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上海交通大學醫(yī)學院附屬瑞金醫(yī)院

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疾?。? 脊髓損傷
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Nat Rev Neurosci重要綜述：神經(jīng)元成熟和軸突再生機制——突觸和神經(jīng)環(huán)路形成和修復的關鍵哺乳動物中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）中成熟神經(jīng)元的軸突在脊髓損傷或以軸突破壞為特征的各種神經(jīng)系統(tǒng)疾病和障礙中無法再生，限制了恢復。相比之下，新生神經(jīng)元具有巨大的軸突生長能力，即使在受傷的成年哺乳動物CNS甚至在抑制分子的情況下也是如此。此外，如果在神經(jīng)元發(fā)育過程中損傷得足夠早，中樞神經(jīng)系統(tǒng)軸突也可以穩(wěn)健再生。因此，神經(jīng)元在成熟時失去了中樞神經(jīng)系統(tǒng)軸突再生的能力。未成熟和成熟神經(jīng)元之間再生能力的這種差異使科學家能夠識別限制軸突再生的細胞內在因素，包括那些參與基因表達調控的因素、信號轉導和細胞骨架動力學。在成熟過程中，軸突從一種擅長快速生長的發(fā)育狀態(tài)過渡到一種相對靜態(tài)的、硬性連接（hard-wired）的狀態(tài)，在這種狀態(tài)下，軸突專門用于傳遞信息。最近證據(jù)表明，在成熟軸突形成突觸的時期，中樞神經(jīng)系統(tǒng)軸突的再生能力喪失了。這一時期也與發(fā)育細胞死亡浪潮相吻合，存活的神經(jīng)元對凋亡具有抵抗力，并高度極化為樹突和軸突結構域。最終，這些變化使神經(jīng)元在成年神經(jīng)系統(tǒng)中達到穩(wěn)定狀態(tài)，從而穩(wěn)定表型并確保其終身保真度。成熟的中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)元保留了有限程度的短距離軸突再生和突觸形成的能力。然而，它們長距離軸突再生能力喪失了。近日，哥倫比亞大學醫(yī)學院細胞與生理科學系BrettJ.Hilton等人在NatureReviewsNeuroscience上發(fā)表重要綜述。在這篇綜述中，作者闡述了神經(jīng)元成熟的基礎步驟以及它們如何阻礙軸突再生。1.?神經(jīng)元成熟的關鍵步驟神經(jīng)元的成熟過程在分化后立即開始[Fig.1]。神經(jīng)元開始時是簡單的對稱球體，細胞表面有l(wèi)amellipodia（stage1）。當它們成熟時，大多數(shù)神經(jīng)元會啟動神經(jīng)突起的生長（stage2）。然后，在稱為極化的過程中，在這些過程中指定軸突（stage3）。在此階段，軸突通過生長錐進行快速伸長生長，其中肌動蛋白在遠端快速聚合，在近端解聚，為微管突起創(chuàng)造空間，從而實現(xiàn)生長。在大多數(shù)神經(jīng)元中，這種生長延伸到靶細胞之外，但隨后是樹狀分枝、靶細胞接觸和突觸前組裝（stage4）。正是在從伸長到樹枝化和突觸前組裝的過渡過程中，軸突生長能力喪失了。到stage5，神經(jīng)元已經(jīng)成熟并被整合到突觸回路中，專門用于信息傳輸。在這些變化過程中，神經(jīng)元在生理上轉變?yōu)閷ｉT用于傳輸信息的細胞。未成熟神經(jīng)元具有高靜息膜電位、低電容和高輸入電阻，因為其膜中的離子通道密度低。隨著它們的成熟，隨著膜中離子通道密度的增加，它們的輸入電阻降低，電容增加。成熟神經(jīng)元具有更高水平的電壓門控鈉和鉀通道，這是傳播動作電位所必需的，以及形成動作電位動力學的其他離子通道。成熟神經(jīng)元還通過增加突觸前位點的活性區(qū)蛋白和/或Ca2+通道密度以及突觸后位點的神經(jīng)遞質受體密度和/或反應性來加強突觸連接。最后，它們獲得了分泌神經(jīng)遞質和其他信使的能力?？偟膩碚f，神經(jīng)元從以快速和細長生長為特征的時期過渡到能夠在環(huán)路中發(fā)揮作用的穩(wěn)定時期。Figure1神經(jīng)元成熟過程中從生長到穩(wěn)定的過渡2.?再生能力喪失時期最近一項關于發(fā)育中小鼠皮質脊髓系統(tǒng)的研究預印本報告表明，正是在從軸突伸長到樹枝化的過渡過程中，這些神經(jīng)元失去了再生軸突的能力。一種常用于研究神經(jīng)元成熟對軸突生長和再生影響的模型是嚙齒動物的背根神經(jīng)節(jié)（DRG）神經(jīng)元。該系統(tǒng)的一個關鍵優(yōu)點是，DRG神經(jīng)元的軸突生長模式的不同階段可以在細胞培養(yǎng)中很容易實現(xiàn)。研究指出，小鼠DRG神經(jīng)元在細胞培養(yǎng)中隨著成熟而失去軸突生長能力。3.?限制軸突生長的成熟過程3.1突觸形成由于中樞神經(jīng)系統(tǒng)軸突再生能力的喪失與突觸的初始形成相吻合，研究人員長期以來一直假設突觸形成或突觸傳遞本身會抑制軸突再生。后續(xù)研究表明，受損的軸突無法再生，因為它們被突觸樣結構困住了（盡管這些突觸在多大程度上是真正的突觸尚不清楚），這進一步支持了突觸可能阻止軸突再生的觀點。然而，值得注意的是，小鼠中Pten（編碼磷酸酶和張力蛋白同源物）的遺傳缺失，促進了新再生軸突的軸突再生和突觸形成。因此，軸突生長和突觸形成不是相互排斥的過程。除了突觸的形成，突觸囊泡的釋放本身也可能抑制軸突的再生。然而，突觸相關分子抑制軸突再生的精確分子機制尚不清楚。3.2基因表達變化神經(jīng)元成熟是由轉錄和表觀遺傳學決定的基因表達變化實現(xiàn)的。即使在有絲分裂后，新生的神經(jīng)元在遷移到神經(jīng)系統(tǒng)的最終位置、形成樹突和軸突并建立連接時，其基因表達程序也會發(fā)生巨大變化。在這些階段，從一個基因表達程序到另一個的轉換是通過表觀遺傳機制實現(xiàn)的，這些機制控制著基因啟動子和增強子對轉錄因子的可及性。隨著神經(jīng)元的成熟，促再生轉錄因子靶基因的啟動子區(qū)域被染色質結構的變化所掩蓋，導致其下調[Fig.2]。此外，神經(jīng)元在成熟時上調活性抑制軸突生長基因的表達。其中許多基因參與成熟神經(jīng)元的穩(wěn)態(tài)功能，編碼與離子轉運、神經(jīng)元興奮性和突觸功能相關的蛋白質。Figure2未成熟和成熟神經(jīng)元之間的遺傳差異影響軸突再生3.3運輸和轉運的變化神經(jīng)元是極化的，這意味著不同的分子被運輸?shù)捷S突和樹突中。事實上，成熟神經(jīng)元的軸突含有樹突中不存在的分子，包括一些生長因子受體、Par極性復合體、RhoGTP酶及其下游信號分子和驅動蛋白1。許多其他分子，如突觸后受體，選擇性地存在于樹突中?？傮w而言，隨著神經(jīng)元成熟的進行，運輸機制優(yōu)先將突觸前和突觸后的貨物分別輸送到軸突和樹突，而一些參與軸突生長的分子被排除在軸突之外[Fig.3]。Figure3成熟神經(jīng)元的細胞內運輸將再生相關分子排除在軸突之外3.4信號通路的變化在早期神經(jīng)元發(fā)育過程中，各種信號通路促進軸突生長，包括涉及受體酪氨酸激酶、鈣信號傳導、RhoGTP酶、磷脂信號傳導和蛋白激酶A的信號通路。這些信號通路通過重塑細胞骨架、觸發(fā)膜運輸和指導基因表達的變化來調節(jié)軸突的生長。然而，在成熟后，一些在發(fā)育過程中驅動軸突生長的信號通路變得不活躍。相反，信號傳導在成熟神經(jīng)元中具有三種功能。首先，它將神經(jīng)元的電活動傳遞到細胞核以觸發(fā)轉錄變化。這主要是通過鈣信號傳導介導的，由L-型電壓門控鈣通道的激活引發(fā)。其次，信號傳導調節(jié)樹突和軸突的興奮性以及突觸可塑性。第三，信號傳導能夠特異性地加強和削弱與靶細胞的突觸。因此，信號傳導在成年神經(jīng)元中起著完全不同的作用[Fig.4]。Figure4神經(jīng)元成熟過程中的信號變化限制軸突再生3.5細胞骨架動力學的變化在發(fā)育的早期階段，神經(jīng)突起和軸突的生長受到高度動態(tài)的肌動蛋白細胞骨架的復雜調節(jié)?；诩拥鞍椎钠瑺顐巫愫徒z狀偽足包圍著細胞體，隨后凝結成含有微管的神經(jīng)突起。在這個階段，肌動蛋白細胞骨架的一個關鍵功能是引導新興的微管進入發(fā)育中的神經(jīng)突起。為此，肌動蛋白解聚因子（ADF）-輔絲蛋白家族的成員在其“老化”的負端切斷肌動蛋白絲，為聚合微管進入神經(jīng)突起創(chuàng)造空間。在發(fā)育中的神經(jīng)元中，微管在細胞的中心無肌動蛋白區(qū)域快速聚合，但這一過程在外周減速，在外周，密集的肌動蛋白絲網(wǎng)絡限制微管突出。因此，不像在遷移的成纖維細胞中觀察到的那樣，使用肌動蛋白和肌球蛋白介導的收縮來推動細胞外周向前移動，中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)元通過變形蟲樣運動延伸其神經(jīng)突起，其中位于外周的過渡區(qū)的致密肌動蛋白網(wǎng)絡的解體為突出的微管創(chuàng)造了空間。因此，這些神經(jīng)突生長迅速。神經(jīng)突可以發(fā)育成軸突，也可以暫時停止生長，以后變成樹突。值得注意的是，微管的這種適度穩(wěn)定，其中它們向軸突尖端的聚合是有利的，再加上肌動蛋白的不穩(wěn)定，構成了定義軸突生長的關鍵因素[Fig.5]。Figure5協(xié)調軸突生長的細胞骨架動力學在成熟神經(jīng)元中被關閉總結總的來說，本綜述闡明，成熟是限制神經(jīng)系統(tǒng)再生能力的關鍵因素。這種成熟是由各種不同的細胞內過程的變化決定的，包括遺傳和表觀遺傳機制、細胞內運輸、信號傳導和細胞骨架動力學。單獨操縱這些過程可以幫助釋放成年后神經(jīng)元的再生潛力，但迄今為止產(chǎn)生的再生反應遠低于新生神經(jīng)元的生長能力。解讀在發(fā)育過程中推動生長的生長程序，以及隨后如何“下調”以實現(xiàn)突觸發(fā)生和環(huán)路連接，將是未來幾年神經(jīng)科學的一項重大任務。可能需要的不是操縱與個體成熟相關的過程，而是將神經(jīng)元作為一個整體恢復到與胚胎中類似的生長狀態(tài)的方法。原文鏈接：https://doi.org/10.1038/s41583-024-00849-3