1：放療期間能否同時(shí)內(nèi)分泌治療？由于沒(méi)有研究表明在放療期間同步應(yīng)用內(nèi)分泌治療會(huì)增加療效，且可能會(huì)增加肺部及乳腺纖維化，尤其是他莫昔芬。因此建議內(nèi)分泌治療應(yīng)推遲到輔助放療后進(jìn)行。2：放療期間能否同時(shí)應(yīng)用抗體偶聯(lián)藥物？基于KATHERINE研究及ATEMPT研究的結(jié)果，放療期間同步應(yīng)用T-DM1是安全的。3：放療期間能否同時(shí)應(yīng)用免疫檢查點(diǎn)抑制劑？基于KEYNOTE-522研究的結(jié)果，常規(guī)分割放療期間應(yīng)用pembrolizumab是可行的。4:放療期間能否同時(shí)進(jìn)行化療？基于2017年IntJRadiatOncolBiolPhys研究結(jié)果，放療期間不推薦同步化療。參考資料：1：DOI:10.1016/S1470-2045(08)70333-42：DIO:10.1016/j.ijrobp.2022.05.024

T1a期聲門(mén)型喉癌是指腫瘤局限在一側(cè)聲帶的喉癌，基本不會(huì)出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。無(wú)論采用手術(shù)還是放療其療效都是很好的，但是對(duì)于經(jīng)口激光手術(shù)與放療直接頭對(duì)頭的對(duì)照研究還是比很少的。2014年Aaltonen曾報(bào)道一項(xiàng)手術(shù)與放療的隨機(jī)對(duì)照研究，將56例男性T1a聲門(mén)型喉癌隨機(jī)分為激光手術(shù)組(n=31)和放療組(n=25)。主要終點(diǎn)是發(fā)音質(zhì)量，結(jié)果顯示總體發(fā)音質(zhì)量是相似的。隨訪2年時(shí)發(fā)現(xiàn)，與接受放療的患者相比，激光手術(shù)組的患者的喘息音及聲音嘶啞相對(duì)更多一些。 2022年1月Pihla Pakkanen等在紅皮雜志報(bào)道了這項(xiàng)研究成果的長(zhǎng)期生存情況及喉保留情況，中位隨訪時(shí)間為5.7年。隨訪結(jié)果發(fā)現(xiàn)有9例復(fù)發(fā)(16%)。從診斷到復(fù)發(fā)的中位時(shí)間為1.5年(0.4~2.7年)。復(fù)發(fā)部位：喉部8例，縱隔1例。激光手術(shù)6例復(fù)發(fā)者接受再次激光手術(shù)(n=1)、接受放療(n=4)和姑息治療(n=1)。放療后復(fù)發(fā)患者3例，接受激光手術(shù)2例，接受全喉切除術(shù)1例。對(duì)于所有患者，5年無(wú)進(jìn)展生存率（RFS)為84%。接受激光手術(shù)治療的患者的5年RFS為81%，接受放療的患者的5年RFS為88%。 隨訪過(guò)程中總共有3例患者(5%)接受了全喉切除術(shù)，兩組5年喉保留率相似(手術(shù)組?30/31[97%]vs?放療組?23/25[92%]，P=.575)。 隨訪期間發(fā)現(xiàn)10例患者(18%)出現(xiàn)第二原發(fā)腫瘤。從診斷喉癌到發(fā)現(xiàn)第二原發(fā)腫瘤的中位時(shí)間為8.5年(范圍為3.8-15.4年)。腫瘤位于肺5例，喉3例，下咽2例。喉部第二原發(fā)癌3例，2例行手術(shù)治療，1例行放療。這10例患者中有4例(2肺癌和2下咽癌)死于第二原發(fā)腫瘤。 全組患者只有1例(2%)患者在診斷后5年內(nèi)死于喉癌，1例在確診后6年內(nèi)死亡。5年疾病特異性生存DSS在全組患者中為98%，激光手術(shù)組為97%，放療組為100%。全組10年DSS為97%，手術(shù)及放療組分別為97%和96%。全組患者的5年OS為89%，激光手術(shù)組為87%，放療組為92%。全組10年OS為20%，手術(shù)組及放療組分別為19%和20%。 因此，T1a聲門(mén)型喉癌的預(yù)后較好，兩種治療方式對(duì)全組患者的生存率和喉保留率無(wú)顯著差異(P＞0.0 5)，對(duì)于T1a聲門(mén)型喉癌患者的治療都應(yīng)個(gè)體化選擇，推薦治療方案時(shí)多學(xué)科討論及患者選擇尤其重要。 參考文獻(xiàn)：Survival and Larynx Preservation in Early?Glottic Cancer: A Randomized Trial Comparing?Laser Surgery and Radiation TherapyInt J Radiation Oncol Biol Phys, https://doi.org/10.1016/j.ijrobp.2022.01.010

頭頸部鱗狀細(xì)胞癌（HNSCC）是全球第七大常見(jiàn)癌癥，免疫療法成為復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性（R/M）HNSCC重要一線治療手段，但部分患者會(huì)產(chǎn)生耐藥性。本文總結(jié)了免疫治療耐藥的定義和機(jī)制，回顧了現(xiàn)有治療策略，包括免疫療法再挑戰(zhàn)、化療±西妥昔單抗、其他靶向治療、抗體偶聯(lián)藥物和雙特異性抗體等的臨床數(shù)據(jù)，指出目前最佳治療策略仍不明確，免疫療法和抗體偶聯(lián)藥物潛力較大，強(qiáng)調(diào)進(jìn)一步研究耐藥機(jī)制對(duì)優(yōu)化治療策略的重要性。??頭頸部鱗狀細(xì)胞癌（HNSCC）是全球第七大常見(jiàn)癌癥，2022年全球新發(fā)病例超80萬(wàn)，占所有新癌癥病例的4.5%。在免疫療法出現(xiàn)前，鉑類化療是復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性（R/M）HNSCC的標(biāo)準(zhǔn)治療方案，但存在復(fù)發(fā)率高、不良事件負(fù)擔(dān)大及生存結(jié)局不佳等問(wèn)題。?1.?免疫治療在HNSCC中的應(yīng)用1.?改變治療格局：免疫療法顯著改變了HNSCC的治療方式，單藥及聯(lián)合其他治療在不同治療場(chǎng)景下均有評(píng)估。2.?獲批治療方案：Nivolumab和Pembrolizumab在相關(guān)試驗(yàn)中展現(xiàn)療效，被批準(zhǔn)用于R/MHNSCC的治療。在KEYNOTE-048試驗(yàn)中，Pembrolizumab單藥或聯(lián)合化療對(duì)比西妥昔單抗聯(lián)合化療，在總患者隊(duì)列及所有PD-L1亞組中均顯示出客觀緩解率（ORR）和總生存期（OS）獲益。基于此，多項(xiàng)指南推薦Pembrolizumab聯(lián)合鉑類和5-FU用于HNSCC一線治療，Pembrolizumab單藥用于PD-L1聯(lián)合陽(yáng)性評(píng)分（CPS）≥1的HNSCC治療。2.?免疫治療耐藥問(wèn)題1.?耐藥定義：根據(jù)SITC共識(shí)，腫瘤無(wú)初始治療獲益為原發(fā)性耐藥；在初始臨床獲益后疾病進(jìn)展為繼發(fā)性耐藥。2.?耐藥機(jī)制：1.?內(nèi)在機(jī)制：包括腫瘤抗原呈遞異常、通過(guò)非PD-1免疫檢查點(diǎn)分子免疫逃逸、干擾素γ（IFN-γ）信號(hào)通路失調(diào)，以及腫瘤細(xì)胞基因突變、代謝重編程和表觀遺傳改變等4。2.?外在機(jī)制：腫瘤微環(huán)境中免疫抑制分子上調(diào)，可誘導(dǎo)T細(xì)胞功能障礙，還包括代謝紊亂、微生物群個(gè)體差異、抗原呈遞改變和癌癥干細(xì)胞等因素5。3.?治療策略1.?免疫療法再挑戰(zhàn)：?jiǎn)嗡幓蚵?lián)合化療、靶向藥物作為挽救治療有一定前景，但因臨床研究較少，目前未被納入治療指南。如在KEYNOTE-048試驗(yàn)中，11例接受Pembrolizumab再挑戰(zhàn)的患者，ORR為27.3%67。2.?化療±西妥昔單抗：化療可作為免疫治療進(jìn)展后的挽救治療，回顧性研究表明，免疫治療可能增加腫瘤對(duì)化療的敏感性。添加西妥昔單抗可改善臨床結(jié)局，如一項(xiàng)日本的2期前瞻性研究中，35例患者接受紫杉醇聯(lián)合西妥昔單抗治療，ORR為69.6%，中位無(wú)進(jìn)展生存期（mPFS）為5.5個(gè)月，中位總生存期（mOS）為13.3個(gè)月89。3.?靶向治療：多種靶向藥物正在研究中。如抗HGF單克隆抗體Ficlatuzumab聯(lián)合西妥昔單抗，在2期試驗(yàn)中，ORR為19%，mPFS為3.7個(gè)月，且在HPV陰性患者中療效更高；PI3K抑制劑Duvelisib聯(lián)合多西他賽，ORR為19%，mPFS為2.8個(gè)月，mOS為10.2個(gè)月910。4.?抗體偶聯(lián)藥物（ADCs）：針對(duì)HNSCC中常見(jiàn)過(guò)表達(dá)或失調(diào)蛋白的ADCs正在研究中。如MRG003在EGFR陽(yáng)性患者中ORR為30.6%，在2.3mg/kg劑量組，ORR為43%，DCR為86%，mPFS為4.2個(gè)月，mOS為11.3個(gè)月；Tisotumabvedotin在接受至多三線先前治療的患者中，ORR為32.5%，在接受至多二線先前治療的患者中，ORR達(dá)到40%1112。5.?雙特異性抗體：針對(duì)EGFR和另一個(gè)靶點(diǎn)的雙特異性抗體正在評(píng)估中。Petosemtamab（MCLA-158）在先前接受鉑類化療加免疫治療的HNSCC患者中，ORR為40.4%，中位緩解持續(xù)時(shí)間（DOR）為7.2個(gè)月，mPFS為5.1個(gè)月，mOS為12.5個(gè)月，已獲得FDA突破性療法認(rèn)定13。?治療策略具體藥物/方案關(guān)鍵數(shù)據(jù)（部分示例）免疫療法再挑戰(zhàn)Pembrolizumab再挑戰(zhàn)（KEYNOTE-048試驗(yàn)部分患者）ORR27.3%化療±西妥昔單抗紫杉醇+西妥昔單抗（日本2期研究）ORR69.6%，mPFS5.5個(gè)月，mOS13.3個(gè)月靶向治療Ficlatuzumab+西妥昔單抗（2期試驗(yàn)）ORR19%，mPFS3.7個(gè)月ADCsMRG003（2期研究）EGFR陽(yáng)性患者ORR30.6%，2.3mg/kg劑量組ORR43%，mPFS4.2個(gè)月，mOS11.3個(gè)月雙特異性抗體Petosemtamab（MCLA-158）ORR40.4%，mPFS5.1個(gè)月，mOS12.5個(gè)月?未來(lái)展望：目前，R/MHNSCC免疫治療耐藥患者的最佳治療方案尚不明確。免疫療法作為一線治療可能提高腫瘤對(duì)后續(xù)化療的敏感性。多種治療策略雖有前景，但大多缺乏前瞻性試驗(yàn)支持，需要進(jìn)一步研究免疫治療耐藥機(jī)制，以優(yōu)化治療策略，改善患者預(yù)后。?關(guān)鍵問(wèn)題及答案：?1.?免疫治療在R/MHNSCC治療中的地位如何？免疫治療是R/MHNSCC重要的一線治療手段，改變了其治療格局。Nivolumab和Pembrolizumab等藥物在相關(guān)試驗(yàn)中展現(xiàn)出療效，被批準(zhǔn)用于治療，多項(xiàng)指南也推薦了相應(yīng)的免疫治療方案。2.?免疫治療耐藥的機(jī)制有哪些？免疫治療耐藥機(jī)制包括內(nèi)在和外在機(jī)制。內(nèi)在機(jī)制有腫瘤抗原呈遞異常、免疫逃逸、IFN-γ信號(hào)通路失調(diào)、基因突變、代謝重編程和表觀遺傳改變等；外在機(jī)制有腫瘤微環(huán)境中免疫抑制分子上調(diào)、代謝紊亂、微生物群個(gè)體差異、抗原呈遞改變和癌癥干細(xì)胞等。3.?目前針對(duì)免疫治療耐藥的R/MHNSCC有哪些治療策略？目前的治療策略包括免疫療法再挑戰(zhàn)，如Pembrolizumab再挑戰(zhàn)有一定效果，但未納入指南；化療±西妥昔單抗，回顧性研究顯示有生存獲益；多種靶向藥物在研，部分顯示出前景；抗體偶聯(lián)藥物針對(duì)特定蛋白，不同產(chǎn)品展現(xiàn)不同療效；雙特異性抗體如Petosemtamab有潛力，等待前瞻性試驗(yàn)驗(yàn)證。（AI總結(jié)）參考：https://doi.org/10.1016/j.ctrv.2025.102938