目的：觀察達雷妥尤單抗（Dara）治療難治復發(fā)白血病/淋巴瘤的療效。方法：回顧性分析2019年1月至2021年6月鄭州大學第一附屬醫(yī)院接受Dara治療的7例難治復發(fā)性白血病/淋巴瘤患者的臨床資料。結果：治療前7例患者均存在CD38表達，中位表達量約91%（50~100%）。所有患者接受中位4（1~6）次Dara治療。5例（71.4%）患者采用Dara聯(lián)合化療，1例（14.3%）采用Dara聯(lián)合維A酸，1例（14.3%）采用Dara單藥治療。治療后1例（14.3%）患者獲得CR，3例（42.9%）患者獲得PR，總有效率57.2%。其中1例難治急性髓系白血?。ˋML）患者經2個劑量Dara聯(lián)合化療后完全緩解，現(xiàn)已無病生存11個月，1例ALL患者經2個劑量Dara聯(lián)合化療后MRD下降90.2%，2例髓外浸潤患者Dara治療后復查CT示淋巴結及軟組織腫塊明顯較小，評估為部分緩解。結論：Dara可成功誘導難治AML緩解并維持較長的無病生存期，同時可對髓外組織產生抗腫瘤作用。?難治復發(fā)性白血病/淋巴瘤患者預后不佳，其長期存活率低于25％。傳統(tǒng)的挽救性化療緩解率較低，同時因患者原發(fā)耐藥、藥物累積的毒性作用、臟器功能衰退等原因限制了治療方案的選擇。因此，探索高效且不良反應少的誘導化療方案是改善此類患者預后的首要前提。CD38廣泛表達于漿細胞、淋巴細胞和髓系細胞，以CD38為靶點的達雷妥尤單抗（Dara）在難治復發(fā)多發(fā)性骨髓瘤中顯示很好的臨床療效和良好的安全性[1]。Dara具有多種作用機制，通過補體依賴性細胞毒性、抗體依賴性細胞毒性、抗體依賴性細胞吞噬作用、程序性細胞死亡、酶活性調節(jié)和免疫調節(jié)活性等同時靶向腫瘤細胞和腫瘤微環(huán)境[2]。國外已有文獻報道Dara對難治復發(fā)白血病及淋巴瘤患者安全有效[3]，國內僅見個案報道[4,5]。我們應用Dara治療難治復發(fā)性白血病/淋巴瘤患者7例，現(xiàn)報告如下：病例和方法1.病例資料：7例難治復發(fā)性白血病/淋巴瘤患者均為我院血液科2019年1月至2021年6月收治的住院患者，其中男性5例，女性2例，中位年齡21（17~52）歲；急性髓系白血?。ˋML）3例，B系急性淋巴細胞白血?。˙-ALL）2例，T系急性淋巴細胞白血?。═-ALL）1例，T淋巴母細胞淋巴瘤（T-LBL）1例；診斷根據(jù)WHO2016前體淋巴細胞腫瘤分類，難治和復發(fā)患者的診斷標準參見文獻[6,7]，其中難治患者3例，復發(fā)患者4例。異基因造血干細胞移植（allo-HSCT）后復發(fā)患者1例，嵌合抗原受體T細胞（CAR-T）治療后復發(fā)1例，經allo-HSCT及CAR-T治療后多次復發(fā)患者1例，髓外復發(fā)1例。7例患者治療前均存在CD38表達，中位表達量91%（50~100%）。接受Dara治療前的中位病程為15（2~65）個月，曾接受中位8（2~18）個療程的化療。7例患者基本資料見表1。2.治療方案：單藥使用Dara的劑量為16mg/kg，每周1次。聯(lián)合用藥時Dara的劑量為8mg/kg，每周1次。一般情況較差患者采用小劑量Dara（100mg）每周1次。給藥前均給予靜脈糖皮質激素、抗組胺藥、解熱鎮(zhèn)痛藥預防輸注反應。給藥期間根據(jù)患者有無輸注反應調整輸注速率，如出現(xiàn)常見不良反應術語評定標準(CTCAE5.0版)3級及以上不良反應則停藥。3.隨訪：總生存時間（OS）定義為患者第一次使用Dara至死亡或隨訪結束的時間。隨訪截止2021年12月1日，中位隨訪時間為2（1~13）個月。4.療效評價：白血病療效參照張之南等[8]主編《血液病診斷及療效標準》；LBL療效評價采用2014年Lugano會議修訂標準。結果1.臨床療效及轉歸：7例患者接受中位4（1~6）次Dara治療。5例（71.4%）患者接受Dara聯(lián)合化療，1例（14.3%）患者接受Dara聯(lián)合維A酸，1例（14.3%）患者采用Dara單藥治療。1例（14.3%）患者獲得完全緩解（CR），3例（42.9%）患者獲得部分緩解（PR），總有效率57.2%。2例（28.6%）患者未緩解（NR），1例患者維持疾病穩(wěn)定（SD）。截至隨訪結束，1例CR患者存活，6例患者死亡。7例患者經Dara治療后疾病狀態(tài)見圖1。3例AML患者均采用Dara聯(lián)合化療，其中2例為經2個療程標準方案誘導無效的難治患者，1例為晚期髓外多處（縱隔、心包及肺部）復發(fā)患者。1例難治患者（例2）經2個劑量Dara治療后達CR且現(xiàn)無病生存11個月，1例髓外復發(fā)患者（例1）因一般情況較差接受小劑量Dara治療，復查CT示縱隔淋巴結較前縮小，心包積液量明顯減少，胸悶癥狀明顯改善，評估為PR，AML患者中總有效率66.7%。2例B-ALL患者，分別為Allo-HSCT（例6）及CAR-T（例7）治療后復發(fā)，例7經1個劑量Dara治療后CD38表達轉陰，2個劑量Dara治療后MRD下降90.2%，遺憾的是患者因經濟原因未繼續(xù)治療，導致病情快速進展。例6移植前多次復發(fā)，挽救性移植后3個月再次復發(fā)，采用Dara聯(lián)合維A酸，1個劑量Dara后CD38轉陰，病情持續(xù)進展后死亡。2例T-ALL/LBL患者，其中例4患者allo-HSCT后復發(fā)，CAR-T治療后再次髓外復發(fā)，患者一般情況差，ECOG評分≥2，單藥Dara3個劑量后復查CT示淋巴結及軟組織包塊明顯縮小，后因重癥肺炎死亡。1例難治T-ALL患者誘導緩解后因合并骨膿腫、敗血癥及重癥肺炎不能耐受鞏固化療，采用Dara聯(lián)合小劑量化療維持疾病穩(wěn)定6個月，后因疾病復發(fā)伴感染加重死亡。2.不良反應：6例患者采用Dara聯(lián)合化療，血液學相關不良反應無法評估。1例患者治療前存在1級血小板減少，單藥Dara治療后評估為2級血小板減少，未觀察到明顯貧血及粒細胞減少。非血液學不良反應主要為輸注相關反應和感染。首次治療時，3（42.9%）例患者出現(xiàn)輸注相關反應，其中1例患者治療后2h出現(xiàn)咳嗽，1例患者在治療開始后1h出現(xiàn)寒戰(zhàn)和發(fā)熱，1例患者在治療開始后1.5h出現(xiàn)咽喉刺激。上述輸注相關不良反應為1~2級，暫停輸注后癥狀均消退，沒有患者終止治療。2例患者Dara給藥前存在感染，給藥后感染加重。例4患者既往分別經過allo-HSCT、CAR-T及PD-1單抗治療，一般情況較差，Dara給藥前即存在肺部混合感染（巨細胞病毒及白色念珠菌），4個劑量治療后肺部感染進展，肺泡灌洗液宏基因組測序檢出肺炎克雷伯桿菌、鮑曼不動桿菌、白色念珠菌及巨細胞病毒，且巨細胞病毒基因拷貝數(shù)持續(xù)增長，后因呼吸衰竭死亡。例5患者接受Dara治療前存在骨膿腫（耐藥肺炎克雷伯桿菌）、敗血癥及重癥肺炎，后因疾病復發(fā)伴感染加重死亡。討論復發(fā)難治白血病/淋巴瘤預后較差，尚無統(tǒng)一的治療方案。強烈化療雖能使少部分患者達到CR，但治療相關死亡率亦隨之升高。目前，靶向免疫治療迅速發(fā)展，其以相對高效、低毒的特性拓寬了患者的治療選擇。本研究回顧性分析7例接受Dara治療的復發(fā)難治白血病/淋巴瘤患者臨床資料，初步發(fā)現(xiàn)Dara可成功誘導難治AML緩解并維持較長的無病生存期，同時可對髓外組織產生抗腫瘤作用。大多數(shù)AML細胞高表達CD38，與形態(tài)學和遺傳學特征無關。近期研究表明AML進展與骨髓中大量炎癥因子釋放相關，CD38可能參與炎癥因子的釋放、粘附和遷移[9]。在AML動物模型中有研究證實靶向抑制CD38可顯著降低腫瘤負擔[10]，但臨床經驗有限，薛松等報道一例急性混合細胞白血病移植后復發(fā)患者，單藥Dara治療后獲得CR[5]。Cui,Q等在移植后復發(fā)AML患者中開展CD38靶向的CAR-T治療，納入6例患者，其中4例獲得CR，同時安全性良好[11]。本研究中例2患者采用Dara聯(lián)合化療快速獲得CR且維持長期緩解狀態(tài)，值得注意的是，該患者為本研究中年齡最大者，且Dara用量僅為標準誘導劑量的1/4。此外，我們推測Dara誘導效果良好可能與其病程較短，未經多線挽救治療相關。對于CD38弱表達的部分AML患者，有研究指出ATRA可顯著上調CD38表達，并增強Dara介導的細胞毒性[12]，可考慮將二者有益結合作為AML治療的新策略。在B-ALL中，Allo-HSCT和CAR-T細胞療法改善了多數(shù)患者預后，但多次復發(fā)B-ALL患者面臨的治療選擇非常有限。Zhang,Y等報道1例移植后復發(fā)B-ALL患者，供體淋巴細胞輸注（DLI）及CAR-T治療無效，在單藥Dara治療16周后，獲得微小殘留病（MRD）陰性的緩解，且在未行維持治療的情況下持續(xù)CR達12周[13]。Ganzel等報道1例多次復發(fā)Ph陽性B-ALL患者，先后經二次移植及CAR-T治療，期間持續(xù)口服達沙替尼效果差，采用Dara聯(lián)合長春新堿及帕羅西尼獲得CR且BCR-ABL轉陰[14]。對于移植后復發(fā)的B-ALL且CD19、CD20和CD22表達缺失者，有研究報告維奈克拉聯(lián)合Dara可獲得持久分子學緩解[15]。上述報道均指出Dara可誘導復發(fā)難治B-ALL達深層次緩解。本研究中2例B-ALL患者，分別為Allo-HSCT及CAR-T治療后復發(fā)，后者經2個劑量Dara治療后MRD下降90.2%，顯示出Dara快速有效的抗腫瘤作用，但患者因經濟原因未能繼續(xù)治療，未觀察到進一步的療效。另一例患者病史5年余，移植前多次復發(fā)且挽救性移植后半年內再次復發(fā)，我們推測腫瘤負荷高可能是其挽救無效的原因。研究發(fā)現(xiàn)T-ALL/LBL細胞表面CD38過度表達，且經多種藥物化療后仍穩(wěn)定表達[16]。沈愷妮等報道一例難治早期前體T淋巴母細胞白血病經Dara聯(lián)合化療獲得CR并順利橋接移植[4]。此外，近期一些病例報告表明Dara單藥能夠使移植后復發(fā)ALL患者獲得長期的MRD陰性緩解[17,18]。本研究中1例T-LBL患者，先后經歷allo-HSCT后復發(fā)，CAR-T治療后再次復發(fā)，單藥Dara治療后淋巴結及軟組織包塊較前明顯縮小，結合例1髓系肉瘤患者治療后PR，我們發(fā)現(xiàn)Dara在髓外病變中有效。研究指出CD38在多種免疫抑制細胞上表達，形成抑制性腫瘤微環(huán)境，從而促進免疫逃逸，Dara既具有直接的抗腫瘤活性，又具有間接的免疫調節(jié)抗腫瘤作用[19]。目前已經有針對肺癌、食道癌、肝癌、黑色素瘤、膠質瘤和宮頸癌的研究，提出阻斷上述實體腫瘤中的CD38可發(fā)揮抗腫瘤作用[20]。安全性評估顯示，Dara的不良反應較少，以Ⅰ～Ⅱ級的輸注反應為主，調整輸液速度后均可緩解。需要注意的是，本研究中2例患者使用Dara前均合并復雜耐藥菌感染，一般情況較差，ECOG評分≥2，使用Dara后感染進一步加重。據(jù)報道，Dara在骨髓瘤患者治療中感染發(fā)生率28.3%[21]，在系統(tǒng)性輕鏈型淀粉樣變性患者中Ⅲ級以上感染發(fā)生率30%[22]。因此，臨床使用Dara需強調對感染的預防。本研究中患者的OS相對較低，部分原因在于多數(shù)患者既往接受過多線治療，一般情況較差，腫瘤負荷較高，且Dara用量低于標準劑量。即使如此，在單藥或聯(lián)合化療輸注2～6次后，部分患者仍可獲得緩解，且有趣的是，在髓外病變的患者中也存在緩解。綜上，我們認為難治復發(fā)患者早期挽救性使用Dara聯(lián)合化療有利于疾病緩解，腫瘤負荷較低患者可考慮單藥搶先治療，此外，Dara在髓外組織中的抗腫瘤作用值得進一步研究。

血液系統(tǒng)疾病患者，包括白血病、淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤、骨髓異常增生綜合征等。復查時間與其他腫瘤患者稍有不同。發(fā)病第一年內應每月復查1次，第2-3年病情穩(wěn)定后每3個月復查1次，以后則須每半年復查1次。病情穩(wěn)定5年后每年復查1次。復查時最重要的是血常規(guī)，其次是骨髓象，肝腎功能、電解質、全身淺表淋巴結超聲檢查、腹部彩超和腹腔淋巴結超聲檢查等。

曾輝醫(yī)生按：TOMO斷層螺旋放療技術是目前做白血病放療最優(yōu)的技術。移植前的放療是神助攻。http://wsdscm.cn/neirong/wenzhang/9384695782.htmlhttp://wsdscm.cn/neirong/wenzhang/9388546639.html