——西安市中心醫(yī)院腫瘤科董濟民教授提醒您:除了應該“面見及詢問并查體”外，需要攜帶如下資料:一、腫瘤診療相關資料★術前檢查資料(CT/MRI/腔鏡檢查/鉬靶。檢查/B超等)及活檢病理報告?！锸中g(過程)記錄?！镄g后病理報告?！锟鼓[瘤治療前后(手術/內科治療/放療/微創(chuàng)等)的腫瘤標志物、凝血像檢查、血常規(guī)、肝腎功、血糖、電解化驗單?！锟鼓[瘤治療前/后(手術/內科治療/放療/微創(chuàng)等)療效評價的影像資料(CT/MRl/B超/腔鏡檢查報告及片子)★每次抗腫瘤治療的長期和臨時醫(yī)囑★每次出院記錄/小結和住院病歷/入院記錄二、腫瘤治療相關“并發(fā)癥”資料1.與手術相關的毒副反應的診療證據(jù)。如:胃癌術后吻合口漏和狹窄的胃腸造影片。2.與放療相關的毒副反應的診療證據(jù)。如:放射性肺炎CT片、放射性心肌炎的化驗單、心電圖、心臟B超報告及治療藥物。3.與微創(chuàng)介入消融相關毒副反應的診療證據(jù)。如:異位栓塞的DSA證據(jù)。4.與化療相關毒副反應的診療證據(jù)。如:骨髓抑制的化驗單及治療藥物。5.與腫瘤進展相關的診療證據(jù)。如:慢性癌性內臟痛的疼痛評分及治療藥物。三、慢性“合并癥”資料1.營養(yǎng)代謝性疾病的診療資料如:糖尿病的診斷依據(jù)和治療藥物2.心腦血管病的診療資料如:腦梗塞的診斷依據(jù)和治療藥物；心肌梗塞的診斷依據(jù)和治療藥物;3.消化系統(tǒng)疾病的診療資料如:萎縮性胃炎的診斷依據(jù)和治療藥物；返流性食管炎的診斷依據(jù)和治療藥物;4.其他系統(tǒng)疾病的診療資料

——西安市中心醫(yī)院腫瘤科董濟民教授告訴您一、腫瘤綜合治療的方法癌癥綜合治療的方法有“全身治療”和“局部治療”及兼顧局部和全身的“腫瘤血管灌注栓塞術”?！锶碇委煱?1、細胞毒化學治療(全身化療+區(qū)域性化療);2、抗腫瘤血管生成治療;3、分子靶向治療;4、免疫治療;5、ADC藥物治療;6、內分泌治療;7、細胞因子治療;8、中醫(yī)中藥治療;9、姑息性治療等。區(qū)域性化療包括:體腔熱灌注化療+動脈藥盒植入經(jīng)導管化療。★局部治療包括:1、放射治療;2、微創(chuàng)介入治療(各種消融術+腫瘤血管灌注化療栓塞術);3、物理治療(各種熱療)等?！锓派渲委煱?1、外放射;2、內放射(放射性粒子植入);3、近距離放射治療;★外放射治療包括:1、二維的普通放療;2、三維放療(三維適型+三維適型調強+圖像引導的放療等)3、質子和重離子治療;4、中子治療;5、立體定向放療★立體定向放療包括:第一代:伽瑪?shù)?頭刀+體刀+頭體合一刀);第二代:射波刀和T0M0刀;第三代:速鋒刀等?！锵谛g包括:1、冷消融;即:冷凍治療。包括:以色列氬氦刀+北京康博刀+上海靶向刀;2、熱消融:射頻+微波+激光+高強度聚焦超聲治療(超聲刀)3、化學性消融;4、電穿孔(納米刀)。★腫瘤血管灌注化療栓塞術1.腫瘤血管灌注化療術;2、腫瘤血管栓塞術;3、腫瘤血管灌注化療栓塞術二、腫瘤綜合治療的三個階段“強化治療階段”和“鞏固治療=綜合康復階段”及“姑息治療階段”?！緩娀委熾A段】是指有創(chuàng)或副作用的全身和局部治療手段的綜合應用階段。目的:是消滅或控制腫瘤。時長:一般半年至1年?！眷柟讨委?綜合康復治療階段】是鞏固“強化治療療效“”的治療階段。目的:是防止腫瘤復發(fā)和轉移，同時治療強化治療引起的近期和遠期毒副反應。時長:5年。強調:因時間長，多數(shù)醫(yī)生和患者都不重視。腫瘤復發(fā)和/或轉移了才又重視。個別患者又過度重視，導致過度治療，引起中藥/保健品/免疫制劑中毒肝腎功能衰竭，甚至死亡的事件，不斷發(fā)生!鞏固治療方法:是“六維一體的綜合康復治療。包括:1.心理及靈魂的治療及養(yǎng)護(其中最重要的二點，占到復康長壽的50%原因。1)平衡的心理和樂觀的人際關系;2)生活始終有目標和計劃;3)靈魂的養(yǎng)護:人人要有善念。有善念，才會有善言、善行;才會有善果。與自己、與后代、與再世。2.增強免疫力治療;3.中醫(yī)中藥調理亞健康狀態(tài);4.飲食營養(yǎng)治療;5.運動起居治療;6.感官治療(眼視+鼻嗅+耳聽+齒叩咽水+膚肌松(穴位經(jīng)絡按摩)+腔道暢排)?！竟孟⒅委熾A段】是指強化和鞏固治療階段失敗后或初診就為終末期腫瘤(生存期不超過3一6個月)患者的治療。目的:減輕痛苦，提高生活質量的治療。方法:對癥治療。如:止痛治療、止吐治療、臨終關懷等?！九R終關懷階段】終末期腫瘤(生存期不超過3一6個月)患者的治療。目的:有尊嚴的、體面的、無痛苦的離世關懷。方法:滿足心愿、維持尊嚴、沒有或最小痛苦離世。轉換心理需求，實現(xiàn)靈魂圓滿轉歸。強調:不加速、也不延緩死亡。

目前表皮生長因子酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKI）已廣泛應用于一線EGFR突變的非小細胞肺癌（NSCLC）患者，本文就EGFR突變晚期NSCLC患者的全程管理作一簡要闡述。 一、背景： NSCLC已進入分子分型時代，根據(jù)不同的分子特征來選擇相應的分子靶向藥物治療，患者的中位生存時間有望達到3.5年?；隍寗踊虻陌邢蛩幬锊粩嘤楷F(xiàn)， EGFR突變NSCLC患者已有了越來越多的治療選擇，目前TKI是EGFR突變患者一線治療的最佳選擇.EGFR-TKI一代藥物主要包含了吉非替尼、厄洛替尼和埃克替尼，二代藥物主要包含了阿法替尼、Dacomitinib, 三代藥物主要包Osimertinib(AZD9291)和CO1686等。 ? ? 二、一線用藥的江湖地位 既往研究，包括 IPASS研究即第一個在EGFR突變患者中證實一線TK I治療與一線化療相比有更長的PFS、更高的緩解率；及此后的類似研究，NEJ002、WJTOG3405、OPTIMAL、EURTAC、LUX-LUNG 3及LUX-LUNG 6等III期隨機對照研究都證實了：一線應用TKI治療EGFR突變患者時有效率高達55%-82.9%，PFS長達9.2個月-13.1個月，與一線含鉑的兩藥化療相比，PFS和客觀緩解率均顯著提高。奠定了EGFR-TKI在EGFR敏感突變患者中一線治療的地位，成為此類患者首選的治療方案；近年，各權威指南均做出了相應的治療推薦；但一、二代TKI孰優(yōu)孰劣，尚未見充足證據(jù)。 ? 圖一：2016 V4 NCCN指南 中國大陸上市的EGFR-TKI? 吉非替尼（Gefitinib，易瑞沙Iressa） 吉非替尼作為首個被證實可單藥用于EGFR突變陽性的晚期NSCLC的TKI藥物，被國際國內多個指南推薦。吉非替尼可獲得有效的療效和較好的耐受性：中位PFS達8.4-10.8月，ORR達62.1-84.6%，中位OS達21.6-34.8月；在中國上市10年來，中國晚期肺腺癌患者在吉非替尼獲批后中位OS從14.1月提高到33.5月。 厄洛替尼（Erlotinib，特羅凱Tarceva） 中國第二個上市的TKI厄洛替尼，與吉非替尼相比較，CTONG0901研究以及WJOG 5108L均驗證了這兩個藥物的療效無明顯差異。而CTONG–0803及一些回顧性研究表明，厄洛替尼在腦脊液中的濃度似乎優(yōu)于吉非替尼，且對腦轉移具有較好的作用，但與吉非替尼頭對頭研究CTONG0901并未見陽性結果。 埃克替尼（Icotinib，凱美納Conmana） 第一個中國自主研發(fā)的EGFR-TKI，ICOGEN、CONVINCE研究的驗證，現(xiàn)已批準上市，單藥適用于EGFR敏感突變的局部晚期或轉移性NSCLC患者一線治療。而即將在2016 WCLC公布結果的CTONG1201(BRAIN)研究將會公布其腦轉移患者的療效及安全性。 二代TKI 阿法替尼是不可逆的二代EGFR-TKI，于2013年7月在美國獲批用于一線治療晚期或轉移性非小細胞肺癌EGFR19和21外顯子突變的適應癥，目前已在港澳臺上市，尚未在中國大陸上市。而另一個二代TKI達克替尼（Dacomitinib）與一代TKI吉非替尼及厄洛替尼相比較，在疾病無進展生存期和總生存期有一定延長作用，但嚴重的不良反應有可能會限制該藥物的發(fā)展；其在一線用藥的III期臨床研究（ARCHER 1050）也即將公布，作用有待進一步驗證。 三、一線TKI與其他治療的聯(lián)合 TKI聯(lián)合化療治療 早些年開展的靶向同步化療模式的INTACT、TRIBUTE、TALENT研究均因入組非選擇人群而未能得到陽性結果，雖換藥維持治療模式（SATURN）或間插治療模式（FASTACT-II）均有生存獲益，但NEJ005研究證實對于EGFR突變的晚期NSCLC患者，同步聯(lián)合治療較序貫治療模式更勝一籌，并開展了同步聯(lián)合治療對比單藥靶向治療的III期臨床研究(NEJ009)，由此可見聯(lián)合治療模式可能是提高一線治療獲益的較優(yōu)選擇。 今年JCO 報道的JMIT研究［1］，以 EGFR高頻突變的東亞人群為研究對象，對靶向藥物和化療的同步聯(lián)合治療模式進行了進一步探索，雖然OS尚未成熟，但培美曲塞聯(lián)合吉非替尼的PFS為15.8個月，相對于吉非替尼單藥可帶來將近5個月的PFS改善，且沒有明顯增加不良反應的發(fā)生率，這對EGFR敏感突變患者的一線治療策略的選擇有較大的指導意義，但OS是評價該治療策略有效性的最重要指標，期待OS數(shù)據(jù)的后續(xù)報道。 TKI與貝伐單抗聯(lián)合治療 在聯(lián)合治療模式中，EGFR TKIs 的最佳拍檔如何選擇也需要仔細斟酌。 JO25567研究中厄洛替尼聯(lián)合貝伐珠單抗一線治療EGFR突變患者的治療模式的PFS為16.0個月（16.0月 vs 9.7月，P=0.001,5），與JMIT研究接近。III期A+T研究目前正開展中，最終結果需等待進一步研究。 兩種模式比較：培美曲塞無論是在不良反應發(fā)生率還是在效價比方面都比貝伐單抗更具優(yōu)勢。但厄洛替尼聯(lián)合貝伐珠單抗（A+T）具有協(xié)同作用，進一步促進抗腫瘤作用。聯(lián)合方案的設計中對藥物協(xié)同作用以及毒性反應的考量也至關重要， JMIT研究與NEJ009研究設計類似，但JMIT研究并未聯(lián)合鉑類藥物，一方面因為有部分臨床前研究顯示EGFR-TKIs與鉑類直接聯(lián)合可能產(chǎn)生拮抗作用，另一方面鉑類聯(lián)合帶來生存獲益的同時也可能增加相關的治療毒性，未來的臨床應用中是否采用靶向聯(lián)合含鉑雙藥化療方案仍值得探討。 四、EGFR-TKI耐藥發(fā)生機制：再活檢的重要性 一線TKI治療后，其無可避免的耐藥現(xiàn)象，成為進一步提高靶向藥物療效的瓶頸。耐藥分為兩類：原發(fā)性耐藥即為最初就對TKI耐藥，而繼發(fā)性耐藥則是原本對TKI有效的患者治療6-12月后發(fā)生耐藥，又稱為獲得性耐藥，是在EGFR-TKIs治療中值得關注的問題。 Camidge 將EGFR TKI 耐藥分為4 類，包括：①出現(xiàn)耐藥突變，如T790M 突變；②旁路激活，如c-MET 擴增；③表型改變，如腺癌向小細胞肺癌轉化，上皮細胞向間葉細胞轉化（epithelial to mesenchymal transformation，EMT）；④下游信號通路激活，如BIM 的多態(tài)性導致EGFR-TKI 的原發(fā)耐藥，通過MAPK1 擴增直接激活下游增殖信號通路產(chǎn)生EGFR-TKI 的獲得性耐藥［2］。見圖二。 ? 圖二：EGFR-TKI耐藥機制 50-60% 的耐藥機制是EGFR20 號外顯子第790 位點上的蘇氨酸為蛋氨酸所取代（T790M），從而改變了ATP 的親和性，導致EGFR TKI 不能有效阻斷信號通路而產(chǎn)生耐藥。也有一些研究支持T790M 突變具有選擇性，經(jīng)TKI 治療敏感的克隆被殺滅，而含有T790M 突變的耐藥克隆得以保留下來產(chǎn)生耐藥。5%~20% 的EGFR TKI 耐藥是由C-Met 所引起，C-Met 擴增的耐藥機制為C-Met 與ErbB3 結合，繞過EGFR 激活下游PIK3/AKT 介導的信號通路，促使腫瘤細胞增殖，抑制凋亡［3］。另外K-ras 基因突變和BRAF 基因突變及細胞類型的轉變、HER-2 突變等均是耐藥的機制。針對再活檢所檢測到的明確耐藥靶點，再根據(jù)靶點確定方案。 四、TKIs治療策略選擇：不同的進展方式予以不同治療方式 一線TKI耐藥應根據(jù)每個患者的具體情況，進行再穿刺活檢，在精準醫(yī)學的指導下，實施個體化治療。根據(jù)既往報道總結三個主要進展模型的建議［4］，爆發(fā)性進展建議改為二線化療；緩慢進展則繼續(xù)TKI治療聯(lián)合化療；局部進展，如有增大或出現(xiàn)1~2 處新的非靶病灶，沒有癥狀或癥狀沒有變化，可認為屬于癌基因成癮，此階段停藥可能會出現(xiàn)疾病暴發(fā)進展，因此可以繼續(xù)靶向治療聯(lián)合局部治療（見下圖3）。美國Colorado 大學將適合局部治療的情況歸納為：適合全腦放療或腦立體反射或手術切除的沒有腦膜轉移的顱內進展；顱外≤4 個病灶、同時適于體部立體放射或常規(guī)分割放射或外科切除的進展［5］。如出現(xiàn)廣泛進展，則可以根據(jù)IMPRESS 研究的結果（一線TKI耐藥后，予吉非替尼聯(lián)合PP化療治療組對比PP化療組，PFS 并無顯著改善，中位PFS 均為5.4 個月，初步結果顯示對照組較吉非替尼治療組具有更好OS），一線耐藥進展后不再給予TKI，雙藥化療應繼續(xù)作為一線吉非替尼耐藥后疾病進展患者的標準治療。EGFR-TKI 獲得性耐藥后的NSCLC 不是單一疾病，而是多種多樣，采用相同的治療方法進行處理顯然是不合適的。 　?圖3.EGFRTKI耐藥后的臨床管理策略（根據(jù)YangJJ等人「LungCancer.2013；79(1)：33-9.」報道整理；癥狀評分：沒有癥狀計分為0，癥狀沒有變化計分為1，癥狀加重計分為2；腫瘤負荷評分：以非靶病灶評分為代表，病變進展、新出現(xiàn)胸內病變、新出現(xiàn)胸外病變、惡性胸腔積液四種情況各為1分，總分為4分。） EGFR-TKIs耐藥后，IASLC 2015年共識推薦［7］： （1）如果患者的疾病進展不明顯，特別是無癥狀，則繼續(xù)使用EGFR-TKIs進行治療； （2）應該尋找RECIST評估療效外的治療終點，特別是在患者分層的背景下，選擇新的治療組合及； （3）第三代EGFR-TKIs針對T790M的突變，可以應用于使用第一、二代分子靶向藥后，有T790M突變且疾病進展的患者； （4）除了T790M之外，其他的致耐藥機制也應加緊研究，同時應鼓勵患者參與臨床試驗。以鉑類為基礎的化療，可供耐藥后使用。 （5）當出現(xiàn)耐藥后，若轉向第三代EGFR-TKIs，應以影像學疾病進展的情況為依據(jù)，而不應該單獨檢測cfDNA中T790M的情況。這是基于cfDNA中T790M的靈敏度變化范圍而決定的。 三代TKI選擇： 奧希替尼Osimertinib(AZD9291)：是新一代不可逆性EGFR-TKI，對EGFR 敏感突變和T790M耐藥突變均有更好的作用6。Osimertinib于2015年11月13日經(jīng)FDA加速批準上市，用于治療EGFR-TKI耐藥后攜帶T790M突變的NSCLC患者。針對T790M突變患者，Osimertinib能夠帶來61%的緩解率和9.6個月的中位PFS獲益，且皮疹等不良反應發(fā)生率較低，因此Osimertinib是這部分患者的最佳治療選擇。同時Osimertinib一線治療EGFR突變患者也有著令人滿意的效果，從2015 ASCO公布的60例患者數(shù)據(jù)來看， ORR為73%，DCR達到97%。目前Osimertinib對比一代EGFR-TKI一線治療EGFR突變晚期非小細胞肺癌III期臨床研究（FLAURA）研究尚在進行中，期望該研究能告訴我們 ?三代EGFR-TKI一線治療能否超越一/二代TKI，進一步延緩耐藥？ Rociletinib(CO-1686)是另一個第三代EGFR-TKI 藥物，2015年4月NEJM發(fā)表TIGER-X的初步研究結果顯示，未經(jīng)確認的T790M陽性500mg組CO-1686治療的ORR=60%，625mg組ORR=54%；2015年11月FDA要求對療效再次進行確認，結果顯示500mg組ORR=28%，625mg ORR=34%，療效穩(wěn)定性欠佳，由于CO-1686同時伴有較嚴重的毒副反應，即高血糖癥及心電圖QT波延長，因此美國FDA并未批準其上市，要求繼續(xù)對其毒副反應和療效進行深入研究。Clovis必須完成現(xiàn)在的TIGER-3三期臨床，即使上市也得2019年。 BI 1482694 (HM61713) 在EGFR-TKI耐藥之后攜帶T790M突變的患者，使用II期推薦劑量800mg/天，顯示了有效性和良好的安全性；獨立評估且確認的ORR為46%；最常見藥物相關不良反應是惡心，腹瀉以及皮疹、瘙癢；一項正在進行的II期研究ELUXA1將進一步驗證BI 1482694在T790M突變NSCLC中的療效和安全性。 艾維替尼中國自主研發(fā)的第三代TKI，臨床前期數(shù)據(jù)示一線TKI耐藥后可起作用，目前正進行臨床研究，結果有待進一步公布。 顱內進展 大概25%–30%的患者初診時即診斷為顱內轉移，而40-50%患者會在治療的過程中出現(xiàn)CNS轉移。既往零星報道，CNS轉移更常見于EGFR突變患者，而今年剛發(fā)表在JTO的文章證實，腦膜轉移在EGFR突變患者常見（發(fā)生率9.4% vs 1.7%），其可能與突變患者生存期延長，一、二代TKI在顱內濃度低相關。CNS轉移成為制約患者生存的重大因素之一。 IASLC 2015年共識推薦： （1）需根據(jù)患者腦轉移灶的個數(shù)和大小進行選擇， SRS相比WBRT的神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥更小，是臨床常用的一種顱內局部治療手段，可在合適的條件下采用； （2）對于轉移灶個數(shù)相對局限且無癥狀的腦轉移患者，可在治療初期使用TKI進行治療。? 然而，在2016年ASCO報道的AZD9291及AZD3759對顱內病灶的控制，有可能改變常規(guī)臨床治療策略。最受關注的無疑就是在2016 ASCO上大放異彩的奧希替尼（AZD9291）。BLOOM研究中，7例患者（33%）達到已確認的影像學好轉; 9例患者（43%）達到已確認的顱內疾病穩(wěn)定（SD），2例未確認的顱內SD。提示奧希替尼在CNS轉移中具有顯著的療效。 AZD3759 是第一個為有效透過血腦屏障治療腦轉移而設計的EGFR抑制劑，旨在克服EGFR突變的CNS轉移，ASCO中報道AZD3759治療腦實質轉移和腦膜轉移NSCLC的I期研究提示AZD3759是可耐受的，可達到抑制靶病灶，顱內抗腫瘤效果可觀。提示AZD3759在CNS轉移中獲得顯著療效。 五、總結 “同樣生活在一個世界，為什么中國沒有這么多的治療選擇”，最后引用吳一龍教授在2015年肺癌年終大盤點中的兩張總結，這仍需要一代代人的努力，更好地改善肺癌患者生活質量，延長壽命。