感恩節(jié)（2022-11-24）！目前國內(nèi)免疫藥物主要有PD-1單抗和PD-L1單抗兩大類。大家可能覺得，這兩種藥物其實是針對同一免疫通路的兩個端點，機制上似乎是一致的。其實不然，兩者之間存在著一定的區(qū)別，無論是在藥物設(shè)計、作用機制到臨床療效，甚至耐藥處理上都有不同之處。今天就全面給大家分析PD-1與PD-L1之間的不同。一、免疫系統(tǒng)與“狡猾”的腫瘤細胞我們?nèi)梭w有一套完整的自我防護系統(tǒng)稱之為免疫系統(tǒng)，免疫系統(tǒng)就像守護人體健康的“特種部隊”。免疫系統(tǒng)能夠清除體內(nèi)的“異己”成分，如腫瘤細胞、病毒、細菌等，并避免傷害自身的組織和器官。在免疫系統(tǒng)中，T細胞介導(dǎo)的細胞免疫是消滅腫瘤的“主力軍團”。T細胞需要活化才能發(fā)揮抗腫瘤效應(yīng)，T細胞的活化幅度和質(zhì)量取決于活化信號和抑制信號之間的平衡，活化性抗體發(fā)出活化信號就像車的油門，抑制性抗體發(fā)出抑制信號就像踩剎車。免疫檢查點可以認為是免疫細胞的剎車系統(tǒng)，是指在免疫細胞上表達、能調(diào)節(jié)免疫激活程度的一系列分子，使T細胞的活化水平保持在正常范圍，防止對機體健康組織的損傷。PD-1/PD-L1和CTLA-4就是我們目前最熟知的免疫檢查點。我們的機體是具備自我消殺腫瘤的能力的，但總有一些“狡猾”的腫瘤細胞卻能逃脫免疫系統(tǒng)的監(jiān)視，肆意的生長從而危害機體的健康?！敖苹钡哪[瘤細胞就是利用了免疫檢查點的特點，腫瘤細胞表面表達PD-L1蛋白，導(dǎo)致T細胞失去殺傷腫瘤細胞的活性，從而實現(xiàn)免疫的逃逸。二、什么是PD-1和PD-L1？PD-1（programmedcelldeathprotein1）是程序性死亡受體1，是活化的T細胞表達的免疫檢查點受體，是一種重要的免疫抑制分子。PD-1通過向下調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)對人體細胞的反應(yīng)，以及通過抑制T細胞炎癥活動來調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)并促進自身耐受。這可以預(yù)防自身免疫疾病，但它也可以防止免疫系統(tǒng)殺死癌細胞。PD-L1是PD-1的配體，PD-L1與免疫系統(tǒng)的抑制有關(guān)，可以傳導(dǎo)抑制性的信號。腫瘤細胞也可以表達PD-L1，PD-1和PD-L1一旦結(jié)合便會向T細胞傳遞負向調(diào)控信號，導(dǎo)致T細胞無法識別癌細胞，腫瘤細胞從而實現(xiàn)“免疫逃逸”。PD-1可表達在T細胞、B細胞等免疫細胞表面。不過在T細胞未活化時，幾乎是不表達PD-1的，僅在T細胞活化之后，PD-1才表達在T細胞表面。PD-L1除了會表達在腫瘤表面，參與免疫逃逸，還會在IFN-γ刺激下，表達在抗原提呈細胞（DC細胞、巨噬細胞等），以及血管內(nèi)皮細胞的表面。阻斷PD-1/PD-L1途徑的治療已經(jīng)成為癌癥免疫治療的焦點。PD-1單抗和PD-L1單抗，是用來進行癌癥免疫治療的藥物，PD-1單抗或PD-L1單抗阻斷PD-1與PD-L1的結(jié)合，恢復(fù)T細胞腫瘤活性，激活T細胞，殺傷腫瘤細胞。一旦抗腫瘤免疫循環(huán)建立，可以產(chǎn)生持久的抗腫瘤效應(yīng)。目前國內(nèi)有多款PD-1抑制劑/PD-L1抑制劑獲批上市。三、PD-L1抑制劑和PD-1抑制劑有什么區(qū)別？1、藥物結(jié)構(gòu)不同PD-1抑制劑大多為IgG4抗體[3]，靶細胞為T細胞，PD-1抑制劑影響的是免疫T細胞的功能。IgG4抗體結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性較差，因此幾乎所有的PD-1抑制劑進行了修飾增加穩(wěn)定性，不夠完美的修飾，可能會導(dǎo)致不良反應(yīng)的發(fā)生。PD-L1抑制劑大多為IgG1抗體，靶細胞為腫瘤細胞，PD-L1抑制劑影響的是腫瘤細胞。IgG1單抗是最常用的單抗，半衰期長，穩(wěn)定性好。2、作用機制不同PD-L1抑制劑相比PD-1抑制劑同時結(jié)合腫瘤細胞與抗原呈遞細胞表面的PD-L1，整體免疫療效更強，恢復(fù)T細胞介導(dǎo)的抗腫瘤免疫作用，且不影響PD-L2的生理功能；PD-L1抑制劑具有阻斷腫瘤細胞表面PD-L1與T細胞表面B7-1的結(jié)合能力，有利于全面激活T細胞；抑制劑樹突狀細胞表面的B7-1分子與自身高表達的PD-L1結(jié)合，因而難以結(jié)合CD28啟動免疫激活，PD-L1抑制劑解除DC細胞的自我抑制，進一步強化抗腫瘤免疫應(yīng)答；PD-L1單抗定向阻斷PD-L1與PD-1的結(jié)合，保留巨噬細胞PD-L2的功能，避免ILD等副作用的發(fā)生。3、不良反應(yīng)發(fā)生率不同免疫檢查點抑制劑在提高對腫瘤細胞的殺傷作用的同時，活化的T細胞攻擊正常組織、自身抗體增加，細胞因子增加等誘發(fā)自身免疫炎癥，產(chǎn)生一系列免疫治療相關(guān)不良反應(yīng)（irAEs）。與PD-1抑制劑相比，PD-L1抑制劑的3級以上不良反應(yīng)事件的發(fā)生率較低[3]，這可能和PD-L1抑制劑還保留了PD-L2通路有關(guān)，維持巨噬細胞PD-L2的局部穩(wěn)態(tài)，減少相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生。2019年JAMAOncol上一項Meta分析納入125項應(yīng)用PD-1/PD-L1單藥的臨床研究，以評估PD-1抑制劑和PD-L1抑制劑治療相關(guān)不良反應(yīng)事件的發(fā)生率，研究數(shù)據(jù)顯示：接受PD-1抑制劑治療的患者3級及以上不良反應(yīng)事件發(fā)生率高于接受PD-L1抑制劑的患者（OR,1.58;95%CI,1.00-2.54）[6]。表1PD-1抑制劑和PD-L1抑制劑不良反應(yīng)事件的發(fā)生率一項Meta分析系統(tǒng)性分析了23個非小細胞肺癌免疫治療的臨床研究，PD-1抑制劑12項，PD-L1抑制劑11項，研究數(shù)據(jù)顯示：PD-1單抗免疫相關(guān)不良反應(yīng)事件的發(fā)生率更高，（16%vs11%，p=0.07）；間質(zhì)性肺炎發(fā)生率：PD-1抑制劑是PD-L1抑制劑的兩倍，有顯著性意義（4%vs2%，p=0.01）[7]。4、對EGFR/ALK突變的療效不同EGFR/ALK突變大家都知道不適合使用免疫治療，不僅療效低，還容易出現(xiàn)超進展、嚴重不良反應(yīng)等負面情況。但是在PD-L1單抗“I”藥的一項三線ATLANTIC研究中，采用durvalumab對EGFR/ALK陽性的PD-L1表達≥25%的肺癌患者進行免疫治療，卻能明顯獲益。三線有效率達到12.2%。為EGFR突變患者提供了依照PD-L1分選的治療依據(jù)。無獨有偶，在PD-L1單抗T藥的一項臨床研究IMpower150中，采用T藥+貝伐單抗+化療治療EGFR突變靶向治療失敗的肺癌患者，也獲得了不錯的結(jié)果。在臨床適應(yīng)癥方面，PD-1/PD-L1單抗的研發(fā)重點及聯(lián)合方案也有不同，獲批適應(yīng)癥及使用范圍有很大的區(qū)別。近年來，以PD-1/PD-L1抑制劑為代表的免疫檢查點抑制劑在腫瘤免疫治療方面取得突破性進展，給腫瘤患者帶來生存的獲益。在中國，不同的PD-1/PD-L1抑制劑獲批的適應(yīng)癥不同，患者在選擇用藥時，需要按照適應(yīng)癥和指南推薦進行合理化使用。

如果再回到從前，所有一切重演，也許將無奈告別人間，想著兩個還在讀書的兒子……，七尺大漢在診室哽噎著。他，45歲，兩個老人的兒子，一個女人的丈夫，兩個孩子的父親，一個急性髓細胞白血?。ˋML-M4）患者。在眾多患者中，并沒有特意關(guān)注他以前的治療細節(jié)。只記得當時老師打電話給我，患者化療后情況不樂觀，讓我給患者加個號，開點中藥試試，看是否能起到一些作用。病史回顧：2018年8月因反復(fù)咳嗽、皮膚黏膜黃染、全身瘀斑，診斷為急性髓細胞白血病。第一療程：2018-08-30HAA方案化療方案：高三尖杉1mgd1-6,Ara-c25mgq12hd1-6,伊達比星5mgqodd1d3d5）2018-09-14骨髓檢查：骨髓象緩解第二療程：2018-10-13HAA方案化療化療方案：高三尖杉1mgivgttd1-6,+Ara-c25mgq12hd1-7,+伊達比星5mgqodd1d3d5）2018-11-22骨髓檢查：骨髓象緩解。第三療程：2018-11-24HAA方案化療化療方案：高三尖杉1mgivgttd1-6,?+Ara-c25mgq12hd1-7,+伊達比星5mgqodd1d3d52019-2-19?CBFB-MYH11（A）型融合基因比率為2.27%。第四療程：2019-03-08HAA方案化療化療方案：高三尖杉1mgd1,2mgivgttd2-6,+Ara-c?25mgihq12hd1-7,+阿克拉霉素20mgqdd1d3d52019-4-22?CBFB-MYH11（A）型融合基因比率為21.64%，微量殘留白血病細胞檢測：8.55%已成原始幼稚細胞；第五療程：2019-04-27?IDA方案化療??化療方案：阿糖胞苷80mgq12hd1-5+伊達比星iv15mgqdd1-3骨髓象緩解CBFB-MYH11（A）1.87%?。第六療程：2019-6-14?地西他濱+IDA方案化療化療方案：阿糖胞苷2givgttq12h3天+伊達比星15mgivqd3天2019-09-12骨髓象緩解CBFB-MYH11（A）4.6%，MRD未檢測到腫瘤細胞。第七療程：2019-09-20??FLAG方案化療化療方案：福達拉濱50mgivgttqdd1-5,阿糖胞苷1.8givgttqdd1-5。第八療程：2019-12-13?FLAG方案化療化療方案：福達拉濱45mgivgttqdd1-5,阿糖胞苷1.8givgttqdd1-52020-3-24CBFB-MYH11（A）3.908%，較2019-12-11的0.092略有上升，考慮疾病進展。第九療程：2020-04-02?FLAG方案化療，化療方案：福達拉濱45mgivgttqdd1-5,阿糖胞苷1.6givgttqdd1-5而后一直在當?shù)胤弥兴幹委煟ň唧w不詳，沒有藥方）。2020-09-02患者再次就診，骨髓中見原始+幼稚細胞56.5%（原始41.5%），流式可見原始髓系細胞占有何細胞的37.45%，AML融合基因性分析：CBFβ-MYH11拷貝數(shù)/ABL1拷貝數(shù)為95.069%，WT1為63.29%，考慮疾病復(fù)發(fā)。第十療程：2020-09-08?FLAG方案化療。化療方案：福達拉濱45mgivgttqdd1-5,阿糖胞苷1.5g?ivgttqdd1-52021-08-11患者再次就診，查骨髓原始+幼稚細胞41.5%?，再次復(fù)發(fā)。第十一療程：2021-8-17?FLAG方案化療，化療方案：福達拉濱45mgivgttqdd1-5,阿糖胞苷1.6givgttqdd1-5。回顧整個治療過程，治療過程很規(guī)范，也為后期骨髓移植的選擇做了準備，但患者屬難治復(fù)發(fā)白血病，存在多次復(fù)發(fā)并且疾病進展，可供的選擇不多，骨髓移植是大家的共識性選擇，但患者不愿意做骨髓移植。2021年8月30門診醫(yī)案，神疲乏力，舌體胖，血三系低下，輸血依賴，舌質(zhì)淡苔薄膩，脈細。診斷：急性白血?。ǜ文I陰虛淤血阻滯?）治法：補腎健脾活血利水方藥：混沌6號（黨參茯苓白術(shù)半夏……等）?2周后患者血象出乎意料恢復(fù)正常。血象恢復(fù)正常后，由于患者已經(jīng)持續(xù)多次復(fù)發(fā)，所以重點在于防治復(fù)發(fā)，改用混沌3號，每2周來就診一次。2022-2-21患者住院檢查：AML骨髓象緩解，AML融合基因定性36種報告，全部陰性。此后至今，患者一直堅持服用中藥，血象一直正常，和健康人沒有差別。按語：1．接受白血病患者的醫(yī)院，幾乎不可能主要使用中醫(yī)方法來治療，就算是中西醫(yī)結(jié)合，也是以西醫(yī)治療為主，中醫(yī)只是輔助。即使是真的中醫(yī)治愈的，也無法證明不是西醫(yī)方法治愈的，只能說在中醫(yī)治療的幫助下，西醫(yī)的治愈率較高或者康復(fù)較快。2.這個難治復(fù)發(fā)白血病患者治療，從西醫(yī)檢測，西醫(yī)治療，多次復(fù)發(fā)和疾病進展，并且考慮骨髓移植作為最后選擇項，最后在中醫(yī)藥的治療下，取得顯著臨床療效，并且有骨髓形態(tài)學(xué)和基因檢測陰性的證據(jù)。整個過程說明西醫(yī)很強大，中醫(yī)很偉大。3.關(guān)于白血病的治療，中醫(yī)講究的是辨證論治，也就是根據(jù)每一個人特定的癥狀組合來診斷及開藥方，不僅要遵循先秦中醫(yī)的血脈傳承，還要關(guān)注日月星辰運行對人體的影響，取得天地人三者最大程度的平衡融合，無論面對的是兒童、成人，骨髓移植后的各種疾病狀態(tài)，都需要要找到重建生命的支撐點，這個說起來很難，完全需要在臨床實踐中把握。

姚某（Y），女，26歲（出生時間：1996-01-23），黃岡人，武漢6院住院號：722879治療時間軸：2022-10-21（周五）下午入院立馬定位，2022-10-25（周二放療），2022-10-26(周三)進倉5個日歷日搞定，6醫(yī)速度治療靶區(qū)：TMI+TNI+HP-CSI+卵巢保護1.全淋巴結(jié)照射（TNI）:全淋巴結(jié)區(qū)域含脾臟和肝門區(qū)12Gy/2F(HFRTBED=20Gy)血液移植科醫(yī)生考慮既往出現(xiàn)中樞神經(jīng)白血病建議行全淋巴結(jié)照射2.全骨髓（TMI）:8Gy/2F(HFRTBED=12Gy)3.海馬保護的全中樞軸（HP-CSI）:12Gy/2F(HFRTBED=20Gy)4.卵巢保護期待我們和血液科的通力合作治愈她且保留生育功能（放療前監(jiān)測卵巢功能）放療計劃展示：

參考值：15%～17%血小板分布寬度(PDW)儀器測量一定數(shù)量血小板體積后，計算所得外周血血小板體積大小異質(zhì)性參數(shù)。用血小板體積變異系數(shù)(CV)來表示。PDW增大見于急性白血病化療后、巨幼細胞貧血、慢性粒細胞白血病脾切除后巨大血小板綜合征、血栓性疾病、原發(fā)性血小板增多癥再生障礙性貧血;PDW減低見于反應(yīng)性血小板增多癥。

作者：李達教授，助手蘇浩杰博士。1、李達教授解讀白血病。?白血病，常見血液腫瘤疾病，有急性與慢性病程之分，有髓系與淋系類型之分，有成人與兒童年齡之分，還有不同危險度之分，等等；上述之差異，不但關(guān)乎著藥物聯(lián)合之方案療程選擇，更與治療效果，尤其遠期預(yù)后密切相關(guān)！白血病確診之初，務(wù)必完成系列檢查，除了骨穿之外，尤其免疫分型、染色體與基因檢查（融合基因、基因測序）等，有助于分型診斷及危度評估，如今時代，關(guān)乎著精準免疫靶向治療之應(yīng)用。白血病確診之后，一般常規(guī)參照指南及時按部就班實施標準聯(lián)合化療，促進獲得完全緩解（白血病負荷得以最大限度消殺），并序貫緩解后鞏固強化以及維持治療，危險度高者，又要考慮骨髓移植療法，何也？因為緩解狀態(tài)下的白血病患者體內(nèi)，依然殘存微小病灶，此乃白血病復(fù)發(fā)根源！所以，醫(yī)生針對中高?；颊叨紩ㄗh創(chuàng)造條件實施造血干細胞移植（骨髓移植、外周血和/或臍帶血造血干細胞移植等），理論上最有根治希望之療法！當然，如今時代，擁靶向藥物之精準治療，就會創(chuàng)造更多機會促進殘留病灶之進一步殺滅！綜上所述，化療、移植、標靶、免疫等療法，都是為了盡其所能殺滅白血病細胞，促進緩解并防治復(fù)發(fā)！然而，臨床上，即便規(guī)范、充分走完上述“步驟”，依然存在疾病進展而復(fù)發(fā)之風(fēng)險，何況相當病人，緩解質(zhì)量欠佳，種種緣由未實施移植，或缺乏有效靶向與免疫療法，更加擔(dān)心復(fù)發(fā)問題！?2、中醫(yī)藥助力防治白血病復(fù)發(fā)。?李達教授從事中醫(yī)辨治血液病36年余，積累頗豐經(jīng)驗，幫助過2萬余血液病患！在傳承著名血液病大家梁冰名老中醫(yī)五十余年“北戰(zhàn)南征”經(jīng)驗基礎(chǔ)上，跟師感悟京城國醫(yī)大師薛伯壽“和法”學(xué)術(shù)與方和謙國醫(yī)大師之“和乃扶正、解乃祛邪”方法，三十余年反復(fù)實踐并博采眾家之長，形成獨具特色之“和血”辨治白血病經(jīng)驗，認為白血病緩解狀態(tài)屬于中醫(yī)“正氣未復(fù)、余毒未清”范疇，需以“扶正補虛而固本復(fù)原、清解余邪而澄源排毒”，促進“血和”而病愈者也！扶正補虛以固本復(fù)原而恢復(fù)免疫與體能，清解祛邪以澄源排毒而消殺微小之殘留，介入“和解”方藥促進增效減毒，進而收獲“血和”之“陰平陽秘”健康態(tài)勢，從而奠定長期無病生存直至臨床治愈！臨證三十余年，助力了若干白血病患防治復(fù)發(fā)而康復(fù)！李達教授之中醫(yī)“和血”治法，在此與你分享，扶正補虛以和血：諸如黃芪、女貞子、麥冬、補骨脂、茯苓、靈芝等，促進恢復(fù)體能、增加免疫；解毒祛邪以和血：諸如冬凌草、紅豆杉、姜黃、烏骨藤、黃芩等，促進殘留病灶之消殺，并施以“和解”方藥之柴胡、黃芩、石菖蒲、茯神、葛根、甘草等，促進增效減毒，上述和血方藥需要依照病患之不同“望聞問切”特點而“量身定制”個性化處方（藥味與藥量），消殺殘留，防治復(fù)發(fā)，持續(xù)緩解并長期生存，以致治愈。針對不同病人，采取分層施治，化療力度與療程欠缺者，適度加大解毒祛邪并輔以和解方藥，促進殘留消殺有益，中高?；颊?，種種原因無法實施骨髓移植，予以益氣養(yǎng)陰之扶正與解毒抗癌之祛邪并重并輔以和解方藥；而老年體弱，或化療所致骨髓抑制而血象恢復(fù)延遲，或免疫缺陷易于感染并發(fā)癥等白血病群體，尤其強調(diào)扶正補虛和解施治，促進臟腑調(diào)平、氣血調(diào)和、陰陽平衡。中藥辨治調(diào)理時間問題，病患時常問詢，李達教授認為，西醫(yī)聯(lián)合化療結(jié)束狀態(tài)病人，處于殘留狀態(tài)，針對其危險度分層介入中藥辨治調(diào)理，建議調(diào)治時間如下：低危者，化療結(jié)療中藥辨治調(diào)理一年：即15劑/月需3個月，12劑/月需3個月，9劑/月需3個月，6劑/月需3個月，共計12個月可停服；中危者，結(jié)療之后中藥辨治調(diào)理兩年：即15劑/月需6個月，12劑/月需6個月，9劑/月需6個月，6劑/月需6個月，共計24個月可停服；高危者，結(jié)療之后中藥辨治調(diào)理三年：即15劑/月需9個月，12劑/月需9個月，9劑/月需9個月，6劑/月需9個月，共計36個月可停服。當然，部分病患，后續(xù)依然時有不適，體能欠佳等，可以適當延長施治時間，最求完美至善效果；也有部分患者，效果非常滿意，總結(jié)評估可以縮短調(diào)理時間，并非絕對，因人而異。3、飲食調(diào)養(yǎng)以輔助增效。?在中藥辨治調(diào)理基礎(chǔ)上，配合飲食調(diào)養(yǎng)也是至關(guān)重要的，中醫(yī)自古以來都很強調(diào)食療輔助，李達教授建議白血病患適當攝入如下食物有益，部分本身屬于藥食同源。一是適當多吃胡蘿卜，榨汁為宜，涼拌可以，或者加入餡里做包子、餃子也可以，炒菜也可以；二是適當多喝綠茶與牛蒡茶，有飲茶習(xí)慣的病患，可以融入日常飲茶習(xí)慣中更好；三是適當攝入大蒜，炒菜、涼拌等，不妨多些放入大蒜，除了輔助抗腫瘤/白血病，還有抗菌效果，尤其對于腸道有益；四是菇類食物有益，可以多些攝入，煲湯，做菜可以，種類繁多，依照個人習(xí)慣或食材特點而多種做法都行；其中，靈芝，茯苓，天麻屬于菇類藥食同源，日常生活多些攝入不錯的；五是參類，人參種類繁多，諸如人參，紅參，黨參，西洋參，太子參等，具有益氣血滋陰精之傳統(tǒng)扶正補虛效果，現(xiàn)代藥理研究顯示良好調(diào)節(jié)免疫，防癌抗癌效應(yīng)，除了藥用之外，日常生活人們也習(xí)慣以此燉湯，泡茶，含服，新鮮參類甚至炒菜食用，益處多多。諸位白血病患，如有需要，歡迎來診，助力幫扶，防治復(fù)發(fā)！祈福祝愿吉祥安康！幸福美滿！必須的！