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疾病： 男性不育
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精子發(fā)生障礙分型診治：“一分為三”最新數(shù)據(jù)表明，我國(guó)出生人口與育齡夫婦的生育力持續(xù)下降，不孕不育的發(fā)病率在育齡人群中已高達(dá)18%，主要原因之一是精子發(fā)生障礙。精子發(fā)生障礙是配子發(fā)生障礙的重要類型，是不孕不育的疑難重癥，當(dāng)前缺乏診斷分型與指導(dǎo)性治療方案。01什么是精子發(fā)生障礙精子發(fā)生是指精原干細(xì)胞自我更新與增殖分化，精母細(xì)胞減數(shù)分裂與精子形成三個(gè)連續(xù)的過(guò)程。遺傳、先天缺陷、環(huán)境和不良生活習(xí)慣等多種因素都會(huì)對(duì)精子發(fā)生產(chǎn)生影響。在精子發(fā)生過(guò)程中，生精細(xì)胞（如精原細(xì)胞、精母細(xì)胞和精子細(xì)胞）定向分化為精子的過(guò)程受到嚴(yán)重?fù)p傷，這可能導(dǎo)致重度少精子癥、隱匿精子癥或非梗阻性無(wú)精子癥，即所謂的精子發(fā)生障礙。02精子發(fā)生障礙“一分為三”分型定義本文參考國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)與男性不育臨床研究，基于生精障礙臨床樣本庫(kù)，將生精障礙分為“局灶型”、“阻滯型”與“衰竭型”三種類型。局灶型：當(dāng)大部分睪丸生精小管無(wú)精子，而局部生精小管有精時(shí)，命名為“局灶型”。阻滯型：當(dāng)睪丸精子發(fā)生進(jìn)行到某一階段，而沒(méi)有實(shí)現(xiàn)完整精子發(fā)生，出現(xiàn)精子發(fā)生停滯，命名為“阻滯型”。衰竭型：當(dāng)生精微環(huán)境破壞嚴(yán)重，或者生精小管僅有個(gè)別生精細(xì)胞存在，提示睪丸精子發(fā)生功能?chē)?yán)重受損，趨于衰竭，命名為“衰竭型”。值得注意的是：三型之間可以相互轉(zhuǎn)化，并非一成不變。03精子發(fā)生障礙分型診斷局灶型：常見(jiàn)于Y染色體無(wú)精子癥因子c區(qū)缺失、腮腺炎性睪丸炎、隱睪或克氏征等病史。通過(guò)病史、精液分析、遺傳學(xué)檢測(cè)，尤其離心找精子來(lái)確認(rèn)是否為局灶型，比如精液中有稀少精子，或者離心見(jiàn)精子，排除不全梗阻因素導(dǎo)致的重度少精子癥?！熬衷钚汀苯?jīng)穿刺取精術(shù)或者顯微取精術(shù)能夠發(fā)現(xiàn)局限性生精灶。阻滯型：其睪丸往往大小正常、促性腺激素（卵泡刺激素或黃體生成素）多正常或略高于正常值，經(jīng)染色體核型、Y染色體微缺失、全外顯子組測(cè)序多見(jiàn)遺傳學(xué)異常，例如：性染色體與常染色體平衡易位，引起減數(shù)分裂障礙?！白铚汀彪m然睪丸體積正常，但是實(shí)施取精手術(shù)，僅能發(fā)現(xiàn)較多生精細(xì)胞，病理檢查生精小管Johnsen評(píng)分在4～7分，多阻滯于精母細(xì)胞階段。衰竭型：多無(wú)明顯原因，常表現(xiàn)為睪丸體積小于正常、性激素水平顯著異常（卵泡刺激素顯著升高）。“衰竭型”往往經(jīng)內(nèi)分泌治療或手術(shù)取精，從精液中或睪丸中均不能發(fā)現(xiàn)精子，且其生精細(xì)胞缺乏，或僅發(fā)現(xiàn)支持細(xì)胞或偶見(jiàn)生精細(xì)胞。04精子發(fā)生障礙分型治療局灶型：患者首選內(nèi)分泌治療。研究表明，芳香化酶抑制劑可以提高睪丸內(nèi)源性雄激素水平，促進(jìn)精子發(fā)生。對(duì)于內(nèi)分泌治療持續(xù)3～6個(gè)月后未獲得足夠療效的患者，考慮進(jìn)行顯微取精術(shù)，以獲取精子并通過(guò)凍融技術(shù)輔助生殖。阻滯型：一般經(jīng)全外顯子組測(cè)序、染色體核型分析及Y染色體微缺失檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)明確的遺傳變異。對(duì)沒(méi)有明顯遺傳學(xué)異?！白铚汀鄙系K，可嘗試內(nèi)分泌治療，每月定期復(fù)查，精液離心尋找精子。手術(shù)一般選擇睪丸活檢，明確病理類型，確診阻滯程度，不建議常規(guī)實(shí)施顯微取精術(shù)。未來(lái)可探索通過(guò)納米脂質(zhì)體遞送特異性mRNA至生精小管，以干預(yù)阻滯過(guò)程。衰竭型：目前應(yīng)基于樣本庫(kù)與多中心研究數(shù)據(jù)，從更廣泛的家系研究或表觀遺傳角度探討致病原因，或基于原始生殖細(xì)胞向精原干細(xì)胞定向分化的視野，探索治療靶點(diǎn)。有研究報(bào)道FANCM致病變異，導(dǎo)致睪丸生精衰竭，睪丸中僅僅見(jiàn)支持細(xì)胞或偶見(jiàn)生精細(xì)胞。對(duì)這類患者應(yīng)尋找早期干預(yù)措施，尋找預(yù)防生精衰竭的診療方法。三型分類法強(qiáng)調(diào)根據(jù)患者病因個(gè)性化定制治療方案，對(duì)實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)醫(yī)療具有重要意義。分型診療目的在于減少非必要的顯微取精手術(shù)，以降低醫(yī)療資源消耗和患者負(fù)擔(dān)。參考文獻(xiàn)[1]中華預(yù)防醫(yī)學(xué)會(huì)生育力保護(hù)分會(huì),中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)生殖醫(yī)學(xué)專業(yè)委員會(huì).育齡人群不孕不育防治臨床實(shí)踐指南（2024）[J].中華生殖與避孕雜志,2024,44(12)：1215-1234.[2]楊增明,孫青原,夏國(guó)良,等.生殖生物學(xué)（第二版）[M].北京：科學(xué)出版社,2019:113-123.[3]DuL,ChenW,ChengZ,etal.NovelGeneRegulationinNormalandAbnormalSpermatogenesis[J].Cells,2021,10(3):666.[4]SubriniJ,TurnerJ.Ychromosomefunctionsinmammalianspermatogenesis[J].Elife,2021,10:e67345.[5]JenardhananP,PanneerselvamM,MathurPP.Effectofenvironmentalcontaminantsonspermatogenesis[J].SeminCellDevBiol,2016,59:126-140.[6]李宏軍,洪鍇,李錚,等.男性不育診療指南[J].中華男科學(xué)雜志,2022,28(01):66-76.[7]BoehmU,BoulouxPM,DattaniMT,etal.Expertconsensusdocument:EuropeanConsensusStatementoncongenitalhypogonadotropichypogonadism--pathogenesis,diagnosisandtreatment[J].NatRevEndocrinol,2015,11(9):547-564.[8]ModgilV,RaiS,RalphDJ,etal.Anupdateonthediagnosisandmanagementofejaculatoryductobstruction[J].NatRevUrol,2016,13(1):13-20.[9]YeL,HuangW,LiuS,etal.ImpactsofImmunometabolismonMaleReproduction[J].FrontImmunol,2021,12:658432.[10]曹云霞,高明.精子發(fā)生障礙的遺傳學(xué)研究進(jìn)展[J].國(guó)際生殖健康/計(jì)劃生育雜志,2014,33(3):182-185.