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復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院

公立三甲腫瘤醫(yī)院

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疾病： 膽囊癌
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膽囊癌轉(zhuǎn)化治療模式的探索與思考膽囊癌（gallbladdercancer，GBC）是膽道系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤，其發(fā)病率居消化系統(tǒng)惡性腫瘤的第六位［1］，近年來其發(fā)病率逐年上升［2］。盡管根治性手術(shù)切除仍然是膽囊癌最有效的治療手段，但由于膽囊癌早期缺乏特異性癥狀，多數(shù)病人首診時(shí)已處于疾病進(jìn)展階段，甚至存在局部或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，喪失根治性手術(shù)的機(jī)會。部分病人即使行手術(shù)治療，但預(yù)后并沒有改善，絕大部分也在短時(shí)期內(nèi)出現(xiàn)復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移［3］。同時(shí)，既往觀點(diǎn)認(rèn)為膽囊癌綜合治療手段不敏感，極大程度限制了進(jìn)展期及晚期膽囊癌的治療。近年來，隨著膽道外科手術(shù)技術(shù)的進(jìn)步以及包括膽囊癌在內(nèi)的膽道惡性腫瘤的綜合治療措施的飛速發(fā)展，處于疾病進(jìn)展?fàn)顟B(tài)的膽囊癌治療已經(jīng)擺脫了以往束手無策的窘境。轉(zhuǎn)化治療已成為改善晚期腫瘤預(yù)后的有效手段，并且可以使部分病人得到根治手術(shù)的機(jī)會。筆者所在單位結(jié)合最新膽道腫瘤治療的進(jìn)展，近期對一些膽囊癌病人進(jìn)行了轉(zhuǎn)化治療，亦獲得了良好效果。本文將結(jié)合筆者自身臨床實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)，探討處于疾病進(jìn)展期的膽囊癌進(jìn)一步分類問題，并提出筆者對膽囊癌轉(zhuǎn)化治療模式的幾點(diǎn)思考。1??重視膽囊癌轉(zhuǎn)化治療理念根治性切除是目前膽囊癌改善預(yù)后最有效的治療方式［4］，根治性手術(shù)切除率低一直是影響膽囊癌治療效果的關(guān)鍵因素［3］。任泰等［3］回顧性分析我國3528例膽囊癌病人資料，其中行根治性手術(shù)切除的比例僅為18.8%（665例），這部分接受了術(shù)者認(rèn)為根治性手術(shù)病人，切緣陽性者達(dá)10.4%。為更全面分析膽囊癌病人無法行根治性手術(shù)切除的原因，筆者對本單位近10年的膽囊癌病人臨床資料進(jìn)行回顧性分析發(fā)現(xiàn)，在無法進(jìn)行根治性手術(shù)的病人中，除7%為社會因素外，46%存在明確的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，另外47%的病人是因?yàn)槟[瘤侵犯周圍重要解剖結(jié)構(gòu)或明顯的區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移而未行根治性手術(shù)。對于這部分病人，如何通過改變治療策略改善預(yù)后甚至長期生存，轉(zhuǎn)化治療可能是關(guān)鍵。轉(zhuǎn)化治療（conversiontherapy）也稱轉(zhuǎn)化手術(shù)（conversionsurgery），其理念是由Bismuth提出［5］，最早應(yīng)用于結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的治療，其目的在于通過全身系統(tǒng)性藥物治療達(dá)到降級降期的效果后最終進(jìn)行根治性手術(shù)切除。在肝膽胰外科領(lǐng)域，轉(zhuǎn)化治療理念已在不可切除胰腺癌中獲得各類指南的肯定。一項(xiàng)Meta分析結(jié)果表明，對于局部進(jìn)展期胰腺癌，采用FOLFIRINOX方案進(jìn)行一線治療，可使25.9%的病人成功轉(zhuǎn)化從而獲得手術(shù)機(jī)會，其中根治性手術(shù)比例達(dá)78.4%［6］。對于晚期肝細(xì)胞癌，轉(zhuǎn)化治療同樣發(fā)展迅速，樊嘉團(tuán)隊(duì)在2020年美國臨床腫瘤學(xué)會會議上（ASCO）公布一項(xiàng)酪氨酸激酶抑制劑（tyrosinekinaseinhibitors，TKI）類靶向藥物聯(lián)合程序性死亡配體1（programmeddeathligand1，PD-1）單克隆抗體一線治療不可切除肝細(xì)胞癌的研究，結(jié)果顯示，60例病人中11例（18.3%）成功實(shí)現(xiàn)轉(zhuǎn)化手術(shù)，其中5例達(dá)到病理學(xué)完全緩解［7］。對于膽囊癌而言，轉(zhuǎn)化治療尚未得到廣泛應(yīng)用。筆者所在團(tuán)隊(duì)曾報(bào)道1例膽囊癌術(shù)后復(fù)發(fā)病人經(jīng)轉(zhuǎn)化治療后成功實(shí)現(xiàn)R0切除的病例［8］。筆者認(rèn)為膽囊癌進(jìn)行轉(zhuǎn)化治療需考慮以下幾方面的問題：首先，手術(shù)可切除性的精準(zhǔn)評估；其次，膽囊癌轉(zhuǎn)化治療的療效；再次；以膽道外科為主導(dǎo)的膽囊癌轉(zhuǎn)化治療的多學(xué)科協(xié)作綜合管理策略。2??膽囊癌轉(zhuǎn)化治療目標(biāo)人群明確膽囊癌轉(zhuǎn)化治療目標(biāo)人群的前提是實(shí)現(xiàn)可切除性精準(zhǔn)評估，尤其是發(fā)生局部侵犯的膽囊癌病灶。膽囊癌局部侵犯包括肝臟大范圍侵犯、膽管侵犯、血管侵犯、周圍器官（如結(jié)腸、胃、十二指腸）侵犯、區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等，因此膽囊癌病人術(shù)前可切除性評估需針對這些方面進(jìn)行精準(zhǔn)評估，尤其是膽管、血管侵犯是其中的難點(diǎn)。近年來，三維可視化技術(shù)在膽道外科的應(yīng)用對于術(shù)前精準(zhǔn)評估膽道腫瘤在膽道及血管的侵犯程度提供了巨大的幫助［9-10］。因此，對于術(shù)前懷疑有膽管或血管侵犯以及存在區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等情況，均建議進(jìn)行三維可視化技術(shù)評估腫瘤具體的分布及侵犯的范圍。根據(jù)2019年中華醫(yī)學(xué)會外科學(xué)分會膽道外科學(xué)組等制定的《膽囊癌診斷和治療指南（2019版）》［11］，膽囊癌根治性切除的條件包括：（1）以R0切除為目標(biāo)的膽囊及鄰近器官癌灶切除和區(qū)域性淋巴結(jié)清掃；（2）剩余肝臟功能可代償，可保存或重建其脈管結(jié)構(gòu)；（3）病人可耐受手術(shù)創(chuàng)傷。該說明作為指導(dǎo)性意見對于膽囊癌手術(shù)可切除性判斷提供出了原則性說明，但不可否認(rèn)的是不同中心及醫(yī)療單位的膽道外科診療技術(shù)條件存在一定差異，對于膽囊癌的可切除性判斷標(biāo)準(zhǔn)的認(rèn)識也必然存在不同。分析總結(jié)筆者單位既往臨床病例后發(fā)現(xiàn)，總體而言，局部侵犯的膽囊癌未進(jìn)行根治性手術(shù)的原因總體可歸納為兩大類：一是手術(shù)操作上可行但腫瘤學(xué)獲益存疑；二是手術(shù)操作上不可行。換而言之即分為：可能R0切除和不能R0切除。由此，筆者借鑒胰腺癌中臨界可切除和局部進(jìn)展期的概念，結(jié)合膽囊癌局部侵犯以及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的特點(diǎn)，對處于進(jìn)展?fàn)顟B(tài)而尚未發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的膽囊癌進(jìn)一步細(xì)分，提出臨界可切除膽囊癌（borderlineresectablegallbladdercancer，BRGBC）和局部進(jìn)展期膽囊癌（locallyadvancedgallbladdercancer，LAGBC）的概念及判定標(biāo)準(zhǔn)，見表1。總體而言，BRGBC和LAGBC的區(qū)別關(guān)鍵在于R0切除的可能性，其中LAGBC的標(biāo)準(zhǔn)主要基于靜脈切除后成功重建的可能性、是否需動(dòng)脈切除重建以及大范圍肝切除的可耐受性等方面。3??膽囊癌轉(zhuǎn)化治療現(xiàn)狀對于評估為LAGBC病人而言，R0切除成功率大幅降低，已屬于不可切除范疇，應(yīng)優(yōu)先考慮轉(zhuǎn)化治療。但欲提高轉(zhuǎn)化成功率，系統(tǒng)治療的效果至關(guān)重要。隨著生物醫(yī)藥技術(shù)的發(fā)展，系統(tǒng)治療手段已取得明顯進(jìn)步，除傳統(tǒng)的化療、放療外，靶向治療及免疫治療在膽囊癌中也展現(xiàn)出較好的客觀反應(yīng)率（objectiveresponserate，ORR）［12］。當(dāng)前晚期膽囊癌的標(biāo)準(zhǔn)一線治療仍是以ABC-02研究［13］為基礎(chǔ)的吉西他濱+順鉑化療，該方案可使總生存期延長至11.7個(gè)月。Ⅲ期JCOG1113/FUGA-BT研究［14］結(jié)果表明，吉西他濱聯(lián)合替吉奧用于晚期膽道腫瘤非劣于吉西他濱聯(lián)合順鉑，總生存期延長至15.1個(gè)月，也可作為一線方案。其余可供選擇的藥物還包括卡培他濱、奧沙利鉑、白蛋白紫杉醇、5-氟尿嘧啶等［15］。根據(jù)全基因組測序結(jié)果，膽囊癌驅(qū)動(dòng)基因存在較大的異質(zhì)性［16］，現(xiàn)有針對膽道腫瘤的靶向治療研究缺乏對膽囊癌的亞組分析，經(jīng)Ⅱ期試驗(yàn)驗(yàn)證的膽囊癌治療靶點(diǎn)包括HER-2［17］、EGFR［18］、VEGFR［19］、mTOR［20］、MEK［21］等。新近研究在晚期膽管癌中驗(yàn)證有效的靶點(diǎn)為FGFR［22-23］、IDH1［24］，被認(rèn)為對具備相應(yīng)突變的膽囊癌病人也有一定效果，在臨床實(shí)踐中可根據(jù)病人基因檢測結(jié)果選用相應(yīng)藥物。多項(xiàng)免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療晚期膽道腫瘤（含膽囊癌）的研究也在進(jìn)行中，2020年版《中國臨床腫瘤學(xué)會（CSCO）膽道惡性腫瘤診療指南》［25］將卡瑞利珠單克隆抗體聯(lián)合GEMOX一線治療晚期膽道腫瘤作為Ⅱ級推薦。國內(nèi)一項(xiàng)Ⅱ期研究結(jié)果顯示，該項(xiàng)免疫治療聯(lián)合化療方案可使晚期膽道腫瘤（含膽囊癌）ORR達(dá)54%，中位總生存期達(dá)11.8個(gè)月［26］。筆者單位通常選用以吉西他濱為基礎(chǔ)的化療方案，選擇性地聯(lián)合應(yīng)用靶向治療和（或）免疫治療，目前正在進(jìn)行吉西他濱聯(lián)合白蛋白結(jié)合型紫杉醇轉(zhuǎn)化治療局部進(jìn)展期膽囊癌的單臂、多中心、Ⅱ期臨床研究（ChiCTR2000037103），初步結(jié)果顯示ORR為48%，轉(zhuǎn)化手術(shù)比例達(dá)到30%。該研究將為膽囊癌轉(zhuǎn)化治療提供一定依據(jù)。目前，膽囊癌的轉(zhuǎn)化治療案例仍以個(gè)案報(bào)道為主，缺乏大宗病例研究。部分學(xué)者也提出對LAGBC可以進(jìn)行新輔助治療。嚴(yán)格來講，新輔助治療僅針對可以接受手術(shù)的病人，主要目標(biāo)是實(shí)現(xiàn)腫瘤降期、降低術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移［27］。筆者認(rèn)為，對于BRGBC的病人，理論上仍具備手術(shù)機(jī)會，此類病人可考慮行新輔助治療；而對于LAGBC的病人，往往已侵犯主要血管且無法手術(shù)切除，針對該類人群進(jìn)行系統(tǒng)治療是為根治性手術(shù)創(chuàng)造機(jī)會，應(yīng)當(dāng)屬于轉(zhuǎn)化治療而非新輔助治療。美國Creasy等［28］回顧性分析74例存在局部浸潤或淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的膽囊癌病人，在接受以吉西他濱為基礎(chǔ)的化療方案后，23例（30%）病人獲得手術(shù)機(jī)會，其中10例（14%）實(shí)現(xiàn)根治性切除；獲得根治手術(shù)者較非根治手術(shù)者總生存期明顯延長（51個(gè)月vs.11個(gè)月，P=0.003）。Chaudhari等［29］一項(xiàng)前瞻性研究納入160例被評估為高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的LAGBC和BRGBC病人，術(shù)前接受吉西他濱聯(lián)合順鉑或吉西他濱聯(lián)合奧沙利鉑作為新輔助化療方案，總體有效率為52.5%，臨床獲益率達(dá)70%；66例（41.2%）病人獲得根治性手術(shù)，總生存期較未手術(shù)病人明顯延長（49個(gè)月vs.7個(gè)月，P=0.0001）。需要指出的是，由于各研究團(tuán)隊(duì)對LAGBC的定義并不相同，應(yīng)辯證看待這些研究結(jié)果。由以上數(shù)據(jù)可見，盡管轉(zhuǎn)化治療在膽囊癌中有成功應(yīng)用的先例，但總體有效率仍然有限，方案也并不一致，且缺乏轉(zhuǎn)化治療能否成功的預(yù)測模型。因此，外科醫(yī)生應(yīng)在多學(xué)科合作基礎(chǔ)上準(zhǔn)確評估潛在獲益，嚴(yán)格篩選接受轉(zhuǎn)化治療的人群。4??膽囊癌轉(zhuǎn)化治療的外科管理策略對于需要轉(zhuǎn)化治療的病人，目前缺乏統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)的轉(zhuǎn)化治療策略。筆者所在中心近年來針對局部進(jìn)展期膽囊癌開展了轉(zhuǎn)化治療的臨床研究，積累了初步的經(jīng)驗(yàn)。針對筆者中心近年來工作體會，總結(jié)包括以下四方面：（1）以膽道外科為主導(dǎo)的多學(xué)科診療模式；（2）個(gè)體化、多手段的腫瘤全身治療；（3）基于精準(zhǔn)膽道外科評估技術(shù)及個(gè)體化的手術(shù)策略；（4）必要的膽道腫瘤病人全周期的管理模式。以膽囊癌為代表的膽道惡性腫瘤仍缺乏特別高效的轉(zhuǎn)化治療方案，因此轉(zhuǎn)化治療方案的選擇往往基于病人的一般情況、腫瘤標(biāo)本的高通量測序、免疫組化等結(jié)果，有選擇性進(jìn)行聯(lián)合或續(xù)貫化療、靶向藥物及免疫治療，盡可能提高抗腫瘤治療的ORR，從而為根治性手術(shù)提供機(jī)會?，F(xiàn)有的人源腫瘤異種移植模型（patient-derivedtumorxenograft，PDX）和類器官等體外腫瘤模型技術(shù)也為腫瘤轉(zhuǎn)化治療的藥物篩選提供了新手段和幫助，但總體而言，此類技術(shù)尚處于探索階段，距離臨床實(shí)際運(yùn)用仍有一定距離。針對綜合治療反應(yīng)較好的腫瘤病人，需要應(yīng)用精準(zhǔn)膽道外科技術(shù)和個(gè)體化手術(shù)策略來提高手術(shù)的安全性及有效性。（1）采用以三維可視化技術(shù)以及結(jié)合人工智能影像識別技術(shù)在內(nèi)的影像學(xué)檢查進(jìn)行腫瘤侵犯范圍的精準(zhǔn)評估，是再次評估腫瘤能否根治性手術(shù)切除的基礎(chǔ)，尤其是針對初次評估無法行根治手術(shù)的病人轉(zhuǎn)化治療后的療效評估；膽囊癌侵犯周圍結(jié)構(gòu)后，其根治性手術(shù)切除多數(shù)情況下已不能由標(biāo)準(zhǔn)的膽囊癌根治術(shù)（膽囊切除聯(lián)合部分肝切除及區(qū)域淋巴結(jié)清掃）來完成，因此具體手術(shù)范圍應(yīng)由腫瘤侵犯的相關(guān)臟器或結(jié)構(gòu)所決定，必要時(shí)聯(lián)合半肝甚至胰十二指腸切除術(shù)也并無不可。（2）針對每例病人局部侵犯的特點(diǎn)以及局部解剖結(jié)構(gòu)的影響，術(shù)中應(yīng)采取不同的手術(shù)策略從而提高手術(shù)的安全性，如對于因動(dòng)脈侵犯無法手術(shù)的病人，行根治性切除時(shí)應(yīng)采取動(dòng)脈優(yōu)先入路的手段首先判斷動(dòng)脈的可切除性；對于門靜脈或腸系膜上靜脈周圍淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的病人，手術(shù)時(shí)應(yīng)沿被侵犯的靜脈局部顯露出靜脈全貌后再向被侵犯的部位進(jìn)行解剖。（3）對于合并膽道梗阻的進(jìn)展期膽囊癌病人，膽道引流是其進(jìn)行進(jìn)一步治療的基礎(chǔ)，可根據(jù)病人的具體梗阻部位、全身情況以及各中心技術(shù)特點(diǎn)選擇合適的引流方式，一般而言，全身情況較好且梗阻部位位于肝總管及膽總管者可采取內(nèi)鏡下的膽道支架引流，一般選擇塑料支架為宜。而對于梗阻部位較高且全身情況較差者，經(jīng)皮肝膽管穿刺引流（percutaneoustranshepaticcholangialdrainage，PTCD）是簡便有效的治療手段。（4）對于一部分侵犯門靜脈右支或右肝管需進(jìn)行聯(lián)合至少半肝切除的病人，如術(shù)前評估殘肝體積不足以維持術(shù)后肝功能，可在術(shù)前進(jìn)行包括門靜脈栓塞（portalveinembolization，PVE）等手段促進(jìn)保留側(cè)肝臟代償?shù)姆椒?，從而降低術(shù)后肝功能衰竭的發(fā)生率，提高手術(shù)的安全性。綜上所述，臨床上膽囊癌因?yàn)槟[瘤局部進(jìn)展而無法行根治性手術(shù)者或行手術(shù)后早期復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移者不在少數(shù)，實(shí)施綜合治療后轉(zhuǎn)化獲得根治性手術(shù)機(jī)會，可能是這部分病人長期生存的希望。本文所提出的BRGBC和LAGBC標(biāo)準(zhǔn)，為臨床上提供了一種簡便易行的分類標(biāo)準(zhǔn)，有助于從眾多處于疾病進(jìn)展?fàn)顟B(tài)的膽囊癌病人中甄別出部分能從轉(zhuǎn)化治療中潛在獲益的病人，后續(xù)仍需嚴(yán)謹(jǐn)設(shè)計(jì)的臨床研究反復(fù)驗(yàn)證、修改、更新。近年來包括化療、靶向以及免疫治療等方面的進(jìn)步已為探索膽囊癌的轉(zhuǎn)化治療提供了一定治療手段，但仍存在治療靶點(diǎn)欠缺、耐藥問題難以解決等局限。外科醫(yī)生應(yīng)密切關(guān)注膽囊癌綜合治療最新進(jìn)展，以期為病人帶來最大的生存獲益。