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疾病： 雙相情感障礙
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雙相障礙急性期治療與長(zhǎng)期管理的藥物策略雙相障礙急性期治療與長(zhǎng)期管理的藥物策略?1引?言???雙相障礙（BD）是一種情感障礙，其特征為情緒高漲期與持續(xù)時(shí)間更長(zhǎng)的抑郁期以及無(wú)癥狀期。即盡管雙相障礙的發(fā)病機(jī)制尚不明確，但已有研究提出其可能與神經(jīng)元/膠質(zhì)細(xì)胞可塑性缺陷、單胺能活性異常、炎癥反應(yīng)、細(xì)胞代謝通路及線粒體功能失調(diào)有關(guān)。??根據(jù)近期流行病學(xué)分析，一般人群中所謂雙相譜系各種表型的患病率約為5%。在不同BD亞型中，BD-I型的定義為至少出現(xiàn)過(guò)一次躁狂發(fā)作，而B(niǎo)D-II型的情緒高漲期不符合躁狂診斷標(biāo)準(zhǔn)、無(wú)需住院治療，因此被稱(chēng)為“輕躁狂”。此外，患者可能發(fā)展出更復(fù)雜的現(xiàn)象學(xué)表現(xiàn)，例如混合狀態(tài)——抑郁癥狀與（輕）躁狂癥狀共存，但存在高度異質(zhì)性的組合形式（從焦慮性抑郁到激越-煩躁性躁狂）。隨著病程進(jìn)展，疾病可能復(fù)雜化，表現(xiàn)為無(wú)癥狀期縮短減少、發(fā)作頻率增加，并呈現(xiàn)慢性遷延不愈的趨勢(shì)。當(dāng)患者一年內(nèi)出現(xiàn)至少四次情緒發(fā)作時(shí)，可診斷為快速循環(huán)型。影響疾病嚴(yán)重程度的因素包括：發(fā)病年齡早、精神病性特征、持續(xù)性閾下癥狀、快速循環(huán)、既往發(fā)作次數(shù)、共病其他疾病以及情感正常期殘留癥狀的存在。??值得注意的是，有證據(jù)表明部分BD患者可能呈現(xiàn)神經(jīng)退行性病程：每次復(fù)發(fā)均伴隨灰質(zhì)與白質(zhì)體積減少，認(rèn)知功能損害加劇，復(fù)發(fā)率升高，且藥物治療反應(yīng)率降低。特別需要指出的是，超過(guò)50%的BD患者共病兩種或以上精神障礙，這是預(yù)后不良的預(yù)測(cè)因子。最常見(jiàn)共病包括物質(zhì)使用障礙（如酒精使用障礙；AUD）、焦慮障礙、人格障礙及注意缺陷多動(dòng)障礙（ADHD）。同樣，以混合狀態(tài)為主或病程復(fù)雜（非典型、快速循環(huán)、持續(xù)或不規(guī)則循環(huán)）的BD亞型，通過(guò)現(xiàn)有藥物策略治療更為困難。??因此，BD的異質(zhì)性（個(gè)體間與個(gè)體內(nèi)）顯然過(guò)于廣泛，難以被任何單一教學(xué)定義完全涵蓋，其治療管理也需根據(jù)患者特定生命階段的特點(diǎn)進(jìn)行個(gè)體化調(diào)整?；谝陨瞎沧R(shí)，需要補(bǔ)充說(shuō)明的是BD管理包含兩個(gè)不同階段：(a)急性期治療（躁狂或抑郁發(fā)作）；(b)長(zhǎng)期預(yù)防復(fù)發(fā)，旨在盡可能延長(zhǎng)無(wú)癥狀期。長(zhǎng)期預(yù)防復(fù)發(fā)是BD治療中的現(xiàn)實(shí)挑戰(zhàn)，約50-60%患者在緩解后1-2年內(nèi)復(fù)發(fā)。??多種藥物對(duì)雙相障礙急慢性期治療均有效果。最廣泛應(yīng)用的是鋰鹽，它仍是BD-I和BD-II長(zhǎng)期治療的核心支柱。丙戊酸（VPA）是另一種重要的治療選擇，可單藥或與鋰鹽等其他藥物聯(lián)用。其他常用作心境穩(wěn)定劑的抗癲癇藥物包括卡馬西平、奧卡西平和拉莫三嗪。此外，非典型抗精神病藥（AAPs）近二十年來(lái)備受關(guān)注，尤其與鋰鹽或VPA聯(lián)用方案。??盡管聯(lián)合治療可能更有效（可能誘導(dǎo)更快的藥理反應(yīng)），但往往會(huì)導(dǎo)致不良反應(yīng)增加，需要謹(jǐn)慎評(píng)估以建立成本效益的理性平衡。理論上，急性期有效的藥物應(yīng)繼續(xù)用于維持治療，并根據(jù)每位患者的療效與長(zhǎng)期不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)找到最佳平衡點(diǎn)。臨床上，急性期常需要并受益于心境穩(wěn)定劑與AAPs的積極聯(lián)合方案，而長(zhǎng)期治療則應(yīng)優(yōu)先簡(jiǎn)化為單用心境穩(wěn)定劑的方案。??基于這些前提，本綜述試圖制定一套關(guān)于BD治療最有效藥物的理性推薦意見(jiàn)，特別聚焦于鋰鹽、VPA和AAPs。2?鋰?鹽??鋰鹽被認(rèn)為是治療雙相障礙（BDs）的原型藥物，因其在誘導(dǎo)急性期（特別是躁狂/輕躁狂）緩解和減少雙極性復(fù)發(fā)概率（即所謂的心境穩(wěn)定作用）方面具有強(qiáng)效作用。鋰鹽治療反應(yīng)的預(yù)測(cè)因子包括：雙相障礙家族史和鋰鹽反應(yīng)史、心境發(fā)作間期存在明確無(wú)癥狀期、典型的躁狂-抑郁-間歇循環(huán)周期、無(wú)顯著共病、無(wú)混合特征、以及開(kāi)始鋰鹽治療前發(fā)作次數(shù)較少。反之，終生發(fā)作次數(shù)較多、伴精神病性及混合特征、非典型循環(huán)（躁狂-抑郁-間歇順序異?；虿灰?guī)則循環(huán)）、情感正常期縮短或缺如、快速循環(huán)、明顯精神共病和物質(zhì)使用障礙（SUDs）則預(yù)示鋰鹽反應(yīng)不佳。??多項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）在躁狂急性期患者中評(píng)估了鋰鹽與安慰劑的療效，證實(shí)鋰鹽在治療反應(yīng)率和緩解率方面均具有優(yōu)勢(shì)。關(guān)于長(zhǎng)期維持治療，近期一項(xiàng)國(guó)際指南系統(tǒng)綜述確認(rèn)鋰鹽作為雙相障礙心境發(fā)作預(yù)防的一線心境穩(wěn)定劑（圖1）。在BD-I患者中，BALANCE研究明確證明鋰鹽單藥治療隨時(shí)間推移優(yōu)于丙戊酸鹽（VPA）和喹硫平，可預(yù)防復(fù)發(fā)長(zhǎng)達(dá)2年。該優(yōu)勢(shì)在其他研究和薈萃分析中得到證實(shí)。鋰鹽在預(yù)防BD-II心境發(fā)作中的療效也已獲驗(yàn)證，仍被視為一線治療方案。在80年代開(kāi)展的三項(xiàng)為期1-2年的安慰劑對(duì)照RCT中，鋰鹽降低了輕躁狂和抑郁發(fā)作的頻率與嚴(yán)重度。?圖1.各型雙相障礙（BDs）的維持治療推薦將心境穩(wěn)定劑（鋰鹽或VPA）作為一線治療。當(dāng)心境穩(wěn)定劑療效不足時(shí)，可將AAPs作為輔助策略，但需謹(jǐn)慎監(jiān)測(cè)其增加的嚴(yán)重不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)。??喹硫平（Que）及（證據(jù)一致性稍弱的）阿立哌唑（Ari）因安全性及耐受性?xún)?yōu)于其他AAPs，被推薦作為二線治療。鋰鹽與VPA聯(lián)合方案是BD共病AUD及焦慮障礙的二線策略。強(qiáng)效AAPs（如利培酮和奧氮平）主要推薦用于伴嚴(yán)重精神病性特征的BD患者作為三線治療，因其存在嚴(yán)重不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)（尤其長(zhǎng)期使用時(shí)）。氯氮平（Cloz）被推薦作為難治性BD的三線治療，但其罕見(jiàn)危及生命的副作用（如粒細(xì)胞缺乏癥）要求持續(xù)監(jiān)測(cè)患者狀況。??鋰鹽在急性抑郁發(fā)作治療中的作用存在較大爭(zhēng)議，因其單藥療效似乎有限，而其他類(lèi)藥物（如抗抑郁藥、喹硫平及在一定程度上拉莫三嗪）在此背景下被證明更有效。然而，有充分證據(jù)表明鋰鹽增強(qiáng)策略對(duì)抗抑郁藥單藥治療反應(yīng)不佳的抑郁患者有效，部分研究顯示可能需要較高鋰濃度（0.8-1.2mM）以增強(qiáng)其潛在情緒提升特性并預(yù)防抑郁相。??除預(yù)防心境發(fā)作外，鋰鹽還具有其他重要臨床特性。首先，它是唯一被證明可有效預(yù)防自殺的心境穩(wěn)定劑，能降低90%的自殺風(fēng)險(xiǎn)?？紤]到雙相障礙患者的自殺風(fēng)險(xiǎn)較一般人群高20倍，自殺預(yù)防成為鋰鹽治療的關(guān)鍵臨床指征。最后，鋰鹽獨(dú)特的神經(jīng)保護(hù)和神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)作用已在動(dòng)物模型和部分BD患者中得到廣泛證實(shí)，這對(duì)于推測(cè)存在退行性進(jìn)展的特殊BD亞型以及早于神經(jīng)退行性疾病全面發(fā)作數(shù)年的晚發(fā)型患者具有重要意義。??鋰鹽在治療共病酒精使用障礙（AUD）的BD患者中顯示出一定療效。一項(xiàng)小型RCT發(fā)現(xiàn)每日飲酒量和酒精攝入量顯著減少。盡管可能存在獲益，但需謹(jǐn)慎用于重度飲酒者，因可能引發(fā)電解質(zhì)失衡。關(guān)于其他SUDs，針對(duì)大麻和可卡因使用障礙的小型研究表明鋰鹽單用或聯(lián)用其他藥物具有部分效用鋰鹽可能對(duì)伴有SUDs的復(fù)雜患者具有抗濫用/抗沖動(dòng)效應(yīng)，該作用獨(dú)立于對(duì)共病精神診斷的穩(wěn)定效果，可增強(qiáng)自我建設(shè)性行為并改善社會(huì)心理結(jié)局。??考慮到鋰鹽通常需連續(xù)使用多年或終身服藥，必須持續(xù)監(jiān)測(cè)其對(duì)甲狀腺和腎功能的有害影響，可通過(guò)血鋰濃度監(jiān)測(cè)降低風(fēng)險(xiǎn)。特別是后者（腎毒性）顯著限制其在重度腎功能損害患者中的使用。在此背景下，停用鋰鹽可能引發(fā)問(wèn)題，短期內(nèi)有躁狂或抑郁發(fā)作復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，其風(fēng)險(xiǎn)程度取決于治療前首次發(fā)作的極性。快速停用鋰鹽可能增加該風(fēng)險(xiǎn)，而逐漸減量停藥或可減少這些發(fā)作的再現(xiàn)。3丙戊酸（VPA）??丙戊酸在臨床實(shí)踐中良好的耐受性和可管理性，使其成為鋰鹽之外治療雙相障礙（BD）的重要選擇（單藥或聯(lián)合用藥），特別適用于無(wú)法耐受鋰鹽不良反應(yīng)的患者。相應(yīng)地，接受VPA治療的患者停藥率低于鋰鹽，盡管VPA單藥預(yù)防心境發(fā)作的效果可能較弱。??臨床研究和真實(shí)世界實(shí)踐已證實(shí)VPA作為一線治療對(duì)BD急性躁狂相和心境復(fù)發(fā)預(yù)防的療效，主要與鋰鹽類(lèi)似針對(duì)躁狂發(fā)作。臨床對(duì)照研究明確顯示VPA優(yōu)于安慰劑，薈萃分析結(jié)論認(rèn)為VPA能有效預(yù)防心境發(fā)作復(fù)發(fā)。多項(xiàng)RCT報(bào)告顯示VPA與鋰鹽在急性心境相治療和心境穩(wěn)定方面的療效無(wú)顯著差異，但VPA維持治療的數(shù)據(jù)較鋰鹽更為有限。VPA治療BD-II的療效已獲證實(shí)，盡管近期加拿大指南推薦其作為該BD亞型的二線治療。??值得注意的是，采用20-30mg/kg/日負(fù)荷劑量VPA治療急性躁狂相似乎可加速抗躁狂起效，這與非典型抗精神病藥（AAPs）的觀察結(jié)果相似。憑借其鎮(zhèn)靜和抗焦慮效應(yīng)，VPA可能特別適用于激越性混合躁狂-煩躁患者的急性期管理[60]。相應(yīng)地，若鋰鹽是典型BD-I和BD-II型的首選，則VPA更適用于非典型和復(fù)雜型BD，例如快速/連續(xù)或不規(guī)則循環(huán)病程以及混合狀態(tài)主導(dǎo)型——這些類(lèi)型以抑郁與輕躁狂癥狀共存、激惹和煩躁情緒為特征（圖1）。??兩項(xiàng)薈萃分析提出VPA治療抑郁發(fā)作的療效略?xún)?yōu)于安慰劑，但在此場(chǎng)景下更常選用喹硫平和抗抑郁藥等藥物，其中抗抑郁藥因轉(zhuǎn)躁風(fēng)險(xiǎn)需謹(jǐn)慎使用且必須聯(lián)用心境穩(wěn)定劑。總體而言，VPA在廣泛性焦慮和驚恐障礙治療中似乎更多顯示抗焦慮而非抗抑郁效應(yīng)。就此主題，多位學(xué)者報(bào)道VPA對(duì)BD共病焦慮障礙病例具有良好效果。一項(xiàng)小型RCT顯示VPA在改善BD患者焦慮癥狀方面優(yōu)于安慰劑。近期研究發(fā)現(xiàn)，BD共病焦慮障礙患者在VPA維持治療期間較鋰鹽獲得更好改善。另一項(xiàng)隨訪研究顯示，共病驚恐障礙的BD患者經(jīng)VPA治療獲得高緩解率。??對(duì)于BD共病SUD的情況，部分研究表明VPA對(duì)常使BD病程復(fù)雜化的酒精濫用治療有效。初步但實(shí)質(zhì)性證據(jù)提示VPA有助于控制酒精和鎮(zhèn)靜催眠藥戒斷癥狀，并作為抗渴求劑降低濫用復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。關(guān)于其他SUDs，與鋰鹽類(lèi)似，有限證據(jù)表明VPA對(duì)大麻和可卡因使用障礙有一定療效[46]。相關(guān)地，VPA似乎對(duì)特質(zhì)性和狀態(tài)性沖動(dòng)控制障礙（主要為攻擊行為）的急性管理和長(zhǎng)期治療有效[75]。??VPA通常不推薦用于育齡期女性，因其對(duì)胎兒的致畸效應(yīng)限制該類(lèi)人群使用。4鋰鹽與丙戊酸聯(lián)合治療??鑒于鋰鹽和VPA是臨床最常用的兩種心境穩(wěn)定劑，且具有不同的藥理學(xué)和臨床特性，二者的聯(lián)合應(yīng)用成為臨床實(shí)踐中的合理選擇，特別是在單藥治療難以奏效的復(fù)雜型BD管理方面。此外，這種聯(lián)合方案似乎具有足夠的安全性且患者耐受性良好。支持其聯(lián)合應(yīng)用的另一點(diǎn)在于二者作用機(jī)制不同（盡管共享某些藥效學(xué)靶點(diǎn)）。盡管該聯(lián)合方案在臨床實(shí)踐中廣泛應(yīng)用，但支持鋰鹽-VPA聯(lián)合用于急性期治療和復(fù)發(fā)預(yù)防的證據(jù)仍有限，主要基于非對(duì)照試驗(yàn)。??兩項(xiàng)小型隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）顯示該聯(lián)合方案在延緩心境復(fù)發(fā)時(shí)間方面具有一定優(yōu)勢(shì)，但未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性。BALANCE試驗(yàn)表明聯(lián)合治療預(yù)防復(fù)發(fā)優(yōu)于VPA單藥，但與鋰鹽單藥相比，既不能確認(rèn)也不能否定聯(lián)合治療的獲益。該聯(lián)合方案預(yù)防躁狂發(fā)作似乎更有效，而對(duì)于抑郁復(fù)發(fā)預(yù)防，鋰鹽單藥與聯(lián)合治療療效相當(dāng)。??對(duì)于酒精使用障礙（AUD）共病BD的患者，可推薦這兩種藥物聯(lián)合使用，因鋰鹽與VPA聯(lián)用預(yù)防酒精濫用行為的效果優(yōu)于單藥治療。此外，在可卡因和大麻使用障礙共病BD的治療中，該聯(lián)合方案較單藥治療顯示出具有前景的臨床優(yōu)勢(shì)。???VPA與鋰鹽聯(lián)用是否可降低兩種藥物的最低有效劑量并顯著減少毒性風(fēng)險(xiǎn)，仍是一個(gè)待解決的問(wèn)題且缺乏堅(jiān)實(shí)科學(xué)證據(jù)。令人驚訝的是，該主題的文獻(xiàn)極為匱乏，據(jù)我們所知僅有一項(xiàng)研究表明：當(dāng)鋰鹽與VPA聯(lián)用時(shí)，鋰鹽維持治療的血藥濃度范圍可降至0.4-0.8mmol/L[83]。5鋰鹽或丙戊酸（鋰鹽/VPA）與AAPs聯(lián)合治療??除廣泛使用鋰鹽和VPA等心境穩(wěn)定劑治療BD外，約半數(shù)患者在1-2年內(nèi)仍會(huì)復(fù)發(fā)，且在即使接受適當(dāng)藥物治療的情況下，無(wú)癥狀期仍存在殘留癥狀。此外，在躁狂或輕躁狂發(fā)作期，心境穩(wěn)定劑可能需要2-4周才能產(chǎn)生臨床反應(yīng)，對(duì)于重癥病例（尤其伴精神病性特征者），這種延遲可能造成嚴(yán)重后果。??因此，在重癥病例中聯(lián)用非典型抗精神病藥（AAPs）或典型抗精神病藥（TAPs）作為心境穩(wěn)定劑的增強(qiáng)治療，已成為急性期管理中的常見(jiàn)臨床實(shí)踐；部分重癥病例甚至需要在維持治療中繼續(xù)使用，此時(shí)需謹(jǐn)慎權(quán)衡轉(zhuǎn)抑郁風(fēng)險(xiǎn)（圖2）。就此主題而言，流行病學(xué)數(shù)據(jù)顯示多藥聯(lián)用處方頻率高于理論預(yù)期，但需更多研究為此實(shí)踐提供依據(jù)。??事實(shí)上，數(shù)據(jù)表明含AAPs的聯(lián)合治療方案也日益用于長(zhǎng)期維持治療。毫無(wú)疑問(wèn)，這些聯(lián)合方案能快速緩解精神病性癥狀及激越/攻擊性——這是傳統(tǒng)心境穩(wěn)定劑難以實(shí)現(xiàn)的。??然而，必須謹(jǐn)慎權(quán)衡AAPs長(zhǎng)期使用的潛在獲益與不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)，特別是在代謝失調(diào)方面。??少數(shù)RCT發(fā)現(xiàn)AAPs與心境穩(wěn)定劑聯(lián)用策略能延長(zhǎng)任何心境事件（躁狂、抑郁或混合發(fā)作）的復(fù)發(fā)時(shí)間，主要體現(xiàn)為預(yù)防躁狂相。但該改善效應(yīng)并非總被證實(shí)。在多種AAPs中，與鋰鹽或VPA聯(lián)合治療BD研究最多的藥物按重要性依次為：喹硫平、阿立哌唑、利培酮、奧氮平和氯氮平。?圖2.急性（輕）躁狂及急性混合狀態(tài)推薦將心境穩(wěn)定劑（鋰鹽或VPA）作為一線治療。AAPs可作為一線或二線輔助治療，具體取決于發(fā)作嚴(yán)重程度（躁狂或輕躁狂）。根據(jù)患者的反應(yīng)性和耐受性特征，多種AAPs可用于這些適應(yīng)證。強(qiáng)效TAP氟哌啶醇可用于伴精神病性特征的重度BD病例，需持續(xù)監(jiān)測(cè)患者狀況。鋰鹽與VPA聯(lián)合方案是BD共病AUD及焦慮障礙的二線策略，但其對(duì)輕（躁狂）發(fā)作的療效不如鋰鹽/VPA+AAP方案。氯氮平（Cloz）被推薦作為難治性BD的二線或三線治療，但其罕見(jiàn)危及生命的副作用（如粒細(xì)胞缺乏癥）要求持續(xù)監(jiān)測(cè)患者狀況。6鋰鹽/VPA聯(lián)合喹硫平??喹硫平可能是雙相障礙（BDs）中最常用的AAP，因其良好的耐受性和廣泛的臨床效應(yīng)。憑借其鎮(zhèn)靜特性，其最常見(jiàn)的超說(shuō)明書(shū)用途之一是治療失眠和激越。多位學(xué)者發(fā)現(xiàn)證據(jù)表明喹硫平單藥或聯(lián)用心境穩(wěn)定劑可改善BD患者睡眠，而在一般人群中證據(jù)仍有限。事實(shí)上，喹硫平是H1受體的強(qiáng)效拮抗劑，即使在50mg低劑量下其對(duì)H1受體的占據(jù)率已達(dá)90%，這提示其在低劑量下即具有鎮(zhèn)靜特性?？紤]到睡眠障礙（包括晝夜節(jié)律失調(diào)）在BD患者中的普遍性，多項(xiàng)研究強(qiáng)調(diào)輔助使用褪黑素作為促睡眠chronobiotic（時(shí)序調(diào)節(jié)劑）的效用及其對(duì)代謝失調(diào)的潛在益處。??此外，它被視為治療難治性抑郁的二線選擇，盡管該方面的臨床數(shù)據(jù)僅部分令人信服。對(duì)于躁狂急性期或維持期BD治療，喹硫平聯(lián)合鋰鹽或VPA通常被認(rèn)為是最佳輔助選擇之一。就此主題，一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)聯(lián)合治療使約1/3患者的急性臨床反應(yīng)獲得改善。對(duì)于BD維持治療，少數(shù)研究表明在心境穩(wěn)定劑基礎(chǔ)上加用喹硫平可提高預(yù)防任何心境發(fā)作（躁狂、抑郁或混合發(fā)作）的療效，且與初始發(fā)作類(lèi)型無(wú)關(guān)。考慮到混合狀態(tài)型BD的治療難度，喹硫平作為輔助治療的推定療效值得關(guān)注。??值得注意的是，初步證據(jù)顯示喹硫平對(duì)廣泛性焦慮障礙（GAD）、驚恐障礙及雙相抑郁患者的焦慮癥狀具有顯著療效。關(guān)于SUD/BD共病情況，不推薦使用喹硫平治療BD共病AUD，因缺乏有效性證據(jù)。類(lèi)似地，盡管早期研究顯示其對(duì)精神興奮劑濫用治療具有潛在療效，近期報(bào)道并不支持喹硫平在該臨床場(chǎng)景中的應(yīng)用。??長(zhǎng)期使用喹硫平的主要限制在于代謝和心血管副作用，包括體重增加、葡萄糖代謝異常、血脂異常和高血壓——這些副作用在治療2-3個(gè)月后即可出現(xiàn)，且似乎僅部分劑量依賴(lài)性，因此難以預(yù)測(cè)（表1）。7鋰鹽/VPA聯(lián)合阿立哌唑??阿立哌唑單藥或聯(lián)用心境穩(wěn)定劑可有效治療典型躁狂或混合狀態(tài)BD患者的急性躁狂癥狀。此外，聯(lián)用阿立哌唑與鋰鹽或VPA能在1-2周內(nèi)更快改善躁狂癥狀，且該聯(lián)合方案短期耐受性良好。在一項(xiàng)針對(duì)當(dāng)前躁狂或混合發(fā)作且對(duì)鋰鹽或丙戊酸鹽單藥反應(yīng)有限患者的多中心RCT中，加用阿立哌唑顯著改善患者狀況，并與心境穩(wěn)定劑單藥治療相比延長(zhǎng)了一年內(nèi)心境發(fā)作的復(fù)發(fā)時(shí)間。??這些數(shù)據(jù)促使部分學(xué)者認(rèn)為阿立哌唑單藥或聯(lián)用鋰鹽/VPA可視為維持治療的有效選擇，特別適用于對(duì)傳統(tǒng)心境穩(wěn)定劑反應(yīng)不佳的患者。然而，需長(zhǎng)期研究確認(rèn)該聯(lián)合方案在維持治療中的獲益證據(jù)，尤其是采用長(zhǎng)效注射劑型時(shí)。事實(shí)上，多數(shù)研究以預(yù)防躁狂作為主要臨床終點(diǎn)，而忽視了抗雙相狀態(tài)、整體功能及患者全面福祉。表1.常用非典型抗精神病藥（AAPs）不良反應(yīng)的臨床差異（體重增加、2型糖尿病、血脂異常和帕金森綜合征）?圖注說(shuō)明：+++：高風(fēng)險(xiǎn)，++：中等風(fēng)險(xiǎn)，+：低風(fēng)險(xiǎn)，+/-：罕見(jiàn)/輕微風(fēng)險(xiǎn)0：無(wú)相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)??此外需注意，阿立哌唑聯(lián)合治療可能增加靜坐不能、震顫及其他錐體外系癥狀。最后值得關(guān)注的是，文獻(xiàn)中報(bào)道了少數(shù)阿立哌唑誘發(fā)躁狂/輕躁狂的病例。??有證據(jù)表明阿立哌唑增強(qiáng)治療可能有益于管理BD共病的難治性強(qiáng)迫癥（OCD）、其他重大精神疾病或醫(yī)源性O(shè)CD。初步認(rèn)為低劑量阿立哌唑增強(qiáng)治療對(duì)部分難治性O(shè)CD病例有益，但建議謹(jǐn)慎使用。??另一類(lèi)似爭(zhēng)議涉及阿立哌唑用于沖動(dòng)控制與成癮障礙治療，尤其在高風(fēng)險(xiǎn)患者中。有證據(jù)表明阿立哌唑可能與性欲亢進(jìn)、偷竊癖、病理性賭博或強(qiáng)迫性進(jìn)食的發(fā)生相關(guān)?？紤]到上述風(fēng)險(xiǎn)及相反證據(jù)的不確定性，阿立哌唑似乎無(wú)指征用于治療BD共病沖動(dòng)控制與成癮障礙。??事實(shí)上，阿立哌唑因其不同于其他AAPs的作用機(jī)制（表1），在臨床實(shí)踐中已成為最常用AAPs之一，其體重增加和代謝并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)較低。??阿立哌唑的藥效學(xué)效應(yīng)包括：血清素拮抗（5-HT2A-C）、D2/D3受體部分激動(dòng)以及不可忽視的組胺能拮抗（尤其高劑量時(shí)）。無(wú)抗膽堿能效應(yīng)可能有助于降低其代謝綜合征風(fēng)險(xiǎn)（相對(duì)于奧氮平和氯氮平等二苯并二氮?類(lèi)藥物）。??但需指出，其對(duì)體重增加和代謝紊亂的長(zhǎng)期影響可能顯著（尤其在青少年中），如近期研究所示。??阿立哌唑相較于其他AAPs的臨床優(yōu)勢(shì)在于：當(dāng)抗精神病藥所致高催乳素血癥成為臨床并發(fā)癥時(shí)，其誘導(dǎo)催乳素升高的風(fēng)險(xiǎn)極低，可視為有效選擇。部分學(xué)者甚至建議低劑量阿立哌唑（5mg/日）可作為輔助治療抗精神病藥所致高催乳素血癥（單藥或聯(lián)合用藥）。8鋰鹽/VPA聯(lián)合利培酮??憑借其相對(duì)"清潔"的藥效學(xué)特征（強(qiáng)效D2、3和5HT2a、c拮抗活性，且對(duì)其他受體影響較小），利培酮成為臨床常用AAP，其藥理特性部分類(lèi)似于典型抗精神病藥（TAPs）。確有堅(jiān)實(shí)證據(jù)表明利培酮誘導(dǎo)急性躁狂緩解的強(qiáng)效性與氟哌啶醇相當(dāng)，前者稍更易致體重增加，后者更易引發(fā)錐體外系癥狀。相反，利培酮在長(zhǎng)期治療中的應(yīng)用則更具爭(zhēng)議。??一項(xiàng)針對(duì)急性躁狂發(fā)作緩解患者的RCT顯示，與單藥治療相比，聯(lián)用利培酮輔助心境穩(wěn)定劑可降低任何心境發(fā)作的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。治療前24周內(nèi)，利培酮增強(qiáng)治療組的復(fù)發(fā)時(shí)間顯著長(zhǎng)于心境穩(wěn)定劑加安慰劑組。但24周后中斷利培酮治療的患者與持續(xù)用藥至52周者的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)無(wú)差異，這否定了聯(lián)合治療超過(guò)六個(gè)月的獲益。輔助利培酮治療52周后的體重增加高于安慰劑組但低于奧氮平組。??該研究的事后分析進(jìn)一步限制了該聯(lián)合方案的療效：延長(zhǎng)利培酮給藥僅降低前24周內(nèi)躁狂相復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)抑郁相無(wú)效。還發(fā)現(xiàn)持續(xù)使用利培酮至52周者心境復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)更高，證實(shí)延長(zhǎng)輔助治療超過(guò)六個(gè)月可能弊大于利。這些結(jié)果與既往一致經(jīng)驗(yàn)相符，主要確認(rèn)利培酮作為抗躁狂劑的療效。??在AAPs中，利培酮的錐體外系癥狀（EPS）和持續(xù)性高催乳素血癥風(fēng)險(xiǎn)最高。更重要的是，臨床前和臨床證據(jù)均表明長(zhǎng)期使用利培酮可能對(duì)認(rèn)知功能和記憶產(chǎn)生負(fù)面影響。9鋰鹽/VPA聯(lián)合奧氮平??奧氮平是一種具有廣泛藥效學(xué)特征的知名AAP。其在治療急性躁狂及混合相中的療效毋庸置疑（無(wú)論單藥或聯(lián)用心境穩(wěn)定劑）。此外，與經(jīng)典鋰鹽-VPA方案相比，奧氮平聯(lián)合鋰鹽治療BD-I和BD-II（輕）躁狂發(fā)作能更早產(chǎn)生臨床反應(yīng)。同樣，盡管不良反應(yīng)更多（特別是快速體重增加），奧氮平聯(lián)用VPA治療急性躁狂或混合發(fā)作優(yōu)于VPA或奧氮平單藥。??奧氮平用于長(zhǎng)期治療的適應(yīng)證更具爭(zhēng)議性。與利培酮類(lèi)似，使用奧氮平進(jìn)行24周后維持治療未顯示獲益，臨床實(shí)踐中通常不推薦（鑒于其代謝并發(fā)癥和體重增加的巨大風(fēng)險(xiǎn)）。在評(píng)估奧氮平臨床療效時(shí)，與其他AAPs類(lèi)似，部分研究選擇的臨床終點(diǎn)（如預(yù)防躁狂或降低住院風(fēng)險(xiǎn)）而非終極終點(diǎn)（如預(yù)期壽命與生活質(zhì)量）造成認(rèn)知混淆。事實(shí)上，奧氮平預(yù)防躁狂相比鋰鹽更有效，但對(duì)抑郁相及整體軀體健康的保護(hù)作用似乎不佳。相反，其他研究指出其長(zhǎng)期預(yù)防抑郁發(fā)作有效。??這可能源于奧氮平相比其他AAPs致抑郁效應(yīng)較弱，但其仍較喹硫平更易關(guān)聯(lián)抑郁發(fā)作。與此立場(chǎng)一致，奧氮平-氟西汀聯(lián)合方案是FDA批準(zhǔn)治療雙相抑郁的少數(shù)方案之一（其他包括喹硫平、卡利拉嗪和魯拉西酮）?？傊?，盡管奧氮平對(duì)幾乎所有BD形式和階段均顯示療效，但因長(zhǎng)期安全性與耐受性問(wèn)題（特別是高代謝毒性和心血管事件風(fēng)險(xiǎn)）以及停藥困難（因嚴(yán)重戒斷癥狀），應(yīng)僅作為長(zhǎng)期管理的二線治療（表1）。10鋰鹽/VPA聯(lián)合氯氮平??氯氮平最早于70年代問(wèn)世，后因可能引發(fā)致死性粒細(xì)胞缺乏癥而長(zhǎng)期退市，至90年代重新引入，成為臨床首個(gè)真正意義上的AAP。其治療優(yōu)勢(shì)普遍公認(rèn)（尤其針對(duì)耐藥性精神病及帕金森病相關(guān)精神癥狀）。其獨(dú)特而廣泛的受體相互作用譜可能解釋其無(wú)可匹敵的臨床療效（盡管機(jī)制尚未完全闡明）。??然而，其罕見(jiàn)但極嚴(yán)重的急性不良反應(yīng)（如白細(xì)胞減少癥和心肌?。O大限制了氯氮平的使用，使其降級(jí)為二線或三線"最后機(jī)會(huì)"治療選擇。此外，其他常見(jiàn)且危險(xiǎn)的慢性副作用（如代謝綜合征和體重增加）需持續(xù)監(jiān)測(cè)（該問(wèn)題與其他AAPs如奧氮平共有）（表1）。事實(shí)上，氯氮平尚未正式獲批BD適應(yīng)證，但常超說(shuō)明書(shū)用于其他治療策略無(wú)效的躁狂/混合相患者。氯氮平的獨(dú)特之處在于其對(duì)耐藥形式的療效及其特殊的抗自殺、抗攻擊性和輕度抗抑郁樣效應(yīng)。??病例報(bào)告、回顧性及非對(duì)照研究顯示氯氮平可能對(duì)復(fù)雜耐藥型BD有效（包括快速循環(huán)和混合發(fā)作）。近期系統(tǒng)綜述證實(shí)這些觀察結(jié)果，支持氯氮平單藥或聯(lián)用鋰鹽/VPA可作為某些難治性BD的決定性治療方案。??盡管可能增加粒細(xì)胞缺乏風(fēng)險(xiǎn)，氯氮平與VPA聯(lián)用被證明有效且耐受性良好，同時(shí)降低氯氮平誘發(fā)癲癇的風(fēng)險(xiǎn)。相反，氯氮平/鋰鹽聯(lián)用可能協(xié)同增強(qiáng)兩者的抗自殺特性。此外，鋰鹽似乎能有效抵消氯氮平降低白細(xì)胞的風(fēng)險(xiǎn)。值得注意的是，有證據(jù)表明在某些難治性BD病例中，較低劑量氯氮平在保持心境穩(wěn)定、鎮(zhèn)靜、抗攻擊和抗自殺特性的同時(shí)可減少副作用。??總之，氯氮平作為增強(qiáng)治療可能是難治性BD中未充分利用的選擇，盡管其罕見(jiàn)危及生命的副作用要求持續(xù)監(jiān)測(cè)患者狀況，并將其relegated（降級(jí)）為二/三線選擇。結(jié)?論??盡管接受適當(dāng)藥物治療，雙相障礙（BDs）仍呈現(xiàn)高復(fù)發(fā)率，且可能進(jìn)展為伴非典型特征、慢性遷延不愈及治療抵抗的復(fù)雜形式。心境穩(wěn)定劑（如鋰鹽和VPA）是BD藥物治療的核心。鋰鹽是典型BD亞型治療的金標(biāo)準(zhǔn)，而VPA對(duì)伴非典型特征患者似乎更有效。然而，臨床醫(yī)生常需根據(jù)患者反應(yīng)性和耐受性特征采取額外治療策略。??在輔助治療方案中，AAPs與心境穩(wěn)定劑聯(lián)用被視為最佳選擇之一（特別針對(duì)（輕）躁狂發(fā)作的治療與預(yù)防）。但慢性不良反應(yīng)（如體重增加和代謝綜合征）及轉(zhuǎn)抑郁風(fēng)險(xiǎn)限制了這些聯(lián)合方案的長(zhǎng)期適用性，僅推薦用于對(duì)心境穩(wěn)定劑反應(yīng)不佳的重癥病例。在多種AAPs中，喹硫平及（證據(jù)一致性稍弱的）阿立哌唑因耐受性更好且轉(zhuǎn)抑郁風(fēng)險(xiǎn)較低，成為與鋰鹽/VPA聯(lián)用的最常用選擇。事實(shí)上，這兩種AAPs正日益被視為難治性抑郁的治療選擇，凸顯其獨(dú)特藥理學(xué)特性。需說(shuō)明的是，本研究?jī)H簡(jiǎn)要提及急性雙相抑郁治療，建議讀者參閱該主題其他綜述（例如Baldessarinietal.,2020）。最后，應(yīng)重申氯氮平在治療自殺傾向、攻擊性及耐藥性精神病方面的獨(dú)特價(jià)值，盡管其罕見(jiàn)危及生命的副作用要求持續(xù)監(jiān)測(cè)患者狀況，并將其降級(jí)為二線或三線干預(yù)措施?？s寫(xiě)列表AAPs=非典型抗精神病藥AUD=酒精使用障礙BD=雙相障礙GAD=廣泛性焦慮障礙OCD=強(qiáng)迫癥RCT=隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)SUDs=物質(zhì)使用障礙TAPs=典型抗精神病藥VPA=丙戊酸??