤。骨髓活檢（涂片，流式細(xì)胞術(shù)，細(xì)胞遺傳學(xué)），其他活檢（根據(jù)影像學(xué)，淋巴結(jié)，深層皮膚檢查血管內(nèi)或皮膚淋巴瘤，肝或脾，任何PET陽(yáng)性部位）。評(píng)估原發(fā)性HLH：CD107a顆粒釋放測(cè)定（如果異常，送遺傳學(xué)分析）；蛋白表達(dá)（穿孔素、SH2D1A或XIAP；如果異常，送遺傳學(xué)分析）；流式細(xì)胞術(shù)。?可以HLH檢查的時(shí)間線立刻：3F；可能需要重復(fù)。前幾小時(shí)：送檢HLH快篩血樣；計(jì)算HScore。如果確診HLH或高度可疑：考慮患者最合適的診治科室（如ICU）；獲得基線超聲心動(dòng)圖；檢查HLH的常見(jiàn)原因（組合1）。前24-48小時(shí)：完成組合1的檢查；開(kāi)始組合2的檢查；血液科、風(fēng)濕科、感染科會(huì)診，或者多學(xué)科HLH團(tuán)隊(duì)會(huì)診；如果有神經(jīng)系統(tǒng)癥狀體征，加神經(jīng)科。5-10天內(nèi)：如果未發(fā)現(xiàn)明顯原因完成組合2的檢查；深部皮膚活檢或原發(fā)性HLH篩查。?鐵蛋白鐵蛋白是最常用的篩查和監(jiān)測(cè)HLH的指標(biāo)，價(jià)格不貴而且廣泛開(kāi)展。高鐵蛋白血癥應(yīng)總是立即考慮HLH作為鑒別診斷。兒科鐵蛋白對(duì)于HLH高度敏感和特異，一項(xiàng)研究顯示鐵蛋白濃度大于10000ug/L對(duì)于HLH敏感性90%，特異性98%。成人鐵蛋白有臨床意義的水平被認(rèn)為是2000ug/L至10000ug/L。成年人鐵蛋白水平升高還可以見(jiàn)于肝細(xì)胞損傷、惡性腫瘤、感染、鐵超負(fù)荷、腎衰竭和成人Still病。一項(xiàng)研究顯示住院患者鐵蛋白超過(guò)1000ug/L者檢出HLH的病例不足1%。HLH患者中位最高鐵蛋白水平14242ug/L顯著高于整個(gè)隊(duì)列的中位最高鐵蛋白水平2467ug/L。另外兩項(xiàng)研究顯示HLH中位鐵蛋白水平為5000-6000ug/L。因此，盡管臨床應(yīng)注意鐵蛋白升高對(duì)于HLH并不特異，但是所有懷疑HLH的病例均需要立刻檢查鐵蛋白水平，鐵蛋白升高則增加對(duì)HLH的懷疑。HLH的鐵蛋白峰值水平常高于發(fā)病水平，并且可以見(jiàn)到快速上升。因此，如果開(kāi)始鐵蛋白水平?jīng)]有達(dá)到診斷標(biāo)準(zhǔn)，推薦動(dòng)態(tài)檢測(cè)鐵蛋白水平以監(jiān)測(cè)趨勢(shì)和確立診斷?？扇苄訡D25：即可溶性白介素-2受體，是HLH-2004的診斷指標(biāo)之一，兒科患者97%升高。臨床有意義的升高增加了HLH的診斷可能性，但是也見(jiàn)于其他與T細(xì)胞激活相關(guān)的疾病，如風(fēng)濕性疾病和血液系統(tǒng)惡性腫瘤。在重癥患者中sCD25的特異性和敏感性似乎不高。近來(lái)提出sCD25對(duì)于識(shí)別惡性腫瘤相關(guān)的HLH有特別作用，sCD25升高（>3900U/mL）且鐵蛋白升高（>1000ug/L）敏感性為84%，特異性為81%，并預(yù)示高死亡率風(fēng)險(xiǎn)。很多實(shí)驗(yàn)室沒(méi)有常規(guī)開(kāi)展sCD25檢測(cè)，開(kāi)展的實(shí)驗(yàn)室也可能因回報(bào)時(shí)間的問(wèn)題延誤診斷。等待sCD25結(jié)果不應(yīng)該成為延遲治療的原因。細(xì)胞因子譜、淋巴細(xì)胞分群和NK細(xì)胞活性：HLH患者巨噬細(xì)胞、NK細(xì)胞和細(xì)胞毒性T細(xì)胞的持續(xù)激活導(dǎo)致產(chǎn)生細(xì)胞因子過(guò)多，這種細(xì)胞因子血癥被認(rèn)為導(dǎo)致了HLH相關(guān)的多器官衰竭和死亡。兒科患者干擾素gamma和白介素-10升高與HLH相關(guān)，并且升高幅度預(yù)示疾病嚴(yán)重性。成人HLH數(shù)據(jù)有限，但發(fā)現(xiàn)有血漿干擾素gamma和腫瘤壞死因子水平升高，血清白介素-1受體拮抗劑、細(xì)胞間黏附因子-1、IL-6、IL-12和IL-18水平升高。與其他發(fā)熱性疾病相比，特定特征可能提示特定類(lèi)型的誘因，但在常規(guī)臨床實(shí)踐中并沒(méi)有得到驗(yàn)證。常規(guī)淋巴細(xì)胞亞群檢查對(duì)于評(píng)估淋巴細(xì)胞免疫性有價(jià)值，特別是CD4細(xì)胞計(jì)數(shù)減低患者。NK細(xì)胞活性減低或消失是HLH-2004標(biāo)準(zhǔn)之一，與不良預(yù)后相關(guān)。細(xì)胞因子譜、淋巴細(xì)胞分群和NK細(xì)胞活性在很多實(shí)驗(yàn)室沒(méi)有開(kāi)展，這種情況下治療決策不應(yīng)該依賴(lài)這些檢查。骨髓活檢的作用：骨髓活檢中存在噬血細(xì)胞增多不是診斷HLH的成分條件或必要條件。在HLH-2004研究中，兒科患者82%骨髓涂片中有噬血細(xì)胞增多。有些HLH患者的噬血細(xì)胞增多是在其他組織（如肝臟）中發(fā)現(xiàn)的。骨髓活檢對(duì)于檢查HLH的誘因可能也有用，檢查時(shí)應(yīng)注意找惡性腫瘤浸潤(rùn)，還可以考慮行微生物學(xué)檢查。?診斷標(biāo)準(zhǔn)和積分系統(tǒng)HLH的分類(lèi)診斷的積分系統(tǒng)常用有2個(gè)。在疑診HLH時(shí)可能需要?jiǎng)討B(tài)計(jì)算積分，因?yàn)槌跏挤e分可能達(dá)不到診斷標(biāo)準(zhǔn)。HiHSAC指南[7]認(rèn)為HScore對(duì)于成年人來(lái)說(shuō)是最合適的積分系統(tǒng)。?HLH-1994（HLH-94）標(biāo)準(zhǔn)是組織細(xì)胞學(xué)會(huì)為一項(xiàng)前瞻性臨床試驗(yàn)提出的。確診必須符合下列5條中的5條：發(fā)熱：血細(xì)胞減少（至少2系：血紅蛋白<90g/L，血小板<100G/L，中性粒細(xì)胞<1.0G/L）；脾大；高甘油三酯血癥+/-低纖維蛋白原血癥（空腹甘油三酯≥3.0mmol/L，纖維蛋白原≤1.5g/L）；活檢證實(shí)噬血細(xì)胞增多。HLH-2004標(biāo)準(zhǔn)，增加了3條實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)。確診要求符合8條中至少5條：鐵蛋白大于500ng/mL；NK細(xì)胞活性低或無(wú)活性；sIL2Ra水平≥2400U/mL。HLH-2004修訂標(biāo)準(zhǔn)（也稱(chēng)為HLH-2024診斷標(biāo)準(zhǔn)）建議遺傳學(xué)檢查和淋巴細(xì)胞細(xì)胞毒性測(cè)定作為2種獨(dú)立的診斷策略，排除NK細(xì)胞活性剩余7條標(biāo)準(zhǔn)的5條作為第三診斷策略。家族性HLH可能一出生就發(fā)生，甚至在子宮內(nèi)就發(fā)生了。而較輕的類(lèi)型可能臨床表現(xiàn)不特異，從而診斷有挑戰(zhàn)性，可能在青春期或者成人期發(fā)病。并非所有家族性HLH病例都符合臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)，有時(shí)HLH治療必需在高度懷疑HLH時(shí)就啟動(dòng)，以免暴發(fā)疾病活動(dòng)導(dǎo)致器官的不可逆損傷。存在致病性遺傳學(xué)變異對(duì)于確診家族性HLH是必需的。然而，淋巴細(xì)胞細(xì)胞毒性測(cè)定常更快得到結(jié)果，可以提示遺傳性HLH病支撐治療決策。流式細(xì)胞術(shù)定量檢測(cè)細(xì)胞毒細(xì)胞細(xì)胞內(nèi)穿孔素表達(dá)缺乏提示PRF1變異。UNC13D、STXBP2、STX11和RAB27A突變可見(jiàn)細(xì)胞膜CD107a熒光減低或缺失，提示穿孔素胞吐作用降低或缺陷。繼發(fā)HLH的診斷富有挑戰(zhàn)，沒(méi)有確切的診斷檢查，常用HLH-2004診斷標(biāo)準(zhǔn)。另一種替代或補(bǔ)充的方案是HScore，根據(jù)9個(gè)參數(shù)的評(píng)分系統(tǒng)：發(fā)熱、器官腫大、基礎(chǔ)免疫抑制、鐵蛋白水平、甘油三酯、纖維蛋白原和AST。HLH可能性積分（HScore）可以用MDCalc網(wǎng)站的在線計(jì)算器獲取，評(píng)估HLH可能性。積分由9個(gè)參數(shù)構(gòu)成，包括3項(xiàng)臨床指標(biāo)：免疫抑制基礎(chǔ)（無(wú)0分，有18分），發(fā)熱（<38.4度0分，38.4-39.4度33分，>39.4度49分）和器官腫大（無(wú)0分，肝大或脾大23分，肝大且脾大38分）；5項(xiàng)常規(guī)血液指標(biāo)：血細(xì)胞減少（1系0分，2系24分，3系34分），鐵蛋白（<2000ng/mL0分，2000-6000ng/mL35分，>6000ng/mL50分），甘油三酯（<1.5mmol/L0分，1.5-4mmol/L44分，>4mmol/L64分），纖維蛋白原（>2.5g/L0分，≤2.5g/L30分），血清AST（<30IU/L0分，≥30IU/L19分），和血細(xì)胞減少）；1項(xiàng)組織病理學(xué)指標(biāo)：組織噬血細(xì)胞增多（無(wú)0分，有35分）?？偡?37分，HLH可能性從低于1%（<90分）至高于99%（>250分）。2020年一項(xiàng)對(duì)于2623例鐵蛋白>500ug/L的重癥患者的隊(duì)列研究評(píng)估了HLH-2004標(biāo)準(zhǔn)和HSore的診斷效能，最佳診斷準(zhǔn)確性為HScore積分168分（敏感性100%，特異性94%）和滿(mǎn)足HLH-2004標(biāo)準(zhǔn)的4條作為診斷標(biāo)準(zhǔn)（敏感性95.0%，特異性93.6%）[5]。將高鐵蛋白血癥標(biāo)準(zhǔn)調(diào)整到3000ug/L，發(fā)熱調(diào)整為38.2度，敏感性升至97.5%，特異性升至96.1%[5]。然而，結(jié)果必須根據(jù)臨床情況解釋?zhuān)?，化療后的血?xì)胞減少或者低血壓肝損傷導(dǎo)致的肝功能異?？赡軙?huì)被錯(cuò)誤歸因于HLH，這樣就會(huì)導(dǎo)致HScore不可靠。如果開(kāi)始未發(fā)現(xiàn)基礎(chǔ)誘因，那么要繼續(xù)仔細(xì)查找，包括啟動(dòng)治療后的。早期未能發(fā)現(xiàn)的誘因最常見(jiàn)的是惡性腫瘤。有報(bào)道sCD25與鐵蛋白的比例升高（≥2.0）為淋巴瘤相關(guān)HLH的陽(yáng)性預(yù)測(cè)值為85%（sCD25：鐵蛋白比例升高合并sCD25水平≥5000u/mL則達(dá)96%）。常見(jiàn)誘發(fā)HLH的淋巴瘤亞型有NK細(xì)胞T細(xì)胞淋巴瘤、血管免疫母細(xì)胞T細(xì)胞淋巴瘤、皮下脂膜炎樣T細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤和血管內(nèi)大B細(xì)胞淋巴瘤。不同類(lèi)型的炎癥有特征性的炎癥因子表現(xiàn)。EBV相關(guān)HLH，干擾素gamma水平明顯升高但白介素-6水平僅輕度升高，而細(xì)菌性全身性感染不合并HLH時(shí)有高水平白介素-6但干擾素gamma僅輕度升高。T細(xì)胞激活表現(xiàn)有助于區(qū)分全身性感染和HLH。極高的白介素-18水平（>25000ng/L）強(qiáng)烈提示Still病和其他自身炎癥性疾病，有很高的MAS-HLH風(fēng)險(xiǎn)。?指南[6]推薦符合HLH-2004的4項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)即啟動(dòng)治療（特別是存在器官功能異常惡化時(shí)）。然而，這些診斷標(biāo)準(zhǔn)的部分檢查不能快速取得結(jié)果。當(dāng)患者臨床表現(xiàn)完全達(dá)到診斷標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，可能已經(jīng)進(jìn)入臨終狀態(tài)，錯(cuò)過(guò)了最佳干預(yù)時(shí)機(jī)。因此，應(yīng)考慮在達(dá)到傳統(tǒng)的診斷標(biāo)準(zhǔn)前就啟動(dòng)治療。?疾病嚴(yán)重程度和特異器官受累的評(píng)估嚴(yán)重程度評(píng)估初始評(píng)估應(yīng)包含嚴(yán)重程度的評(píng)估，并考慮升級(jí)護(hù)理和監(jiān)護(hù)的級(jí)別。可能需要早期收入監(jiān)護(hù)病房。不良預(yù)后因素有高齡、惡性腫瘤誘發(fā)、鐵蛋白嚴(yán)重升高、更嚴(yán)重的血細(xì)胞較少、白蛋白降低、和CNS受累。?可疑CNS受累原發(fā)性HLH和繼發(fā)性HLH都可以累計(jì)CNS，這被認(rèn)為是預(yù)后不良因素。多數(shù)研究針對(duì)兒童原發(fā)HLH，有三分之一有神經(jīng)系統(tǒng)受累。成人HLH的研究也有類(lèi)似發(fā)現(xiàn)。快速識(shí)別和恰當(dāng)治療HLH的神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)對(duì)于改善預(yù)后和指導(dǎo)HLH治療非常重要。HLH的神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)各異。出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀時(shí)需要全面神經(jīng)系統(tǒng)檢查。推薦早期神經(jīng)科醫(yī)生介入以定位神經(jīng)功能缺損，指導(dǎo)檢查，指導(dǎo)治療，判斷神經(jīng)系統(tǒng)功能失常的預(yù)后。HLH可表現(xiàn)為孤立的神經(jīng)炎癥性疾病，但更常見(jiàn)的情況是CNS表現(xiàn)為全身表現(xiàn)的一部分。CNS表現(xiàn)還可能是HLH誘因造成的腦或腦膜炎癥，腦增強(qiáng)MRI有助于鑒別這兩種情況，如果有指征可行腦活檢。所有神經(jīng)系統(tǒng)異常的患者都應(yīng)行腰椎穿刺，理想情況下應(yīng)在MRI檢查后做以避免假陽(yáng)性軟腦膜強(qiáng)化。常規(guī)腦脊液檢查包括腦脊液壓力，細(xì)胞計(jì)數(shù)，蛋白，葡萄糖，細(xì)菌培養(yǎng)，病毒PCR，寡克隆帶。推薦檢查特異病毒譜，如單純皰疹病毒1，單純皰疹病毒2，帶狀皰疹病毒，人類(lèi)皰疹病毒6，巨細(xì)胞病毒，EB病毒，和腸病毒的PCR分析。有指征的話行細(xì)胞學(xué)、cytospin、免疫球蛋白、梅毒、結(jié)核和神經(jīng)退行性疾病指標(biāo)等。有報(bào)道腦脊液新喋呤對(duì)于原發(fā)性HLH是CNS炎癥的指標(biāo)，但是它并不特異，很多CNS感染和自身炎癥疾病中也升高。意識(shí)水平波動(dòng)或減弱、間斷意識(shí)混亂、易激惹或躁動(dòng)、發(fā)作性抽搐等提示腦病。此時(shí)，腦MRI可能是正常的，腦脊液可能沒(méi)有細(xì)胞，蛋白水平正?；蚺R界升高，反應(yīng)血腦屏障通透性改變。HLH患者出現(xiàn)腦病說(shuō)明全面神經(jīng)功能失常，可能的原因是全身性感染、代謝紊亂、藥物毒性或細(xì)胞因子風(fēng)暴。應(yīng)著重于HLH本身的治療，神經(jīng)系統(tǒng)可能會(huì)隨著全身狀況改善而恢復(fù)。抽搐可以見(jiàn)于各種病因的腦病。腦電圖可以鑒別腦?。◤浡ǎ┖桶d癇波，可以指導(dǎo)抗癲癇治療。?心血管功能失常對(duì)于HLH的心血管功能失常缺乏研究，越來(lái)越多的病例報(bào)道提示心血管功能失常是造成HLH患者死亡的重要原因之一。、心血管基線檢查應(yīng)包括肌鈣蛋白，NT-proBNP（>1000pg/mL提示心臟不能處理液體負(fù)荷），ECG，和經(jīng)胸超聲心動(dòng)圖。少量心包積液常見(jiàn)。所有HLH患者應(yīng)每日查肌鈣蛋白，每72小時(shí)動(dòng)態(tài)觀察NT-proBNP和經(jīng)胸超聲心動(dòng)圖。?HLH誘因的檢查識(shí)別HLH的誘因至關(guān)重要；特發(fā)性HLH預(yù)后特別差。組合1包含了確診HLH和常見(jiàn)誘因的檢查。盡量在24-48小時(shí)完成這些檢查。組合2是進(jìn)一步的檢查，應(yīng)在幾天內(nèi)完成，部分檢查僅適用于某些病人群。?評(píng)估感染病毒感染是HLH最常見(jiàn)的病因。感染可以直接誘發(fā)HLH，也可以誘發(fā)高危人群（如淋巴瘤或紅斑狼瘡）出現(xiàn)HLH。如果考慮感染，請(qǐng)感染科專(zhuān)家會(huì)診。檢查要關(guān)注CT不容易發(fā)現(xiàn)的問(wèn)題，如皮疹、心臟雜音、口腔或生殖器潰瘍和尿常規(guī)。初步感染篩查應(yīng)包括3次血培養(yǎng)，血清學(xué)（EBV、CMV、甲乙丙戊型肝炎病毒、HIV、人類(lèi)T淋巴細(xì)胞病毒1和2、微小病毒）。呼吸道病毒咽拭子（包括SARS-CoV-2）。臨床需注意應(yīng)用IVIG后供者的抗體可造成結(jié)果的誤讀，推薦在應(yīng)用IVIG前保存好血清。如果懷疑利什曼原蟲(chóng)病應(yīng)送檢骨髓鏡檢和PCR，抗酸桿菌鏡檢，分枝桿菌培養(yǎng)，結(jié)核分枝桿菌PCR。脾臟活檢可送檢鏡檢、利什曼原蟲(chóng)PCR和分枝桿菌檢查。肝活檢可送檢結(jié)核培養(yǎng)和PCR。宏基因組次帶測(cè)序可能有助于識(shí)別感染誘因。?EB病毒原發(fā)EB病毒感染或潛伏EB病毒再激活可以觸發(fā)HLH。這些病例通?？梢詸z測(cè)到高病毒載量。應(yīng)用PCR和血清學(xué)評(píng)估EB病毒狀態(tài)很重要。如果檢測(cè)到EB病毒，應(yīng)行血清學(xué)鑒別原發(fā)感染與再激活。動(dòng)態(tài)PCR檢查檢測(cè)病毒血癥。如果考慮EB病毒的病毒血癥是導(dǎo)致HLH的主要因素，建議進(jìn)行原發(fā)性HLH的遺傳學(xué)檢查。EB病毒再激活也可能是其他病因觸發(fā)HLH的旁觀者效應(yīng)。這種情況下通常病毒載量低。EB病毒還可以導(dǎo)致淋巴瘤觸發(fā)HLH。EB病毒導(dǎo)致的淋巴瘤應(yīng)通過(guò)血清LDH、CT和活檢排查。?評(píng)估惡性腫瘤成年患者應(yīng)高度懷疑惡性腫瘤（特別是淋巴瘤），原因是其相對(duì)常見(jiàn)而且預(yù)后差。必須申請(qǐng)斷層影像學(xué)以查找可能的惡性腫瘤、可能的活檢部位以及排除感染病灶?？梢赃x擇PET-CT；但如果沒(méi)有條件行PET-CT或者申請(qǐng)PET-CT時(shí)間可能延遲，那么就選擇頸胸腹盆CT?？赡艿那闆r下，盡量在完成影像學(xué)檢查和組織活檢后再應(yīng)用激素，以免掩蓋淋巴瘤。這種情況下，可考慮阿那白滯素作為一線治療，但是常常在活檢前就需要啟動(dòng)激素治療；這種情況下，組織學(xué)結(jié)果需要慎重分析，可能需要多次重復(fù)組織活檢以滿(mǎn)足診斷所需。有些開(kāi)始被診斷為特發(fā)性HLH的患者，在多輪檢查以后發(fā)現(xiàn)實(shí)際上是惡性腫瘤相關(guān)性HLH。sCD25可以作為無(wú)創(chuàng)的篩查工具。T細(xì)胞淋巴瘤是導(dǎo)致HLH最常見(jiàn)的血液系統(tǒng)腫瘤，血管內(nèi)B細(xì)胞淋巴瘤是常被忽略的病因。血管內(nèi)B細(xì)胞淋巴瘤是一種罕見(jiàn)的結(jié)外彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤，特點(diǎn)是腫瘤細(xì)胞在血管腔內(nèi)增殖。血管內(nèi)B細(xì)胞淋巴瘤的表現(xiàn)常不特異而且沒(méi)有淋巴瘤腫大而常難以診斷。增加對(duì)于本病的認(rèn)識(shí)和更早得到診斷生存率46-60%。如果懷疑血管內(nèi)B細(xì)胞淋巴瘤，應(yīng)將骨髓涂片和活檢作為一線檢查。如果結(jié)果沒(méi)有診斷意義，從大腿、腹部和上臂外觀正常皮膚3個(gè)不同的含脂肪的區(qū)域隨機(jī)切開(kāi)深部皮膚活檢（6mm或8mm）。典型的血管內(nèi)B細(xì)胞淋巴瘤常位于皮下脂肪組織，因此標(biāo)準(zhǔn)打孔活檢不足以診斷血管內(nèi)B細(xì)胞淋巴瘤。?評(píng)估自身免疫和自身炎癥性疾病與HLH相關(guān)的風(fēng)濕性疾病最常見(jiàn)的是成人Still病，系統(tǒng)性幼年型特發(fā)性關(guān)節(jié)炎和系統(tǒng)性紅斑狼瘡。系統(tǒng)性幼年型特發(fā)性關(guān)節(jié)炎和成人Still病被認(rèn)為是同一疾病譜的部分，特別容易導(dǎo)致HLH；對(duì)這一人群IL-18有助于HLH的確診和監(jiān)測(cè)。系統(tǒng)性幼年型特發(fā)性關(guān)節(jié)炎10%患者導(dǎo)致顯性HLH，另外30-40%亞臨床HLH。其他HLH相關(guān)的風(fēng)濕性疾病有結(jié)節(jié)病、川崎病、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性硬化、血管炎、干燥綜合征和肌炎。免疫調(diào)節(jié)治療也增加了感染或觸發(fā)HLH的傾向；因此這類(lèi)患者應(yīng)警惕HLH?？梢娠L(fēng)濕性疾病的患者應(yīng)請(qǐng)風(fēng)濕科會(huì)診。自身抗體檢查應(yīng)包含抗核抗體、ANCA、和ENA抗體，可能還需要補(bǔ)體、抗雙鏈DNA抗體、抗磷脂抗體、肌炎譜和免疫球蛋白。HLH還和其他系統(tǒng)性炎癥性疾病相關(guān)，如炎癥性腸病，鑒別時(shí)也應(yīng)該考慮，如果懷疑，應(yīng)盡快檢查。?可疑原發(fā)性HLH的評(píng)估歷史上曾認(rèn)為HLH是兒童期發(fā)病，但成人HLH也越來(lái)越多發(fā)現(xiàn)遺傳學(xué)缺陷。例如，一項(xiàng)研究中，診斷為HLH的成人患者14%發(fā)現(xiàn)有PRF1、MUNC13-4和STXBP2等基因的致病性突變。這些突變腸導(dǎo)致功能的部分缺陷而非完全喪失。功能的部分缺陷可能解釋了發(fā)作年齡遲；該研究中有2例有遺傳學(xué)缺陷的患者在70歲以后發(fā)生HLH。反復(fù)感染病史、軀體畸形或色素沉著異常、父母近親結(jié)婚、有HLH致病突變或年輕時(shí)不明原因死亡家族史，應(yīng)考慮原發(fā)性HLH檢查。繼發(fā)于EBV或CMV而沒(méi)有淋巴瘤或其他誘因時(shí)也應(yīng)考慮原發(fā)性HLH檢查?？紤]請(qǐng)兒科會(huì)診，因?yàn)閮嚎漆t(yī)生可能更熟悉遺傳性疾病的臨床表型。檢查原發(fā)性HLH有助于了解HLH復(fù)發(fā)的可能性，評(píng)估家庭成員發(fā)生HLH的風(fēng)險(xiǎn)，最終，判斷是否需要骨髓移植。原發(fā)性HLH的檢查可以分為四大類(lèi)。第一類(lèi)是分析免疫球蛋白水平和T細(xì)胞亞群，可以識(shí)別其他相關(guān)的免疫缺陷。第二類(lèi)是流式細(xì)胞術(shù)，檢查表面蛋白表達(dá)的缺失、存在或減少。這些檢查有助于快速確定疑診原發(fā)性HLH。穿孔素、SH2D1A、XIAP、CD27和CD70等蛋白均與原發(fā)性HLH相關(guān)。如果穿孔素低，有指征進(jìn)一步檢查PRF1突變。SH2D1A和XIAP突變檢查僅男性患者有指征。如果SH2D1A低，有指征檢查SH2D1A遺傳學(xué)分析以診斷X連鎖淋巴增生綜合征1型。如果XIAP低，有指征檢查XIAP突變和X連鎖淋巴增生綜合征2型。CD27和CD70表達(dá)變化罕見(jiàn)，與EBV驅(qū)動(dòng)的HLH相關(guān)。另一類(lèi)原發(fā)性HLH檢查是用流式細(xì)胞術(shù)檢查T(mén)細(xì)胞或NK細(xì)胞在刺激后脫顆粒的能力。顆粒釋放分析檢測(cè)CD107a（也稱(chēng)為L(zhǎng)AMP-1）可能有助于診斷不能原因的成人發(fā)病的HLH。最后，可以行已知易感基因的基因測(cè)序或全外顯子測(cè)序。除了確定已知可致HLH的基因，目前，已發(fā)現(xiàn)有92個(gè)多態(tài)性未分類(lèi)與HLH相關(guān)但被認(rèn)為有HLH傾向。有時(shí)即使功能檢查正常也應(yīng)行遺傳學(xué)檢查，例如HLH被認(rèn)為是免疫缺陷綜合征的一部分時(shí)。?HLH的特殊免疫學(xué)檢查T(mén)細(xì)胞亞群：包括B細(xì)胞（CD19+），NK細(xì)胞（CD56+），CD4+，CD8+，純真（CD45+，CD27+）和效應(yīng)（CD45+，CD27-）細(xì)胞，和記憶（CD45-CD27-）T細(xì)胞亞群。有助于檢查原發(fā)性免疫缺陷。蛋白表達(dá)的流式細(xì)胞術(shù)：穿孔素，SH2D1A（僅男性），XIAP（僅男性），CD27-CD70。有助于快速確認(rèn)疑診原發(fā)性HLH。脫顆?；蝾w粒釋放試驗(yàn)的功能性流式細(xì)胞術(shù)：CD107a。如果低，提示存在原發(fā)性HLH的3-5、GS-2、CH、HP-2型突變之一；異常脫顆粒是HLH-2004診斷標(biāo)準(zhǔn)之一（NK功能）。次代測(cè)序遺傳學(xué)檢查：所有已知HLH基因（目前有92個(gè)）。原發(fā)性免疫缺陷NGS譜（TIGeR）包含原發(fā)性免疫缺陷基因。?特殊病人群免疫缺陷患者免疫缺陷患者重癥HLH風(fēng)險(xiǎn)增加，這類(lèi)患者其他病原也可以導(dǎo)致HLH（組合2）。免疫缺陷患者包括長(zhǎng)期應(yīng)用免疫抑制劑者，同種異型骨髓移植或?qū)嶓w器官移植受體，有原發(fā)性免疫缺陷病、HIV或惡性腫瘤（特別是應(yīng)用化療）者。免疫缺陷患者還需要篩查的感染有人類(lèi)皰疹病毒6、丙型肝炎病毒和腺病毒PCR?？伤蜋z樣本檢查人類(lèi)皰疹病毒8、單純皰疹病毒、微小病毒和戊型肝炎病毒的PCR?？蓹z查隱球菌抗原、beta-D-聚糖、以及糞便找蟲(chóng)卵和寄生蟲(chóng)。?CART細(xì)胞治療患者越來(lái)越多的血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者應(yīng)用CART細(xì)胞治療。這種治療的急性毒性有細(xì)胞因子釋放綜合、神經(jīng)系統(tǒng)功能異常、B細(xì)胞再生障礙和嚴(yán)重血細(xì)胞減少。遇到目標(biāo)抗原時(shí)CART細(xì)胞激活導(dǎo)致產(chǎn)生促炎細(xì)胞因子（如腫瘤壞死因子和干擾素gamma），從而驅(qū)動(dòng)更多促炎因子分泌（包括IL-1和IL-6）。這個(gè)過(guò)程的臨床表現(xiàn)與HLH類(lèi)似，如發(fā)熱、鐵蛋白升高、LDH升高、凝血紊亂和器官功能失常。CART細(xì)胞治療的神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥（如抽搐）可類(lèi)似CNSHLH。因此，CART細(xì)胞治療驅(qū)動(dòng)的細(xì)胞因子釋放綜合征可能難以與HLH鑒別。估計(jì)CATT細(xì)胞治療后大約3-5%的患者發(fā)生HLH，這組患者表現(xiàn)出CART細(xì)胞的擴(kuò)張和持續(xù)存在；而且發(fā)生HLH與預(yù)后不良相關(guān)。這種情況下HScore被認(rèn)為不可靠。推薦診斷CART細(xì)胞治療相關(guān)HLH的標(biāo)準(zhǔn)是在細(xì)胞因子釋放綜合征期鐵蛋白峰值超過(guò)10000ug/L，加下列兩項(xiàng)之一：肝腎或肺器官毒性超過(guò)3級(jí)，骨髓或其他器官噬血細(xì)胞增多。在檢查CART細(xì)胞治療發(fā)生HLH的誘因時(shí)，應(yīng)排除感染誘因，尤其要關(guān)注病毒學(xué)。?治療原則HLH的治療有3個(gè)主要方面。首先，過(guò)度炎癥必需立即控制以防器官損傷。同時(shí)，應(yīng)努力尋找和治療可能的誘發(fā)因素，原發(fā)HLH可能有誘因，繼發(fā)HLH幾乎都有誘因。另外，需要判斷原發(fā)HLH患者能否在造血干細(xì)胞移植中獲益需要判斷。?原發(fā)HLH1983年Janka報(bào)道家族性HLH中位生存期1-2個(gè)月?，F(xiàn)存生存時(shí)間最長(zhǎng)的家族性HLH患者是1982年確診的。1994年發(fā)布的家族性HLH的第一個(gè)國(guó)際治療方案（HLH-94方案）有兩個(gè)主要部分：及時(shí)控制過(guò)度炎癥降低早期死亡和中樞神經(jīng)系統(tǒng)受損風(fēng)險(xiǎn)，以及通過(guò)造血干細(xì)胞移植替換有缺陷的免疫系統(tǒng)。移植前治療：HLH-94及后來(lái)的HLH-2004方案基于依托泊苷、地塞米松和環(huán)保菌素。這些治療帶來(lái)移植前生存率73%（HLH-94）和81%（HLH-2004）。近期國(guó)際HLH注冊(cè)移植前生存率高達(dá)91%。移植后生存率85%，3年生存可能性達(dá)到77%。依托泊苷強(qiáng)力選擇性清除活化的T細(xì)胞。還促進(jìn)活化的淋巴細(xì)胞凋亡。這導(dǎo)致有效地抑制炎癥因子產(chǎn)量。MAS-HLH患者明顯升高的HMGB1水平被依托泊苷抑制。依托泊苷的副作用有劑量相關(guān)的骨髓抑制（特別是中性粒細(xì)胞減少），以及輕微的治療相關(guān)急性髓系白血病分管（<0.5%）。阿侖單抗（alemtuzumab，一種淋巴細(xì)胞表達(dá)的CD52抗原的單克隆抗體），emapalumab（一種干擾素gamma阻斷抗體），對(duì)于先前未治療的原發(fā)HLH患者移植前生存率分別為92%和57%。魯索利替尼（ruxolitinib，一種Janus激酶抑制劑）的臨床試驗(yàn)結(jié)果也非常有希望。當(dāng)前而言HLH-94和HLH-2004方案仍然是標(biāo)準(zhǔn)治療。造血干細(xì)胞移植：目前移植后生存率可高達(dá)85%至100%。?繼發(fā)HLH繼發(fā)HLH的治療根據(jù)基礎(chǔ)病和HLH的嚴(yán)重程度（即不同的治療強(qiáng)度和療程）。除了依托泊苷和糖皮質(zhì)激素，常用藥有白介素-1抑制劑（阿那白滯素），干擾素gamma抑制劑（emapalumab）和jamus激酶抑制劑（魯索利替尼），以及靜脈免疫球蛋白（IVIG）。輕癥的繼發(fā)HLH，糖皮質(zhì)激素加或不加IVIG可能就足夠了，可考慮加用阿那白滯素（2-10mg/kg/d）。成人不常用環(huán)保菌素，除非是MAS-HLH。對(duì)于重癥、治療效果不佳或進(jìn)展的繼發(fā)HLH，特別是中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累或?yàn)l臨器官衰竭，常推薦立即加用每周應(yīng)用依托泊甙（根據(jù)年齡調(diào)整劑量，青少年100mg/平方米體表面積，成年75mg/平方米體表面積，老年50mg/平方米體表面積）。療程根據(jù)每周評(píng)估治療反應(yīng)決定。感染相關(guān)性HLH：嚴(yán)重EBV感染死亡風(fēng)險(xiǎn)在應(yīng)用依托泊甙和糖皮質(zhì)激素后顯著降低。近來(lái)建議根據(jù)臨床和實(shí)驗(yàn)室治療決定治療策略。慢性活動(dòng)性EBV感染是一種進(jìn)行性致命疾病，特點(diǎn)是器官衰竭、高細(xì)胞因子血癥、HLH、淋巴瘤或白血病表現(xiàn)，推薦造血干細(xì)胞移植。嚴(yán)重登革熱患者10%發(fā)生繼發(fā)HLH，死亡率高，因此部分病例值得考慮HLH治療。新生兒?jiǎn)渭儼捳畈《?、腸病毒、HIV病毒相關(guān)的HLH很少需要HLH治療。嚴(yán)重流感相關(guān)性HLH的治療尚未充分研究。嚴(yán)重Covid-19很少引起系統(tǒng)性HLH。細(xì)胞內(nèi)感染（如結(jié)核、利什曼原蟲(chóng)病或立克次體?。┮鸬腍LH通常針對(duì)性抗微生物治療有效，一般避免使用HLH-94或HLH-2004方案。對(duì)于有全身性感染樣重癥疾病而針對(duì)全身性感染的治療無(wú)效的患者應(yīng)考慮HLH。在全身性感染相關(guān)性HLH中，針對(duì)全身性感染治療基礎(chǔ)上應(yīng)用阿那白滯素可改善生存率。惡性腫瘤相關(guān)性HLH：惡性腫瘤相關(guān)的HLH有兩種形式：“惡性腫瘤誘發(fā)的HLH”（在惡性腫瘤診斷或復(fù)發(fā)時(shí)發(fā)現(xiàn)HLH）和“化療過(guò)程中的HLH”。后一種情況常為感染誘發(fā)，可能在化療后數(shù)年發(fā)生。惡性腫瘤相關(guān)的HLH是繼發(fā)HLH中預(yù)后最差的，2年生存率20-30%，部分原因是惡性腫瘤本身的預(yù)后差。最常見(jiàn)于年輕人，年輕血液惡性腫瘤患者發(fā)病率大約2.5%。專(zhuān)家共識(shí)建議兩步治療方案來(lái)治療惡性腫瘤相關(guān)HLH的器官損害。首先，用中等劑量的依托泊甙（75-100mg/平方米）、糖皮質(zhì)激素、可能加用IVIG來(lái)針對(duì)細(xì)胞因子風(fēng)暴和T細(xì)胞增殖，然后，當(dāng)器官功能充分改善后，針對(duì)腫瘤。阿那白滯素等其他HLH免疫調(diào)節(jié)劑可能也有效，但研究有限。MAS相關(guān)性HLH：MAS是一種風(fēng)濕性疾病和其他自身免疫病的危及生命的過(guò)度炎癥并發(fā)癥，分類(lèi)為繼發(fā)性HLH是因?yàn)樗cHLH有很多共同的臨床和實(shí)驗(yàn)室特點(diǎn)，因此稱(chēng)為MAS-HLH。對(duì)于系統(tǒng)性幼年型特發(fā)性關(guān)節(jié)炎，MAS-HLH定義為存在發(fā)熱、鐵蛋白水平超過(guò)684ug/L和下列征象任意兩項(xiàng)：血小板計(jì)數(shù)≤181x109/L，AST>48U/L，空腹甘油三酯水平超過(guò)1.76mmol/L，纖維蛋白原水平≤3.6g/L。因其炎癥性質(zhì)，MAS-HLH的纖維蛋白原水平和血小板水平常高于其他類(lèi)型的HLH。MAS-HLH的死亡率兒童大約5-10%，成人大約10-15%。中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累可導(dǎo)致不可逆的神經(jīng)系統(tǒng)損傷?？砂l(fā)生嚴(yán)重肺病，但其防治措施不詳。常用一線方案是大劑量糖皮質(zhì)激素治療，如靜脈甲潑尼龍沖擊，30mg/kg/次（最大劑量1000mg/次），每日1次，3-5天，之后口服或靜脈應(yīng)用糖皮質(zhì)激素。可加用環(huán)保菌素，2-7mg/kg/天（谷值100-150ug/L）。白介素-1阻斷治療應(yīng)用越來(lái)越多（如阿那白滯素2-10mg/kg/d）。上述治療下仍重癥或中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累的患者，1次或數(shù)次中劑量依托泊苷（50-100mg/平方米）可能有效。Emapalumab、Janus激酶抑制劑和白介素-6抑制劑有報(bào)道作為補(bǔ)救治療有效。移植相關(guān)性HLH和免疫效應(yīng)細(xì)胞相關(guān)HLH：繼發(fā)HLH的其他病因還有移植，特別是腎移植和異基因造血干細(xì)胞移植，以及新型治療，如CART細(xì)胞、雙特異性細(xì)胞銜接器、和檢查點(diǎn)抑制劑。HLH伴中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累和難治性或復(fù)發(fā)性HLH：中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累應(yīng)立即治療；可能的治療有大劑量地塞米松（或甲潑尼龍沖擊）和依托泊苷（根據(jù)疾病嚴(yán)重程度決定劑量）。這些藥物對(duì)HLH高度有效，并且容易透過(guò)血腦屏障。阿那白滯素也很好地透過(guò)血腦屏障，可考慮做為補(bǔ)充藥物。對(duì)于原發(fā)性HLH，難治性疾病不應(yīng)該排除在造血干細(xì)胞移植外，但半相合供體應(yīng)避免。復(fù)發(fā)的HLH應(yīng)用原誘導(dǎo)緩解方案常有效。?基礎(chǔ)病因治療：最根本的治療可能是找出HLH的病因并予以治療?；A(chǔ)病因在可能的情況下應(yīng)盡量積極治療，例如：惡性腫瘤可能需要聯(lián)合化療；感染合理應(yīng)用抗生素治療，EBV相關(guān)的HLH應(yīng)用魯索利替尼可能會(huì)降低病毒載量；風(fēng)濕性疾病暴發(fā)可能需要激素沖擊或強(qiáng)化免疫抑制方案。免疫抑制：地塞米松，所有患者至少予以10mg/m2體表面積（大約15-20mg/d）；單用考慮40mg/d。繼發(fā)性HLH考慮地塞米松10mg/m2/d聯(lián)合下列藥物之一：阿那白滯素（特別是感染或風(fēng)濕相關(guān)的），魯索利替尼（特別是惡性腫瘤或EBV相關(guān)的），環(huán)孢菌素。家族性HLH考慮中等劑量地塞米松加依托泊甙。這些治療顯然對(duì)于嚴(yán)重感染患者有禁忌，因此確定診斷對(duì)于啟動(dòng)治療非常重要。HLH-94方案開(kāi)始于國(guó)際合作研究納入的113例患兒。這個(gè)方案聯(lián)合地塞米松、依托泊甙、環(huán)孢菌素A和鞘內(nèi)注射甲氨蝶呤，然后部分行骨髓移植。該研究3年生存率55%，5年生存率22%，骨髓移植者3年生存率62%，明顯優(yōu)于不采用該方案時(shí)死亡幾乎不可避免的狀況。HLH-2004方案納入原發(fā)性和繼發(fā)性HLH患者，對(duì)先前的方案做了輕微修改，把環(huán)孢菌素加入初始聯(lián)合治療中，有神經(jīng)系統(tǒng)功能異常者增加鞘內(nèi)注射類(lèi)固醇激素。研究分析顯示提前應(yīng)用環(huán)孢菌素或鞘內(nèi)注射類(lèi)固醇激素都沒(méi)有進(jìn)一步改善預(yù)后。治療反應(yīng)的觀察：發(fā)熱曲線；鐵蛋白水平，CRP；D二聚體和纖維蛋白原水平；肝功能指標(biāo)；血細(xì)胞減少（血常規(guī)）。?類(lèi)固醇激素類(lèi)固醇激素是HLH治療的核心：激素是HLH治療最常用的藥物，大多數(shù)方案都包含不同劑量的激素。激素的用量缺乏確切證據(jù)。地塞米松CNS穿透性好，可能是最佳的激素選擇。激素的相對(duì)禁忌癥：未控制的感染，可能需要同時(shí)使用中等劑量激素和抗菌藥物；可疑淋巴瘤，激素抑制淋巴瘤導(dǎo)致后續(xù)診斷困難，盡量在啟動(dòng)治療前完成影像學(xué)檢查和組織活檢（可以暫時(shí)先用阿那白滯素），然后有時(shí)不可能。中等劑量激素：地塞米松10mg/m2體表面積（約15-20mg/d）。這個(gè)劑量可能適用于HLH早期或行將發(fā)生時(shí)，但不適合暴發(fā)性HLH。對(duì)于重癥病例，中等劑量激素可能需要聯(lián)合阿那白滯素或魯索利替尼。激素沖擊：一般指靜脈甲潑尼龍1000mg/d，共3天，然后較小劑量激素（如2-3mg/kg/d）。潛在指征：風(fēng)濕性疾病導(dǎo)致的HLH（即巨噬細(xì)胞激活綜合征）；神經(jīng)系統(tǒng)受累。優(yōu)點(diǎn)是花費(fèi)低。缺點(diǎn)是超大劑量激素增加侵襲性真菌感染（如曲霉菌）風(fēng)險(xiǎn)。?拮抗IL1阿那白滯素的優(yōu)點(diǎn)：一些兒科和成人研究提示阿那白滯素安全有效。阿那白滯素調(diào)節(jié)免疫同時(shí)并不產(chǎn)生明顯的免疫抑制，不會(huì)干擾腫瘤的檢查，在感染性休克的RCT中阿那白滯素在非常大的劑量（48mg/kg/d）下也是安全的?？傮w而言，指南推薦阿那白滯素作為HLH的二線藥物，排在激素治療后。阿那白滯素的缺點(diǎn)：最主要的缺點(diǎn)是價(jià)格昂貴，而治療HLH常常需要大劑量阿那白滯素。在感染觸發(fā)的HLH中的應(yīng)用：一項(xiàng)阿那白滯素治療感染性休克的III期RCT未顯示獲益。然后，合并器官衰竭的患者亞組死亡率下降。對(duì)于該研究的回顧性分析發(fā)現(xiàn)有HLH特征的患者亞組死亡率下降。該研究中的阿那白滯素用量為100mg靜脈推注后以1-2mg/kg/hr輸注72小時(shí)。對(duì)于COVID-19的回顧性研究發(fā)現(xiàn)100mgBID皮下注射不能改變炎癥標(biāo)志物，但5mg/kgBID靜脈用可能有益。在風(fēng)濕性疾病導(dǎo)致的HLH中的應(yīng)用：可能需要高劑量（如4-10mg/kg/d分次給藥）。藥理學(xué)和HLH阿那白滯素劑量：正常腎功能患者阿那白滯素的半衰期是4-6小時(shí)，在存在腎衰竭（GFR<30mL/min）時(shí)延長(zhǎng)至8-10小時(shí)。門(mén)診治療穩(wěn)定風(fēng)濕性疾病，100mg皮下QD。然而，這個(gè)劑量可能遠(yuǎn)不足以治療HLH。對(duì)于HLH，可能需要增加給藥頻次（如Q12H或Q6H）和給藥劑量（如5-10mg/kg/d），可以皮下或靜脈給藥，但優(yōu)先選擇靜脈給藥。?JAK抑制魯索利替尼：是一種小分子的Janus激酶（JAK1和JAK2）抑制劑，Janus激酶參與大量的細(xì)胞因子信號(hào)途徑（包括來(lái)源于干擾素gamma，IL-6，IL-2和IL-12的信號(hào)）。魯索利替尼通常用于MDS的門(mén)診維持治療，但是正在向抗炎藥轉(zhuǎn)變。魯索利替尼總體看來(lái)非常安全。它可能會(huì)增加一些慢性病毒感染（如HBV）和結(jié)核的風(fēng)險(xiǎn)。魯索利替尼導(dǎo)致細(xì)胞因子功能一過(guò)性受損。系列病例提示魯索利替尼對(duì)于HLH有效：一項(xiàng)研究報(bào)道5例繼發(fā)性HLH患者應(yīng)用15mgBID治療成功；一項(xiàng)研究報(bào)道34例難治或復(fù)發(fā)HLH應(yīng)用魯索利替尼作為補(bǔ)救治療，完全緩解率15%，部分緩解率59%；有應(yīng)用魯索利替尼治療HIV相關(guān)EBV導(dǎo)致HLH和組織胞漿菌病導(dǎo)致HLH的報(bào)道，提示魯索利替尼可能對(duì)于感染患者是安全的?？赡艿牟涣际录醒?xì)胞減少和肝毒性。Baricitinib：可降低COVID患者死亡率，證明baricitinib可安全有效地用于重癥患者的治療。用于非COVIDHLH的直接證據(jù)少，有一例病例報(bào)道繼發(fā)于Still病的HLH應(yīng)用激素、環(huán)孢菌素和依托泊甙治療失敗后應(yīng)用baricitinib成功，應(yīng)用劑量于COVID相同（4mg/d）?？赡艿牟涣际录修D(zhuǎn)氨酶水平升高，中性粒細(xì)胞缺乏和血小板增多。魯索利替尼與baricitinib比較：都是JAK1/JAK2抑制劑，對(duì)于HLH可能效果近似。臨床中，考慮：哪種藥物可及；baricitinib從腎臟清除，嚴(yán)重腎衰竭時(shí)劑量不易判斷；魯索利替尼經(jīng)肝臟代謝，主要通過(guò)CYP3A4，也通過(guò)CYP2C19，可能會(huì)有藥物相互作用。?鈣調(diào)磷酸酶抑制劑（環(huán)孢菌素，他克莫司）他克莫司通過(guò)對(duì)鈣調(diào)磷酸酶和MAPK（絲裂原活化蛋白激酶）通路的作用阻斷T細(xì)胞激活和IL-2生成。鈣調(diào)磷酸酶抑制劑治療HLH并沒(méi)有很強(qiáng)力的證據(jù)。鈣調(diào)磷酸酶抑制劑的優(yōu)點(diǎn)：可以提供細(xì)胞因子抑制（從而減少對(duì)大劑量激素的需求從而降低激素相關(guān)副作用）；與其他免疫抑制治療（如麥考酚酯、硫唑嘌呤）相比起效快；相對(duì)易得。鈣調(diào)磷酸酶抑制劑的缺點(diǎn)：腎損傷風(fēng)險(xiǎn)；潛在神經(jīng)系統(tǒng)毒性，包括PRES；治療窗窄，需要密切監(jiān)測(cè)血藥濃度（對(duì)部分醫(yī)院有挑戰(zhàn)性，取決于實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)環(huán)孢菌素水平的頻度）。鈣調(diào)磷酸酶抑制劑的指征：主要用于風(fēng)濕性疾病導(dǎo)致的HLH（即巨噬細(xì)胞激活綜合征）；藥物誘發(fā)的HLH：環(huán)孢菌素似乎對(duì)于DRESS綜合征（和HLH有很大重疊）特別有效；鈣調(diào)磷酸酶抑制劑可用于其他治療效果差的HLH，CriticalCareMedicine2022年指南推薦應(yīng)用激素治療效果不滿(mǎn)意的患者加用IL-1抑制或環(huán)孢菌素治療。環(huán)孢菌素劑量：2022年EULAR/ACR指南推薦2-7mg/kg/d，分兩次應(yīng)用。CriticalCareMedicine2022年指南推薦從2mg/kg/d，分兩次應(yīng)用開(kāi)始，目標(biāo)血清水平100-150ng/mL。他克莫司：他克莫司可能可以替代環(huán)孢菌素，對(duì)于他克莫司的直接證據(jù)很少，但是它的作用和環(huán)孢菌素極為近似。如果醫(yī)院不能監(jiān)測(cè)環(huán)孢菌素水平，可以用他克莫司替代環(huán)孢菌素。2022年EULAR/ACR指南推薦他克莫司劑量為0.1mg/kg/d，分12小時(shí)用藥（即0.05mg/kgQ12H），目標(biāo)谷濃度8-20ng/mL。?依托泊甙傳統(tǒng)上，HLH治療的HLH-2004方案有地塞米松和依托泊甙。這些方案是針對(duì)兒童由于NK細(xì)胞功能缺乏導(dǎo)致的先天性HLH設(shè)計(jì)的。依托泊甙的指征：可能最適用于家族性HLH；嚴(yán)重EBV相關(guān)HLH；神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)：各種類(lèi)型HLH可發(fā)生嚴(yán)重CNS受累，此時(shí)應(yīng)及時(shí)應(yīng)用依托泊甙預(yù)防晚期神經(jīng)系統(tǒng)效應(yīng)；HLH其他治療效果不佳。對(duì)于特異疾病誘發(fā)的成年HLH患者，依托泊甙的作用不明?？赡苡行?。問(wèn)題在于阿那白滯素或魯索利替尼可能有相似的效果和毒性小。依托泊甙可能的并發(fā)癥：骨髓移植，后部可逆腦病綜合征（PRES）和繼發(fā)性白血病。由于依托泊甙的毒性，其應(yīng)用需要HLH診斷更明確。如果診斷不明確，在疾病早期應(yīng)用其他治療更合理（如激素，阿那白滯素，魯索利替尼）。?鑒別診斷癥狀缺乏特異性，而且常見(jiàn)于基礎(chǔ)的全身性感染或惡性腫瘤。兒童有提示川崎病或中毒休克綜合征者應(yīng)高度可疑該癥。成年人多器官衰竭伴血細(xì)胞減少、凝血病和標(biāo)準(zhǔn)治療無(wú)效者應(yīng)高度可疑該癥。鑒別診斷根據(jù)每位患者的具體臨床表現(xiàn)。下列疾病與HLH表現(xiàn)類(lèi)似：肝??；災(zāi)難性抗磷脂抗體綜合征（CAPS）；感染性休克；藥疹伴嗜酸性粒細(xì)胞增多和全身癥狀（DRESS），DRESS和HLH有重疊；風(fēng)濕性疾病暴發(fā)；蜱傳性疾?。ㄈ缛耸攘＜?xì)胞無(wú)形體病），也可以誘發(fā)HLH。?預(yù)后惡性腫瘤相關(guān)HLH中位生存時(shí)間僅2.8個(gè)月，非惡性腫瘤相關(guān)HLH為10.7個(gè)月。??參考文獻(xiàn)：1.InternetBookofCriticalCare(IBCC)，June5,20242.StatPearls,LastUpdate:March27,20233.PediatrBloodCancer2015;62:346–3524.Lancet2014;383:1503-1516.5.Hemophagocyticlymphohistocytosisincriticallyillpatients:diagnosticreliabilityofHLH-2004criteriaandHScore.CriticalCare2020;24:2446.Consensus-basedguidelinesfortherecognition,diagnosis,andmanagementofhemophagocyticlymphohistocytosisincriticallyillchildrenandadults.CritCareMed2022;50:860-8727.Diagnosisandinvestigationofsuspectedhaemophagocyticlymphohistiocytosisinadults:2023HyperinflammationandHLHAcrossSpecialityCollaboration(Hi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