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上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院

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疾?。? 腦膜炎
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肺炎鏈球菌性腦膜炎細(xì)菌性腦膜炎又稱之為化膿性腦膜炎。許多細(xì)菌感染可導(dǎo)致化膿性腦膜炎的發(fā)生，如肺炎鏈球菌、金黃色葡萄球菌、流感嗜血桿菌、革蘭陰性桿菌等。而肺炎鏈球菌性腦膜炎占到了化膿性腦膜炎發(fā)生率的50%以上。一、肺炎鏈球菌性腦膜炎的流行病學(xué)肺炎鏈球菌腦膜炎呈散發(fā)，多見于冬春季節(jié)，以2歲以下嬰幼兒以及老年人為多，但成年人也不少見。二、肺炎鏈球菌性腦膜炎的入侵途徑肺炎鏈球菌腦膜炎患者有很多的原發(fā)病灶為肺炎，病原菌可以由血液循環(huán)到達(dá)腦膜。中耳炎的病原菌可通過被炎癥破壞的骨板巖鱗縫以及與腦膜相通的血管侵入，也可經(jīng)內(nèi)耳道、內(nèi)淋巴管擴(kuò)展到腦膜。篩竇炎的病菌則可通過神經(jīng)鞘或者血栓性靜脈炎而感染腦膜。腦脊液鼻漏患者的鼻部細(xì)菌可上行感染腦膜。顱腦外傷的病原菌可直接由創(chuàng)傷處侵入腦膜。有先天性畸形的嬰兒，如腦脊液膨出、腦膜皮樣竇道、椎管畸形等，病原菌可由這些地方侵入腦膜而致病。三、肺炎鏈球菌性腦膜炎的潛伏期有多長？肺炎鏈球菌腦膜炎如果是繼發(fā)于肺炎鏈球菌肺炎，絕大多數(shù)發(fā)生于起病后1周以內(nèi)，少數(shù)在10天以上。中耳炎、篩竇炎與腦膜炎的間隔時間也大多在一周左右；腦膜炎與顱腦損傷的相距時間則大多在1個月以上。四、肺炎鏈球菌性腦膜炎的臨床表現(xiàn)有哪些？肺炎鏈球菌性腦膜炎起病急，有高熱、頭痛、嘔吐。大約85%的患者發(fā)生意識障礙，可表現(xiàn)為譫妄、嗜睡、昏睡、昏迷等。腦神經(jīng)損害者約占50%，主要累及動眼神經(jīng)和面神經(jīng)，滑車神經(jīng)以及外展神經(jīng)也可以受到累及。極少見到皮膚瘀點、瘀斑。絕大多數(shù)患者有顱內(nèi)高壓癥和腦膜刺激征。如果患者出現(xiàn)多次發(fā)作（數(shù)次至數(shù)十次）的復(fù)發(fā)性腦膜炎，絕大多數(shù)是由肺炎鏈球菌引起的，發(fā)作間期為數(shù)月或者數(shù)年。五、如何診斷肺炎鏈球菌性腦膜炎？凡繼發(fā)于肺炎、中耳炎、鼻竇炎以及顱腦外傷后出現(xiàn)高熱不退、神志改變、顱內(nèi)高壓以及腦膜刺激征者，應(yīng)考慮肺炎鏈球菌性腦膜炎的可能，及早檢查腦脊液以明確診斷。在冬春季節(jié)發(fā)生的腦膜炎，無以上誘因而皮膚無瘀點者，也應(yīng)考慮肺炎鏈球菌性腦膜炎的可能。確診主要依靠腦脊液檢查細(xì)菌涂片及培養(yǎng)，腦脊液離心后革蘭染色涂片見革蘭陽性雙球菌高度提示肺炎鏈球菌性腦膜炎。如腦脊液培養(yǎng)顯示肺炎鏈球菌，病原診斷即可成立。六、肺炎鏈球菌性腦膜炎的預(yù)后肺炎鏈球菌性腦膜炎的病死率高，遠(yuǎn)高于流行性腦脊髓膜炎。并可出現(xiàn)聽力下降、腦積水、彌漫性腦水腫、蛛網(wǎng)膜下腔出血、腦血管疾病等急性或慢性并發(fā)癥。一般來說，高齡患者、意識障礙者、抽搐頻繁者，預(yù)后均較差。七、如何治療肺炎鏈球菌性腦膜炎？中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染治療及時與否與預(yù)后關(guān)系密切，及時使用敏感的抗菌藥物可以大大降低病死率。在開始應(yīng)用抗菌藥物之前，應(yīng)對患者的腦脊液、血液做必要的細(xì)菌學(xué)檢查。在病原未明前，應(yīng)確定初步診斷，并選用廣譜抗菌藥物進(jìn)行經(jīng)驗性治療。原則上應(yīng)用殺菌劑而不是抑制性抗菌藥物，并選用通過血腦屏障較好的抗菌藥物。為使腦脊液中抗菌藥物應(yīng)達(dá)到有效的濃度，首先要經(jīng)靜脈給予抗菌藥物，使其血濃度短期內(nèi)明顯升高，以使腦脊液中相應(yīng)也獲得較高的抗菌藥物濃度，不能夠肌肉注射抗菌藥物，更不能口服抗菌藥物。經(jīng)驗性抗菌藥物的治療可以選用腦脊液濃度較高的第三代頭孢菌素，如頭孢曲松或者頭孢噻肟。對于青霉素敏感的肺炎鏈球菌（PSSP）,青霉素可作為首選藥物，劑量要大，成年人每天要達(dá)到2000萬單位，小孩也要達(dá)到每公斤體重20萬到40萬單位，每6-8小時靜脈滴注一次，不可以一天只用一次，因為青霉素的半衰期只有4-6小時，每天一次的青霉素?zé)o法保持其血藥濃度。等到癥狀好轉(zhuǎn)、腦脊液接近正常后，成人青霉素劑量可以改為每天800萬單位，分次靜脈滴注。對青霉素低敏感者（PISP）應(yīng)選用第三代頭孢菌素，頭孢曲松或頭孢噻肟等，青霉素耐藥株（PRSP）所導(dǎo)致者應(yīng)選用萬古霉素、去甲萬古霉素或聯(lián)合利福平。新喹諾酮類藥物如莫西沙星對PRSP有良好的抗菌作用，成年人也可以選用。肺炎鏈球菌性腦膜炎在體溫降至正常后繼續(xù)用藥10-14天，腦脊液中細(xì)胞數(shù)及各項生化指標(biāo)需要恢復(fù)正常，腦脊液細(xì)菌涂片及培養(yǎng)均需轉(zhuǎn)陰方可停藥。八、如何預(yù)防肺炎鏈球菌性腦膜炎目前國內(nèi)外已經(jīng)有多種菌苗上市，如23價肺炎鏈球菌多糖疫苗，其中包括了超過90%的致病肺炎球菌血清型的莢膜多糖，用于脾臟切除或免疫抑制的患者，但對2歲以下的小兒的保護(hù)作用差，也不能減少肺炎鏈球菌中耳炎的發(fā)病率。新近研制的7價結(jié)合型肺炎球菌菌苗，包括7種最常見的耐青霉素肺炎球菌血清型，經(jīng)試用對兒童有良好保護(hù)作用，不良反應(yīng)少。
科普|細(xì)菌性腦膜炎細(xì)菌性腦膜炎是中樞神經(jīng)系統(tǒng)嚴(yán)重的感染性疾病，成人常見，兒童患者尤多。許多細(xì)菌均可引起本病，其中腦膜炎球菌所致者最多，依次為流感桿菌、肺炎球菌、大腸桿菌及其他革蘭陽性桿菌、葡萄球菌、李斯特菌、厭氧菌等。疾病癥狀所謂細(xì)菌性腦膜炎，可由細(xì)菌或病毒感染所致。病毒性腦膜炎的癥狀非常輕微，然而細(xì)菌性腦膜炎的癥狀就可能會危及生命。5歲以下的孩子最容易發(fā)生此癥。它通常都以散發(fā)病例出現(xiàn)。嬰兒早期階段的癥狀包括：嗜睡、發(fā)燒、嘔吐、拒絕飲食、啼哭增加，睡不安穩(wěn)。較大的患兒還可能出現(xiàn)：嚴(yán)重頭痛、討厭強(qiáng)光和巨大聲音、肌肉僵硬，特別是頸部。各年齡層的病例中，一般是出現(xiàn)初始癥狀后就會發(fā)生進(jìn)行性嗜睡，偶爾也可能會出現(xiàn)昏迷或驚厥等癥狀。有些患有腦膜炎患兒也可能會出現(xiàn)特殊的皮疹(呈粉紅或紫紅色、扁平、指壓不褪色)。注意事項1.新生兒應(yīng)注意常有敗血癥或神經(jīng)系統(tǒng)先天性缺陷。詢問兒母有無重癥感染、絨毛膜炎、早期破水、產(chǎn)程過長或產(chǎn)道感染史。注意患兒體溫高低，有無吸吮困難、嘔吐、腹瀉、活動減少、哭聲尖或不哭、煩躁不安、呼吸不規(guī)則或呼吸困難、陣發(fā)性窒息、驚厥、黃疸、發(fā)紺等情況。2.嬰兒和兒童應(yīng)注意病前數(shù)日有無呼吸道或消化道感染史，常為急性起病，易激動，突然尖叫，呆視，發(fā)熱，頭痛，嘔吐，食欲不振，精神萎靡，驚厥，嗜睡，譫妄，昏迷。仔細(xì)檢查有無外耳道溢膿和乳突炎，皮膚淤點，膿皰疹，心跳快，脈細(xì)弱，血壓低，呼吸節(jié)律不齊，瞳孔大小不等，肝脾腫大，皮膚劃痕試驗陽性，膝反射亢進(jìn)，前囟飽滿，角弓反張，腦膜刺激征，顱內(nèi)壓增高征；眼底檢查有無視乳頭水腫、動脈痙攣、出血點等。3.有以下情況者應(yīng)考慮有硬腦膜下積液存在腦膜炎呈慢性過程；急性化膿性腦膜炎，經(jīng)積極合理治療而體溫不降；病情好轉(zhuǎn)后又出現(xiàn)高熱、嘔吐、嗜睡、昏迷、驚厥等癥狀；頭圍增大，前囟持續(xù)或反復(fù)隆起；有局灶性神經(jīng)體征。宜作顱骨透照或硬膜下穿刺(如一側(cè)液體>2ml，蛋白>40mg，紅細(xì)胞2ml，蛋白>40mg，紅細(xì)胞<1.0×1012／L，即可確診)?；蛐蠧T、磁共振檢查。4.檢驗白細(xì)胞計數(shù)及堿性磷酸酶染色積分、皮膚淤點涂片找細(xì)菌。腦脊液檢查，包括壓力、常規(guī)、生化、細(xì)菌培養(yǎng)和涂片染色查病菌，有條件時行常見菌的對流免疫電泳及免疫熒光檢查。乳酸鹽、LDH及免疫球蛋白測定。血清鈉、氯，尿鈉及滲透壓測定等，并酌情復(fù)查。5.鑒別診斷本病應(yīng)與結(jié)核性腦膜炎、乙腦、流腦及中毒性腦病等鑒別。治療方案一般處理細(xì)菌性腦膜炎要求急癥處理，診斷和治療上的任何拖延都將造成永久性的殘廢和死亡。治療包括一般支持治療如保持呼吸道通暢，降溫，控制癲癇發(fā)作，特別注意的是維持電解質(zhì)的平衡，低鈉可加重腦水腫；積極抗顱內(nèi)壓增高和抗休克；若出現(xiàn)血管內(nèi)凝聚現(xiàn)象時應(yīng)及時給予肝素化治療等。血化驗和培養(yǎng)應(yīng)即刻采取，隨后保留輸液通路；應(yīng)作急癥頭顱CT檢查，以排除顱內(nèi)占位病變；隨后立即行診斷腰穿。適當(dāng)?shù)目咕?，從開始（血培養(yǎng)后）就應(yīng)立即給予；等待影像學(xué)和腦脊液化驗結(jié)果后在開始抗菌素治療是不恰當(dāng)?shù)?。一般治療安靜臥床，注意消毒隔離，保持呼吸道通暢，給氧，吸痰?？贵@厥可用安定0.1-0.2mg／kg靜注(每次至多10mg)；苯巴比妥鈉5-7mg／kg肌注、靜注各半量；苯妥英鈉6mg／kg靜注，必要時可重復(fù)，盡早改口服；副醛0.3ml／kg灌腸。抗菌藥物治療(1)B型流感桿菌：選用氨芐青霉素400mg／(kg.d)，分6次靜注，熱退5d后停藥，療程10～14d；或用足療程后腦脊液中淋巴細(xì)胞<50×106／L，蛋白<500mg／L，即可停藥。氯霉素50-100mg／(kg.d)，分2次靜注，療程7d。(2)肺炎雙球菌：青霉素80萬-100萬U／(kg.d)，靜滴，氨芐青霉素150-400mg／(kg.d)，或紅霉素50-60mg／(kg?d)，分次靜滴，若青霉素過敏，可換頭孢匹林80mg／kg，分4次靜注，另加椎管內(nèi)注射5-25mg／d。(3)葡萄球菌：頭孢匹林。青霉素用于敏感菌株，同時椎管內(nèi)注射頭孢匹林。(4)病原菌不明：氨芐青霉素，若對青霉素過敏可換氯霉素。(5)腦性低鈉血癥的治療如血清鈉<120mmol/L，有低血鈉癥狀，可在2-3h內(nèi)靜滴3％氯化鈉12ml／kg，此量約可提高血鈉10mmol/L，必要時可于數(shù)小時后重復(fù)一次。甘露醇(6).硬膜下積液的處理早期經(jīng)顱骨透照或CT檢查發(fā)現(xiàn)有積液，但無顱內(nèi)壓增高癥狀者，不必穿刺治療。積液多且有顱壓增高癥狀可予穿刺，先每日穿刺，每次抽液不超過30mi，以后隔日穿刺直至積液放凈為止，多于2周內(nèi)痊愈，如3-4周仍不減輕，或液量過多，穿刺抽液不能減輕顱內(nèi)高壓癥狀者，可持續(xù)引流，如仍不見效，可考慮手術(shù)摘除囊膜。(7).顱內(nèi)壓增高的處理20％甘露醇或25％山梨醇1-2g／kg，于20-30min內(nèi)快速靜液，輔以50％葡萄糖液1／8-12h，可用2-3次，療程一般2d。或用30％尿素溶液(用10％山梨醇稀釋)。維持治療可用甘油1-2g／kg1／4-6h，口服或鼻飼。(8).防止椎管阻塞對腦脊液濃稠或治療較晚者，可靜滴氫化可的松或地塞米松；或鞘內(nèi)注射地塞米松1-2mg，可提高療效。(9).抗休克有感染性休克者，按感染性休克處理。有DIC時，按DIC處理。護(hù)理(1).按兒科一般護(hù)理常規(guī)，昏迷者按昏迷護(hù)理常規(guī)。(2).昏迷、持續(xù)驚厥或休克患兒，應(yīng)專人守護(hù)。監(jiān)護(hù)呼吸、脈搏、體溫、血壓及病情變化，大小便次數(shù)及出入量。(3).做好急救準(zhǔn)備，發(fā)現(xiàn)驚厥、昏迷或病情驟變等，及時報告醫(yī)師處理。(4).飲食應(yīng)少量多餐，食后少動，避免嘔吐，若病情許可，可豎直抱起或抬高床頭約20min。吞咽困難可用鼻飼。使用磺胺或腎毒性抗生素者，應(yīng)給予充足的液體。(5).保持呼吸道通暢，嘔吐時頭側(cè)向一方，及時清除鼻咽部分泌物及嘔吐物，以防吸入性窒息。注意口腔護(hù)理。疾病預(yù)防常規(guī)免疫接種可以防止感染流感嗜血桿菌。免疫接種也可以短期預(yù)防某類球菌型的腦膜炎，并可以在流行腦炎時使用這種免疫針劑。讓與患兒親密接觸的兒童服用抗生素，是另一種可以預(yù)防細(xì)菌性腦膜炎擴(kuò)散的方法。
盤點能透過血腦屏障的抗生素一、血腦屏障的臨床意義血腦屏障（BBB）由腦毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞（BMECs）、基底膜和膠質(zhì)細(xì)胞軸突構(gòu)成。其中起主要作用的是BMECs，它的功能形態(tài)特征包括：胞漿厚度一致，少“窗”，幾乎沒有胞飲泡，細(xì)胞間緊密連接，具有抗電性，細(xì)胞內(nèi)含有豐富的酶系統(tǒng)及大量線粒體，但缺乏收縮蛋白，從而構(gòu)筑起B(yǎng)BB的機(jī)械性屏障和酶屏障。BBB的臨床意義：（1）BBB允許葡萄糖、必須氨基酸、H2O以及CO2等小分子物質(zhì)自由通過，以適應(yīng)腦代謝需要。（2）BBB可阻礙分子量大于200的水溶性、解離型物質(zhì)通過，包括大多數(shù)化療藥和生物制劑，對維持腦內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定起著極其重要的作用。（3）BBB尚存在外排系統(tǒng)，如ATP依賴性的藥物外排泵P-糖蛋白（P-gp）和多藥耐藥相關(guān)蛋白（MRP），可限制脂溶性藥物在腦內(nèi)分布。（4）在顱內(nèi)炎癥狀態(tài)下BBB通透性增加，某些藥物可通過BBB，如抗生素進(jìn)入CNS治療顱內(nèi)感染。（5）甘露醇不能透過完整BBB是臨床上使用甘露醇提高血漿滲透壓脫腦內(nèi)水分，降低顱內(nèi)壓的原理。當(dāng)由于創(chuàng)傷、炎癥和缺血缺氧時，BBB遭到破壞，此時甘露醇進(jìn)入腦間質(zhì)內(nèi)，增加了腦細(xì)胞外液的滲透壓，反而加重腦水腫。（6）BBB通透性具有可調(diào)節(jié)性，某些藥物或制劑可一過性開放BBB，如組胺、甘露醇、緩激肽、Ca2+通道拮抗劑等，在腦腫瘤化療中具有重要意義。二、能透過血腦屏障的抗生素細(xì)菌性腦膜炎是細(xì)菌侵入腦膜導(dǎo)致的嚴(yán)重急性感染性疾病，通常是最常見的中樞系統(tǒng)感染。在選用抗生素治療時，一定要知道抗生素對腦脊液的穿透性。該穿透性和藥物的脂溶性、離子化程度、分子量和蛋白結(jié)合率有關(guān)。以下是對不同種類抗生素對正常和炎性腦脊液透過性的總結(jié)以及治療要點。⒈青霉素類⑴青霉素類大部分對正常腦脊液的透過性差，炎性腦脊液的透過性提高，在治療中青霉素、氨芐西林可用于治療腦膜炎奈瑟菌。⑵氨芐西林可治療單核細(xì)胞增多性李斯特菌、流感嗜血桿菌。⑶苯唑西林可治療甲氧西林敏感的葡萄球菌。⒉頭孢菌素/頭霉素類頭孢菌素同青霉素一樣對正常血腦屏障透過性差，三代和四代頭孢能透過炎性腦脊液。頭孢曲松或頭孢噻肟用于治療肺炎鏈球菌、產(chǎn)酶流血嗜血桿菌、克雷伯菌、大腸埃希菌引起的細(xì)菌性腦膜炎。頭孢他啶與氨基糖苷類聯(lián)合可治療銅綠假單胞菌引起的中樞感染。TIPS：β內(nèi)酰胺制劑對CNS的作用依賴于兩個主要方面：1.腦膜炎時彌散率會顯著增加（比如青霉素，從2%增加到20%）；2.某些β內(nèi)酰胺制劑的耐受性很好，可以給予非常高的劑量（比如頭孢噻肟，F(xiàn)DA批準(zhǔn)治療普通感染的劑量是2g/day，但是最大量可達(dá)24g/day）。但必須認(rèn)識到存在重要的例外情況：2.β-內(nèi)酰胺酶抑制劑（卡拉維酸、舒巴坦和他唑巴坦）不適宜治療CNS感染，因為他們的CNS彌散低，即使腦膜炎患者，并且CSF濃度持續(xù)低于有效的閾值；3.數(shù)據(jù)顯示幾種主要抗葡萄球菌β-內(nèi)酰胺制劑的CNS彌散很弱（比如cloxacillin和頭孢唑林）。⒊抗MRSA抗生素萬古霉素對炎性腦脊液的透過性好，可與頭孢曲松聯(lián)合治療青霉素耐藥的肺炎鏈球菌引起的中樞感染；與磷霉素聯(lián)合治療甲氧西林耐藥的葡萄球菌引起的中樞感染。⒋碳青霉烯類亞胺培南增加癇性發(fā)作的風(fēng)險，不應(yīng)用于CNS感染。美羅培南對炎性腦脊液的透過性好，可用于治療多重耐藥的革蘭氏陰性桿菌、嚴(yán)重需氧和厭氧混合的中樞感染。⒌喹諾酮類莫西沙星可用于治療青霉素耐藥的肺炎鏈球菌中樞感染；環(huán)丙沙星加氨基糖苷類可治療銅綠假單胞菌引起的感染。大部分氟喹諾酮類藥物的耐受性限制了其高劑量，因此它們在治療CNS感染的適應(yīng)癥是有限的（比如，氟喹諾酮敏感菌，其他藥物治療不滿意），可以采用可耐受的最大劑量（比如靜脈環(huán)丙沙星1200mg/day，左氧氟沙星1000mg/day，或莫西沙星800mg/day）。⒍大環(huán)內(nèi)酯類和四環(huán)素類大環(huán)內(nèi)酯類和四環(huán)素類對正常和炎性腦脊液的透過能力均差。⒎氨基糖苷類氨基糖苷類中的阿米卡星和慶大霉素能透過炎性腦脊液，可與其他藥聯(lián)合使用治療銅綠假單胞菌引起的中樞感染，也可通過鞘內(nèi)注射的方式。⒏磺胺類磺胺甲惡唑（SMZ）/甲氧芐啶(TMP)、磺胺甲噁唑、復(fù)方磺胺甲噁唑、磺胺嘧啶可透過血腦屏障，腦膜呈化膿性炎癥時腦脊液濃度可達(dá)血濃度的80%-90%。⒐其他甲硝唑、替硝唑正常腦膜有很好的穿透性，炎性腦膜時腦脊液濃度為血藥濃度的90%?？陕?lián)合其他藥用于腦膿腫的治療。磷霉素可透過血腦屏障，炎癥時可達(dá)到血藥濃度的50%以上。就中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染而言，兩性霉素B的作用是個迷；盡管在CSF或腦組織中檢測不到它的成分，甚至腦膜炎的患者給予高劑量兩性霉素B，臨床研究發(fā)現(xiàn)它是治療隱球菌腦膜炎最有效的藥物。在這種情況下，該抗真菌藥物的特殊代謝可能扮演著重要作用。總之中樞神經(jīng)系統(tǒng)的感染的治療，首先在使用抗菌藥之前進(jìn)行腦脊液的涂片、培養(yǎng)以及血培養(yǎng)，同時進(jìn)行藥敏試驗。培養(yǎng)和藥敏結(jié)果出來前盡早進(jìn)行經(jīng)驗治療，選用易透過血腦屏障的殺菌藥。