復(fù)發(fā)難治DLBCL治療選擇NCCN指南中DLBCL患者分為適合移植與不適合移植的兩種。適合移植的患者對于可移植患者，復(fù)發(fā)難治DLBCL治療主要手段為挽救性化療隨后進行移植。美羅華前時代，PARMA研究表明移植患者EFS及OS均顯著優(yōu)于傳統(tǒng)化療，此時移植是比較標準的二線治療方法。EMBA回顧性分析表明，ASCT能為大多數(shù)患者帶來更長的緩解期。既往未應(yīng)用過美羅華的ASCT患者中，有66%DFS＞CR1；應(yīng)用過美羅華的患者中DFS＞CR1的比例也更高。一項移植相關(guān)死亡率的臨床回顧性分析發(fā)現(xiàn)，異基因干細胞移植相關(guān)死亡率（Allo-BMT）顯著高于自體干細胞移植（auto-BMT），但自體干細胞移植緩解程度不如異基因干細胞移植，淋巴瘤進展死亡率更高，因此二者總體生存沒有差異。事實上由于異基因干細胞移植入組患者相對更多，對難治復(fù)發(fā)的DLBCL總體生存時間比較短，移植相關(guān)死亡率較高。不適合移植的患者 對于沒有移植適應(yīng)征的復(fù)發(fā)難治患者，美羅華時代，目前二線方案不盡如人意，ORR 50~%70，治愈率10%左右;三線方案有效率不超過40%，治愈率幾乎為0的。以上兩方案均無效的患者目前無法治愈，需要后續(xù)的姑息治療及安慰治療。事實上，挽救性治療目的就讓患者能夠達到CR或接近CR以實現(xiàn)自體干細胞移植甚至異基因移植。 推薦化療方案 目前指南未明確推薦復(fù)發(fā)后重復(fù)原化療方案，可能是由于蒽環(huán)類的耐藥問題及蒽環(huán)超量的問題。目前推薦的化療方案主要是DHAP、ESHAP、GDP、GemOx、ICE、MINE、CEPP等，但唯一含有蒽環(huán)類的化療方案是劑量調(diào)整的EPOCH方案。血液科和腫瘤科的醫(yī)生對復(fù)發(fā)難治的化療方案選擇有所不同。挽救性方案目前主要的二線挽救性方案包括CORAL,R-ICE及二代R-DHAP，R-GDP,O-DHAP。其中，CORAL試驗的近期療效最好，ORR 60%以上，大于一半的患者接受了移植，三年P(guān)FS相對優(yōu)于LY12及ORCHARRD?？傮w來講這種二線方案的近期療效為40~60%，移植率不超過50%。不適合移植的，二線挽救方案部分緩解或未緩解的患者，需要在治療方案中加入新藥以提高緩解率，包括伊布替尼、來那度胺、硼替佐米、苯達莫司汀、O藥、抗PD-1抑制劑等。 ABC型DLBCL存在NF-κB靶基因的高表達，硼替佐米單藥或聯(lián)合化療方案對這一類型DLBCL具有很好療效，R-CHOP方案后ABC型復(fù)發(fā)難治的DLBCL加入硼替佐米，生存可提升至10.8個月，遠高于不加入組的3.4個月。伊布替尼是BTK抑制劑，作用于B細胞表面抗原。伊布替尼單藥運用于復(fù)發(fā)難治DLBCL的一二期臨床研究顯示，中位PFS為1.64個月，中位OS為6.4個月。進行亞組分析發(fā)現(xiàn)ABC型DLBCL從中獲益更大，近期ORR 37%，總OS達10個月，而GCB型僅3個月。伊布替尼聯(lián)合R-ICE方案用于復(fù)發(fā)難治的適合干細胞移植患者的小樣本研究顯示，GC與non-GC近期CR率分別為33%和100%，總CR達55%，總生存相對延長，中位生存未達到。伊布替尼聯(lián)合R-GDP方案并未提高ORR，反而增加了不良事件的發(fā)生，因此聯(lián)合方案使用應(yīng)慎重。 來那度胺最早應(yīng)用于多發(fā)性骨髓瘤，現(xiàn)在濾泡淋巴瘤和彌漫大B細胞淋巴瘤中應(yīng)用都較為廣泛。在復(fù)發(fā)難治的DLBCL一項二三期臨床研究中，對比了來那度胺單藥與研究者認為合適的治療方案如gemcitabine、rituximab、etoposide或oxaliplatin等，來那度胺近期療效PFS和OS都優(yōu)于研究者選擇的治療方案，亞組分析顯示non-GCB型患者使用來那度胺獲益更顯著。來那度胺聯(lián)合美羅華具有協(xié)同增效的機制，因此有在R2的基礎(chǔ)上聯(lián)合伊布替尼治療non-GCB型不適合移植的復(fù)發(fā)難治DLBCL的臨床研究，近期療效ORR 47%,CR 31%，CR持續(xù)時間最長達27個月。同時，iR2方案安全可控，患者可耐受，后續(xù)結(jié)果值得期待。Bcl-2常表達于DLBCL中，因此Bcl-2抑制劑維奈托克常用于DLBCL患者的治療中。維奈托克單藥用于非霍奇金淋巴瘤，ORR 44%；維奈托克聯(lián)合RICE方案用于R/R DLBCL中，近期ORR達84.6%，CR 69.2%，顯示維奈托克聯(lián)合化療可以進一步提高患者療效。PD-1的K藥用于PMBCL挽救治療研究顯示，在初始包含阿霉素的治療后原發(fā)難治/復(fù)發(fā)的PMBCL使用PD-1抑制劑療效不佳，但復(fù)發(fā)患者ORR為22%；在初始包含蒽環(huán)類藥物治療后R/R PMBCL總緩解率（25%）顯著低于R/R DLBCL患者（48%），2年OS同樣顯著更低（15% vs 34%）。PMBCL存在許多腫瘤分子生物學(xué)的改變，可能適用于新的靶向治療，如PMBCL的PDL點位9p24.1基因改變導(dǎo)致PDL1/2的過度表達，成為K藥在DLBCL中應(yīng)用的基礎(chǔ)。KEYNOTE-013和KEYNOTE-170兩項臨床研究ORR分別為48%和45%，中位PFS分別為10.4個月和5.5個月，使用聯(lián)合治療提升抗PD-1治療的療效可能是未來的研究方向。 我國血液腫瘤方面CAR-T的研究可以與美國媲美。2018年EHA公布了三項CAR-T用于復(fù)發(fā)/難治DLBCL的臨床研究，均取得了不錯的近期療效。Axicabtagene ciloleucel ORR最高可達82%，tisagenlecleucel ORR 56%，JCAR017為79%。JULIET研究最新隨訪結(jié)果顯示83%的患者達到CR，并可維持12個月。CAR-T可能是復(fù)發(fā)難治DLBCL患者治療的新希望。復(fù)發(fā)難治DLBCL的治療進展抗CD47抗體抑制劑巨噬細胞的checkpoint抑制劑-抗CD47抗體抑制劑是一個讓我們期待的新藥物。抗CD47/Hu5F9-G4聯(lián)合利妥昔單抗在R/R-NHL的Ib期臨床研究對DLBCL患者ORR40%，CR率可達33%，結(jié)果令人驚喜雙特異性抗體雙特異性抗體包括含有Fc段和不含F(xiàn)c段的兩種。含有Fc段的抗體溶解性、穩(wěn)定性好，半衰期長，具有ADCC和CDC效應(yīng)；不含F(xiàn)c段的體型小，使用量較少，經(jīng)濟花費較低。BiTE雙特異性抗體作用于腫瘤細胞的CD19抗原和T細胞的CD3抗原，在15例患者中近期有效率可達22%，OS還未達到。 Mosunetuzumab在I期和Ib期臨床研究中，對兩組DLCBL患者給予不同劑量，CR率分別可達10%和19%。另外一個令人期待的藥物是Pola，它是抗體-藥物偶聯(lián)物，一端連接著抗CD79b抗體，另一端連接著“生物炸彈”的藥物，其作用機制為Pola與腫瘤細胞結(jié)合后，抗體內(nèi)吞，溶酶體釋放，破壞了腫瘤細胞。GO29365臨床試驗對比了BR方案聯(lián)合與不聯(lián)合Pola的療效及安全性，結(jié)果表明相比BR方案，Pola-BR方案能夠顯著改善R/R DLBCL患者的PFS和OS，ORR可達45%，CR率40%，INV評估BOR 70%，CR 58%，7名患者持續(xù)緩解時間超過20個月。46例患者中位隨訪45.9個月，中位生存達27.6個月，2年P(guān)FS 31.4%。 總結(jié)① 挽救化療后行HDT-ASCT仍然是復(fù)發(fā)難治DLBCL的基礎(chǔ)。② 挽救性化療聯(lián)合新藥可以進一步提高近期緩解率，增加移植的機會，但組合方案仍有待于優(yōu)化和個體化。③ B細胞淋巴瘤靶點已經(jīng)不止CD20，開發(fā)多靶點的治療方式以及免疫抑制劑的臨床應(yīng)用將使更多患者獲益。④ 目前正在研究最好的組合療法來中和隨之帶來的耐藥性，同時提高選擇性。

ESCORT:首個針對中國食管鱗癌的研究卡瑞利珠單抗免疫治療較傳統(tǒng)化療現(xiàn)在延長患者OS作者：遼寧省腫瘤醫(yī)院 消化內(nèi)科一病區(qū) 王哲 副主任醫(yī)師食管癌是消化系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤之一, 我國食管癌的發(fā)病率及死亡率居世界第1位. 目前食管癌的治療方式主要是內(nèi)鏡、手術(shù)、化療和放療。 這些傳統(tǒng)治療手段雖然取得了一定的臨床效果, 但對生存期的改善并不明顯. 目前的多項研究表明, 腫瘤免疫微環(huán)境在食管癌發(fā)生發(fā)展中起著很重要的作用。已經(jīng)完成和正在進行的食管癌免疫治療的臨床試驗肯定了免疫治療在食管癌中的巨大潛力。 免疫療法與現(xiàn)有的或者新的治療模式相結(jié)合將是食管癌治療的最佳治療策略。 臨床治療中，化療有效率達到40%~60%，但容易出現(xiàn)耐藥，耐藥后患者中位生存期僅5~10個月。PD-1/PD-L1免疫檢查點抑制劑的臨床應(yīng)用帶來了惡性腫瘤治療的變，也為食管癌治療的突破帶來了新的機遇。ESCORT研究室一項探索PD-1抑制劑卡瑞利珠單抗二線治療中國晚期食管鱗癌的III期臨床研究，全國44家研究中心共同參與，也是目前最大樣本量的中國晚期食管癌人群的臨床研究。ESCORT研究結(jié)果顯示，單藥卡瑞利珠單抗治療晚期食管癌，與化療相比較，OS延長超過2個月。根據(jù)PD-L1表達進行分層，TPS評分（腫瘤細胞陽性比例評分）大于1的患者，OS延長3個月，提示PD-L1表達水平高的患者，應(yīng)用卡瑞利珠單抗更可能獲益。對于局部晚期不可切除的食管癌或轉(zhuǎn)移性食管癌的一線治療的探索中，卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼獲得ORR（客觀反應(yīng)率）高達80%，DCR（疾病控制率）達到96.7%，并且不良反應(yīng)可控。ESCORT研究證明了卡瑞利珠單抗在晚期食管癌的療效及安全性，并且提示免疫生物制劑聯(lián)合抗血管藥物治療是晚期食管癌值得探索的聯(lián)合治療方案。這一方案也給臨床治療中晚期食管癌患者的治療提供了更好的方案。

結(jié)直腸癌的發(fā)生并非一朝一夕，據(jù)統(tǒng)計，一個突變細胞生長為惡性腫瘤所經(jīng)歷的時間，平均竟超過30年。而就在不經(jīng)意間，一個微小的生活習(xí)慣也許就在發(fā)揮著致癌的作用。近年來，結(jié)直腸癌已經(jīng)緊隨肺癌，成為發(fā)病率第二高的癌癥，引起人們的重視。精準治療給結(jié)直腸癌患者帶來新希望隨著靶向治療療效與基因分型相關(guān)研究的深入，靶向藥物已成為結(jié)直腸癌患者個體化治療和綜合治療的新選擇，靶向治療策略也從結(jié)直腸癌的三線或二線治療推進到了一線治療。靶向藥物的出現(xiàn)改善了結(jié)直腸癌患者的治療預(yù)期，其與化療藥物的聯(lián)合進一步延長了患者的生存期。結(jié)直腸癌治療常用的靶向藥物主要包括以表皮生長因子受體（EGFR）為靶點和以血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）為靶點的兩類藥物，例如前者西妥昔單抗和帕尼單抗，后者有雷莫蘆單抗、貝伐珠單抗和瑞戈非尼。其他生物標記物如KRAS、BRAF、PIK3CA、MSI及PD-L1等的靶向藥也紛紛走進臨床試驗，相信不久的將來會有更多靶點的藥物問世，造福結(jié)直腸癌患者。正視結(jié)直腸癌個體差異，基因檢測勢在必行？結(jié)直腸癌的治療與腫瘤分期有關(guān)，治療應(yīng)遵循個體化治療的原則。通過基因檢測，找到癌變的驅(qū)動基因，通過靶向治療聯(lián)合化療，生存期顯著延長。對于KRAS野生型患者，與最佳支持治療相比，西妥昔單抗單藥治療可顯著延長患者OS（9.5個月vs4.8個月），但KRAS突變型患者卻未能從中獲益。這提示我們，靶點為EGFR的西妥昔單抗的使用，還要檢測患者KRAS突變情況，基因檢測起到了不可替代的作用。目前可實現(xiàn)治療的靶點及靶向藥物VEGF：貝伐珠單抗、阿帕西普VEGFR：雷莫蘆單抗、瑞戈菲尼、呋喹替尼EGFR：西妥昔單抗，帕尼單抗PD-1/PDL-1：帕姆單抗、納武單抗CTLA-4：易普利單抗BRAF：維莫非尼NTRK：拉羅替尼靶向治療的療效預(yù)測目前晚期結(jié)直腸癌的療效預(yù)測有兩個方面，一個是腫瘤位置，另一個是腫瘤的微衛(wèi)星不穩(wěn)定狀態(tài)（MSI）左側(cè)結(jié)腸癌預(yù)后要優(yōu)于右側(cè)。微衛(wèi)星不穩(wěn)定性高是預(yù)后良好的因素，而MSI-H的結(jié)直腸癌中BRAF突變率約50%；免疫檢查點抑制劑是MSI-H類型患者的有效治療方法。寫給腸癌患者的話腸癌的治療已經(jīng)進入靶向治療及免疫治療時代，每個患者都應(yīng)該通過MSI檢測，RAS和BRAF突變分型分型，PD-L1檢測，通過對分子遺傳譜的分析，設(shè)計針對每個患者精準的治療方案，精準醫(yī)學(xué)診療對比傳統(tǒng)放化療已經(jīng)將生存期翻起數(shù)倍，甚至有些腫瘤有機會治愈。