????有臨床意義的單克隆免疫球蛋白血癥（monoclonalgammopathiesofclinicalsignificance,MGCS）是一組以血或尿中存在單克隆免疫球蛋白（M蛋白）及其所造成的器官損害為主要臨床特征的疾病。MGCS的疾病譜非常廣泛、疾病表現(xiàn)多樣，臨床表現(xiàn)高度異質(zhì)性，而且大多為少見/罕見疾病，因此容易被漏診和誤診。為提高中國(guó)醫(yī)師對(duì)這類疾病的認(rèn)識(shí)及診斷水平，中華醫(yī)學(xué)會(huì)血液學(xué)分會(huì)、中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)血液腫瘤專業(yè)委員會(huì)和中國(guó)少見漿細(xì)胞病協(xié)作組特組織相關(guān)專家經(jīng)過多次討論，制定了本版MGCS的診斷與鑒別診斷專家共識(shí)。一、概述1．定義：確診MGCS通常需要滿足以下條件：①血或尿中存在M蛋白；②M蛋白造成了直接或間接的器官損害；③排除多發(fā)性骨髓瘤、華氏巨球蛋白血癥和B細(xì)胞淋巴瘤等腫瘤性疾病。2．疾病分類：按照M蛋白類型可以將MGCS分成非IgM型MGCS和IgM型MGCS兩大類，兩種類型包含不同的疾病譜。非IgM型MGCS主要包括原發(fā)性輕鏈型淀粉樣變、POEMS綜合征、輕鏈沉積病、輕鏈近端腎小管病、硬化性黏液水腫、Clarkson病、散發(fā)遲發(fā)性桿狀體肌病（SLONM）和TEMPI綜合征等。而IgM型MGCS則主要包括原發(fā)性冷凝集素?。–AD）、冷球蛋白血癥、IgM相關(guān)性周圍神經(jīng)病、CANOMAD綜合征和Schnitzler綜合征等。按照疾病的生物學(xué)行為及M蛋白在疾病發(fā)生發(fā)展中的作用，可將MGCS分成以下幾類：①以M蛋白或其組分沉積為主要表現(xiàn)的MGCS：如原發(fā)性輕鏈型淀粉樣變、輕鏈沉積病和輕鏈近端腎小管病等；②以M蛋白相關(guān)的自身抗體效應(yīng)為主要表現(xiàn)的MGCS：CAD、冷球蛋白血癥和IgM相關(guān)性周圍神經(jīng)病等；③M蛋白在疾病發(fā)生中的作用尚不清楚的MGCS：POEMS綜合征、硬化性黏液水腫、Clarkson病、SLONM和TEMPI綜合征等。二、M蛋白的檢測(cè)方法血清蛋白電泳（SPEP）、血/尿免疫固定電泳（IFE）及血清游離輕鏈（FLC）比值、重輕鏈（HLC）比值都可用于檢測(cè)患者是否存在M蛋白。每種方法各有優(yōu)缺點(diǎn)，在臨床應(yīng)用中應(yīng)聯(lián)合上述多種方法進(jìn)行M蛋白的定性及定量檢測(cè)。1．SPEP：SPEP檢測(cè)較為簡(jiǎn)便和普遍，技術(shù)要求較低。其不僅可以發(fā)現(xiàn)血中異常M蛋白，還可以對(duì)M蛋白進(jìn)行定量。但是，SPEP的敏感性低，檢測(cè)下限為0.3~0.5g/L；且SPEP不能進(jìn)行M蛋白分型。2．血/尿IFE：通過血/尿IFE檢測(cè)可以對(duì)M蛋白進(jìn)行具體分型。IFE的檢測(cè)敏感度高于SPEP。血IFE可檢出血中高于0.2g/L的M蛋白，而尿IFE可檢出尿中低至0.04g/L的M蛋白。IFE不能定量檢測(cè)。對(duì)于單純輕鏈型患者，應(yīng)加做IgD免疫固定電泳鑒定是否為IgD型M蛋白。3．FLC檢測(cè)：一般采用免疫散射比濁法檢測(cè)血清FLC。通過可特異性結(jié)合FLC的針對(duì)免疫球蛋白輕鏈結(jié)合面表位的抗體，可進(jìn)行極低濃度的FLC檢測(cè)；并通過計(jì)算游離κ和游離λ的比值判讀出輕鏈的克隆性。血清游離κ/λ比值的正常值為0.26~1.65，超過1.65代表存在單克隆κ型輕鏈；低于0.26則代表存在單克隆λ型輕鏈。其檢測(cè)靈敏度（10~30mg/L）較SPEP和IFE進(jìn)一步提高，可以對(duì)微量M蛋白進(jìn)行定量監(jiān)測(cè)[1]。4．血清HLC檢測(cè)：是近年來發(fā)展的利用免疫法特異性定量檢測(cè)血清中同型特異性重/輕鏈對(duì)（如IgGκ和IgGλ），并利用HLC比值判斷克隆性的方法[2]。例如，IgGκ/IgGλ正常值為1.3~3.7，IgAκ/IgAλ正常值為0.7~2.2，IgMκ/IgMλ正常值為1.0~2.4，超出上述范圍意味著存在單克隆M蛋白。其臨床應(yīng)用尚在探索中，有條件的單位可以開展。三、MGCS的診斷和鑒別診斷1．原發(fā)性輕鏈型淀粉樣變?cè)\斷：需滿足以下5條標(biāo)準(zhǔn)：①有典型的器官受累的臨床表現(xiàn)和體征；②血尿中存在單克隆免疫球蛋白；③組織活檢可見無定形粉染物質(zhì)沉積，剛果紅染色陽(yáng)性；④沉積物鑒定為免疫球蛋白輕鏈沉積；⑤除外癥狀性多發(fā)性骨髓瘤、華氏巨球蛋白血癥或其他B細(xì)胞淋巴腫瘤。危險(xiǎn)分層：建議采用梅奧診所的臨床分期（2004分期或2012分期）。梅奧2004分期包括：Ⅰ期，肌鈣蛋白T<0.035μg/L或肌鈣蛋白I<0.1μg/L及NT-proBNP<332ng/L；Ⅱ期，肌鈣蛋白T≥0.035μg/L或肌鈣蛋白I≥0.1μg/L或NT-proBNP≥332ng/L；Ⅲ期，肌鈣蛋白T≥0.035μg/L或肌鈣蛋白I≥0.1μg/L及NT-proBNP≥332ng/L[3]。可以按照NT-proBNP是否≥8500ng/L，將Ⅲ期患者進(jìn)一步分為Ⅲa期和Ⅲb期[4]。梅奧2012分期包括3個(gè)危險(xiǎn)因素：肌鈣蛋白T≥0.025μg/L；NT-proBNP≥1800ng/L；FLC差值（dFLC）≥180mg/L。按照危險(xiǎn)因素?cái)?shù)目對(duì)患者分期：1期：0個(gè)危險(xiǎn)因素；2期：1個(gè)危險(xiǎn)因素；3期：2個(gè)危險(xiǎn)因素；4期：3個(gè)危險(xiǎn)因素[5]。治療目標(biāo)及原則：輕鏈型淀粉樣變的治療目標(biāo)是高質(zhì)量的血液學(xué)緩解，即達(dá)到非常好的部分緩解（VGPR）及以上的血液學(xué)緩解。器官緩解往往發(fā)生在獲得血液學(xué)緩解的6~12個(gè)月后。輕鏈型淀粉樣變現(xiàn)有的核心治療是抗?jié){細(xì)胞治療，包括達(dá)雷妥尤單抗聯(lián)合化療、硼替佐米/環(huán)磷酰胺/地塞米松、自體造血干細(xì)胞移植或者美法侖聯(lián)合地塞米松等[6,7,8]。2．POEMS綜合征診斷：強(qiáng)制性診斷標(biāo)準(zhǔn)：①多發(fā)周圍神經(jīng)??；②單克隆漿細(xì)胞異常增殖（幾乎均為λ輕鏈）。主要診斷標(biāo)準(zhǔn)：①Castleman?。虎谟不怨遣?；③血清或血漿血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）水平升高。次要診斷標(biāo)準(zhǔn)：①臟器腫大（肝大、脾大或淋巴結(jié)大）；②血管外容量過多（外周水腫、腹腔積液或胸腔積液）；③內(nèi)分泌改變（腎上腺、甲狀腺、垂體功能、性腺、甲狀旁腺、胰腺）（單純糖尿病或甲狀腺功能異常不能作為診斷標(biāo)準(zhǔn)）；④皮膚病變（皮膚變黑、多毛、腎小球樣血管瘤、多血質(zhì)、發(fā)紺和白甲）；⑤視乳頭水腫；⑥血小板增多或紅細(xì)胞增多。診斷需同時(shí)滿足兩條強(qiáng)制性診斷標(biāo)準(zhǔn)、1條主要診斷標(biāo)準(zhǔn)和1條次要診斷標(biāo)準(zhǔn)[9]。預(yù)后和治療：POEMS綜合征為慢性病程，其預(yù)后明顯優(yōu)于多發(fā)性骨髓瘤和原發(fā)性輕鏈型淀粉樣變，10年生存率約為75%[10]。治療主要為抗?jié){細(xì)胞治療，如來那度胺聯(lián)合地塞米松、硼替佐米聯(lián)合地塞米松、美法侖聯(lián)合地塞米松和自體造血干細(xì)胞移植[11,12,13]。3．輕鏈沉積病診斷：①臨床表現(xiàn)為無癥狀性鏡下血尿、蛋白尿、高血壓和（或）腎功能不全等。②腎活檢病理是診斷輕鏈沉積病的金標(biāo)準(zhǔn)：光鏡下可見結(jié)節(jié)硬化性腎小球腎炎、腎小管萎縮和間質(zhì)纖維化伴無定形物質(zhì)沉積；剛果紅染色陰性；免疫熒光可見單一輕鏈沿基底膜線狀沉積；電鏡可見特征性顆粒狀電子致密物沿基底膜下沉積。③血尿中存在單克隆免疫球蛋白，大部分為κ型輕鏈。腎臟受累最為常見，其他器官如心臟、肝臟、肺臟等亦可受累[14,15]。治療和預(yù)后：治療原則與治療目標(biāo)均遵從輕鏈型淀粉樣變的治療。4．輕鏈近端腎小管?。菏禽p鏈（主要為κ型輕鏈）沉積在近端腎小管造成獲得性近端腎小管功能障礙，臨床上可表現(xiàn)為Fanconi綜合征。診斷：①主要臨床表現(xiàn)：尿糖陽(yáng)性（血糖正常）、氨基酸尿、低尿酸血癥、低鈣血癥和低磷血癥，以及高尿磷、代謝性酸中毒和骨軟化。②血或尿中可檢測(cè)到M蛋白，κ型輕鏈最為常見。③腎活檢：光鏡：腎小球病變輕微，腎小管上皮空泡樣變性；免疫熒光：免疫熒光常陰性或單一輕鏈在近端小管內(nèi)點(diǎn)狀沉積；電鏡：可見近端腎小管上皮細(xì)胞內(nèi)晶狀體沉積和溶酶體增多[16]。預(yù)后和治療：輕鏈近端腎小管病的腎臟病變進(jìn)展緩慢。治療方面，應(yīng)積極糾正酸中毒和鈣磷代謝異常。積極抗?jié){細(xì)胞治療可逆轉(zhuǎn)腎功能，改善臨床癥狀[17]。5．硬化性黏液水腫：是一種慢性黏蛋白沉積伴纖維細(xì)胞增生及纖維化的臨床綜合征。臨床表現(xiàn)主要為丘疹樣皮疹和皮膚硬化，也可出現(xiàn)咽部和上氣道受累、阻塞性肺病和肺動(dòng)脈高壓等[18]。診斷：①?gòu)V泛的丘疹樣皮疹和皮膚硬化；②黏蛋白沉積伴成纖維細(xì)胞增生及纖維化；③IgG型M蛋白；④排除甲狀腺疾病。預(yù)后和治療：以抗?jié){細(xì)胞治療為主，局部治療無效。6．Clarkson?。河址Q特發(fā)性系統(tǒng)性毛細(xì)血管滲漏綜合征。發(fā)病機(jī)制不明。診斷：①有前驅(qū)期：多表現(xiàn)為發(fā)熱、頭痛、肌痛、乏力等；②有誘發(fā)因素；③發(fā)作期表現(xiàn)為分布性休克、高血紅蛋白和低白蛋白血癥；④恢復(fù)期可出現(xiàn)多尿及肺水腫；⑤自發(fā)緩解；⑥同時(shí)存在M蛋白，多為IgG-κ型，M蛋白在本病中作用機(jī)制不明；⑦除外其他繼發(fā)因素[19]。預(yù)后和治療：主要死亡原因在于休克發(fā)作期沒有得到及時(shí)救治。積極抗休克治療可有效降低并發(fā)癥發(fā)生率與死亡率。氨茶堿和特布他林可能有助于預(yù)防復(fù)發(fā)。抗?jié){細(xì)胞治療可能有效。7．TEMPI綜合征診斷：需要滿足以下五聯(lián)征：毛細(xì)血管擴(kuò)張（telangiectasias），毛細(xì)血管擴(kuò)張主要發(fā)生在面部、軀干和上肢；促紅細(xì)胞生成素（EPO）升高和紅細(xì)胞增多；M蛋白；腎周積液（perinephricfluidcollections）；肺內(nèi)分流（intrapulmonaryshunting），肺內(nèi)分流可造成低氧血癥甚至呼吸衰竭[20,21]。部分患者還可以出現(xiàn)多漿膜腔積液。預(yù)后和治療：TEMPI綜合征為慢性病程，預(yù)后相對(duì)較好，抗?jié){細(xì)胞治療有效，少數(shù)難治復(fù)發(fā)患者也可考慮自體造血干細(xì)胞移植。8．SLONM診斷：①主要臨床表現(xiàn)為進(jìn)行性加重的肌無力、肌肉萎縮；②肌電圖提示肌源性損害；③肌肉活檢：光鏡和電鏡下可見桿狀體；④成人起病，無家族史；⑤同時(shí)存在M蛋白，多為IgG型。預(yù)后和治療：發(fā)病時(shí)間短的患者早期治療預(yù)后好，而發(fā)病時(shí)間較長(zhǎng)患者預(yù)后較差?？?jié){細(xì)胞治療有效[22]。9．有腎臟意義的單克隆免疫球蛋白血癥（MGRS）MGRS指的是一組M蛋白直接或間接累及腎臟，并造成腎臟功能損害的疾病。診斷：①存在M蛋白；②存在腎臟病變；③M蛋白和腎臟病變之間存在著直接的因果關(guān)系。腎活檢病理是診斷MGRS的關(guān)鍵，是建立M蛋白和腎病因果關(guān)系的主要手段；完整的腎活檢病理至少應(yīng)當(dāng)包括光鏡、免疫熒光（包括免疫球蛋白重鏈和輕鏈染色）和電鏡[23]。分類：根據(jù)電鏡下的沉積物形態(tài)可將MGRS分為纖維素樣沉積（如AL），微管樣沉積（Ⅰ型和Ⅱ型冷球蛋白血癥和免疫觸須樣腎?。?，無定形物質(zhì)沉積（如輕鏈沉積病、重鏈沉積病、輕重鏈沉積病和伴免疫球蛋白沉積的增殖性腎病），晶狀體樣沉積（FS）及非沉積性疾病（POEMS綜合征和C3腎炎）。預(yù)后和治療：治療目標(biāo)主要為保護(hù)并逆轉(zhuǎn)腎功能，并預(yù)防移植腎復(fù)發(fā)。具體治療方案可依據(jù)不同的致病細(xì)胞選擇抗?jié){細(xì)胞治療或去B細(xì)胞治療。10．CAD：為一種少見的冷抗體型自身免疫性溶血性貧血。診斷：①有溶血性貧血的臨床表現(xiàn)和體征；②Coombs試驗(yàn)：C3d陽(yáng)性和（或）IgM陽(yáng)性；③血中冷凝集素滴度≥1∶64；④除外其他感染和腫瘤導(dǎo)致的繼發(fā)性CAD[24]。預(yù)后和治療：基于利妥昔單抗的聯(lián)合化療如苯達(dá)莫司汀聯(lián)合利妥昔單抗，氟達(dá)拉濱、環(huán)磷酰胺聯(lián)合利妥昔單抗或硼替佐米聯(lián)合利妥昔單抗等?？笴1s單抗對(duì)于難治復(fù)發(fā)性CAD也有較好的療效。BTK抑制劑對(duì)于難治復(fù)發(fā)性CAD也有效。糖皮質(zhì)激素或脾切除的效果不佳[25]。11．冷球蛋白血癥：冷球蛋白是一種當(dāng)溫度<37℃時(shí)沉淀，當(dāng)溫度≥37℃時(shí)可以重新溶解的免疫球蛋白。診斷：①典型臨床表現(xiàn)包括關(guān)節(jié)痛、皮膚紫癜、蛋白尿、血尿、腎功能不全以及周圍神經(jīng)病等；皮膚病理可見白細(xì)胞破碎性血管炎。腎臟病理可見膜增生性腎小球腎炎、毛細(xì)血管血栓形成或小血管炎表現(xiàn)。②血中存在冷球蛋白[26]。分類：根據(jù)冷球蛋白的蛋白組成可分為Ⅰ型、Ⅱ型和Ⅲ型。Ⅰ型冷球蛋白血癥為單克隆免疫球蛋白（IgG或IgM），常見于多發(fā)性骨髓瘤、巨球蛋白血癥和淋巴瘤；Ⅱ型冷球蛋白血癥為多克隆IgG和單克隆IgM，多見于丙型肝炎感染、自身免疫性疾?。ㄈ绺稍锞C合征、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等）；Ⅲ型冷球蛋白血癥為多克隆IgM和多克隆IgG。Ⅲ型冷球蛋白血癥不屬于MGCS范疇。預(yù)后和治療：治療原發(fā)病為主。如丙型肝炎相關(guān)的冷球蛋白血癥首先要抗丙肝治療；MM相關(guān)需要抗骨髓瘤治療。對(duì)于血管炎表現(xiàn)嚴(yán)重的可以予糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑和（或）利妥昔單抗等免疫抑制治療[27,28]。12．IgM相關(guān)性周圍神經(jīng)病變（IgM-PN）診斷：①周圍神經(jīng)病變：以緩慢進(jìn)展的、對(duì)稱性的、遠(yuǎn)端周圍神經(jīng)病為主要表現(xiàn)，感覺異常多見。少數(shù)也可表現(xiàn)為顱神經(jīng)麻痹和單發(fā)或多發(fā)周圍神經(jīng)病。神經(jīng)病理多為脫髓鞘病變。②IgM型M蛋白。③血抗髓磷脂相關(guān)糖蛋白（MAG）抗體陽(yáng)性（約占50%）或抗神經(jīng)節(jié)苷脂（GM）抗體陽(yáng)性（占10%~20%）；抗體陰性不能排除IgM-PN可能。④除外冷球蛋白血癥、腫瘤直接浸潤(rùn)或淀粉樣變等引起的神經(jīng)病變[28]。其中出現(xiàn)IgM-PN（GM抗體相關(guān)）、并發(fā)眼肌麻痹以及血冷凝集素陽(yáng)性的患者則可診斷為CANOMAD綜合征[29]。預(yù)后和治療：以含利妥昔單抗方案為主。對(duì)于發(fā)病時(shí)間短的患者，早期治療可能逆轉(zhuǎn)神經(jīng)病變；對(duì)于發(fā)病時(shí)間較長(zhǎng)患者，治療并不能逆轉(zhuǎn)神經(jīng)病變?？梢月?lián)合BTK抑制劑治療[30]。13．Schnitzler綜合征：是一種罕見的MGCS。疾病發(fā)生可能與NLRP3基因突變?cè)斐蒊L-1β大量生成有關(guān)，M蛋白在疾病中的作用機(jī)制不明[31]。診斷：強(qiáng)制性診斷標(biāo)準(zhǔn)：①反復(fù)發(fā)作的慢性蕁麻疹；②IgM單克隆免疫球蛋白血癥（主要為IgM-κ型，少見為IgG型）。次要標(biāo)準(zhǔn)：①反復(fù)發(fā)熱；②提示骨骼異常重塑的客觀指標(biāo)（ALP升高或骨骼X線、MRI中看到成骨性改變）；③C反應(yīng)蛋白水平升高；④白細(xì)胞增多；⑤皮膚活檢可見白細(xì)胞浸潤(rùn)。診斷需滿足2條強(qiáng)制性診斷標(biāo)準(zhǔn)和2條次要標(biāo)準(zhǔn)。若滿足2條強(qiáng)制性診斷標(biāo)準(zhǔn)和1條次要標(biāo)準(zhǔn)，提示可能診斷。若為IgG型，則診斷需滿足2條強(qiáng)制性診斷標(biāo)準(zhǔn)和3條次要診斷標(biāo)準(zhǔn)，滿足2條強(qiáng)制性診斷標(biāo)準(zhǔn)和2條次要診斷標(biāo)準(zhǔn)提示可能診斷。預(yù)后和治療：首選白細(xì)胞介素受體拮抗劑（阿那白滯素）。15%~20%的患者最終可進(jìn)展為淋巴增殖性疾病。引自：中華血液學(xué)雜志,2022,43(8)?:631-635.DOI:10.3760/cma.j.issn.0253-2727.2022.08.00

話說CART細(xì)胞治療基因工程突破助其成為醫(yī)學(xué)進(jìn)步前沿CART細(xì)胞療法嵌合抗原受體(CAR)T細(xì)胞療法通過將人體的T淋巴細(xì)胞或T細(xì)胞變成更有效的抗癌機(jī)器來治療某些癌癥。雖然研究人員仍在收集長(zhǎng)期數(shù)據(jù)，但CART細(xì)胞療法已被證明是治療某些血液癌癥的一種非常有效的方法。T細(xì)胞是免疫系統(tǒng)中的白細(xì)胞。免疫系統(tǒng)通過追蹤一種叫做抗原的蛋白質(zhì)來監(jiān)測(cè)身體的入侵者，包括癌癥(也包括感染或其他異常細(xì)胞)?？乖挥谌肭旨?xì)胞的表面。T細(xì)胞有自己的蛋白質(zhì)，叫做受體。受體就像電腦上的殺毒軟件。當(dāng)T細(xì)胞保安團(tuán)隊(duì)感知到入侵者的抗原時(shí)，它們會(huì)用自己的受體抓住并阻止入侵者。不僅如此，T細(xì)胞還能殺死入侵者。但是入侵者抗原有自己的保護(hù)方式。它們可以偽裝自己來躲避T細(xì)胞。CART細(xì)胞療法確保人體的T細(xì)胞能夠通過入侵者的抗原偽裝或防御。CART細(xì)胞療法治療哪些癌癥米國(guó)食品和藥物管理局(FDA)已經(jīng)批準(zhǔn)了幾種CART細(xì)胞療法，用于對(duì)化療和其他治療無反應(yīng)的某些血液癌癥患者。這種療法也用于治療其他治療成功后復(fù)發(fā)的血癌患者。CART細(xì)胞療法是通過稱為風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和緩解策略(REMS)的特殊項(xiàng)目提供的。以下是目前使用CART細(xì)胞療法治療的癌癥的信息:急性B淋巴細(xì)胞白血病(ALL)這種癌癥會(huì)影響在骨髓中生長(zhǎng)的未成熟的B淋巴細(xì)胞或白細(xì)胞。治療通常采用化療和骨髓移植。FDA批準(zhǔn)的CAR-T細(xì)胞療法包括:Tisagenlecleucel。品牌名稱:Kymriah。這種藥物用于治療患有ALL的兒童和年輕人。Brexucabtageneautoleucel。B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤包括彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤(DLBCL)、濾泡性淋巴瘤合并DLBCL和高級(jí)別B細(xì)胞淋巴瘤。醫(yī)師通常采用化療、單克隆抗體和干細(xì)胞移植治療這些疾病。FDA批準(zhǔn)的CAR-T細(xì)胞療法包括:Tisagenlecleucel。AxicabtageneCiloleucel。品牌名稱:Yescarta。Lisocabtagenemaraleucel。品牌名稱:Breyanzi。原發(fā)性縱隔大B細(xì)胞淋巴瘤。FDA批準(zhǔn)的CAR-T細(xì)胞療法包括:Axicabtageneciloleucel。套細(xì)胞淋巴瘤這是一種起源于B淋巴細(xì)胞的非霍奇金淋巴瘤。醫(yī)生通常采用化療和干細(xì)胞移植治療。FDA批準(zhǔn)的CAR-T細(xì)胞療法包括:Brexucabtageneautoleucel(Tecartus)。多發(fā)性骨髓瘤這是漿細(xì)胞的癌癥，也就是產(chǎn)生抗體的細(xì)胞。醫(yī)療保健提供者通過化療、靶向治療或干細(xì)胞移植來治療這種情況。FDA批準(zhǔn)的CAR-T細(xì)胞療法包括:Idecabtagenevicleucel。品牌名稱:Abecma。Ciltacabtageneautoleucel。研究人員正在研究CART細(xì)胞療法是否可以幫助患有其他癌癥的人，如乳腺癌、腦癌和肺癌。CART細(xì)胞療法是一種相對(duì)較新的治療方法。截至2019年，有130家米國(guó)醫(yī)療中心被授權(quán)提供這種服務(wù)。這些中心總共用CAR-T細(xì)胞療法治療了不到2000人。風(fēng)險(xiǎn)/收益醫(yī)療保健提供者和監(jiān)管機(jī)構(gòu)在每個(gè)病例的基礎(chǔ)上評(píng)估CART細(xì)胞療法。一般而言，米國(guó)FDA批準(zhǔn)這些療法的前提是，臨床試驗(yàn)表明，與以往的療法相比，這些療法在治療特定癌癥方面取得了顯著成功。CART細(xì)胞療法并不完美。有時(shí)，CART細(xì)胞療法并不能像預(yù)期的那樣殺死癌細(xì)胞。有時(shí)，治療有效，但癌癥又復(fù)發(fā)了。CART細(xì)胞療法可能無效的一些原因包括:CART細(xì)胞是具有新的遺傳指令的T細(xì)胞，因此它們制造嵌合抗原受體(CAR)和分子。新的受體需要被激活或啟動(dòng)，以便T細(xì)胞找到并殺死癌癥。當(dāng)這種情況不發(fā)生時(shí)，CART細(xì)胞就不能工作。一旦它們進(jìn)入人的身體，CART細(xì)胞就會(huì)繁殖。如果不這樣做，它們可能就無法找到并殺死足夠多的癌細(xì)胞來阻止癌細(xì)胞擴(kuò)散。有時(shí)，CART細(xì)胞只是停止殺傷癌細(xì)胞。當(dāng)這種情況發(fā)生時(shí)，它被稱為T細(xì)胞耗竭。研究人員認(rèn)為，T細(xì)胞耗竭可能與一種叫做轉(zhuǎn)錄因子的蛋白質(zhì)有關(guān)，這種蛋白質(zhì)可以幫助啟動(dòng)和關(guān)閉基因。癌細(xì)胞會(huì)改變或突變，失去CART細(xì)胞創(chuàng)建時(shí)要尋找的抗原。CART細(xì)胞療法常見的副作用與大多數(shù)癌癥治療一樣，CART細(xì)胞療法也有副作用，有時(shí)可能導(dǎo)致嚴(yán)重的危及生命的問題。兩種最常見的副作用是細(xì)胞因子釋放綜合征和神經(jīng)系統(tǒng)問題。細(xì)胞因子釋放綜合征細(xì)胞因子釋放綜合征(CRS)可能發(fā)生在接受CART細(xì)胞后，它們開始增殖并攻擊癌細(xì)胞。細(xì)胞因子是激發(fā)免疫系統(tǒng)的化學(xué)物質(zhì)。當(dāng)體內(nèi)的CART細(xì)胞開始工作時(shí)，免疫系統(tǒng)可能會(huì)做出反應(yīng)，釋放大量的細(xì)胞因子到血液中。CRS多發(fā)生在治療后1~2周。細(xì)胞因子釋放綜合征的癥狀CRS癥狀包括:頭痛。高燒和發(fā)冷。惡心、嘔吐和腹瀉。頭暈。感覺很累。心率快。CART細(xì)胞療法會(huì)出現(xiàn)的神經(jīng)系統(tǒng)問題CART細(xì)胞療法會(huì)影響神經(jīng)系統(tǒng)，導(dǎo)致在治療后的最初幾周內(nèi)出現(xiàn)癥狀。一些癥狀會(huì)影響駕駛或操作機(jī)械的能力，所以應(yīng)該計(jì)劃在治療后的八周內(nèi)避免這些活動(dòng)。神經(jīng)系統(tǒng)癥狀包括:頭疼感到困惑或激動(dòng)。說話有困難。癲癇發(fā)作。顫抖或抽搐。平衡問題。附：基因工程突破推動(dòng)細(xì)胞療法成為醫(yī)學(xué)進(jìn)步前沿早期的細(xì)胞療法依賴于非工程細(xì)胞，由于輸入的細(xì)胞被快速清除或效應(yīng)細(xì)胞和靶細(xì)胞之間無效的相互作用，往往顯示出較低的治療效果。通過非病毒基因遞送技術(shù)和精準(zhǔn)基因編輯工具(如CRISPR、堿基編輯和引導(dǎo)編輯[primeediting])的最新進(jìn)展，這些治療方面的許多缺點(diǎn)已得到解決?，F(xiàn)在，研究者可以通過引入表達(dá)抗原特異性受體的基因來設(shè)計(jì)免疫細(xì)胞靶向腫瘤，還可以通過敲除編碼檢查點(diǎn)抑制劑或非自身HLA分子的基因來提高治療效力。還可以糾正致病突變，或增強(qiáng)干細(xì)胞的細(xì)胞修復(fù)能力，用于再生醫(yī)學(xué)應(yīng)用。電穿孔技術(shù)電穿孔是一種通過電脈沖的短暫應(yīng)用對(duì)細(xì)胞膜產(chǎn)生暫時(shí)擾動(dòng)的技術(shù)。電穿孔有多種應(yīng)用，但在細(xì)胞治療中，電穿孔主要用于將遺傳物質(zhì)和其他分子導(dǎo)入細(xì)胞。電穿孔是非常強(qiáng)大的，因?yàn)樗嫒輳V泛的細(xì)胞類型和負(fù)載劑，它能夠復(fù)雜的操作細(xì)胞功能，并提供了比其他轉(zhuǎn)染方法更大的可擴(kuò)展性和一致性。此外，通過適當(dāng)?shù)膬x器，該技術(shù)提供了監(jiān)管依從性，并且可以在對(duì)患者細(xì)胞活力影響最小的情況下用于臨床。電穿孔在細(xì)胞工程治療中的作用電穿孔可以將由核酸組成的基因序列引入細(xì)胞，產(chǎn)生增強(qiáng)或改善細(xì)胞功能的蛋白質(zhì)。或者，可以使用CRISPR和其他基因編輯技術(shù)引入分子來刪除或改變內(nèi)源性遺傳序列?；蚓庉嫷囊恍?yīng)用包括糾正導(dǎo)致疾病的突變或阻止抑制免疫細(xì)胞活性的蛋白質(zhì)的表達(dá)。MaxCyte電穿孔技術(shù)MaxCyte電穿孔技術(shù)提供了病毒載體基因遞送的替代方案，而病毒載體的制造成本較高，并且存在與隨機(jī)基因組整合和對(duì)病毒成分的潛在免疫反應(yīng)相關(guān)的挑戰(zhàn)。與其他只兼容有限范圍的細(xì)胞和負(fù)載劑的轉(zhuǎn)染技術(shù)相比，MaxCyte電穿孔促進(jìn)了復(fù)雜的細(xì)胞工程策略，其基礎(chǔ)是將大分子和分子組合引入廣泛的原代細(xì)胞類型，包括血細(xì)胞和干細(xì)胞。MaxCyte的電穿孔平臺(tái)提供了真正無縫的過程可擴(kuò)展性。在研究實(shí)驗(yàn)室中使用幾百萬個(gè)細(xì)胞產(chǎn)生的結(jié)果可以轉(zhuǎn)化到使用數(shù)十億個(gè)細(xì)胞的臨床中，而無需進(jìn)行復(fù)雜的重新優(yōu)化研究。電穿孔使各種基因載荷高效遞送到細(xì)胞中電穿孔的一個(gè)主要優(yōu)點(diǎn)是它允許用戶通過改變電穿孔方案和滴定加載劑濃度來控制所需的轉(zhuǎn)染效率和細(xì)胞活力水平。此外，與基于試劑的轉(zhuǎn)染方法相比，電穿孔在不到一秒的時(shí)間內(nèi)進(jìn)行，因此轉(zhuǎn)染的時(shí)間可以控制。這對(duì)于長(zhǎng)時(shí)間暴露于裝載劑或轉(zhuǎn)染試劑可能產(chǎn)生不期望的生物學(xué)后果的應(yīng)用是重要的。細(xì)胞工程背景中，電穿孔相比其他轉(zhuǎn)染技術(shù)(如病毒載體和脂質(zhì)囊泡)的優(yōu)勢(shì)電穿孔允許同時(shí)引入多種類型的分子，包括核糖核蛋白(RNPs)、大分子DNA、信使RNA和較小的寡核苷酸或siRNAs。其他轉(zhuǎn)染技術(shù)(包括脂質(zhì)囊泡)通常不能提供這種多功能性，脂質(zhì)囊泡的配制通常只能適應(yīng)特定類別的載藥劑。電穿孔與病毒載體相比有幾個(gè)優(yōu)勢(shì)，這些優(yōu)勢(shì)受到制造成本高、對(duì)基因組整合缺乏控制和潛在免疫原性的影響。流動(dòng)電穿孔技術(shù)傳統(tǒng)電穿孔被稱為靜態(tài)電穿孔，因?yàn)榇蠖鄶?shù)電穿孔儀器在轉(zhuǎn)染過程中不允許細(xì)胞進(jìn)出電穿孔室，限制了一次可以處理的細(xì)胞數(shù)量。相比之下，流動(dòng)電穿孔(flowelectroporation)可以在一次運(yùn)行中轉(zhuǎn)染數(shù)十億細(xì)胞，基于一個(gè)過程，采用逐步和溫和地將較小的部分拉入電穿孔室。所有的部分都進(jìn)行相同的處理，并且在操作結(jié)束時(shí)將它們合并到一個(gè)一致的批處理中。細(xì)胞的運(yùn)動(dòng)完全由儀器的軟件和硬件控制。與靜態(tài)電穿孔相比，自動(dòng)化細(xì)胞移動(dòng)提供了更大的可伸縮性和過程標(biāo)準(zhǔn)化。此外，通過MaxCyte的流動(dòng)電穿孔技術(shù)，通過泵入空氣實(shí)現(xiàn)的溫和負(fù)壓將細(xì)胞吸入室內(nèi)。這樣，細(xì)胞就不會(huì)暴露在蠕動(dòng)泵壓縮的剪切應(yīng)力中，從而保持了較高的細(xì)胞活力。流動(dòng)電穿孔技術(shù)是使細(xì)胞療法的生產(chǎn)流程化MaxCyte的流動(dòng)電穿孔技術(shù)可以一次性轉(zhuǎn)染數(shù)十億個(gè)細(xì)胞，從而實(shí)現(xiàn)自體和同種異體細(xì)胞療法的制造。此外，MaxCyte的電穿孔儀器可以集成到一個(gè)完全封閉的、符合GMP(藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范)的細(xì)胞工程工作流程中。這兩個(gè)優(yōu)點(diǎn)，可擴(kuò)展性和封閉的工作流程集成，克服了傳統(tǒng)的靜態(tài)電穿孔和基于試劑的轉(zhuǎn)染方法的缺點(diǎn)，這些方法通常涉及多個(gè)手動(dòng)操作步驟，帶來了可變性和其他誤差來源。電穿孔用于CART細(xì)胞的發(fā)展及其對(duì)治療的影響CART療法正變得越來越復(fù)雜。除了引入CAR表達(dá)盒外，CART制造通常還涉及其他細(xì)胞工程步驟，包括敲除檢查點(diǎn)抑制劑、內(nèi)源性受體和靶抗原的編碼基因。CAR(嵌合抗原受體)基因通常通過病毒傳遞，而基因敲除通常通過電穿孔完成。此外，通過電穿孔引入CAR基因(使用轉(zhuǎn)座子代替病毒載體或通過CRISPR介導(dǎo)的同源重組整合CAR)的趨勢(shì)越來越明顯。因此，電穿孔為患者提供了多種益處，它使治療策略能夠通過更高的效力、一致的可擴(kuò)展性和增加輸注細(xì)胞的持久性而產(chǎn)生更大的療效。自動(dòng)化方案中使用MaxCyte電穿孔技術(shù)產(chǎn)生重組T細(xì)胞德國(guó)癌癥研究中心(GermanCancerResearchCenter,DKFZ)最近在自動(dòng)化方案中使用了MaxCyte電穿孔來產(chǎn)生重組T細(xì)胞。DKFZ開發(fā)了一種非病毒方法來表達(dá)CAR，使用非整合的DNA載體，通過MaxCyte的電穿孔技術(shù)引入患者的T細(xì)胞。除了克服了病毒基因遞送的局限性之外，MaxCyte符合GMP的電穿孔技術(shù)為DKFZ提供了可擴(kuò)展性，與上游和下游工藝步驟的緊密連接，并改善了對(duì)工藝結(jié)果的控制。最后，DKFZ組發(fā)表的數(shù)據(jù)表明，與慢病毒CAR遞送相比，MaxCyte電穿孔對(duì)T細(xì)胞的基因表達(dá)模式產(chǎn)生的變化較少。米國(guó)團(tuán)隊(duì)使用MaxCyte電穿孔技術(shù)在臨床試驗(yàn)中改善T細(xì)胞療法的關(guān)鍵發(fā)現(xiàn)和意義米國(guó)賓夕法尼亞大學(xué)(UniversityofPennsylvania)CarlJune博士團(tuán)隊(duì)的論文描述了一項(xiàng)首次在人類中進(jìn)行的1期臨床試驗(yàn)，他們使用MaxCyte電穿孔遞送CRISPRRNPs。該試驗(yàn)證明了通過MaxCyte電轉(zhuǎn)染實(shí)現(xiàn)的多重CRISPR編輯技術(shù)的可行性，以提高T細(xì)胞的治療效果，這些T細(xì)胞也經(jīng)過基因工程改造，可表達(dá)腫瘤靶向T細(xì)胞受體。通過敲除編碼內(nèi)源性T細(xì)胞受體α和β鏈以及PD-1檢查點(diǎn)抑制劑的基因，這些細(xì)胞顯示出更強(qiáng)的體外細(xì)胞殺傷活性。對(duì)幾例患者的評(píng)估表明，工程細(xì)胞具有較長(zhǎng)的持久性，且無臨床毒性證據(jù)。米國(guó)賓夕法尼亞大學(xué)(UniversityofPennsylvania)MaxCyte電穿孔技術(shù)加速臨床應(yīng)用的創(chuàng)新研究MaxCyte電穿孔方法的一個(gè)關(guān)鍵優(yōu)勢(shì)是，相同的儀器可以用于數(shù)百萬個(gè)細(xì)胞的小規(guī)模靜態(tài)電穿孔，也可以用于數(shù)十億個(gè)細(xì)胞的臨床規(guī)模的流動(dòng)電穿孔。這使得數(shù)據(jù)和方案可以從研究實(shí)驗(yàn)室無縫轉(zhuǎn)化為符合GMP的臨床流程，消除了漫長(zhǎng)的重新優(yōu)化研究的需要。此外，MaxCyte的技術(shù)最初是為臨床應(yīng)用開發(fā)的，已在數(shù)十項(xiàng)臨床試驗(yàn)中得到驗(yàn)證，用于廣泛的治療應(yīng)用。

急性淋巴細(xì)胞白血?。ㄏ路Q急淋白血?。┦莾和畛Ｒ姷膼盒阅[瘤，經(jīng)規(guī)范治療療效很好，目前5年生存率約為90%。?然而，與治療相關(guān)的遠(yuǎn)期副作用較常見的，超過一半的康復(fù)者成年以后會(huì)發(fā)生一種以上的致殘或致死的慢性疾病。??一些可能的長(zhǎng)期和慢性健康問題包括：心臟問題：如心肌病、心律失?；蚬跔顒?dòng)脈疾病。生殖健康問題：如不孕、早熟或其他性發(fā)育問題。骨骼問題：如骨折、骨密度下降或生長(zhǎng)障礙。第二腫瘤：如甲狀腺癌、乳腺癌或其他癌癥。內(nèi)分泌問題：如甲狀腺功能異常，生長(zhǎng)激素缺乏或糖尿病。肺部問題：如肺功能減退。精神健康問題：如認(rèn)知和學(xué)習(xí)障礙，抑郁、焦慮或創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙。?本文重點(diǎn)關(guān)注糖尿病。有資料顯示兒童急淋白血病康復(fù)者成年后患糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)增加，導(dǎo)致心血管疾病發(fā)生率和死亡率增加，甚至超過白血病治療期間出現(xiàn)的死亡。?患者康復(fù)多年以后出現(xiàn)糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)到底有多高？發(fā)生率與哪些因素有關(guān)？?最近，美國(guó)St.Jude兒童醫(yī)院的KirstenK.Ness教授團(tuán)隊(duì)開展一項(xiàng)大規(guī)模臨床研究，回答上述問題。?發(fā)生率?該研究回顧性分析了1044例生存期≥10年并已成年的兒童急淋白血病康復(fù)者的糖尿病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。368例正常人群作為對(duì)照。?納入分析的全部白血病康復(fù)者的平均年齡為34歲。其中男性占51%，女性占49%。正常對(duì)照者年齡、性別比例與康復(fù)者相近。?在全部康復(fù)者中，78例患者出現(xiàn)2型糖尿病，發(fā)生率為7.5%，顯著高于正常人群糖尿病的發(fā)生率，后者發(fā)生率為3.8%。?在全部康復(fù)者中，具有糖耐量下降等糖尿病前期表現(xiàn)的患者高達(dá)26.5%，而正常人群的發(fā)生率只有18.5%。?危險(xiǎn)因素?在兒童急淋白血病康復(fù)者中，隨著年齡的增大，糖尿病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加。每增加一年，發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加1.05倍。?肥胖也是危險(xiǎn)因素之一，當(dāng)體重指數(shù)≥30kg/m2時(shí)，康復(fù)者的糖尿病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加7.40倍。?由于急淋白血病患者的治療須使用大量腎上腺皮質(zhì)激素和門冬酰胺酶，這些藥物會(huì)導(dǎo)致10%~20%的患者在治療期間出現(xiàn)糖尿病，在初診年齡為15歲以上的患者更多見。?這種藥物誘發(fā)的糖尿病雖然是短暫的，但卻是患者成年后發(fā)生糖尿病的危險(xiǎn)因素，發(fā)生率比無藥物相關(guān)糖尿病病史的患者高4.67倍。這些藥物可能損傷胰腺β細(xì)胞，導(dǎo)致患者有胰島素抵抗傾向。?而性別、種族、體育運(yùn)動(dòng)、教育水平、顱腦照射等等都與兒童急淋白血病康復(fù)者糖尿病發(fā)生無關(guān)。?防治方法?針對(duì)發(fā)生的危險(xiǎn)因素，這種糖尿病是可以預(yù)防的。?例如，診斷年齡≥15歲的患兒使用門冬酰胺酶每增加1000IU/m2，其誘發(fā)的藥物相關(guān)糖尿病風(fēng)險(xiǎn)增加1.12倍；診斷年齡<15歲的患兒使用地塞米松累積劑量每增加1000mg/m2，其誘發(fā)的藥物相關(guān)糖尿病風(fēng)險(xiǎn)增加1.58倍。?因治療期間發(fā)生的藥物相關(guān)糖尿病與成年后的糖尿病發(fā)生有關(guān)，因此治療期間早期識(shí)別和干預(yù)這些藥物相關(guān)糖尿病有助于減少成年后的糖尿病的發(fā)生。?出現(xiàn)以下這些情況時(shí)，須警惕藥物相關(guān)糖尿病的發(fā)生:頻繁的尿頻和口渴:病人可能會(huì)經(jīng)常感到口渴，并且尿量可能增多。血糖水平增高:通過血糖監(jiān)測(cè)，可以確定血糖水平是否增高。體重下降:盡管食欲可能增加，但病人仍可能體重下降。疲勞和虛弱:由于身體不能有效地使用糖，病人可能會(huì)感到疲勞和虛弱。視覺模糊:高血糖可以影響眼球的形狀和能力，導(dǎo)致視覺模糊。?當(dāng)出現(xiàn)藥物相關(guān)糖尿病時(shí)，須采取以下措施進(jìn)行干預(yù):血糖監(jiān)測(cè):定期監(jiān)測(cè)血糖水平。調(diào)整藥物:如果確診為藥物引起的糖尿病，可能需要調(diào)整或更換引起高血糖的藥物。飲食和鍛煉:通過合理飲食和鍛煉來控制血糖。胰島素治療:在某些情況下，可能需要胰島素來控制血糖。?特別要注意的是，女性康復(fù)者中妊娠期糖尿病發(fā)生率為6.43%，她們當(dāng)中有37.5%在治療期間發(fā)生過藥物相關(guān)糖尿病。因此這些患者在懷孕期間須重點(diǎn)監(jiān)測(cè)糖尿病的發(fā)生。?有人建議采用2型糖尿病的治療藥物二甲雙胍來預(yù)防具有高危因素的康復(fù)者的糖尿病的發(fā)生，目前已有臨床研究正在評(píng)估其有效性。?與正常人群一樣，健康的生活方式以及控制體重增長(zhǎng)可預(yù)防急淋白血病康復(fù)者糖尿病的發(fā)生。?可能有用的建議包括以下幾個(gè)方面。?飲食建議：平衡膳食：強(qiáng)調(diào)吃多種食物，特別是全谷物、新鮮的蔬菜和水果。減少糖分?jǐn)z入：減少添加糖的食品和飲料，如糖分高的零食、甜飲料等?？刂品萘浚鹤⒁馐澄锏姆萘?，避免過度進(jìn)食。?鍛煉與體育活動(dòng)：規(guī)律鍛煉：建議每周進(jìn)行至少150分鐘的中度強(qiáng)度有氧運(yùn)動(dòng)或75分鐘的高強(qiáng)度有氧運(yùn)動(dòng)。多樣化活動(dòng)：包括有氧運(yùn)動(dòng)、肌肉鍛煉和柔韌性訓(xùn)練。定期體檢：常規(guī)檢查：定期進(jìn)行體重、血壓和血糖等檢測(cè)。遵循醫(yī)生建議：根據(jù)醫(yī)生建議，定期進(jìn)行深入的健康檢查。心理健康：由于白血病治療可能帶來的心理負(fù)擔(dān)，考慮尋找心理治療師或心理咨詢。?避免吸煙和過度飲酒：這些都可能增加糖尿病和其他慢性疾病的風(fēng)險(xiǎn)。?教育與意識(shí)：了解糖尿病的癥狀和風(fēng)險(xiǎn)因素，這樣可以早期發(fā)現(xiàn)和治療。?總的來說，隨著兒童急淋白血病康復(fù)者的增多，成年后出現(xiàn)糖尿病的患者會(huì)越來越多，不容忽視。針對(duì)其發(fā)生危險(xiǎn)因素，這種并發(fā)癥可以有效預(yù)防或及早干預(yù)，避免出現(xiàn)嚴(yán)重后果。

經(jīng)常有家長(zhǎng)帶著孩子來我門診面診，詢問耳朵附近、或者腮腺區(qū)域長(zhǎng)包，要不要處理？答案是：要處理的！家長(zhǎng)們因?yàn)樘珦?dān)心手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)，以及留下疤痕，希望通過保守治療，比如藥物，或者觀察。但往往延誤病情，造成孩子更大的傷害。這些包塊有可能是先天性的，比如鰓裂瘺、多形性腺瘤、脈管畸形、各種全身疾病（淋巴瘤、木村病、I型神經(jīng)纖維瘤，等）首發(fā)在腮腺的表現(xiàn)；也有可能是后天性的，比如腮腺炎、淋巴結(jié)炎、甚至是結(jié)核以及少見菌群的感染。這些包塊，有些沒有任何癥狀，有些會(huì)破潰，有些會(huì)伴有疼痛，嚴(yán)重的還有面癱表現(xiàn)（眼睛閉不合、口角歪斜、喝水漏水等）。兒童不是“小大人”，其腫瘤特征并非成人的簡(jiǎn)單縮小版兒童惡性腫瘤中頭頸部占比卻高達(dá)12%，其惡性程度較高，治療效果相對(duì)較差，嚴(yán)重威脅兒童的生活質(zhì)量以及生命健康。兒童病例的治療較成人更加棘手。有不少全身性疾病最早以頭頸部腫物的形式表現(xiàn)，早診斷早治療就尤為重要，不應(yīng)因?yàn)閾?dān)心疤痕或者全麻風(fēng)險(xiǎn)而忌醫(yī)，耽誤了治療時(shí)機(jī)。早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早處理，才是上策！當(dāng)然也不用過于擔(dān)心，口腔外科醫(yī)生的縫合技術(shù)是不賴的哦！【常見型】腮腺炎/腮腺腫大，請(qǐng)關(guān)注：兒童腮腺炎/腮腺腫大之【常見型】

對(duì)于大多數(shù)白血病患友和家屬來說，“髓外侵犯”這個(gè)詞并不陌生。但很多人仍會(huì)心存疑惑，“髓外侵犯”和“髓外復(fù)發(fā)”是一回事兒?jiǎn)?？髓外侵犯主要發(fā)生在哪些部位？出現(xiàn)哪些癥狀要警惕髓外侵犯？白血病髓外侵犯究竟應(yīng)該如何進(jìn)行防治……本文中，北京高博博仁醫(yī)院血液一科（普通血液病）趙德峰主任以“白血病髓外侵犯的防治”為主題，為大家詳細(xì)講解白血病髓外侵犯的表現(xiàn)與防治手段。1、髓外白血病與白血病髓外復(fù)發(fā)有什么區(qū)別？白血病是白血病細(xì)胞在骨髓內(nèi)異常增生而引起的血液系統(tǒng)惡性腫瘤。白血病細(xì)胞除了在骨髓里聚集，它還可以侵犯骨髓外的組織（比如中樞、睪丸、肝脾淋巴結(jié)等），從而引起髓外組織白血病細(xì)胞異常增殖，就是髓外白血病。髓外白血病可以發(fā)生在白血病之前或之后，也可與白血病同時(shí)存在。白血病髓外復(fù)發(fā)是指白血病患者經(jīng)過治療達(dá)到過完全緩解后，骨髓處于完全緩解的狀態(tài)，但骨髓以外的其他組織或臟器發(fā)現(xiàn)白血病細(xì)胞浸潤(rùn)。髓外復(fù)發(fā)常見于中樞神經(jīng)系統(tǒng)、生殖系統(tǒng)（如男性睪丸、女性卵巢）或皮膚浸潤(rùn)如綠色瘤等。髓外復(fù)發(fā)可單獨(dú)存在，但常常是白血病全面復(fù)發(fā)的先驅(qū)癥狀。2、白血病髓外侵犯的主要部位及臨床表現(xiàn)白血病髓外侵犯的主要部位包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)、皮膚、肝脾淋巴結(jié)和骨骼系統(tǒng)。有時(shí)腫瘤細(xì)胞的惡性度很高，侵犯了腦實(shí)質(zhì)或腦膜組織，腦脊液中會(huì)發(fā)現(xiàn)白血病細(xì)胞；白血病細(xì)胞侵犯到淋巴結(jié)，患者身體出現(xiàn)大包塊，影像學(xué)發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)結(jié)構(gòu)已經(jīng)被破壞；白血病細(xì)胞侵犯到骨組織（比如長(zhǎng)骨）以及重要臟器（比如肝臟、腎臟、腸道、盆腔組織等）都屬于髓外侵犯。此外，白血病細(xì)胞侵犯到組織或器官后，相應(yīng)部位可能會(huì)出現(xiàn)壓迫癥狀，比如壓迫局部神經(jīng)可能出現(xiàn)疼痛，壓迫下肢血管可能出現(xiàn)下肢血栓等。3、如何發(fā)現(xiàn)骨髓侵犯？首先，患者每次入院、復(fù)查，醫(yī)生會(huì)給患者進(jìn)行仔細(xì)地體格檢查，尤其是患者自己發(fā)現(xiàn)身體有包塊的時(shí)候，更要警惕是不是有髓外的病灶。其次，醫(yī)生會(huì)進(jìn)行其他檢查對(duì)患者的病情進(jìn)行評(píng)估，比如超聲（腹部超聲、心臟超聲）、CT（肺CT、腹部CT、盆腔CT）、核磁共振MRI、PET-CT等。通過這些檢查能夠及時(shí)發(fā)現(xiàn)一些部位可能會(huì)有白血病侵犯。MRI對(duì)于軟組織、顱內(nèi)的檢出率更高一些；PET-CT對(duì)于評(píng)估微小髓外病灶更有優(yōu)勢(shì)。4、髓外白血病與白血病髓外復(fù)發(fā)有什么區(qū)別？臨床確診髓外侵犯最常用的檢測(cè)是病理檢測(cè)，包括組織穿刺活檢和包塊切除。博仁醫(yī)院針對(duì)白血病的檢測(cè)做得非常全面和詳細(xì)，常規(guī)的檢測(cè)項(xiàng)目包括組織學(xué)印片（穿刺物或者活檢組織做成印片）、活檢組織的流式細(xì)胞學(xué)檢測(cè)、病理檢測(cè)、基因檢測(cè)以及染色體檢測(cè)。???活檢組織的病理檢測(cè)：可以進(jìn)一步確定腫瘤的性質(zhì)是白血病髓外侵犯還是其他病變；???活檢組織流式細(xì)胞學(xué)檢測(cè)：使用流式細(xì)胞學(xué)檢測(cè)活檢穿刺組織，查看腫瘤細(xì)胞表達(dá)的抗原，可以針對(duì)抗原選擇靶向藥物或者CAR-T細(xì)胞治療；???活檢組織分子檢測(cè)和染色體檢測(cè)：分子檢測(cè)包括融合基因和基因變異的檢測(cè)，還會(huì)對(duì)活檢組織進(jìn)行染色體檢測(cè)。如果能發(fā)現(xiàn)更多有意義的基因變異或染色體異常，臨床會(huì)針對(duì)這些檢測(cè)結(jié)果尋找潛在的靶向藥物，為患者后續(xù)的治療提供更有利的基礎(chǔ)。也就是說，基于MICM的檢測(cè)助力臨床治療更加有的放矢，針對(duì)腫瘤細(xì)胞的免疫表型、分子標(biāo)記來選擇靶向性更強(qiáng)的藥物，為每一個(gè)患者制定個(gè)體化的治療方案。5、急性B淋巴細(xì)胞白血病髓外侵犯的防治趙德峰主任以急性B淋巴細(xì)胞白血?。˙-ALL）為例，為大家詳細(xì)講解了白血病髓外侵犯的防治。B-ALL髓外侵犯的治療主要包括全身治療和局部治療。全身治療B-ALL髓外侵犯的全身治療主要包括化療以及CAR-T細(xì)胞治療。??化療一般會(huì)應(yīng)用能滲透到髓外的藥物，比如大劑量地塞米松、阿糖胞苷、蒽環(huán)類藥物、門冬酰胺酶、大劑量甲氨蝶呤和噻替哌等。??多項(xiàng)研究已經(jīng)證實(shí)，CAR-T細(xì)胞可以滲透到髓外，臨床在腦脊液、胸水、腹水、軟組織中均查到過CAR-T細(xì)胞。局部治療對(duì)于中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病，可采用全顱全脊髓放療。對(duì)于其他部位，也可以請(qǐng)放療科會(huì)診，協(xié)助單一局部，還是多部位放療。6、白血病中樞侵犯的治療針對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病，除了全身治療、全顱全脊髓放療，還有腰穿鞘內(nèi)化療（就是俗稱的“打鞘”）。臨床會(huì)定期給患者做腰穿進(jìn)行打藥。趙德峰主任著重對(duì)放療、CAR-T細(xì)胞免疫治療進(jìn)行講解。放療針對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病，全顱全脊髓放療確實(shí)有一定的療效，但是放療會(huì)有一些副作用。放療的副作用可能因照射野、劑量和治療時(shí)長(zhǎng)而有所差異，常見體征和癥狀包括垂體功能障礙、神經(jīng)認(rèn)知功能下降、腦壞死、白質(zhì)腦病和脊髓脫髓鞘。放療并發(fā)癥的發(fā)生可分為急性（<6周）、早期延遲（6周-6個(gè)月）和晚期（≥6個(gè)月）。雖然急性和早期延遲癥狀通常是可逆的，但晚期效應(yīng)可能不可逆?？紤]到兒童的發(fā)育情況，應(yīng)該減少或避免照射，采用其他的可替代方法。CAR-T細(xì)胞治療目前有一些復(fù)發(fā)患者或中樞腦白患者，由于身體狀況無法做放療，接受CAR-T序貫治療后，中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病一直呈緩解狀態(tài)。這些結(jié)果提示我們，對(duì)于年齡較低的兒童患者，或許可以采用CAR-T細(xì)胞治療慢慢替代全顱全脊髓的放療，一方面可以減輕患兒整體的副作用，同時(shí)也會(huì)避免患兒生長(zhǎng)發(fā)育的后續(xù)不良影響。結(jié)語總的來說，針對(duì)髓外復(fù)發(fā)的不同時(shí)間，醫(yī)生會(huì)給予相應(yīng)的治療。針對(duì)初發(fā)病時(shí)就有髓外侵犯的情況，患者的治療以化療為主，包括使用一些可以滲透到髓外的藥物；針對(duì)單純髓外復(fù)發(fā)的情況，采用化療聯(lián)合CAR-T治療，單獨(dú)病灶聯(lián)合放療；如果患者骨髓復(fù)發(fā)同時(shí)伴有髓外侵犯，需要化療聯(lián)合CAR-T治療，同時(shí)針對(duì)單獨(dú)病灶聯(lián)合放療；如果復(fù)發(fā)伴有多處病灶，除了化療聯(lián)合CAR-T治療，未來還需要進(jìn)行骨髓移植。