目的：觀察達(dá)雷妥尤單抗（Dara）治療難治復(fù)發(fā)白血病/淋巴瘤的療效。方法：回顧性分析2019年1月至2021年6月鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院接受Dara治療的7例難治復(fù)發(fā)性白血病/淋巴瘤患者的臨床資料。結(jié)果：治療前7例患者均存在CD38表達(dá)，中位表達(dá)量約91%（50~100%）。所有患者接受中位4（1~6）次Dara治療。5例（71.4%）患者采用Dara聯(lián)合化療，1例（14.3%）采用Dara聯(lián)合維A酸，1例（14.3%）采用Dara單藥治療。治療后1例（14.3%）患者獲得CR，3例（42.9%）患者獲得PR，總有效率57.2%。其中1例難治急性髓系白血病（AML）患者經(jīng)2個(gè)劑量Dara聯(lián)合化療后完全緩解，現(xiàn)已無病生存11個(gè)月，1例ALL患者經(jīng)2個(gè)劑量Dara聯(lián)合化療后MRD下降90.2%，2例髓外浸潤患者Dara治療后復(fù)查CT示淋巴結(jié)及軟組織腫塊明顯較小，評(píng)估為部分緩解。結(jié)論：Dara可成功誘導(dǎo)難治AML緩解并維持較長的無病生存期，同時(shí)可對髓外組織產(chǎn)生抗腫瘤作用。?難治復(fù)發(fā)性白血病/淋巴瘤患者預(yù)后不佳，其長期存活率低于25％。傳統(tǒng)的挽救性化療緩解率較低，同時(shí)因患者原發(fā)耐藥、藥物累積的毒性作用、臟器功能衰退等原因限制了治療方案的選擇。因此，探索高效且不良反應(yīng)少的誘導(dǎo)化療方案是改善此類患者預(yù)后的首要前提。CD38廣泛表達(dá)于漿細(xì)胞、淋巴細(xì)胞和髓系細(xì)胞，以CD38為靶點(diǎn)的達(dá)雷妥尤單抗（Dara）在難治復(fù)發(fā)多發(fā)性骨髓瘤中顯示很好的臨床療效和良好的安全性[1]。Dara具有多種作用機(jī)制，通過補(bǔ)體依賴性細(xì)胞毒性、抗體依賴性細(xì)胞毒性、抗體依賴性細(xì)胞吞噬作用、程序性細(xì)胞死亡、酶活性調(diào)節(jié)和免疫調(diào)節(jié)活性等同時(shí)靶向腫瘤細(xì)胞和腫瘤微環(huán)境[2]。國外已有文獻(xiàn)報(bào)道Dara對難治復(fù)發(fā)白血病及淋巴瘤患者安全有效[3]，國內(nèi)僅見個(gè)案報(bào)道[4,5]。我們應(yīng)用Dara治療難治復(fù)發(fā)性白血病/淋巴瘤患者7例，現(xiàn)報(bào)告如下：病例和方法1.病例資料：7例難治復(fù)發(fā)性白血病/淋巴瘤患者均為我院血液科2019年1月至2021年6月收治的住院患者，其中男性5例，女性2例，中位年齡21（17~52）歲；急性髓系白血?。ˋML）3例，B系急性淋巴細(xì)胞白血病（B-ALL）2例，T系急性淋巴細(xì)胞白血?。═-ALL）1例，T淋巴母細(xì)胞淋巴瘤（T-LBL）1例；診斷根據(jù)WHO2016前體淋巴細(xì)胞腫瘤分類，難治和復(fù)發(fā)患者的診斷標(biāo)準(zhǔn)參見文獻(xiàn)[6,7]，其中難治患者3例，復(fù)發(fā)患者4例。異基因造血干細(xì)胞移植（allo-HSCT）后復(fù)發(fā)患者1例，嵌合抗原受體T細(xì)胞（CAR-T）治療后復(fù)發(fā)1例，經(jīng)allo-HSCT及CAR-T治療后多次復(fù)發(fā)患者1例，髓外復(fù)發(fā)1例。7例患者治療前均存在CD38表達(dá)，中位表達(dá)量91%（50~100%）。接受Dara治療前的中位病程為15（2~65）個(gè)月，曾接受中位8（2~18）個(gè)療程的化療。7例患者基本資料見表1。2.治療方案：單藥使用Dara的劑量為16mg/kg，每周1次。聯(lián)合用藥時(shí)Dara的劑量為8mg/kg，每周1次。一般情況較差患者采用小劑量Dara（100mg）每周1次。給藥前均給予靜脈糖皮質(zhì)激素、抗組胺藥、解熱鎮(zhèn)痛藥預(yù)防輸注反應(yīng)。給藥期間根據(jù)患者有無輸注反應(yīng)調(diào)整輸注速率，如出現(xiàn)常見不良反應(yīng)術(shù)語評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)(CTCAE5.0版)3級(jí)及以上不良反應(yīng)則停藥。3.隨訪：總生存時(shí)間（OS）定義為患者第一次使用Dara至死亡或隨訪結(jié)束的時(shí)間。隨訪截止2021年12月1日，中位隨訪時(shí)間為2（1~13）個(gè)月。4.療效評(píng)價(jià)：白血病療效參照張之南等[8]主編《血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)》；LBL療效評(píng)價(jià)采用2014年Lugano會(huì)議修訂標(biāo)準(zhǔn)。結(jié)果1.臨床療效及轉(zhuǎn)歸：7例患者接受中位4（1~6）次Dara治療。5例（71.4%）患者接受Dara聯(lián)合化療，1例（14.3%）患者接受Dara聯(lián)合維A酸，1例（14.3%）患者采用Dara單藥治療。1例（14.3%）患者獲得完全緩解（CR），3例（42.9%）患者獲得部分緩解（PR），總有效率57.2%。2例（28.6%）患者未緩解（NR），1例患者維持疾病穩(wěn)定（SD）。截至隨訪結(jié)束，1例CR患者存活，6例患者死亡。7例患者經(jīng)Dara治療后疾病狀態(tài)見圖1。3例AML患者均采用Dara聯(lián)合化療，其中2例為經(jīng)2個(gè)療程標(biāo)準(zhǔn)方案誘導(dǎo)無效的難治患者，1例為晚期髓外多處（縱隔、心包及肺部）復(fù)發(fā)患者。1例難治患者（例2）經(jīng)2個(gè)劑量Dara治療后達(dá)CR且現(xiàn)無病生存11個(gè)月，1例髓外復(fù)發(fā)患者（例1）因一般情況較差接受小劑量Dara治療，復(fù)查CT示縱隔淋巴結(jié)較前縮小，心包積液量明顯減少，胸悶癥狀明顯改善，評(píng)估為PR，AML患者中總有效率66.7%。2例B-ALL患者，分別為Allo-HSCT（例6）及CAR-T（例7）治療后復(fù)發(fā)，例7經(jīng)1個(gè)劑量Dara治療后CD38表達(dá)轉(zhuǎn)陰，2個(gè)劑量Dara治療后MRD下降90.2%，遺憾的是患者因經(jīng)濟(jì)原因未繼續(xù)治療，導(dǎo)致病情快速進(jìn)展。例6移植前多次復(fù)發(fā)，挽救性移植后3個(gè)月再次復(fù)發(fā)，采用Dara聯(lián)合維A酸，1個(gè)劑量Dara后CD38轉(zhuǎn)陰，病情持續(xù)進(jìn)展后死亡。2例T-ALL/LBL患者，其中例4患者allo-HSCT后復(fù)發(fā)，CAR-T治療后再次髓外復(fù)發(fā)，患者一般情況差，ECOG評(píng)分≥2，單藥Dara3個(gè)劑量后復(fù)查CT示淋巴結(jié)及軟組織包塊明顯縮小，后因重癥肺炎死亡。1例難治T-ALL患者誘導(dǎo)緩解后因合并骨膿腫、敗血癥及重癥肺炎不能耐受鞏固化療，采用Dara聯(lián)合小劑量化療維持疾病穩(wěn)定6個(gè)月，后因疾病復(fù)發(fā)伴感染加重死亡。2.不良反應(yīng)：6例患者采用Dara聯(lián)合化療，血液學(xué)相關(guān)不良反應(yīng)無法評(píng)估。1例患者治療前存在1級(jí)血小板減少，單藥Dara治療后評(píng)估為2級(jí)血小板減少，未觀察到明顯貧血及粒細(xì)胞減少。非血液學(xué)不良反應(yīng)主要為輸注相關(guān)反應(yīng)和感染。首次治療時(shí)，3（42.9%）例患者出現(xiàn)輸注相關(guān)反應(yīng)，其中1例患者治療后2h出現(xiàn)咳嗽，1例患者在治療開始后1h出現(xiàn)寒戰(zhàn)和發(fā)熱，1例患者在治療開始后1.5h出現(xiàn)咽喉刺激。上述輸注相關(guān)不良反應(yīng)為1~2級(jí)，暫停輸注后癥狀均消退，沒有患者終止治療。2例患者Dara給藥前存在感染，給藥后感染加重。例4患者既往分別經(jīng)過allo-HSCT、CAR-T及PD-1單抗治療，一般情況較差，Dara給藥前即存在肺部混合感染（巨細(xì)胞病毒及白色念珠菌），4個(gè)劑量治療后肺部感染進(jìn)展，肺泡灌洗液宏基因組測序檢出肺炎克雷伯桿菌、鮑曼不動(dòng)桿菌、白色念珠菌及巨細(xì)胞病毒，且巨細(xì)胞病毒基因拷貝數(shù)持續(xù)增長，后因呼吸衰竭死亡。例5患者接受Dara治療前存在骨膿腫（耐藥肺炎克雷伯桿菌）、敗血癥及重癥肺炎，后因疾病復(fù)發(fā)伴感染加重死亡。討論復(fù)發(fā)難治白血病/淋巴瘤預(yù)后較差，尚無統(tǒng)一的治療方案。強(qiáng)烈化療雖能使少部分患者達(dá)到CR，但治療相關(guān)死亡率亦隨之升高。目前，靶向免疫治療迅速發(fā)展，其以相對高效、低毒的特性拓寬了患者的治療選擇。本研究回顧性分析7例接受Dara治療的復(fù)發(fā)難治白血病/淋巴瘤患者臨床資料，初步發(fā)現(xiàn)Dara可成功誘導(dǎo)難治AML緩解并維持較長的無病生存期，同時(shí)可對髓外組織產(chǎn)生抗腫瘤作用。大多數(shù)AML細(xì)胞高表達(dá)CD38，與形態(tài)學(xué)和遺傳學(xué)特征無關(guān)。近期研究表明AML進(jìn)展與骨髓中大量炎癥因子釋放相關(guān)，CD38可能參與炎癥因子的釋放、粘附和遷移[9]。在AML動(dòng)物模型中有研究證實(shí)靶向抑制CD38可顯著降低腫瘤負(fù)擔(dān)[10]，但臨床經(jīng)驗(yàn)有限，薛松等報(bào)道一例急性混合細(xì)胞白血病移植后復(fù)發(fā)患者，單藥Dara治療后獲得CR[5]。Cui,Q等在移植后復(fù)發(fā)AML患者中開展CD38靶向的CAR-T治療，納入6例患者，其中4例獲得CR，同時(shí)安全性良好[11]。本研究中例2患者采用Dara聯(lián)合化療快速獲得CR且維持長期緩解狀態(tài)，值得注意的是，該患者為本研究中年齡最大者，且Dara用量僅為標(biāo)準(zhǔn)誘導(dǎo)劑量的1/4。此外，我們推測Dara誘導(dǎo)效果良好可能與其病程較短，未經(jīng)多線挽救治療相關(guān)。對于CD38弱表達(dá)的部分AML患者，有研究指出ATRA可顯著上調(diào)CD38表達(dá)，并增強(qiáng)Dara介導(dǎo)的細(xì)胞毒性[12]，可考慮將二者有益結(jié)合作為AML治療的新策略。在B-ALL中，Allo-HSCT和CAR-T細(xì)胞療法改善了多數(shù)患者預(yù)后，但多次復(fù)發(fā)B-ALL患者面臨的治療選擇非常有限。Zhang,Y等報(bào)道1例移植后復(fù)發(fā)B-ALL患者，供體淋巴細(xì)胞輸注（DLI）及CAR-T治療無效，在單藥Dara治療16周后，獲得微小殘留?。∕RD）陰性的緩解，且在未行維持治療的情況下持續(xù)CR達(dá)12周[13]。Ganzel等報(bào)道1例多次復(fù)發(fā)Ph陽性B-ALL患者，先后經(jīng)二次移植及CAR-T治療，期間持續(xù)口服達(dá)沙替尼效果差，采用Dara聯(lián)合長春新堿及帕羅西尼獲得CR且BCR-ABL轉(zhuǎn)陰[14]。對于移植后復(fù)發(fā)的B-ALL且CD19、CD20和CD22表達(dá)缺失者，有研究報(bào)告維奈克拉聯(lián)合Dara可獲得持久分子學(xué)緩解[15]。上述報(bào)道均指出Dara可誘導(dǎo)復(fù)發(fā)難治B-ALL達(dá)深層次緩解。本研究中2例B-ALL患者，分別為Allo-HSCT及CAR-T治療后復(fù)發(fā)，后者經(jīng)2個(gè)劑量Dara治療后MRD下降90.2%，顯示出Dara快速有效的抗腫瘤作用，但患者因經(jīng)濟(jì)原因未能繼續(xù)治療，未觀察到進(jìn)一步的療效。另一例患者病史5年余，移植前多次復(fù)發(fā)且挽救性移植后半年內(nèi)再次復(fù)發(fā)，我們推測腫瘤負(fù)荷高可能是其挽救無效的原因。研究發(fā)現(xiàn)T-ALL/LBL細(xì)胞表面CD38過度表達(dá)，且經(jīng)多種藥物化療后仍穩(wěn)定表達(dá)[16]。沈愷妮等報(bào)道一例難治早期前體T淋巴母細(xì)胞白血病經(jīng)Dara聯(lián)合化療獲得CR并順利橋接移植[4]。此外，近期一些病例報(bào)告表明Dara單藥能夠使移植后復(fù)發(fā)ALL患者獲得長期的MRD陰性緩解[17,18]。本研究中1例T-LBL患者，先后經(jīng)歷allo-HSCT后復(fù)發(fā)，CAR-T治療后再次復(fù)發(fā)，單藥Dara治療后淋巴結(jié)及軟組織包塊較前明顯縮小，結(jié)合例1髓系肉瘤患者治療后PR，我們發(fā)現(xiàn)Dara在髓外病變中有效。研究指出CD38在多種免疫抑制細(xì)胞上表達(dá)，形成抑制性腫瘤微環(huán)境，從而促進(jìn)免疫逃逸，Dara既具有直接的抗腫瘤活性，又具有間接的免疫調(diào)節(jié)抗腫瘤作用[19]。目前已經(jīng)有針對肺癌、食道癌、肝癌、黑色素瘤、膠質(zhì)瘤和宮頸癌的研究，提出阻斷上述實(shí)體腫瘤中的CD38可發(fā)揮抗腫瘤作用[20]。安全性評(píng)估顯示，Dara的不良反應(yīng)較少，以Ⅰ～Ⅱ級(jí)的輸注反應(yīng)為主，調(diào)整輸液速度后均可緩解。需要注意的是，本研究中2例患者使用Dara前均合并復(fù)雜耐藥菌感染，一般情況較差，ECOG評(píng)分≥2，使用Dara后感染進(jìn)一步加重。據(jù)報(bào)道，Dara在骨髓瘤患者治療中感染發(fā)生率28.3%[21]，在系統(tǒng)性輕鏈型淀粉樣變性患者中Ⅲ級(jí)以上感染發(fā)生率30%[22]。因此，臨床使用Dara需強(qiáng)調(diào)對感染的預(yù)防。本研究中患者的OS相對較低，部分原因在于多數(shù)患者既往接受過多線治療，一般情況較差，腫瘤負(fù)荷較高，且Dara用量低于標(biāo)準(zhǔn)劑量。即使如此，在單藥或聯(lián)合化療輸注2～6次后，部分患者仍可獲得緩解，且有趣的是，在髓外病變的患者中也存在緩解。綜上，我們認(rèn)為難治復(fù)發(fā)患者早期挽救性使用Dara聯(lián)合化療有利于疾病緩解，腫瘤負(fù)荷較低患者可考慮單藥搶先治療，此外，Dara在髓外組織中的抗腫瘤作用值得進(jìn)一步研究。

血液系統(tǒng)疾病患者，包括白血病、淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤、骨髓異常增生綜合征等。復(fù)查時(shí)間與其他腫瘤患者稍有不同。發(fā)病第一年內(nèi)應(yīng)每月復(fù)查1次，第2-3年病情穩(wěn)定后每3個(gè)月復(fù)查1次，以后則須每半年復(fù)查1次。病情穩(wěn)定5年后每年復(fù)查1次。復(fù)查時(shí)最重要的是血常規(guī)，其次是骨髓象，肝腎功能、電解質(zhì)、全身淺表淋巴結(jié)超聲檢查、腹部彩超和腹腔淋巴結(jié)超聲檢查等。

曾輝醫(yī)生按：TOMO斷層螺旋放療技術(shù)是目前做白血病放療最優(yōu)的技術(shù)。移植前的放療是神助攻。http://wsdscm.cn/neirong/wenzhang/9384695782.htmlhttp://wsdscm.cn/neirong/wenzhang/9388546639.html