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中南大學湘雅醫(yī)院

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感染與抗MDA5陽性皮肌炎關系研究進展[摘要]抗MDA5陽性皮肌炎（Anti-melanomadifferentiation-associatedgene5-positivedermatomyositis，MDA5+DM）所致快速進展的間質(zhì)性肺炎（rapidlyprogressiveinterstitialdisease，RP-ILD）具有發(fā)病率低、死亡率高等特征，及早有效診治可改善其預后。MDA5+DM本身潛在肺結(jié)構改變、淋巴細胞減少及藥物治療等因素會導致患者機會性感染風險明顯增加，是該病診斷過程中最常見干擾因素及死亡的關鍵因素。深入探討感染與MDA5+DM的關系不僅有利于闡述MDA5+DM發(fā)病機制及預后，還可為治療提供有效策略。因此，本文將對感染與MDA5+DM關系新近研究進展進行綜述。[關鍵詞]感染MDA5皮肌炎抗黑色素瘤分化相關基因5（melanomadifferentiation-associatedgene5，MDA5）抗體陽性皮肌炎約占皮肌炎患者的5%-30%[1]。其主要臨床表現(xiàn)為特殊皮疹（Gottron疹/征、向陽疹等）及快速進展的間質(zhì)性肺炎（rapidlyprogressiveinterstitialdisease，RP-ILD），而肌力下降、肌痛等肌炎表現(xiàn)多較輕。約50%-100%的抗MDA5抗體陽性的臨床無肌病性皮肌炎（clinicalamyopathicdermatomyositis，CADM）患者合并RP-ILD[2]，并有較高的死亡率（6個月生存率僅50%-60%）[3,4]，為內(nèi)科最為棘手病種之一?？筂DA5抗體陽性皮肌炎（MDA5+DM）的病因及發(fā)病機制尚不明確，隨著研究深入，MDA5+DM與感染存在密切關系，感染可能是MDA5+DM發(fā)病的觸發(fā)因素，MDA5+DM患者常伴有淋巴細胞降低，常合并ILD并發(fā)癥導致潛在肺結(jié)構異常，這些變化會使他們更容易受到各種感染[5]，導致患者不良預后。此外，部分肺部感染影像學表現(xiàn)類似于與MDA5+DM相關的快速進展性間質(zhì)性肺疾病，均表現(xiàn)為彌漫性磨玻璃改變，極大增加了臨床早期診斷難度。為此，本文就MDA5+DM與感染的關系研究現(xiàn)狀及可能機制進行綜述。1.病毒感染可能是MDA5+DM發(fā)病的觸發(fā)因素MDA5+DM的發(fā)病有其季節(jié)規(guī)律，在冬末和春季出現(xiàn)高峰，呼吸道病毒流行期后夏季下降，表明感染是疾病的一個觸發(fā)因素（TheseasonalityofDermatomyositisassociatedwithanti-MDA5antibody:Anargumentforarespiratoryviraltrigger）。在病毒感染過程中，細胞蛋白識別病毒核酸，誘導干擾素形成。由解旋酶C誘導干擾素結(jié)構域蛋白1基因（helicaseCinducesinterferondomainprotein1gene，IFIH1）編碼的MDA5是維甲酸誘導基因I（RIG-I）樣受體（RLRs）之一，是病毒dsRNA的關鍵蛋白傳感器，被RNA激活。小核糖核酸病毒，如甲型肝炎病毒、柯薩奇乙型病毒、腸道病毒和鼻病毒，可以通過產(chǎn)生I型IFN（IFNα和IFNβ）和其他參與抗病毒應答的炎癥細胞因子來激活MDA5[6]。同時，MDA5也參與單股正鏈RNA病毒、單股負鏈RNA病毒、雙鏈DNA病毒感染過程中I型IFN的誘導[6]。病毒激活受感染細胞中的MDA5，導致I型干擾素（IFN-I）的產(chǎn)生和MDA5水平的增加。隨后是特定遺傳背景（WDFY4的內(nèi)含子變異）導致的過度局部凋亡。在細胞裂解后，MDA5抗原被釋放到微環(huán)境中，導致對MDA5失去耐受性，從而導致抗MDA5抗體的產(chǎn)生。WDFY4的內(nèi)含子變異損害了CD1c+樹突狀細胞（DC）的抗原交叉呈遞，使受感染細胞的低效消除和進一步激活MDA5。同時，WDFY4的內(nèi)含子變異也增強了MDA5介導的NF-kB通路，導致感染細胞凋亡和MDA5的釋放。局部功能失調(diào)的線粒體多核苷酸磷酸化酶（PNPase）可導致細胞內(nèi)內(nèi)源性dsRNA的積累，促進MDA5的不受控制的激活和表達。MDA5的異常積累可能有利于具有適當遺傳背景的個體失去對MDA5的耐受性，從而導致抗MDA5抗體（Abs），進一步導致疾病的發(fā)生、發(fā)展[1]。此外，在未經(jīng)治療的新發(fā)MDA5+DM患者中，近期CMV感染（包括CMV-IgM陽性和CMV-DNA血癥）的患病率也較高，提示CMV感染可能作為一種環(huán)境誘導因子參與了MDA5+DM的發(fā)病機制。CMV感染可能通過減少CD4+T細胞和B細胞來干擾MDA5+DM患者的免疫系統(tǒng)，從而促進疾病發(fā)生[13]。已知COVID-19會加重已存在的自身免疫性疾病，并引發(fā)各種自身抗體和自身免疫性疾病的發(fā)生[7]。Megremis等人的文章發(fā)現(xiàn)了三個在皮肌炎患者中與嚴重急性呼吸綜合征冠狀病毒2（SARS-CoV-2）蛋白具有高序列同源性的免疫原性線性表位。據(jù)推測，這一發(fā)現(xiàn)可能表明，潛在暴露于冠狀病毒科可能有助于肌肉骨骼自身免疫性疾病的發(fā)展[8]?？筂DA5抗體在COVID-19患者中普遍存在，該抗體的高滴度與患者嚴重程度及不良預后相關[9]。有病例報道接種新冠mRNA疫苗后出現(xiàn)MDA5+DM[10]，部分病人感染新冠后繼發(fā)皮肌炎[11]。這可能與COVD-19可以通過誘導炎癥細胞因子打破自身耐受性并觸發(fā)自身免疫反應有關[7]。2.MDA5+DM患者感染風險增加及其機制一項回顧性研究表明，感染是多發(fā)性肌炎或皮肌炎患者的早期并發(fā)癥，約一半的患者在發(fā)病后4個月內(nèi)出現(xiàn)感染，以細菌感染為主（61.6%），且革蘭氏陰性菌感染占76.2%，肺為最常見感染部位（59.9%）。而MDA5+DM患者更容易發(fā)生嚴重感染（35.1%vs16.4%），并有更高的死亡率（11.7%）。在特發(fā)性炎癥性肌?。↖diopathicinflammatorymyopathies，IIM）患者中，MDA5+DM患者的肺孢子菌肺炎（PneumocystisjiroveciiPneumonia，PJP）發(fā)生率明顯高于MDA-5?IIM（7.5%vs0.7%）[19]。一項納入91例MDA5+DM患者的研究中，其中44例均合并PJP，檢出率為48.4%，且其中68.2%為在疾病前3個月檢出，該時期合并肺孢子菌感染的病人死亡率高達20.5%[18]。且有研究表明，大部分PJP患者接受了長期高劑量類固醇治療（≥60mg/day和≥1個月）和雙或三聯(lián)免疫抑制劑治療，MDA5+DMPJP+患者總死亡率高達69.2%[24]。另有研究表明，MDA-5+DM組近期CMV感染的百分比遠高于MDA-5?DM組，而MDA-5+DM患者若合并CMV血癥，其1年生存率明顯低于未合并CMV感染者[20]。下面就MDA5+DM患者更容易發(fā)生感染的原因做一分析。2.1MDA5+DM患者存在肺結(jié)構異常約50%-100%的MDA5+DM患者合并RP-ILD。肺泡上皮細胞損傷導致血漿滲出，形成富含纖維蛋白的滲出液。通過比較健康成人、慢性阻塞性肺病患者、間質(zhì)性肺病患者的肺微生物組，發(fā)現(xiàn)間質(zhì)性肺病組其細菌負荷增加了兩倍[14]。與健康成人相比，間質(zhì)性肺病患者嗜血桿菌、鏈球菌、奈瑟菌和韋榮球菌屬等細菌序列數(shù)增加[15]。提示我們MDA5+DM患者肺間質(zhì)改變所致肺結(jié)構異常，會使他們更容易受到各種感染。2.2MDA5+DM患者淋巴細胞降低有證據(jù)表明，在未接受治療的初治MDA5+DM患者中，常伴有外周血淋巴細胞水平明顯減少，部分患者淋巴細胞絕對計數(shù)＜550細胞/μl[16]。這部分患者外周血CD4+T細胞和CD8+T細胞計數(shù)減少，CD4+/CD8+T細胞比例顯著增加，同時，肺泡灌洗液中淋巴細胞比例也明顯減少[16]。在嚴重淋巴細胞減少患者中，肺部細菌及真菌的感染比例顯著增加，尤其當CD4+T細胞計數(shù)為＜200/mm3時，肺孢子菌感染的風險顯著增加[17]。若臨床醫(yī)生能通過淋巴細胞情況識別高?；颊?，并及時進行甲氧芐啶-磺胺甲惡唑（TMP/SMZ）預防，可減少患者肺孢子菌肺炎的發(fā)生[18]。2.3MDA5+DM的干預藥物過去10余年，MDA5+DM的治療常采取激素沖擊療法（每日500mg~1000mg，連續(xù)使用3~5天）聯(lián)合免疫抑制劑，但一旦患者出現(xiàn)喘累氣短等癥狀，6個月生存率僅有50%-60%[3,4]。近2年來，MDA5+DM的治療取得突破性進展，讓MDA5+DM繼發(fā)RP-ILD患者6個月生存率提高到89%[21]。目前對于抗MDA5+DM的治療，臨床上常使用聯(lián)合免疫抑制治療，即高劑量糖皮質(zhì)激素聯(lián)合鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑（環(huán)孢素A或他克莫司）的聯(lián)合治療，或靜脈注射環(huán)磷酰胺或霉酚酸酯的三聯(lián)療法。同時JAK抑制劑托法替尼、盧可替尼等也被證實可降低MDA5的表達和激活，用于治療或預防RP-ILD[22]。但上述治療在控制疾病同時，也明顯增加了患者感染幾率，以革蘭氏陽性菌和革蘭氏陰性菌為主，其次是各種真菌、病毒、結(jié)核分枝桿菌，且多為混合型感染[18,23]。托法替尼在大多數(shù)MDA5+DM患者中耐受性良好，但一項研究報告稱，100%的患者出現(xiàn)巨細胞病毒活化，水痘帶狀皰疹病毒活化（60%）和細菌性呼吸道感染（80%）[25]。MDA5+DM患者存在潛在的肺結(jié)構改變，導致細菌負荷增加，同時該疾病本身及使用免疫抑制劑治療，均會導致機體免疫力下降，增加患者感染幾率。3.感染性疾病干擾MDA5+DMRP-ILD的診斷MDA5+DM所致ILD的磨玻璃改變和實變很難區(qū)分為本病疾病活動還是肺孢子菌或病毒感染。MDA5+DMPJP+患者更易出現(xiàn)RP-ILD，且在影像學上，PJP+組和PJP-組之間的彌漫性磨玻璃改變（GGO）、實變和囊腫沒有顯著差異，為臨床診斷加大難度[18]。發(fā)熱和乳酸脫氫酶（LDH）升高是PJP發(fā)生的獨立危險因素，而甲氧芐啶-磺胺甲惡唑（TMP/SMZ）預防是PJP的獨立保護因素。臨床醫(yī)生識別高?；颊卟⒓皶r建立TMP/SMZ以預防PJP至關重要[18]。COVID-19已迅速蔓延到全世界，肺受累是該疾病的標志，COVID-19肺炎的高分辨率CT（HRCT）特征包括多灶性雙肺胸膜下磨玻璃影，并伴有亞節(jié)段斑片狀實變，累及肺下葉和后節(jié)段，類似于MDA5+DM繼發(fā)ILD。在COVID-19或MDA5+DM中都可能遇到RP-ILD，且COVID-19可誘發(fā)MDA5+DM，因此能夠?qū)⑦@兩種情況分開是非常重要的[26]。結(jié)合臨床表現(xiàn)、放射學表現(xiàn)和微生物學檢查是必要的，以幫助醫(yī)生做出準確的診斷。目前臨床常用特異性抗原或抗體檢測、PCR擴增、炎癥指標、影像學檢測等多種檢測方法，但仍很難根據(jù)這些檢測得出正確的病原學結(jié)論。新一代測序技術（NGS），一種高靈敏度的微生物組分析方法，可以為診斷和治療提供額外的有價值的信息，可鑒別MDA5+DM繼發(fā)ILD與感染這一臨床難題提供有效手段[18,27]。展望綜上，MDA5+DM所致RP-ILD作為內(nèi)科棘手且疑難雜癥之一，具有發(fā)病率低、死亡率高等特征，及早診斷及有效治療可有效改善其預后。MDA5+DM疾病本身潛在肺結(jié)構改變、淋巴細胞減少、免疫功能不足及其藥物治療等因素導致患者機會性感染風險明顯增加。感染是該疾病診斷過程中的最常見干擾因素，各種機會性感染更是增加患者的住院費用及死亡率[28]。早期識別感染，明確病原學，積極及準確的抗感染治療對改善MDA5+DM患者預后具有重要意義。另一方面，感染是觸發(fā)MDA5+DM發(fā)病的重要因素，臨床上MDA5+DM所致RP-ILD一旦得到有效控制很少出現(xiàn)RP-ILD再次復發(fā)[29]，那么MDA5+DM得到臨床治愈后是否需要長時間或者終身免疫抑制劑維持治療，是臨床亟需回答的問題，需要進一步臨床研究。因此，深入探討感染與MDA5+DM相關性不僅有利于闡述MDA5+DM發(fā)病機制及預后，還可為MDA5+DM的治療提供新策略。原文參見《王婷,朱豐林.感染與抗MDA5抗體陽性皮肌炎關系的研究進展[J].風濕病與關節(jié)炎,2024,13(04):67-71》
皮肌炎診斷與治療進展（三）五肌炎自身抗體肌炎自身抗體分為肌炎相關自身抗體（MAAs）和肌炎特異性自身抗體兩個亞群。1）肌炎相關自身抗體：診斷特異性較低，亦常見于其他結(jié)締組織?。–TDs），但仍是重要的診斷指標。①抗PMScl抗體，是最常見的肌炎相關自身抗體，可見于各種結(jié)締組織病，主要見于多發(fā)性肌炎共病硬皮?。⊿cl），并增加間質(zhì)性肺病、關節(jié)炎、技工手和雷諾現(xiàn)象的風險。②抗U1?核小核糖核蛋白（U1?snRNP）抗體，僅存在于3%~8%的成年和青少年皮肌炎或多發(fā)性肌炎患者，但在肌炎共病其他疾病患者中比例較高（25%~40%），常見于肌炎共病結(jié)締組織病的患者。研究顯示，抗U1?snRNP抗體對激素治療反應良好。③抗Ku抗體，見于肌炎共病系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）、硬皮病以及混合或未分化結(jié)締組織病患者，陽性率為9%~19%?？筀u抗體陽性的肌炎患者予以大劑量激素（甲潑尼龍250~1000mg/d靜脈滴注），盡管治療反應良好，但間質(zhì)性肺病呈現(xiàn)出嚴重的激素耐藥。④抗干燥綜合征A型和B型抗體（SSA和SSB），在特發(fā)性炎性肌病患者中亦較常見，SSA可見于9%~19%的成年皮肌炎或多發(fā)性肌炎患者、6%的幼年皮肌炎患兒和14%~25%的肌炎重疊患者，SSB可見于2%~7%的多發(fā)性肌炎和4%~12%的皮肌炎患者。（2）肌炎特異性自身抗體：目前已在約50%的皮肌炎和多發(fā)性肌炎患者中檢出肌炎特異性自身抗體。研究顯示，每一種肌炎特異性自身抗體均與一種臨床表型相關，是重要的生物學標志物，有助于診斷和指導治療。①抗氨基酰tRNA合成酶自身抗體（ASAs），迄今已報道8種抗氨基酰tRNA合成酶自身抗體，分別為抗Jo?1、pPL12、PL7、EJ、OJ、KS、Zo和Ha抗體，尤以抗Jo?1抗體最為常見，可見于9%~24%的成年特發(fā)性炎性肌病患者?？拱被RNA合成酶自身抗體陽性的患者診斷為抗合成酶綜合征（ASS），臨床主要表現(xiàn)為間質(zhì)性肺病、雷諾綜合征、技工手、無糜爛性骨關節(jié)炎、發(fā)熱等，有時伴皮疹，此類患者對激素有良好的治療效果，且預后良好。②抗Mi?2抗體，是皮肌炎的特異性標志物，可見于11%~59%的成年皮肌炎患者和4%~10%的幼年皮肌炎患者。抗Mi?2抗體與一系列特征性皮膚改變相關，如Gottron丘疹、日光紅疹、“V型征”、“披肩征”、角質(zhì)層過度生長等。抗Mi?2抗體陽性的皮肌炎患者對免疫抑制治療反應良好，預后較好。③抗小泛素樣修飾物激活酶（SAE）抗體，與皮膚改變和皮肌炎表型相關，而與腫瘤或者間質(zhì)性肺病無關聯(lián)性?？筍AE抗體陽性還可能提示皮肌炎患者存在吞咽困難。④抗TIF1抗體，與成人腫瘤相關肌炎顯著相關，亦可見于幼年皮肌炎患兒但與腫瘤無關聯(lián)性。有研究顯示，抗TIF1抗體陽性的成年和青少年皮肌炎患者發(fā)生嚴重皮膚改變的風險增加。流行病學調(diào)查顯示，白種人群抗TIF1抗體陽性比例高于亞洲人群。⑤抗信號識別顆粒（SRP）抗體，是特發(fā)性炎性肌病的特異性抗體?？筍RP陽性的特發(fā)性肌炎患者病理學特征可見大量肌纖維壞死和再生，炎癥反應少見；臨床表現(xiàn)為嚴重的壞死性肌病，快速進行性肌無力，且對標準治療反應較差。⑥抗MDA5抗體，見于20%~30%的亞裔皮肌炎患者，臨床表現(xiàn)為無肌病型皮肌炎和快速進展性間質(zhì)性肺病。抗MDA5抗體陽性的皮肌炎患者具有特異性皮膚表現(xiàn)，被認為是皮膚血管病變。⑦抗NXP?2抗體，多見于約25%的青少年或成年皮肌炎患者，而多發(fā)性肌炎少見。在男性成年皮肌炎患者中，抗NXP?2抗體與腫瘤顯著相關。抗NXP?2抗體陽性的皮肌炎患者臨床表現(xiàn)為嚴重復發(fā)性肌肉疼痛、近端和遠端肌無力，以及嚴重吞咽困難。⑧抗3?羥基?3?甲基戊二酰輔酶A還原酶（HMGCR）抗體，是免疫介導的壞死性肌病的特異性標志物，并非完全由他汀類調(diào)脂藥所致?？笻MGCR抗體陽性的皮肌炎患者臨床表型與其他特發(fā)性炎性肌病類型相似，即近端肌無力、血清肌酸激酶水平顯著升高、肌電圖呈現(xiàn)肌肉病特征、對免疫抑制治療有反應。肌纖維壞死和變性是特征性病理改變，偶伴特異性炎性細胞浸潤。六其他?近年來，MRI逐漸用于皮肌炎和多發(fā)性肌炎的診斷以及與其他肌肉病的鑒別診斷；亦可用于評估幼年皮肌炎患兒，以避免肌電圖或有創(chuàng)性肌肉組織活檢術。MRI用于定位肌肉組織活檢部位和監(jiān)測治療反應，超聲也可用于區(qū)分正常與病變肌肉組織，正常肌肉組織的超聲表現(xiàn)為肌纖維被肌內(nèi)膜包裹，聚集成束狀，被肌束膜包裹，病變肌肉組織的肌纖維類似強回聲，纖維脂肪層腫脹，伴滲出液。因此，對于有MRI檢查禁忌證的患者，超聲不失為一種選擇。對于疑似特發(fā)性炎性肌病的患者，應進行血清肌酶譜測定、神經(jīng)傳導檢測和針刺肌電圖檢查。多發(fā)性肌炎和絕大多數(shù)皮肌炎患者血清肌酸激酶水平升高，但肌酸激酶正常并不能排除診斷。不同患者之間無法通過肌酶譜比較病情，但同一例患者可通過肌酶譜的變化判斷病情進展。神經(jīng)傳導檢測可評估其他原因?qū)е碌募o力，如重癥肌無力（MG）或Lambert?Eaton肌無力綜合征（LEMS）。皮肌炎的肌電圖表現(xiàn)為特征性“三聯(lián)征”，即纖顫電位和正銳波、波幅降低和時限縮短、插入性刺激和異常高頻放電。針刺肌電圖有助于排除神經(jīng)源性損害。