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疾?。? 肺癌
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個人觀點（2025.8.4）：肺癌的外科治療原則可能會出現(xiàn)顛覆性改變！前言：肺癌的外科治療，解剖性肺葉切除加淋巴結清掃術是多年年以來的基石。但隨著肺癌治療手段的多樣以及保守治療效果的改善，再加上大量磨玻璃肺癌的涌現(xiàn)，這一標準的術式已經(jīng)受到挑戰(zhàn)和松動。2024年版的中華醫(yī)學會診療指南中已經(jīng)將限定條件的亞肺葉切除放在與肺葉切除同樣證據(jù)級別的1類推薦，也就是說肺葉切除作為肺癌外科治療的金標準已經(jīng)不再，某些早期肺癌可以亞肺葉切除。近年來，越來越多的專家學者對這一金標準中的淋巴結清掃術也提出了更多質疑，或許并不必須！而當肺葉切除的天變了，不再是唯一的標準，若再加上淋巴結清掃的不是必須的了，“解剖性肺葉切除加淋巴結清掃術”還能稱為肺癌外科治療的金標準嗎？一、肺癌外科治療的基石“解剖性肺葉切除加淋巴結清掃術”的確立在1995年Ginsberg教授回顧性比較了≤3cmT1N0非小細胞肺癌(NSCLC)手術方式對生存的影響，結果顯示肺葉切除組患者的RFS和OS優(yōu)于亞肺葉切除組，肺葉切除成為浸潤性肺癌手術方式的“金標準”。但到現(xiàn)在為止，這研究畢竟過去的時間太久了，當時入組的是1982年，小于等于3厘米的早期肺癌。那是50多年前的事了！那時候的CT清晰度如何？那時候有沒有磨玻璃結節(jié)？那時候發(fā)現(xiàn)的肺癌多已經(jīng)是晚期，偶然發(fā)現(xiàn)的早期的，也是實性病灶的呀。隨訪胸部CT的普及以及應用增多，清晰度越來越高，近十多年來大量檢出的早期肺癌，雖然病理上也是肺癌，但病期上、生物學行為上應該與上世紀80年代是有巨大差別的！用那時候的研究結論指導現(xiàn)在的治療，顯然有些不合時宜。我有話說：從剛畢業(yè)到外科時不管從書本上，還是前輩教導以及學習指南文獻，肺癌的外科治療一直都是肺葉切除加淋巴結清掃術。只是部分需要袖式切除、聯(lián)合肺葉切除或全肺切除等擴大的術式。二、指南對于肺癌外科手術要求的相應表述（一）國家衛(wèi)健委2022年版肺癌診療指南：1、Ⅰ期NSCLC患者的綜合治療：（1）首選外科手術治療，包括肺葉切除術加系統(tǒng)性肺門和縱隔淋巴結清掃術，以及部分肺葉切除術加選擇性淋巴結清掃術。（2）對于高齡或低肺功能的部分ⅠA期NSCLC患者可以考慮行解剖性肺段或楔形切除術加系統(tǒng)性肺門、縱隔淋巴結清除或采樣術。（3）完全切除的ⅠA、ⅠB期NSCLC患者不推薦常規(guī)應用術后輔助化療、放射治療及靶向藥物治療等。（4）切緣陽性的Ⅰ期肺癌推薦再次手術，任何原因無法再次手術的患者，推薦術后聯(lián)合放療。（5）對于有嚴重的內科合并癥、高齡、拒絕手術的患者可采用立體定向放射治療。2、Ⅱ期NSCLC患者的綜合治療：（1）首選外科手術治療，肺葉切除術加系統(tǒng)性肺門和縱隔淋巴結清除或采樣術。（2）對高齡或低肺功能的患者可以考慮行解剖性肺段或楔形切除術加系統(tǒng)性肺門和縱隔淋巴結清除或采樣術。（3）完全性切除的Ⅱ期NSCLC患者推薦術后含鉑兩藥輔助化療。（4）當腫瘤侵犯壁層胸膜或胸壁時應當行整塊胸壁切除。切除范圍至少距病灶最近的肋骨上、下緣各2cm，受侵肋骨切除長度至少應當距腫瘤5cm。（5）切緣陽性的Ⅱ期肺癌推薦再次手術，任何原因無法再次手術的患者，如果患者身體許可，建議采用術后同步放化療，放療應當盡早開始。3、Ⅲ期NSCLC患者的綜合治療：局部晚期NSCLC是指TNM分期為Ⅲ期的患者。多學科綜合治療是Ⅲ期NSCLC的最佳選擇。局部晚期NSCLC分為可切除和不可切除2大類。（1）可切除的局部晚期NSCLC包括：①對于T3～4N1或T4N0患者，推薦接受手術+輔助化療或根治性放、化療，并可以考慮接受新輔助治療。②N2期單組縱隔淋巴結腫大并且直徑＜3cm，或兩組縱隔淋巴結腫大但沒有融合，并且預期能完全切除的病例，推薦開展多學科討論，推薦新輔助化療±放療+手術、或者手術+化療±放療的治療方案。對于EGFR突變陽性的患者，采用手術+輔助性EGFR-TKI治療±術后放療。推薦行術前縱隔鏡、超聲引導下經(jīng)支氣管針吸活檢或超聲內鏡引導下細針穿刺活檢術檢查，明確N2分期后行術前新輔助化療或新輔助放、化療，然后行手術治療。而對于N2多站淋巴結轉移、同時預期可能完全切除的患者，由于復發(fā)風險較單站N2明顯升高，因此首先推薦根治性同步放化療；同時也可以考慮采用新輔助化療+/-放療+手術±輔助化療±術后放療的綜合治療方案。而對于EGFR突變陽性的患者，同樣推薦可以接受手術+聯(lián)合輔助性EGFR-TKI治療±術后放療。③Ⅱ～ⅢA期的NSCLC，基于ADAURA、EVIDENCE、ADJUVANT和EVAN研究中靶向藥物輔助治療獲益的數(shù)據(jù)，因此推薦對于Ⅱ～ⅢA期的非鱗狀細胞NSCLC、N1～2患者進行EGFR突變檢測。不可切除的Ⅲ期NSCLC患者不在今天討論的話題之內。我有話說：不管是分期早期還是中期，只要能手術的，或者局部晚期的ⅢA期推薦的術式都是肺葉切除或亞肺葉切除（限定條件）加淋巴結清掃或采樣。也就是說基石是：解剖性肺切除，要加淋巴結清掃或采樣。4、針對淋巴結清掃方面的意見：對于符合完全R0切除的概念，要求行系統(tǒng)性或葉系統(tǒng)性淋巴結清掃，必須包括6組淋巴結，其中3組來自肺內（葉、葉間或段）和肺門淋巴結，3組來自包括隆突下淋巴結在內的縱隔淋巴結；分別切除的縱隔淋巴結或切除肺葉的邊緣淋巴結不能有結外侵犯；最高淋巴結必須切除而且是鏡下陰性。指出縱隔/肺門/段門淋巴結清掃是肺癌完全性切除不可或缺的部分，肺葉切除或全肺切除并系統(tǒng)性縱隔淋巴結解剖被認為是肺癌手術的標準術式。但也提到近期高級別循證醫(yī)學證據(jù)表明，部分肺葉切除并肺葉特異性淋巴結清掃的遠期生存率不遜于標準術式，也可作為某些早期肺癌的術式選擇。我有話說：對于淋巴結清掃或采樣是有嚴格要求的，要6組淋巴結，其中3組肺內或肺門，3組縱隔（包括第7組）。部分限定條件的可以肺葉特異性淋巴結清掃，而非系統(tǒng)性清掃。也就是說淋巴結清掃是肺癌外科治療的重要組成部分。（二）中華醫(yī)學會肺癌診療指南2024年版1.、手術方式：解剖性肺葉切除仍是標準術式（1類推薦證據(jù)）。LCSG821前瞻性研究結果顯示，T1期肺癌肺葉切除的局部復發(fā)率明顯低于亞肺葉切除，生存率顯著高于亞肺葉切除，因此，目前早期肺癌的標準術式仍為解剖性肺葉切除（1類推薦證據(jù)）。亞肺葉切除包括解剖性肺段切除術和楔形切除術。（1）解剖性肺段切除：CALGB140503研究提示，對于外周型、長徑≤2cm的NSCLC，在證實了肺門和縱隔淋巴結陰性后，亞肺葉切除5年無病生存率和5年生存率與肺葉切除相似，肺功能保留較之肺葉切除略有提高。JCOG0802研究提示，對于外周型、長徑≤2cm、薄層掃描CT上實性成分占比（consolidationtumorratio,CTR）＞0.5的NSCLC，無復發(fā)生存肺段切除與肺葉切除無顯著差異，總生存肺段切除優(yōu)于肺葉切除但是肺段切除局部復發(fā)率高于肺葉切除。肺段切除在保留肺功能及生存率上是否優(yōu)于肺葉切除，尚需要其他前瞻性臨床試驗結果證實。JCOG1211研究旨在分析長徑3cm以內、CTR0.5以下的磨玻璃影（ground-glassopacity,GGO）為主的ⅠA期肺癌行肺段切除的療效，結果顯示患者的5年無復發(fā)生存率和5年生存率均達到98%。（2）楔形切除：JCOG0804研究提示，對于長徑≤2cm、CTR≤0.25的早期肺癌，手術方式以楔形切除為主（82%），非浸潤性肺癌占97.7%，5年無復發(fā)生存率達到99.7%，且無局部復發(fā)事件。CALGB140503研究中，亞肺葉切除組中肺楔形切除占比近60%，亞肺葉切除組5年無復發(fā)生存率和5年總生存率與肺葉切除組差異均無統(tǒng)計學意義。故在肺門及縱隔淋巴結評估陰性的情況下，肺楔形切除可以用于外周型腫瘤長徑2cm以內的NSCLC。鑒于以上多項大型前瞻性臨床研究，亞肺葉切除術可適用于以下情況（1類推薦證據(jù)）：（1）對于外周型、T1a～b、N0的含有磨玻璃成分的NSCLC，應強烈考慮進行亞肺葉切除術，首選肺段切除術；（2）對于外周型、T1a～b、N0但是肺功能儲備差或者存在其他重大合并癥不適宜進行肺葉切除術的高?；颊撸扑]楔形切除術，其次考慮肺段切除術。亞肺葉切除要求：（1）應保證肺實質切緣≥2cm或≥病灶長徑；（2）除非患者功能狀況不允許，否則在不顯著增加手術風險的情況下，應對N1、N2淋巴結進行采樣。我有話說：學習了2024年版的中華醫(yī)學會指南，發(fā)現(xiàn)在限定條件情況下，肺段切除或楔形切除也是可以與肺葉切除一樣最高級別證據(jù)推薦的，這在此版之前的都不是的，亞肺葉切除是2B類推薦的。2、?淋巴結清掃標準（2A類推薦證據(jù)）：淋巴結清掃及采樣是外科手術的必要組成部分，推薦行系統(tǒng)性清掃或肺葉特異性清掃，推薦清掃時至少包括三組縱隔淋巴結，并且必須包括第7組。對于右側肺癌，推薦可清掃的縱隔淋巴結組數(shù)為2R、4R、7、8、9組，及3A/3P組；對于左側肺癌，推薦可清掃的縱隔淋巴結組數(shù)為4L、5、6、7、8、9組。Ⅰ～Ⅲ期肺癌在術前規(guī)范縱隔分期未發(fā)現(xiàn)淋巴結轉移（PET-CT或EBUS、縱隔鏡檢查陰性）的前提下，淋巴結清掃較采樣并未明顯升期或帶來術后生存優(yōu)勢，但術前僅行常規(guī)影像分期（未行PET或EBUS、縱隔鏡分期）者，仍推薦行淋巴結清掃（1類推薦證據(jù)）。術前影像學顯示純GGO為主（成分＞50%）且術中冰凍為伏壁生長為主的MIA或者T1a病灶，縱隔淋巴結轉移概率極低，可選擇性采樣1～3組（左側第4、5、7組，右側第2、4、7組）縱隔淋巴結。根據(jù)JCOG0802研究中淋巴結清掃的亞組分析，推薦對于肺段切除應行淋巴結清掃或采樣。我有話說：中華醫(yī)學會版的指南也指出淋巴結清掃及采樣是手術的必要組成部分，推薦要求的清掃組數(shù)與衛(wèi)健委版是一樣的。但指出對于Ⅰ～Ⅲ期肺癌在術前規(guī)范縱隔分期未發(fā)現(xiàn)淋巴結轉移的前提下，淋巴結清掃較采樣并未明顯升期或帶來術后生存優(yōu)勢，意即采樣也就夠了。而對于純GGO為主（成分＞50%）且術中冰凍為伏壁生長為主的MIA或者T1a病灶，可選擇性采樣1～3組縱隔淋巴結。三、陳海泉教授發(fā)表的最新文章表明，“掃蕩式”的淋巴結清掃方式會不加區(qū)分地切除無轉移的淋巴結，增加了手術并發(fā)癥風險且影響人體免疫功能。2025年7月22日，美國《臨床腫瘤學雜志》（JCO）在線發(fā)表了復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院胸外科主任陳海泉教授團隊的一項研究，為糾正這一現(xiàn)狀提供了臨床依據(jù)。該研究證實，如果術前或術中準確判斷淋巴結陰性的早期肺癌患者，可以不清掃淋巴結，相較于淋巴結清掃的患者，不清掃淋巴結的患者組生存情況沒有差異，且手術效率更高、術后不良反應更少、住院時間更短。指出當前國際診治指南推薦的早期肺癌根治性手術方式，包括肺葉/肺段切除加上掃蕩式的系統(tǒng)性縱隔淋巴結清掃或者采樣。但這種手術方式在切除轉移淋巴結的同時，無差別切除無轉移淋巴結。增加了乳糜胸、喉返神經(jīng)損傷等手術并發(fā)癥風險。此外，腫瘤引流區(qū)淋巴結對于抗腫瘤免疫具有重要作用。在免疫治療廣泛應用的時代，保留無腫瘤轉移的正常淋巴結對維持機體抗腫瘤免疫應答具有重要臨床價值。此前陳教授還曾提出判斷淋巴結陰性6條標準，研究成果被國際專家共識引用。（1）影像表現(xiàn)為實性成分比例（CTR）≤0.5的磨玻璃成分為主型肺癌沒有縱隔淋巴結轉移；（2）術中冰凍診斷為原位腺癌/微浸潤腺癌/貼壁亞型肺腺癌的患者沒有縱隔淋巴結轉移；（3）腫瘤位于肺上葉尖段的患者沒有下縱隔淋巴結轉移；（4）腫瘤位于肺上葉，且肺門淋巴結陰性，無臟層胸膜侵犯，沒有下縱隔淋巴結轉移；（5）腫瘤位于左下肺背段，且肺門淋巴結陰性，沒有4L組淋巴結轉移；（6）腫瘤位于左下肺基底段，且肺門淋巴結陰性，沒有上縱隔淋巴結轉移。也正基于此，陳海泉教授發(fā)起聯(lián)合國內多家中心開展了一項Ⅱ期的前瞻性觀察性臨床試驗（ECTOP-1003），驗證回顧性研究中提出的6條判斷縱隔淋巴結陰性狀態(tài)標準的準確性達到100%。該研究2023年發(fā)表于《胸部腫瘤學》（JournalofThoracicOncology）雜志，是國際首個發(fā)表的肺癌選擇性淋巴結清掃前瞻性臨床試驗。JTO雜志同期配發(fā)社論，稱之為“精準醫(yī)學時代的精準手術”。研究發(fā)表后被2023年美國胸外科學會（AATS）《磨玻璃診治專家共識》引用。為進一步驗證“免清掃”的臨床價值，陳海泉教授再次發(fā)起聯(lián)合國內多家中心，針對磨玻璃為主型浸潤性肺腺癌，也就是按照標準判斷為淋巴結陰性的患者，開展了一項Ⅲ期前瞻性隨機對照臨床試驗（ECTOP-1009），對比不清掃淋巴結手術與指南推薦的系統(tǒng)性縱隔淋巴結清掃手術的差異。在該臨床研究中期分析時，共入組302例患者，各有151例患者隨機分配到系統(tǒng)性縱隔淋巴結清掃組和不清掃組。兩組基線特征完全匹配，術后病理顯示所有患者都沒有出現(xiàn)淋巴結轉移。隨訪數(shù)據(jù)顯示，清不清掃淋巴結，兩組患者術后的無病生存沒有差異，都是100%。但相比于系統(tǒng)性縱隔淋巴結清掃組，不清掃組的平均手術時間縮短32%、平均出血量減少46%,平均住院時間減少13%；且不清掃組出現(xiàn)CTCAE（常見不良事件評價標準）2級及以上并發(fā)癥的頻率顯著低于系統(tǒng)性縱隔淋巴結清掃組（3.3%對比9.3%），降低64.5%。該研究是國際首個發(fā)表的關于肺癌選擇性淋巴結清掃的Ⅲ期隨機對照臨床試驗，為保留無轉移淋巴結的選擇性淋巴結清掃提供了最高級別的循證醫(yī)學證據(jù)，將為更多患者帶來獲益。我有話說：實際上陳教授從回顧分析得出結論并前瞻性研究來證明結論的可靠性，從而指出了淋巴結陰性的6條標準，并基于此再通過臨床研究確認：在事實上并沒有淋巴結轉移的情況下，為了合乎指南要求進行的系統(tǒng)性淋巴結清掃不但無益，還有機體造成創(chuàng)傷以及增加了并發(fā)癥，反而是有害的。我覺得不正是我之前倡導的“真早期”與“偽早期”理論的一個方面嗎？真早期的病人當然不必清掃淋巴結，肺外周能楔形切除的連肺葉切除或肺段切除都不必要。偽早期的多切何益？已經(jīng)存在微轉移并血行到遠處了，你局部清掃得再干凈，切得再多有什么用呢？四、此前有文章認為已經(jīng)有淋巴結轉移的話，增加切除范圍并不能帶來預后的改善（來源某微信公眾號）這是一篇發(fā)表于《歐洲心胸外科雜志》上的文章，發(fā)表時間2023年9月。文章觀點有幾處關鍵：關鍵點之一：對于淋巴結陰性的1期肺癌，沒有顯示出局部復發(fā)增加對生存的任何不利影響，反而帶上肺葉切除卻與較低的長期生存率相關；關鍵點之二：在淋巴結系統(tǒng)性清掃和病灶R0切除的情況下，擴大切除范圍，再多切一些正常肺組織無法減少肺癌的肺實質或淋巴結進展。關鍵點之三：癌癥不是感染性疾病，不是擴大切除范圍就能解決復發(fā)轉移的問題。當有淋巴結轉移時，它就已經(jīng)是系統(tǒng)性疾病，需要全身治療，而不是局部控制。大家傳統(tǒng)觀點認為癌癥是一種局部疾病，更廣泛的疾病需要更徹底的手術。對于非小細胞肺癌，如果發(fā)現(xiàn)有淋巴結轉移，擔心腫瘤細胞可能在局部區(qū)域有更廣泛的擴散，通過切除更多的正常肺組織，包括可能受累的區(qū)域，可以盡可能地清除腫瘤細胞，減少局部復發(fā)的風險。淋巴結轉移可能意味著腫瘤細胞已經(jīng)在局部淋巴系統(tǒng)中擴散，但難以準確判斷腫瘤細胞是否已經(jīng)通過淋巴系統(tǒng)擴散到其他部位。切除更多的肺組織，包括可能與轉移淋巴結相關的區(qū)域，被認為是一種更保險的策略，以防止?jié)撛诘哪[瘤細胞殘留導致局部復發(fā)。但隨著對癌癥生物學行為的深入研究，人們逐漸認識到癌癥是一種系統(tǒng)性疾病，尤其是當出現(xiàn)淋巴結轉移時，往往意味著腫瘤細胞可能已經(jīng)通過血液循環(huán)等途徑擴散到身體的其他部位，即使切除了更多的正常肺組織，也無法從根本上解決腫瘤的全身性擴散問題。多項大型隨機試驗和臨床研究顯示，在非小細胞肺癌患者中，對于意外發(fā)現(xiàn)淋巴結轉移的情況，肺段切除術與肺葉切除術在總生存率、無復發(fā)生存率等方面并無顯著差異。例如，在JCOG0802/WJOG4607l試驗中，對于外周型、長徑≤2cm的非小細胞肺癌，在證實了肺門和縱隔淋巴結陰性后，肺段切除術5年無病生存率和5年生存率與肺葉切除術相似。而且切除更多的正常肺組織會導致患者術后肺功能下降，影響生活質量，還可能增加術后并發(fā)癥的風險，如呼吸功能障礙、感染等。對于一些肺功能較差或存在其他基礎疾病的患者，過度切除肺組織可能會帶來更大的風險和不良后果。五、葉建明的感悟對于解剖性肺葉切除術，指南已經(jīng)將限定條件的亞肺葉切除推高到與肺葉切除一樣的地位，表明在部分病例中，肺葉切除已經(jīng)不再是早期肺癌的唯一標準術式。陳海泉教授的研究以及歐洲心胸外科雜志上的文章至少表明有淋巴結清掃作為肺癌根治術重要也是必要的組成部分，也有了不同的聲音。其實在我看來，仍然回歸到我只基于臨床現(xiàn)象與邏輯推斷提出的“真早期與偽早期”理論。因為若是真早期，不要說肺葉切除或肺段切除，就算楔形切除，只要完整切除了病灶也就是治愈了，更不要說行淋巴結清掃；若是偽早期，存在了血行微轉移，那么局部的再多切除與清掃都不能改變癌細胞已經(jīng)到遠處去了的現(xiàn)實。當然關鍵是我們無法100%判斷到底是真早期還是偽早期。而目前的知識來講，病理亞型、高危因素、淋巴結清掃的組數(shù)（越徹底清掃越能準確評估分期）、隨訪進展快慢等再結合MRD檢測結果，綜合多方面因素或許能更準確評估。若事實上有淋巴結轉移，則按歐洲胸外科雜志上這篇文章的說法，很可能已經(jīng)是全身性疾病，也就是“偽中期”，而是合并血行微轉移的真晚期！面若按陳海泉教授的淋巴結陰性判定標準，認定為淋巴結陰性的病例，則更趨向于真早期。此外更為重要的，葉建明認為：由于基于基因檢測、PD1檢測等精準檢測結果引入的靶向治療、免疫治療，以及它們與化療、放療的聯(lián)合，加上內科治療方面其他如抗血管生成治療等的進步，對于我定義的“真早期”當然都是不必的，局部切除干凈就夠了；對于我定義的“偽早期”，或中期傳統(tǒng)能手術的病人來說，手術切除與淋巴結清掃在整個治療過程中的權重是下降的。一是由于偽早期或中晚期的病人無法通過擴大切除范圍或清掃淋巴結的徹底性來解決長期預后的問題，二是更多組織的切除與更大的創(chuàng)傷影響后續(xù)其他保守治療手段的實施與耐受性，或許對于以綜合治療措施來提高總生存期的患者來說反而是不利的。所以我們是否可以認為：（1）越是早期的肺癌患者，手術切除的重要性或權重更大，因為切了就是治愈；（2）伴有淋巴結轉移的中期或仍可手術的3A期患者，手術與否或手術能帶來的獲益并不太確切。所以在所有治療手段中的權重理應下降。在決定手術方式、手術范圍、清掃淋巴結情況的時候，要依據(jù)病理類型、惡性程度高低、年齡情況、有無合并慢性疾病等通盤考慮，多學科討論評估手術的利弊，需要改變傳統(tǒng)認為能手術就一定盡量要手術，即便多切影響生活質量也要手術的觀念；(3）越是偏晚期的患者，越要選擇內科為主的保守治療手段，外科盡量只作為姑息的、創(chuàng)傷小的，為了明確診斷或解決局部癥狀的保守治療以外的補充，在整個治療過程中的權重應該更低，更不重要。這樣的思路或許才是真正的以患者為中心、以人為本的貼合實際的態(tài)度。