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北京大學(xué)第一醫(yī)院

公立三甲綜合醫(yī)院

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疾病： 神經(jīng)系統(tǒng)遺傳性疾病
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神經(jīng)系統(tǒng)遺傳性疾病科普知識(shí) 查看全部

威廉姆斯綜合征（Williams 綜合征）的研究進(jìn)展1、什么是威廉姆斯綜合征綜合癥（Williams綜合征）(Williamssyndrome，WS)？Williams綜合征(Williamssyndrome，WS)又稱Williams-Beuren綜合征，是由7號(hào)染色體上26～28個(gè)基因缺失導(dǎo)致的先天遺傳性疾病，是一種常染色體遺傳的多系統(tǒng)疾病。臨床以心血管疾病、特殊面容、智力低下、生長(zhǎng)發(fā)育障礙以及內(nèi)分泌異常等為特點(diǎn)。2、威廉姆斯綜合征綜合癥的患者，是什么樣的？WS患者具有特殊的精靈樣面容(圓臉、寬前額、寬眼距、蒜頭鼻、大耳、長(zhǎng)人中、寬厚嘴唇和面頰下垂)、熱情奔放的人格特征，伴有神經(jīng)認(rèn)知功能障礙、骨骼發(fā)育障礙、運(yùn)動(dòng)功能障礙和心血管異常。它累及心血管系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)及內(nèi)分泌系統(tǒng)等全身多個(gè)系統(tǒng)，臨床表現(xiàn)的描述包括前瓣膜動(dòng)脈狹窄、智力低下以及特征性面容。尤以心血管系統(tǒng)受累多見，其患者心源性猝死的發(fā)生率明顯高于正常人群。3、威廉姆斯綜合征綜合癥，如何治療？目前尚無(wú)有效的治療方案，一般通過控制相關(guān)并發(fā)癥延長(zhǎng)患者生存期。4、威廉姆斯綜合征綜合癥的發(fā)病率如何？威廉姆斯綜合征在挪威的發(fā)病率為1/7500，中國(guó)香港活產(chǎn)嬰兒中的發(fā)病率為1/2.35萬(wàn)，中國(guó)大陸地區(qū)暫無(wú)相關(guān)的流行病學(xué)數(shù)據(jù)。5、威廉姆斯綜合征綜合癥的患者，有哪些臨床表現(xiàn)？外觀方面表現(xiàn)為精靈樣面容，身材矮小;神經(jīng)認(rèn)知方面表現(xiàn)為智力發(fā)育落后，行為表現(xiàn)為高度社會(huì)性、破壞性行為等，精神心理方面表現(xiàn)為焦慮、對(duì)聲音敏感性增加等;視聽功能表現(xiàn)為進(jìn)行性聽力受損和視覺功能障礙;運(yùn)動(dòng)功能方面表現(xiàn)為骨骼關(guān)節(jié)發(fā)育障礙(肌張力低、關(guān)節(jié)松弛)、眼球運(yùn)動(dòng)障礙和步態(tài)異常等。1）特殊面容眶周皮下組織飽滿、眶距增寬、星狀虹膜、人中長(zhǎng)、嘴唇厚、寬嘴以及小下頜。2）心血管疾病75％～80％的患者存在彈性蛋白動(dòng)脈病，可影響任何動(dòng)脈。周圍型肺動(dòng)脈狹窄（37％～61％）在嬰兒期較常見，但隨著時(shí)間的推移可有改善。瓣上型主動(dòng)脈狹窄較常見（35％～65％），并且隨著時(shí)間的推移在5歲前惡化。動(dòng)脈狹窄導(dǎo)致左心阻力增高、心肌肥厚和心力衰竭。同時(shí)存在周圍肺動(dòng)脈狹窄和主動(dòng)脈狹窄（雙心室流出道梗阻）的威廉姆斯綜合征患者心律失常、猝死的風(fēng)險(xiǎn)增加。另外，部分猝死患者與冠狀動(dòng)脈狹窄有關(guān)。麻醉和鎮(zhèn)靜會(huì)使患者發(fā)生不良748事件的風(fēng)險(xiǎn)增加，包括心臟驟停。其他異常包括腎動(dòng)脈狹窄、胸主動(dòng)脈狹窄、腹主動(dòng)脈狹窄、二尖瓣脫垂和主動(dòng)脈瓣關(guān)閉不全、腸系膜動(dòng)脈狹窄、顱內(nèi)血管異常等。威廉姆斯綜合征患者高血壓患病率為40％～50％。高血壓可出現(xiàn)在任何年齡，部分可能和腎動(dòng)脈狹窄有關(guān)。3）認(rèn)知能力75％的威廉姆斯綜合征患者有智力障礙，通常較為輕微。認(rèn)知障礙具有特征性，表現(xiàn)為短期記憶和語(yǔ)言表達(dá)能力相對(duì)較好，但在視覺空間結(jié)構(gòu)性認(rèn)知方面卻極其薄弱。因此，兒童患者在言語(yǔ)測(cè)試中的得分通常高于在視覺空間結(jié)構(gòu)的測(cè)試中的得分。在智商方面沒有性別差異的報(bào)道，且隨著時(shí)間的推移，兒童的智商是穩(wěn)定的。4）性格、行為、心理異常包括過度友好、社會(huì)抑制、過度移情、注意力缺陷、焦慮、恐懼。5）睡眠異常睡眠問題的發(fā)生率為65％，包括睡眠潛伏期增加和睡眠效率降低，這可能和夜間褪黑素異常分泌有關(guān)。6）眼睛淚道阻塞、遠(yuǎn)視（67％）和斜視（50％）常見。成人也有白內(nèi)障的報(bào)道。7）耳鼻喉50％的患者有慢性中耳炎，90％對(duì)聲音的敏感性增加，63％的兒童和92％的成人有輕度至中度聽力損失，多為進(jìn)行性感音神經(jīng)性聽力損失。由于彈力蛋白缺乏引起的聲帶異常，導(dǎo)致大多數(shù)患者聲音嘶啞或聲音低沉。8）牙齒可有小牙、牙釉質(zhì)發(fā)育不良和錯(cuò)位咬合。9）消化系統(tǒng)慢性腹痛是兒童和成人威廉姆斯綜合征患者的常見癥狀，可能的病因包括胃食管反流、裂孔疝、消化性潰瘍、膽石癥、憩室炎、缺血性腸病、慢性便秘和焦慮軀體化。高鈣血癥也可能導(dǎo)致易怒、嘔吐、便秘和肌肉痙攣；在嬰兒期更常見，在成人中還可能復(fù)發(fā)。10）泌尿系統(tǒng)由于患者膀胱容量減少，逼尿肌過度活動(dòng)，尿頻和遺尿癥（50％）在兒童患者中很常見。11）神經(jīng)、肌肉幼童的肌張力偏低，關(guān)節(jié)松弛，導(dǎo)致代償性姿勢(shì)異常，以保持身體平衡。年齡較大的兒童和成人有典型的肌張力增高和深肌腱反射活躍，導(dǎo)致步態(tài)僵硬而笨拙，精細(xì)運(yùn)動(dòng)功能受損，所有年齡段患者都有使用工具和書寫困難。成人患者會(huì)有小腦共濟(jì)失調(diào)和震顫。12）生長(zhǎng)發(fā)育威廉姆斯綜合征患者有特定生長(zhǎng)曲線。70％的嬰兒體重增長(zhǎng)不佳。在兒童時(shí)期線性生長(zhǎng)不佳、青春期生長(zhǎng)加速時(shí)間較短，最終身高低于第3百分位。13）特發(fā)性高鈣血癥多在嬰幼兒期出現(xiàn)，見于15％～50％的患者，最常見的癥狀為易激惹、嘔吐和便秘。14）內(nèi)分泌甲狀腺功能減退（10％）、青春期提前（50％）。糖耐量受損在青少年中的發(fā)生率為26％。6、威廉姆斯綜合征綜合癥的患者，需要做哪些輔助檢查？1.生化與內(nèi)分泌檢查可見血清鈣或離子鈣濃度升高，尿鈣/肌酐比升高；甲狀腺功能減低等。2.心電圖可見各種心律失常。3.超聲心動(dòng)圖可見周圍型肺動(dòng)脈狹窄、瓣上型主動(dòng)脈狹窄、二尖瓣脫垂和主動(dòng)脈瓣關(guān)閉不全等。4.血管檢查超聲檢查可見腎動(dòng)脈狹窄、胸主動(dòng)脈狹窄、腹主動(dòng)脈狹窄、腸系膜動(dòng)脈狹窄等。CT、MRA或心導(dǎo)管檢查可發(fā)現(xiàn)心臟及血管其他病變。5.眼科檢查可見遠(yuǎn)視和斜視等。6.聽力檢查可以發(fā)現(xiàn)中度聽力損失，多為進(jìn)行性感音神經(jīng)性聽力損失。7.多導(dǎo)睡眠監(jiān)測(cè)可以發(fā)現(xiàn)慢波睡眠增加、呼吸相關(guān)的覺醒增加等。8.基因檢查可見染色體7q11.23區(qū)域1.5-1.8Mb雜合微缺失。基因診斷方法包括微陣列比較基因組雜交分析（array-CGH）、熒光原位雜交（FISH）等技術(shù)等。7、如何診斷威廉姆斯綜合征？1）臨床診斷如患者有典型面容、心臟改變（瓣上型主動(dòng)脈狹窄、周圍型肺動(dòng)脈狹窄）時(shí)應(yīng)注意威廉姆斯綜合征的可能。2）美國(guó)兒科學(xué)會(huì)診斷評(píng)分法≥3分應(yīng)高度懷疑威廉姆斯綜合征，建議行基因診斷。3）基因診斷?檢出染色體7q11.23區(qū)域1.5-1.8Mb雜合微缺失可明確診斷為威廉姆斯綜合征。8、威廉姆斯綜合征，需要與何疾病鑒別診斷威廉姆斯綜合征應(yīng)與其他以發(fā)育遲緩、注意力缺陷多動(dòng)障礙、身材矮小，特殊面容和（或）先天性心臟病為特征的綜合征進(jìn)行鑒別診斷，如Noonan綜合征，22q11.2缺失綜合征（DiGeorge綜合征），Smith-Magenis綜合征，Kabuki綜合征等。9、如何治療威廉姆斯綜合征？1）心血管系統(tǒng)手術(shù)治療主動(dòng)脈瓣上狹窄、二尖瓣關(guān)閉不全或腎動(dòng)脈狹窄等?？刂聘哐獕?，目前研究表明鈣通道阻滯劑對(duì)威廉姆斯綜合征高血壓效果較好。2）精神、心理與發(fā)育應(yīng)通過早期干預(yù)、特殊教育來(lái)解決精神發(fā)育障礙問題，鼓勵(lì)學(xué)習(xí)掌握日常的生活技能。通過心理評(píng)估，由精神科專業(yè)醫(yī)師來(lái)指導(dǎo)個(gè)體治療。3）高鈣血癥?增加液體攝入量；調(diào)整飲食結(jié)構(gòu)，減少飲食攝入鈣；避免食用含有維生素D制劑；可口服類固醇藥物進(jìn)行治療。4）內(nèi)分泌甲狀腺功能減退者口服甲狀腺素治療。青春期提前可使用促性腺激素釋放激素拮抗劑進(jìn)行治療。5）胃腸道應(yīng)根據(jù)不同的胃腸道問題，例如G-E反流、高鈣血癥、食管裂孔疝和（或）憩室炎、便秘等進(jìn)行治療。6）遺傳咨詢大多數(shù)威廉姆斯綜合征患者的染色體微缺失為新發(fā)缺失，偶爾可見父母?jìng)鬟f給子女的情況。父母攜帶7q11.23微缺失時(shí)，再次生育再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)為50％；患者父母如不是患者，再次生育再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)＜1％。應(yīng)對(duì)所有患者及其家庭成員提供必要的遺傳咨詢，對(duì)高風(fēng)險(xiǎn)胎兒進(jìn)行產(chǎn)前診斷。參考文獻(xiàn)：1、Williams綜合征的臨床特點(diǎn)及診療研究進(jìn)展[J].廣西醫(yī)學(xué),2023,45(2):215-219.2、《罕見病診療指南（2019版）》
鉬輔因子缺乏癥（鉬輔酶缺陷癥）簡(jiǎn)介一、概述鉬輔因子缺乏癥(MoCD)又稱鉬輔酶缺陷癥，是一種由于鉬輔因子合成中斷，導(dǎo)致鉬依賴性酶活性缺乏，引起的常染色體隱性遺傳病，極其罕見，通常在出生后的頭幾天發(fā)作。由于身體缺乏鉬輔酶(一種人體發(fā)育所必須的物質(zhì))，患者會(huì)因毒亞硫酸鹽代謝積累而出現(xiàn)嚴(yán)重、迅速的神經(jīng)系統(tǒng)損害，包括頑固性癲癇發(fā)作、喂養(yǎng)困難、肌無(wú)力和腦損傷。MoCD的臨床表現(xiàn)不典型，可能類似于缺氧缺血性腦病或其他新生兒癲癇發(fā)作疾病，容易誤診和漏診。該病進(jìn)展迅速，嬰兒死亡率極高，中位生存期不到4年，大多數(shù)患者在幼兒期就死于感染。二、臨床表現(xiàn)1.主要體征MoCD是一種兒童起病的罕見常染色體隱性遺傳的神經(jīng)代謝性疾病。臨床癥狀大多比較嚴(yán)重，患兒多干生后不久即出現(xiàn)明顯癥狀,句括難治性癲癇、肌張力異常、喂養(yǎng)困難、面容異常(長(zhǎng)臉、眼距寬、長(zhǎng)人中等)、呼吸困難等，有些在新生兒期或嬰兒期夭折，而幸存的患兒會(huì)出現(xiàn)嚴(yán)重神經(jīng)系統(tǒng)癥狀如難治性癲癇、嚴(yán)重的發(fā)育遲緩、小頭畸形、痙攣型四肢癱等，并可能出現(xiàn)非神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥，如晶狀體脫位和泌尿系結(jié)石等;但也有少部分發(fā)病較晚、癥狀相對(duì)較輕，這類患兒多于2歲內(nèi)起病,通常臨床表現(xiàn)發(fā)育遲緩、錐體外系和錐體癥狀,癲癇發(fā)作相對(duì)少見。包括新生兒期出現(xiàn)的難治性癲癇、顯著的全身發(fā)育遲緩、小頭畸形、肌張力異常以及預(yù)期壽命縮短等。隨后會(huì)出現(xiàn)進(jìn)行性錐體系和錐體外系功能障礙。外形特征包括長(zhǎng)臉、厚嘴唇、鼻唇溝過長(zhǎng)以及小鼻子。大部分受累的患兒在出生后數(shù)天或數(shù)周內(nèi)死亡。晚發(fā)型癥狀較輕的患者可存活至成人期，偶可見無(wú)癥狀患者。2.影像學(xué)特征頭顱MRI的異常隨時(shí)間有所改變。早期表現(xiàn)為全腦范圍內(nèi)的缺血和水腫?；坠?jié)、丘腦、大腦腳和丘腦底核也可早期受累。這些最終會(huì)被囊性白質(zhì)軟化所代替，并呈現(xiàn)前后梯度分布的特征，后部受累更嚴(yán)重。可能出現(xiàn)胼胝體發(fā)育不良，灰白質(zhì)交界區(qū)出現(xiàn)獨(dú)特的中等信號(hào)強(qiáng)度的區(qū)帶。后顱窩異常包括腦橋小腦萎縮以及小腦后囊腫。孤立性蒼白球高信號(hào)和骨骼異常很罕見。3.遺傳和病理特鉬是人體內(nèi)必須的微量元素之一，作為輔酶參與復(fù)雜的生物合成通路；后者由4種基因介導(dǎo)：MOCS1（定位于6p21.2區(qū)域）、MOCS2（基因定位在5號(hào)染色體5q11.2區(qū)域）、MOCS3(定位于20q13.13區(qū)域)以及GPHN（橋尾蛋白基因，定位于14q23.3-q24.1區(qū)域）。MOCS1、MOCS2和GPHN這3種基因有60多種致病性基因突變，導(dǎo)致MoCD發(fā)生以及鉬輔酶依賴性酶活性喪失。在已報(bào)道病例中，2/3是由MOCSI基因變異引起，其次是MOCS2基因，然后是GPHN基因。MoCD以常染色體隱性遺傳方式遺傳，以上4種基因變異所致的MoCD在臨床表型、嚴(yán)重程度無(wú)明顯差異。三、分類MoCo的生物合成途徑可分為3步（下圖）：通過MOCS1將三磷酸鳥苷合成環(huán)吡喃喋呤單磷酸(cPMP)，由MOCS2和MOCS3將cPMP轉(zhuǎn)化為鉬喋呤，再由GEPH插入鉬形成MoCo。根據(jù)生物合成通路中缺陷位點(diǎn)的不同，MoCD分為3種不同的類型（A、B、C型，下圖）。其中A型最常見，但不同的類型之間臨床表型無(wú)顯著差異。四、神經(jīng)功能障礙的發(fā)病機(jī)制MoCD神經(jīng)功能障礙的主要致病機(jī)制可能與亞硫酸鹽氧化酶活性缺乏導(dǎo)致亞硫酸鹽蓄積有關(guān)。亞硫酸鹽蓄積會(huì)導(dǎo)致大腦彌漫性髓鞘丟失,皮質(zhì)和中樞神經(jīng)元丟失，腦實(shí)質(zhì)膠質(zhì)增生和囊性改變，最明顯的是基底節(jié)區(qū):同時(shí)也會(huì)導(dǎo)致小腦神經(jīng)元丟失,髓鞘缺失,并伴有膠質(zhì)增生。而黃嘌呤脫氫酶活性喪失會(huì)導(dǎo)致嘌呤代謝礙,尿液中黃嘌呤、次黃嘌呤排泄增加,同時(shí)因尿酸生產(chǎn)減少，導(dǎo)致血清和尿中尿酸水平低,但黃嘌呤脫氫酶活性喪失對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)無(wú)明顯影響。醛氧化酶活性喪失多無(wú)明顯臨床表現(xiàn)。已報(bào)道的變異在MOCS2基因所有外顯子中都被檢測(cè)到。MOCS2基因變異多為無(wú)義變異及移碼變異，且純合變異多見，大多由于近親結(jié)婚所致。尚未發(fā)現(xiàn)MOCS2基因型與表型有明確的相關(guān)性，相同的變異會(huì)導(dǎo)致不同的表型。五、預(yù)后及治療MoCD患者預(yù)后較差。尿酸是一種抗氧化劑，并可清除興奮性毒性的自由基。理論上，尿酸補(bǔ)充治療可能減少或限制神經(jīng)損傷，但其實(shí)際臨床應(yīng)用仍有待研究明確。NMDA受體抑制劑右美沙芬，硫氨酸和半胱氨酸補(bǔ)充治療以及低硫氨基酸飲食等均被作為治療手段，但均無(wú)顯著效果。六、遺傳咨詢按照常染色體隱性遺傳規(guī)律做做遺傳咨詢。七、要點(diǎn)小結(jié)1.任何伴有面部畸形、晶狀體脫位、低尿酸血癥的患兒出現(xiàn)全面性發(fā)育遲緩和癲癇時(shí)，應(yīng)該考慮MoCD的診斷。2.頭顱MRI可用于鑒別MoCD和缺血缺氧性腦病。3.及時(shí)做基因檢查。4.早期診斷對(duì)于及時(shí)進(jìn)行治療十分關(guān)鍵。