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兒童朗格漢斯細(xì)胞組織細(xì)胞增生癥科普知識(shí) 查看全部

朗格漢斯細(xì)胞組織細(xì)胞增生癥（LCH）概述朗格漢斯細(xì)胞組織細(xì)胞增生癥（LCH）武漢市第六醫(yī)院腫瘤一科|新面貌?新征程大病灶放射治療新技術(shù)朗格漢斯組織細(xì)胞型組織細(xì)胞增多癥（LCH）的放射治療一、概述朗格漢斯細(xì)胞組織細(xì)胞增生癥（Langerhanscellhistiocytosis,LCH）是一種較罕見和具有多樣性的樹突狀細(xì)胞的腫瘤性疾病。是兒童組織細(xì)胞病最常見的類型，常伴隨酸性細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、多核巨細(xì)胞的聚集。1865年ThomasSmith首先描述這一疾病。1985年組織細(xì)胞協(xié)會(huì)將其更名為朗格漢斯細(xì)胞組織細(xì)胞增生癥。該病好發(fā)于兒童，但也不乏成人病例報(bào)道?？衫奂叭砀鱾€(gè)臟器，以骨骼、皮膚、垂體和肺多見。15歲以下兒童的發(fā)病率在2%~10%，男女比例相當(dāng)，中位年齡在30個(gè)月左右。研究發(fā)現(xiàn)約1%的病例有LCH家族病史。高危因素包括：患者本人或家族中有甲狀腺疾病史，圍生期感染，父母有金屬、礦塵、木質(zhì)粉塵等職業(yè)接觸史，不同種族的差別和較低的社會(huì)經(jīng)濟(jì)地位。目前發(fā)現(xiàn)約50%LCH患者的病變組織存在著BRAFV600E突變，在BRAF野生型患者中，33%~50%可以發(fā)現(xiàn)MAP2K1（編碼MEK1的基因）突變或絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）信號(hào)通路中其他基因突變（如ARAF和ERBB3等）。BRAFV600E突變可發(fā)生在造血細(xì)胞的不同發(fā)育階段，這也會(huì)影響LCH的臨床表現(xiàn)和分型。例如，如果突變發(fā)生在骨髓干細(xì)胞階段，臨床多表現(xiàn)為多系統(tǒng)高危型，而僅發(fā)生于朗格漢斯細(xì)胞階段時(shí)，則多表現(xiàn)為單系統(tǒng)低危型。因此，目前認(rèn)為L(zhǎng)CH是一種以MAPK信號(hào)通路激活為主要特征的克隆性血液系統(tǒng)腫瘤，屬于炎性髓系腫瘤。二、病理學(xué)表現(xiàn)國(guó)際組織細(xì)胞學(xué)會(huì)制定了兒童組織細(xì)胞增生癥的分類系統(tǒng)，主要類型分為3類（表30-1）。LCH病灶大體上觀察成肉芽腫樣，略呈黃色，光鏡下可見朗格漢斯細(xì)胞。表達(dá)CD1a抗原，有助于朗格漢斯組織細(xì)胞增生癥，CD1a抗原表達(dá)也可見于皮質(zhì)胸腺細(xì)胞中，交織網(wǎng)狀細(xì)胞罕見CDla表達(dá)。皮病性淋巴結(jié)炎中的CDla反應(yīng)細(xì)胞即是浸潤(rùn)的朗格漢斯細(xì)胞。正常朗格漢斯細(xì)胞存在于表皮中，骨髓起源的前體細(xì)胞(CD34陽性)可能在粒細(xì)胞-巨細(xì)胞集落刺激因子和腫瘤壞死因子作用下成熟和分化，經(jīng)抗原刺激后，由表皮經(jīng)傳入淋巴管遷移至區(qū)域淋巴結(jié)的副皮質(zhì)區(qū)，提呈抗原至CD4陽性T細(xì)胞。LCH中的朗格漢斯細(xì)胞高表達(dá)淋巴細(xì)胞功能相關(guān)抗原3和白細(xì)胞黏附分子1，提示病理朗格漢斯細(xì)胞與正常朗格漢斯細(xì)胞并不一致，朗格漢斯細(xì)胞具有特征性的超微結(jié)構(gòu)（細(xì)胞器）-電子可見的Birbeck顆粒，Birbeck顆粒有時(shí)如同棒狀，在電子顯微鏡下可通過測(cè)量其直徑來確定是否為Birbeck顆粒。LCH可存在BRAFV600E突變，其突變與吸煙明顯相關(guān)，成人吸煙LCH多與吸煙有關(guān)，已有研究發(fā)表在某些惡性腫瘤（如淋巴瘤）的淋巴結(jié)中具有LCH的組織病理學(xué)特點(diǎn)，這些表現(xiàn)可能是整個(gè)疾病過程中的伴隨改變，并不具有獨(dú)立的預(yù)后價(jià)值。三、臨床表現(xiàn)LCH的好發(fā)部位依次是骨（80%）、皮膚（33%）、垂體（25%）、肝（15%）、脾（15%）、造血系統(tǒng)（15%）、肺（15%）、淋巴結(jié)（5%～10%），以及不包括垂體的中樞神經(jīng)系統(tǒng)（2%～4%）。臨床表現(xiàn)因病變累及部位、范圍和程度而異。1.單系統(tǒng)LCH侵襲指病變只侵犯一個(gè)部位或器官，包括骨、皮膚和指甲、口腔、淋巴結(jié)、垂體、甲狀腺及胸腺等。臨床表現(xiàn)如下。（1）骨受侵1）顱頂骨受侵是兒童最常見的骨受侵部位，伴有疼痛或無癥狀，往往伴隨周圍軟組織腫脹，腫物向內(nèi)可侵及硬腦膜。2）股骨、肋骨、肱骨和椎骨是其他常見的骨受侵部位，椎骨受侵可見于任何節(jié)段的椎體，頸椎最常見，椎體受侵常伴有其他部位骨受侵，椎骨受侵可導(dǎo)致椎體壓縮性骨折，椎骨病變可侵犯鄰近軟組織，引起疼痛和神經(jīng)癥狀，這種情況下MRI檢查很重要。3）其他骨眶骨受侵伴軟組織形成可迫眼球外凸，顴骨、前或中顱窩骨受侵(顳骨、眶骨、蝶骨、骨、顴弓等)向顱內(nèi)侵犯可引起尿崩癥，需要積極治療。（2）皮膚和指甲：嬰兒皮膚受侵可表現(xiàn)為全身皮疹，全身皮疹可以為單系統(tǒng)受侵的唯一表現(xiàn)或多系統(tǒng)受侵表現(xiàn)之一。對(duì)于廣泛的皮疹、伴有疼痛、潰瘍形成或出血的皮疹也需要積極治療?？杀憩F(xiàn)為腹股溝、腹壁背部、胸壁等處紅色丘疹。頭皮的脂溢性皮疹往往被當(dāng)作大塊的頭皮屑，耳后潰瘍性病變、頭皮、乳腺皮膚、外生殖器、肛周等處病變易誤診為真菌或細(xì)菌感染，皮膚水皰形成易誤認(rèn)為帶狀皰疹。（3）口腔：表現(xiàn)為牙齦過度增生，軟腭、頰黏膜和舌等處潰瘍形成。牙齒松動(dòng)或脫落，口腔表現(xiàn)可以先于其他部位出現(xiàn)。（4）淋巴結(jié)和胸腺：頸部淋巴結(jié)受侵最常見，質(zhì)軟到硬的結(jié)節(jié)可融合成塊，胸腺增大或縱隔淋巴結(jié)受侵類似于炎癥過程，可引起哮喘，縱隔受侵可出現(xiàn)呼吸困難、上腔靜脈壓迫綜合征，出現(xiàn)咳嗽和氣促癥狀。（5）垂體：可侵犯垂體后葉和垂體柄引起中樞性尿崩癥，垂體前葉受侵出現(xiàn)生長(zhǎng)遲緩，青春期前或延后，下丘腦受侵可引起肥胖。（6）甲狀腺：侵犯甲狀腺可引起甲狀腺增大，甲狀腺功能減退或呼吸迫癥狀。2.LCH多系統(tǒng)受侵指病變侵犯多個(gè)器官或系統(tǒng)，包括骨、胃腸道系統(tǒng)（肝、脾）、肺、骨髓、內(nèi)分泌系統(tǒng)、眼、中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）、皮膚和淋巴結(jié)等。臨床表現(xiàn)如下。（1）骨和其他器官受侵：LCH可表現(xiàn)為多處骨受侵（定義為單系統(tǒng)多處骨受侵）或者骨受侵伴隨其他器官或系統(tǒng)累及（定義為包含骨的多系統(tǒng)受侵），包含骨的多系統(tǒng)LCH易出現(xiàn)顳骨、乳突骨、巖骨、眼眶、顴弓等處骨受侵，易于出現(xiàn)尿崩癥。（2）消化系統(tǒng)：肝臟是高危器官，肝脾受侵會(huì)影響預(yù)后，主要表現(xiàn)為圍繞膽道和門脈系統(tǒng)的巨噬細(xì)胞激活和淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，導(dǎo)致膽管或小血管的硬化閉塞和膽汁淤積，經(jīng)皮肝穿刺有時(shí)難以找到浸潤(rùn)的LCH細(xì)胞。肝受侵可出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶升高、堿性磷酸酶升高低蛋白血癥、腹水、膽紅素升高、凝血因子缺乏等，超聲、CT或肝MRI可見到膽道或門靜脈的異常。如果已出現(xiàn)嚴(yán)重的肝功能院礙，肝移植可能是唯一治療方法。脾受侵引起脾大、脾功能亢進(jìn)和全血細(xì)胞減少，脾巨大時(shí)可引起呼吸困難。（3）肺:因?yàn)槲鼰熓欠蜭CH的主要病因，兒童肺LC日較成人少見。肺LCH表現(xiàn)為肺囊性或結(jié)節(jié)性改變，可對(duì)稱性出現(xiàn)在雙肺的中上野，肋膈角很少受侵，在高分CT上表現(xiàn)很典型，囊性病變?nèi)诤峡尚纬煞未蟀挘园l(fā)性氣胸有時(shí)是肺LCH的首要表現(xiàn)、肺彌散受限可引起肺動(dòng)脈高壓。（4）骨髓:兒童LCH骨髓受侵往往伴有彌漫性全身病變，合并肝、脾、淋巴結(jié)、皮膚等處侵犯、伴有血小板明顯下降、貧血和(或)中性粒細(xì)胞減少。骨髓中可見巨噬細(xì)胞活化增生。通過敏感性免疫組織化學(xué)或流式細(xì)胞儀技術(shù)可檢測(cè)到早期骨髓受侵。LCH的細(xì)胞因子微環(huán)境引起巨噬細(xì)胞活化，導(dǎo)致全血細(xì)胞下降和高鐵蛋白血癥。（5）內(nèi)分泌系統(tǒng):尿崩癥是LCH常見內(nèi)分泌失調(diào)表現(xiàn)，MRI掃描表現(xiàn)為垂體結(jié)節(jié)狀改變、垂體柄增厚或12垂體高信號(hào)消失。約4%的LCH病例就診時(shí)伴有尿崩癥，約50%的尿崩癥病例就診后10年內(nèi)出現(xiàn)垂體前葉功能受損，表現(xiàn)為閉經(jīng)、垂體功能低下、生長(zhǎng)激素缺乏、腎上腺功能減退和促性腺激素異常等。（6）眼:較少見，可導(dǎo)致失明，往往伴有其他部位受侵，眼LCH對(duì)常規(guī)化療反應(yīng)差。（7）CNS:表現(xiàn)為下丘腦-垂體區(qū)域、脈絡(luò)膜叢、腦灰質(zhì)或腦白質(zhì)區(qū)域的占位，活檢可查見活化的LCH病灶(CDla陽性的LCH細(xì)胞和CD8陽性的淋巴細(xì)胞)，垂體腫瘤較大時(shí)(＞6.5mm)可出現(xiàn)垂體前葉功能受損和視神經(jīng)退行性變，LCH相關(guān)CNS神經(jīng)變性綜合征是一種慢性的中樞神經(jīng)退行性變表現(xiàn)為運(yùn)動(dòng)性發(fā)音障礙、共濟(jì)失調(diào)、辨距困難及偶發(fā)精神行為異常。四、診斷和分期LCH的診斷依據(jù)臨床表現(xiàn)、影像學(xué)檢查和病理學(xué)檢查。病理檢查是確診本病最可靠的依據(jù)，尤其是免疫組織化學(xué)CD1a和（或）CD207陽性是診斷本病的“金標(biāo)準(zhǔn)”，電鏡下找到具有Birbeck顆粒的組織細(xì)胞與CD207陽性意義相同。BRAFV600E突變有助于LCH的診斷。若臨床和影像學(xué)高度懷疑LCH，但病變位于特殊部位，如垂體、單個(gè)椎體及齒突等，為明確診斷行活檢術(shù)要權(quán)衡利弊，若不能明確診斷則需要臨床密切觀察隨診至少6個(gè)月，根據(jù)病情及時(shí)重新評(píng)估做活檢的必要性以及除外其他惡性腫瘤。目前在臨床上采用較為廣泛的分期法為Greenberger分期（表30-2）。LCH病變侵犯范圍較廣或生物學(xué)行為千差萬別，從自發(fā)緩解即可危及患者生命安全，從數(shù)年不變到數(shù)月致命，為便于指導(dǎo)臨床風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和推薦臨床治療策略，國(guó)際組織細(xì)胞協(xié)會(huì)制定了指導(dǎo)臨床風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和治療的LCH風(fēng)險(xiǎn)分組方案（表30-3）。注：a.可以伴或不伴BM受累，符合以下3條中的2條及以上：1.貧血：Hb＜100g/L。嬰兒Hb＜90g/L（除外缺鐵性貧血）；2.白細(xì)胞下降：＜4.0×109/L；Ⅲ.血小板下降：＜100×109/L。骨髓受累：骨髓涂片中組織細(xì)胞CD1a或Langerin陽性為明確的骨髓受累。骨髓低增生，噬血細(xì)胞增多、骨髓病態(tài)造血和(或)骨髓纖維化被認(rèn)為是繼發(fā)的現(xiàn)象;b.脾受累：左鎖骨中線肋下＞2cm；c.肝受累：右鎖骨中線肋下＞3cm和（或）肝功能不良，其中包括低蛋白（＜55g/L）、低白細(xì)胞（＜25g/L）和（或）組織病理診斷。五、臨床治療顱骨、乳突、眶骨區(qū)域的LCH由于存在中樞神經(jīng)系統(tǒng)受侵風(fēng)險(xiǎn)建議6～12個(gè)月的長(zhǎng)春堿+潑尼松治療。顳骨、乳突、眶骨以外的局限性顱骨病變可通過手術(shù)切除。下頜骨手術(shù)可能影響恒牙生長(zhǎng)也不再使用，腹股溝和生殖器部位由于化療有效也不再使用手術(shù)。放療在兒童LCH治療中使用越來越少，即使低劑量放療，也只用于單發(fā)椎體受侵或病灶壓迫脊髓或壓迫視神經(jīng)化療無效時(shí)使用。（一）外科治療LCH的病例可以在輕微的機(jī)械刺激后完全消退。而不可切除的局部骨病灶可用小的研磨針獲取組織標(biāo)本并進(jìn)入骨髓腔作刮除治療。在寰椎、樞椎或股骨頸因可能造成骨結(jié)構(gòu)的不穩(wěn)定，引起嚴(yán)重后果，不能行刮除術(shù)，牙槽局部的刮除術(shù)可能有效。刮除術(shù)的相對(duì)禁忌證包括可能產(chǎn)生功能障礙、嚴(yán)重的畸形殘缺和毀容。（二）化療對(duì)于單發(fā)骨（除外CNS危險(xiǎn)部位）受累或單純皮膚受累患者，可先不給予化療，每3個(gè)月評(píng)估，根據(jù)評(píng)估情況酌情給予繼續(xù)觀察或開始化療。對(duì)于脊柱受累（如頸椎、胸椎、腰椎）的患者易出現(xiàn)脊髓損傷，建議佩戴相關(guān)支具并限制活動(dòng)，若合并脊髓受壓則需化療。（三）放射治療LCH發(fā)病多為兒童，而兒童正處于生長(zhǎng)發(fā)育期，射線對(duì)其影響較大，因此LCH的放射治療方案應(yīng)個(gè)體化。射線對(duì)患兒的影響不應(yīng)大于其本身對(duì)患兒的危害。目前兒童LCH局部照射的推薦劑量為700～1000cGy，分次劑量依據(jù)患兒年齡和生長(zhǎng)發(fā)育情況選擇每次100～200cGy。LCH病灶多較表淺，因此單野電子線或電子束與高能X線混合照射應(yīng)用較多。深在病灶可考慮適形放療或調(diào)強(qiáng)適形放療，射野以病灶并外放1～2cm為宜，并可根據(jù)病灶所在部位及與重要器官關(guān)系作適當(dāng)調(diào)整。Kotecha通過放射治療治療了69例兒童病例，169個(gè)病灶，主要為骨受侵病灶，中位放射劑量為10Gy，中位隨訪6年，局部控制率為91.4%，癥狀穩(wěn)定或緩解率為90.4%。盡管LCH并不多見，但有關(guān)LCH的臨床和基礎(chǔ)研究卻在不斷進(jìn)展，兒童LCH的認(rèn)識(shí)越來越深入，兒童LCH的治療也越來越規(guī)范，放療技術(shù)在發(fā)展，放射損傷風(fēng)險(xiǎn)在下降，放療在LCH的局部治療中仍有用武之地，放療聯(lián)合其他治療方法緩解LCH患者的痛苦，提高腫瘤控制率。六、預(yù)后及隨訪單一骨病灶的LCH患者的生存率幾乎達(dá)100%，無器官功能障礙的多系統(tǒng)病變的生存率為82%～96%，有器官功能障礙的多系統(tǒng)病變的生存率為33%～54%?；純涸诨煹?、12、25、52周、停藥后3個(gè)月、6個(gè)月、1年、2年和3年均需行病情評(píng)估，根據(jù)評(píng)估結(jié)果酌情調(diào)整治療方案以及了解疾病復(fù)發(fā)情況。未治療的單一皮膚受累LCH患者應(yīng)進(jìn)行特別的密切監(jiān)測(cè)（每次2～4周：所有患者均應(yīng)定期隨訪，單一皮膚受累的LCH患者應(yīng)在完全好轉(zhuǎn)后，每6個(gè)月隨訪一次，持續(xù)5年；對(duì)于有器官功能障礙的多系統(tǒng)病變的患者，在好轉(zhuǎn)后前兩年，應(yīng)該每3～6個(gè)月隨訪一次，在隨訪的前2年，最常見的部位是骨、皮膚、中耳和下丘腦，在2年以后每6個(gè)月到1年隨訪1次，隨訪時(shí)間至少大于10年。