天津市腫瘤醫(yī)院空港醫(yī)院血液移植科充分利用自貿(mào)區(qū)先行先試政策優(yōu)勢(shì)和醫(yī)院學(xué)科優(yōu)勢(shì)，開(kāi)展少量急需進(jìn)口藥品應(yīng)用工作（綠藥工作），根據(jù)患者病情需求應(yīng)用國(guó)外已上市、國(guó)內(nèi)未上市的創(chuàng)新藥品，為我國(guó)疑難重癥患者提供國(guó)際接軌的先進(jìn)治療方法。目前科室第一個(gè)獲批的治療復(fù)發(fā)/難治彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤的靶向藥物Polivy單抗已于2022年3月26日順利完成第一例患者六個(gè)周期的治療，取得令人滿意的療效，目前可以繼續(xù)篩選患者。第二個(gè)靶向藥物吉妥珠單抗于2022年5月5日啟動(dòng)患者篩選，其他三種正在申請(qǐng)的新藥：ABL001(新一代TKI抑制劑,治療慢性粒細(xì)胞白血病)、TAFA單抗(CD19單抗，治療復(fù)發(fā)難治彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤)、ISA單抗(CD38單抗，治療多發(fā)性骨髓瘤)即將完成申報(bào)程序，以下為目前科室已獲批產(chǎn)品的詳細(xì)信息，歡迎有需求的病友及家屬聯(lián)系我們?cè)敿?xì)咨詢，同時(shí)轉(zhuǎn)發(fā)給有需要的病友們!

https://station.haodf.com/nprocess/pc/articlepublish/articleDetail?articleId=9384703455https://station.haodf.com/nprocess/pc/articlepublish/articleDetail?articleId=9388707669急性淋巴細(xì)胞白血病(ALL)復(fù)發(fā)指白血病完全緩解后，白血病細(xì)胞重新出現(xiàn)在骨髓、外周血、腦脊液，或者是身體其他部位。最近二三十年來(lái)，隨著分子基因診斷技術(shù)的進(jìn)步，化療治療方案的進(jìn)步和完善,尤其是采用危險(xiǎn)度分級(jí)治療后，新診斷的兒童ALL的治愈率明顯提高。目前在先進(jìn)的歐美國(guó)家兒童ALL的治愈率已經(jīng)達(dá)到90%左右，中國(guó)發(fā)達(dá)地區(qū)也能夠達(dá)到80%以上。因此復(fù)發(fā)的兒童ALL病人越來(lái)越少。盡管如此，仍然有10%~15%的兒童白血病患者會(huì)發(fā)生復(fù)發(fā)。由于ALL是兒童最常見(jiàn)的惡性腫瘤，每年在歐美國(guó)家，復(fù)發(fā)的兒童ALL病人的人數(shù)相當(dāng)于新診斷的急性非淋巴細(xì)胞白血病或者是霍奇金淋巴瘤的人數(shù)，在中國(guó)也僅次于淋巴瘤的初發(fā)病例數(shù)。所以，復(fù)發(fā)的ALL仍然是兒童癌癥患者死亡的最常見(jiàn)的原因。治療復(fù)發(fā)ALL成功與否取決于多種因素。一般說(shuō)來(lái)，復(fù)發(fā)的白血病細(xì)胞對(duì)于化療敏感性降低,復(fù)發(fā)病人對(duì)于化療的耐受能力不如新診斷的病人，而且由于原來(lái)治療過(guò)程當(dāng)中病人有可能已經(jīng)接受了大劑量化療、放療,因此復(fù)發(fā)時(shí)能采用的治療方案可能會(huì)受到限制。因此，對(duì)于復(fù)發(fā)ALL病人治療，我們需要根據(jù)每個(gè)病人的病情.采取最適合的治療方案?？偟膩?lái)說(shuō)，雖然通過(guò)治療，絕大部分的復(fù)發(fā)AL病人能達(dá)到第二次完全緩解，但是，因?yàn)榇蟛糠值牟∪藭?huì)再次復(fù)發(fā)，因此治愈率仍然不理想。目前，在歐美國(guó)家，兒童復(fù)發(fā)ALL的治愈率大約是40%左右。根據(jù)美國(guó)兒童腫瘤協(xié)作組(COG)和德國(guó)BFM協(xié)作組的數(shù)據(jù)，復(fù)發(fā)的兒童急性淋巴細(xì)胞白白血病的治愈率在過(guò)去幾十年并沒(méi)有提高。本文將主要討論ALL復(fù)發(fā)時(shí)的診斷、危險(xiǎn)程度分型、常用的治療方案、骨髓移植在治療中的作用和國(guó)外目前新的臨床進(jìn)展。當(dāng)我們懷疑白血病復(fù)發(fā)時(shí)，對(duì)于復(fù)發(fā)與否以及復(fù)發(fā)的部位，一定要有明確的診斷。骨髓是最常見(jiàn)的ALL復(fù)發(fā)部位，約占大約70%。根據(jù)復(fù)發(fā)部位，ALL復(fù)發(fā)主要包括以下幾種:1.單純骨髓復(fù)發(fā)病人骨髓的幼稚淋巴細(xì)胞≥25%,但其他部位沒(méi)有白血病浸潤(rùn)證據(jù)。2.單純髓外復(fù)發(fā)有證據(jù)表明髓外組織有白血病細(xì)胞浸潤(rùn)，同時(shí)骨髓的幼稚淋巴細(xì)胞＜5%。3.聯(lián)合復(fù)發(fā)有證據(jù)表明髓外組織有白血病細(xì)胞浸潤(rùn)，同時(shí)骨髓的幼稚淋巴細(xì)胞≥5%。髓外白血病最常見(jiàn)的復(fù)發(fā)部位是中樞神經(jīng)系統(tǒng)和睪丸。中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病一般沒(méi)有癥狀。診斷標(biāo)準(zhǔn)是:腦脊液至少每微升有5個(gè)白細(xì)胞，而且通過(guò)腦脊液沉淀的離心涂片發(fā)現(xiàn)了幼稚淋巴細(xì)胞。如果病人腦脊液中只有白細(xì)胞增多，但是沒(méi)有明確的白血病細(xì)胞，不能診斷為中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病。應(yīng)該1~2周后重新作腰穿確診。極個(gè)別的病人可以通過(guò)MRI發(fā)現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病的浸潤(rùn)。另外一個(gè)常見(jiàn)的髓外白血病復(fù)發(fā)部位是睪丸。睪丸復(fù)發(fā)一般是單側(cè)，但是也可以是雙側(cè)。睪丸復(fù)發(fā)的臨床表現(xiàn)一般為無(wú)痛性的睪丸增大,需要通過(guò)活檢來(lái)確診。另外一些不常見(jiàn)的髓外白血病復(fù)發(fā)部位包括眼睛、縱隔、皮膚、骨頭,或者體內(nèi)臟器。對(duì)于這類有髓外白血病癥狀的病人，即使病人血象正常，也一定要做骨髓穿刺檢查。對(duì)于懷疑復(fù)發(fā)的病人，要做的檢查和新診斷的病人一樣。這些檢查包括:骨髓穿刺，腦脊液檢查，并對(duì)骨髓細(xì)胞進(jìn)行形態(tài)學(xué)、免疫表型、細(xì)胞遺傳學(xué)和分子遺傳學(xué)檢查。另外，如果懷疑髓外白血病，不僅僅是放射學(xué)的檢查，病灶一般需要活檢確診。對(duì)于髓外白血病復(fù)發(fā)的病人，如有可能盡量進(jìn)行微小殘留病(MRD)檢測(cè)。這類病人雖然顯微鏡下骨髓形態(tài)學(xué)檢查并未發(fā)現(xiàn)幼稚淋巴細(xì)胞增多，但是MRD檢查時(shí)會(huì)發(fā)現(xiàn)陽(yáng)性。當(dāng)ALL復(fù)發(fā)時(shí)，基本上以前所有的預(yù)后相關(guān)因素的意義都不大了，而是要考慮其他的重要預(yù)后因素。只有充分了解了復(fù)發(fā)時(shí)的預(yù)后因素，才能選擇最合適方案治療。這些預(yù)后因素包括:1.第一次完全緩解(CR1)的時(shí)間長(zhǎng)短復(fù)發(fā)兒童ALL最重要的危險(xiǎn)因素是CR1的時(shí)間長(zhǎng)短復(fù)發(fā)時(shí)間越早,CR1的時(shí)間越短，治療效果越差。在歐美國(guó)家的各個(gè)腫瘤協(xié)作組對(duì)于于骨髓復(fù)發(fā)時(shí)間的早晚定義稍微有不同，因此在閱讀文獻(xiàn)時(shí)需要注意。常見(jiàn)的兒童腫瘤協(xié)作組對(duì)于骨髓復(fù)發(fā)時(shí)間的早晚定義如下:(1)BFM:1)超早期復(fù)發(fā)：從診斷到復(fù)發(fā)＜18個(gè)月2)早期復(fù)發(fā):介于超早期復(fù)發(fā)和晚期復(fù)發(fā)之間。3)晚期復(fù)發(fā):治療結(jié)束＞6個(gè)月后復(fù)發(fā)。(2)COG:4)早期復(fù)發(fā):從診斷到復(fù)發(fā)≤36個(gè)月。5)晚期復(fù)發(fā):從診斷到復(fù)發(fā)＞36個(gè)月。通過(guò)這樣的分類，我們可以把病病人根據(jù)復(fù)發(fā)時(shí)間長(zhǎng)短分成幾類。需要注意的是，盡管各個(gè)協(xié)作組關(guān)于復(fù)發(fā)時(shí)間定義不同，化療方案稍微不同，但是治療的結(jié)果大同小異(表1)。2.復(fù)發(fā)的部位除了復(fù)發(fā)時(shí)間的長(zhǎng)短之外，復(fù)發(fā)部位對(duì)于治療的效果也有非常大的影響。一般來(lái)說(shuō)，骨髓復(fù)發(fā)的病人治療效果比髓外白血病復(fù)發(fā)病人要差。對(duì)于聯(lián)合復(fù)發(fā)病人來(lái)說(shuō)，治療效果比單純骨髓復(fù)發(fā)要好(見(jiàn)表1)。造成這種差別的原因到目前為止還不太清楚。有人認(rèn)為因?yàn)樵趩渭兯柰鈴?fù)發(fā)病人當(dāng)中，復(fù)發(fā)的ALL細(xì)胞通常存在于庇護(hù)所(中樞神經(jīng)系統(tǒng)或者是睪丸)。由于人體本身的保護(hù)機(jī)制，化療藥物不容易到達(dá)這些地方。因此復(fù)發(fā)的細(xì)胞有可能仍然對(duì)化療藥物敏感，而導(dǎo)致治愈率比較高。需要注意的是，盡管在單純髓外復(fù)發(fā)病人當(dāng)中，骨骼形態(tài)學(xué)檢查沒(méi)有找到白血病細(xì)胞，但是，如果用敏感的細(xì)胞生物學(xué)檢查方法,我們可以發(fā)現(xiàn)有相當(dāng)一部分的單純髓外復(fù)發(fā)病人會(huì)有骨髓的白血病細(xì)胞。因此，對(duì)于單純髓外復(fù)發(fā)病人，我們?nèi)匀话堰@個(gè)當(dāng)成一個(gè)全身疾病需要全身化療加上局部治療來(lái)達(dá)到控制疾病的目的。3.免疫分型一般來(lái)說(shuō)，絕大部分的T細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血病病人復(fù)發(fā)時(shí)間很早，晚期復(fù)發(fā)病人非常少。而且和B細(xì)胞相比,T細(xì)胞ALL復(fù)發(fā)后對(duì)化療不太敏感。因此T細(xì)胞ALL復(fù)發(fā)的病人一般預(yù)后較差。4.重新誘導(dǎo)后的微小殘留病(MRD)和新診斷的病人一樣,對(duì)于復(fù)發(fā)ALL病人來(lái)說(shuō)，復(fù)發(fā)后對(duì)治療的反應(yīng),包括MRD,是決定復(fù)發(fā)后存活率的一個(gè)非常重要的因素。Coustan-Smith等報(bào)告了35名兒童ALL復(fù)發(fā)的病人,2年腫瘤再次復(fù)發(fā)率在MRD陽(yáng)性的病人中高達(dá)70.2%±12.3%(n=19)，而在MRD明性的病人中，腫瘤再次復(fù)發(fā)率只有27.9%±12.4%(n=16,P=0.008)，同樣的結(jié)果在其他的研究中也得到了證實(shí)(表2）5.小結(jié)對(duì)于復(fù)發(fā)ALL來(lái)說(shuō),CR1的長(zhǎng)短、復(fù)發(fā)的部位、免疫分型和重新誘導(dǎo)化療后的MRD都是決定是否再次復(fù)發(fā)以及生存率的重要的獨(dú)立預(yù)后因素。把這些因素考慮在一起，COG認(rèn)為任何復(fù)發(fā)的T細(xì)胞ALL,不管CR1的長(zhǎng)短，都屬于高危。對(duì)復(fù)發(fā)的B細(xì)胞ALL,在COC最新的復(fù)發(fā)ALL的臨床試驗(yàn)中，按表3區(qū)分低、中、高危。對(duì)ALL復(fù)發(fā)的病人一般治療方案是通過(guò)誘導(dǎo)緩解化療以達(dá)到第二次完全緩解(CR2)的目的,然后給予鞏固化療或者是ALLO-HSCT,以達(dá)到治愈的目的。如前所說(shuō)，絕大部分的復(fù)發(fā)急性淋巴細(xì)胞白血病的病人通過(guò)誘導(dǎo)緩解化療能達(dá)到CR2，但是大部分的病人會(huì)再次復(fù)發(fā)。因此治愈效果仍然不理想。根據(jù)COG的數(shù)據(jù)復(fù)發(fā)的兒童急性淋巴細(xì)胞白血病的治愈率在過(guò)去幾十年并沒(méi)有提高。(一)誘導(dǎo)緩解化療只有通過(guò)化療,才能達(dá)到CR2。一般來(lái)說(shuō)，大多數(shù)復(fù)發(fā)的病人通過(guò)化療能達(dá)到CR2。由于歐美國(guó)家各個(gè)腫瘤協(xié)作組對(duì)于復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)分類定義不一樣，采用的誘導(dǎo)緩解化療也有不同，因此，在比較各個(gè)腫瘤協(xié)作組的試驗(yàn)結(jié)果時(shí)會(huì)有一定難度。但是，一般說(shuō)來(lái)，晚期骨髓復(fù)發(fā)的病人，通過(guò)化療，大約96%可以達(dá)到第二次完全緩解。相反,對(duì)早期骨髓復(fù)發(fā)的病人,CR2的可能性比晚期復(fù)發(fā)病人小很多。Raetz等報(bào)道,通過(guò)化療，只有70%左右的早期復(fù)發(fā)的病人能夠達(dá)到第二次完全級(jí)解。復(fù)發(fā)時(shí)間越早，達(dá)到CR2的可能性越小。如果病人在18個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā),只有46%左右的病人能夠再次完全緩解。一般來(lái)說(shuō),對(duì)復(fù)發(fā)病例的誘導(dǎo)緩解化療中所用的藥物和一線治療是非常相似的。一般包括傳統(tǒng)的四個(gè)藥物化療或者是其他聯(lián)合化療。表4包括了最近的臨床試驗(yàn)中采用的化療藥物。Parkeretal最近報(bào)道了MRCALLR3臨床試驗(yàn)結(jié)果(表5)。R3是一個(gè)復(fù)發(fā)急性淋巴細(xì)胞白血病的多中心前瞻性臨床試驗(yàn)。誘導(dǎo)緩解化療方案采用四藥聯(lián)合。一共有216名病人參與了這個(gè)試驗(yàn),所有符合標(biāo)準(zhǔn)的病例均進(jìn)行了隨機(jī)分組:在第一療程中分別采用去甲氧柔紅霉素或來(lái)托蒽醌。盡管在一個(gè)療程后，CR2和MRD陰性的病人在兩組中沒(méi)有區(qū)別，但是在米托蒽醌組病人的3年無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)和總存活率(OS)明顯高于甲氧柔紅霉素組(表5)。R3是目前為止報(bào)道治療復(fù)發(fā)ALL效果最好的一個(gè)臨床試結(jié)果。因此，自從這個(gè)結(jié)果報(bào)道后，在歐美國(guó)家，很多兒童腫瘤中心都采用了UKALLR3mitoxatronegoup的方案來(lái)治療ALL復(fù)發(fā)的病人。（二）緩解后鞏固治療當(dāng)病人達(dá)到第二次完全緩解之后,需要繼續(xù)使用鞏固治療來(lái)預(yù)防再次復(fù)發(fā)。目前鞏固治療一般包括只做化療或者異體造血干細(xì)胞移植(Allo-HSCT)。自體骨髓移植已經(jīng)被臨床試驗(yàn)證明沒(méi)有優(yōu)勢(shì),所以目前臨床上一般不再采用。哪些病人需要異體HSCT呢?一般來(lái)說(shuō)，和化療相比，Allo-HSCT可以更好地控制白血病，降低再次復(fù)發(fā)機(jī)會(huì)。而且移植后，移植物抗白血病作用(GVL)可以加強(qiáng)白血病控制作用?？墒?盡管目前移植相關(guān)死亡率已經(jīng)明顯下降，但是感染、器官毒性，移植后有可能產(chǎn)生的移植物抗宿主反應(yīng)而引起的對(duì)體內(nèi)器官的長(zhǎng)期副作用，而且移植的長(zhǎng)期效應(yīng)仍然影響了移植后病人的生存率和生存質(zhì)量。因此，近年來(lái),隨著化療方案的進(jìn)步，我們對(duì)于復(fù)發(fā)ALL病人的移植指征也有了改變。目前，任何復(fù)發(fā)的T細(xì)胞ALL,或者是早期B細(xì)胞ALL骨髓復(fù)發(fā)的病人，如果通過(guò)化療后能達(dá)到完全緩解,我們主張做Allo-HSCT。對(duì)于晚期B細(xì)胞骨髓復(fù)發(fā)的病人，如果一個(gè)療程化療后病人無(wú)法達(dá)到完全緩解，我們會(huì)改變化療方案，爭(zhēng)取達(dá)到CR2,然后做HSCT。絕大多數(shù)晚期B細(xì)胞ALL骨髓復(fù)發(fā)的病人一個(gè)療程化療后可以達(dá)到完全緩解，對(duì)于這類病人，移植與否，我們一般會(huì)根據(jù)MRD的結(jié)果來(lái)作決定。和新診斷的病人一樣,復(fù)發(fā)病人一個(gè)療程化療之后的MRD是一個(gè)非常重要的預(yù)后因素。在BFMALL-REZ95/96的臨床試驗(yàn)中，晚期B細(xì)胞ALL骨髓復(fù)發(fā)的病人，如果一個(gè)療程后MRD仍然陽(yáng)性(≥10-3),和MRD陰性的病人相比，這些病人的預(yù)后明顯比較差(表9-2-6)。因此，在ALL-REZ2002臨床試驗(yàn)中,對(duì)于這類病人，如果MRD≥10-3,應(yīng)該推薦Allo-HSCT。相反，如果病人MRD＜10-3,這些病人可繼續(xù)化療。通過(guò)HSCT,MRD陽(yáng)性的病人的生存率有了很大的提高(表6)。因此，對(duì)于第一次復(fù)發(fā)的ALL病人，目前骨髓移植的指征一般是:1.任何T細(xì)胞骨制復(fù)發(fā)后達(dá)到CR2.2.早期B細(xì)胞骨髓復(fù)發(fā)后達(dá)到CR2.3.晚期B細(xì)胞骨髓復(fù)發(fā)后一個(gè)化療療程無(wú)法達(dá)到完全緩解,但是經(jīng)過(guò)第二個(gè)或更多的化療療程后達(dá)到了完全緩解。4.晚期B細(xì)胞骨髓復(fù)發(fā)后一個(gè)化療療寧程達(dá)到了完全緩解但是MRD仍然是陽(yáng)性(≥0.1%)。對(duì)于B細(xì)胞第一次晚期骨髓復(fù)發(fā)后通過(guò)一個(gè)化療療程達(dá)到了完全緩解而且MRD陰性的病人，我們一般主張繼續(xù)化療。對(duì)于單純髓外復(fù)發(fā)，目前骨髓移植是否比化療有優(yōu)勢(shì)還不清楚。對(duì)于多次復(fù)發(fā)的病人，在達(dá)到完全緩解后應(yīng)立即骨髓移植。(三)骨髓移植前MRD的重要性對(duì)于需要骨髓移植的病人，在達(dá)到了第二次緩解后，在準(zhǔn)備骨髓移植的過(guò)程中，我們一般會(huì)繼續(xù)化療2~3個(gè)療程，以達(dá)到進(jìn)一步減輕白血病細(xì)胞負(fù)荷的目的。目前越來(lái)越多的證據(jù)表明，骨髓移植之前的MRD與移植之后的生存率也有非常重要的關(guān)系(表9-2-7)。骨髓移植前如果MRD仍然陽(yáng)性，移植后的生存率會(huì)比移植前MRD陰性的病人預(yù)后明顯要差。(四)髓外復(fù)發(fā)的治療1.中樞神經(jīng)系統(tǒng)復(fù)發(fā)隨著對(duì)新診斷病人治療方案的進(jìn)步，中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病復(fù)發(fā)變得越來(lái)越少。如前所述，中樞神經(jīng)系統(tǒng)復(fù)發(fā)的ALL病人，治療應(yīng)包括全身化療和頭顱放療?；煼桨笐?yīng)包括血-腦屏障透過(guò)性較好的化療藥物(如大劑量甲氨蝶呤)。目前的治療方案一般不需要脊柱放療?？墒穷^顱放療和大劑量化療一起使用可致遠(yuǎn)期神經(jīng)毒性增加，如腦白質(zhì)病。因此，尤其重要的是，頭顱放療后，應(yīng)避免鞘內(nèi)化療和大劑量甲氨蝶呤以減低中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)的毒性。因此，絕大部分臨床試驗(yàn)都將放療延遲到大劑量全身化療完成后才進(jìn)行。一般來(lái)說(shuō)，晚期單純CNS復(fù)發(fā)的病人可以采用骨髓復(fù)發(fā)的全身化療方案加上顱腦放療。Barredo等報(bào)道采用這種策略，顱腦放療l8Gy,治療晚期單純CNS復(fù)發(fā)的病人(CR1＞18個(gè)月),可以獲得78%的EFS。但對(duì)于早期單純CNS復(fù)發(fā)的病人(CR1≤18個(gè)月),EFS只有52%。Ritchey等報(bào)道的結(jié)果也差不多。所以，總的來(lái)說(shuō)，晚期單純CNS復(fù)發(fā)的病人預(yù)后還是比較好的。但對(duì)于早期單純CNS復(fù)發(fā)的病例療效有待進(jìn)一步提高。由于單純CNS復(fù)發(fā)的病人治療以后的二次復(fù)發(fā)1/2以上是全身性復(fù)發(fā),所以,HSCT可能有用。但至今HSCT治療CNS復(fù)發(fā)的價(jià)值仍然沒(méi)有確定。Eapen等報(bào)道了一組相似的復(fù)發(fā)病例，通過(guò)年嶺和CR1時(shí)間校正后，化療加放療和化療加移植的8年無(wú)病生存率分別是66%和58%,其他相似的研究也同樣未能顯示HSCT的優(yōu)越性。2.睪丸復(fù)發(fā)和CNS復(fù)發(fā)一樣,睪丸白血病復(fù)發(fā)的發(fā)生率也越來(lái)越少。大多數(shù)睪丸復(fù)發(fā)發(fā)生較遲,常常是發(fā)生在維持治療結(jié)束時(shí)。所以，睪丸白血病復(fù)發(fā)的預(yù)后通常較好。和CNS復(fù)發(fā)一樣，睪丸白血病復(fù)發(fā)也需要全身化療。問(wèn)題是局部治療是否必要，如果需要那么應(yīng)該選擇什么樣的局部治療。一直以來(lái)，睪丸放療被用于治療睪丸白血病復(fù)發(fā)。早期，美國(guó)的很多臨床研究采用雙側(cè)睪丸放療，而且常常推薦放射劑量在22Gy以上,但仍然有睪丸白血病的二次復(fù)發(fā)。而且一旦劑量超過(guò)24Gy，睪丸的生殖功能將不能保證，常常發(fā)生不育和激素分泌不足。在BFM睪丸白血病復(fù)發(fā)后建議切除患側(cè)睪丸而僅對(duì)臨床表現(xiàn)正常的睪丸進(jìn)行活檢，假如活檢提示有白血病細(xì)胞浸潤(rùn)再放療15Gy。在這樣的放療劑量下睪丸間質(zhì)細(xì)胞的功能能夠保留，并可以使患者進(jìn)人青春期。對(duì)于雙側(cè)睪丸白血病復(fù)發(fā)BFM建議睪丸切除或放療24Gy。盡管BFM仍然推薦睪丸放療，但并沒(méi)有研究證實(shí)睪丸放療對(duì)睪丸白血病復(fù)發(fā)肯定有必要。荷蘭兒童腫瘤協(xié)作組通過(guò)試驗(yàn)證明對(duì)于單純睪丸白血病復(fù)發(fā)可以不必加用睪丸放療而達(dá)到治愈的目的。目前，在COG,無(wú)論是初發(fā)時(shí)的睪丸白血病,還是睪丸白血病復(fù)發(fā)，睪丸放療的使用也越來(lái)越少。因?yàn)椴G丸白血病復(fù)發(fā)的病人常?？梢栽诠撬枥餀z測(cè)到白血病細(xì)胞或者最終會(huì)發(fā)生骨髓復(fù)發(fā)，所以，控制睪丸白血病復(fù)發(fā)是一個(gè)全身問(wèn)題而非單純的局部問(wèn)題。現(xiàn)在，在COG中對(duì)于誘導(dǎo)緩解結(jié)束時(shí)睪丸白血病完全好轉(zhuǎn)的病例不再給睪丸放療。對(duì)于復(fù)發(fā)目前研究的一個(gè)重點(diǎn)是如何應(yīng)用新的藥物來(lái)提高治療效果，尤其是提高那些早期骨髓復(fù)發(fā)病人和T細(xì)胞ALL復(fù)發(fā)病人的治愈率。單一藥物往往對(duì)復(fù)發(fā)白血病效果不佳。因此，任何新藥一般都是結(jié)合傳統(tǒng)的化療藥一起進(jìn)行。因?yàn)榛熕幈旧淼母弊饔?，因此在在新藥的臨床試驗(yàn)中，我們會(huì)非常注意藥物的毒性。(一)核苷酸擬似物1.克羅拉濱（clofarabine）是第二代核苷酸擬似物。它對(duì)多次復(fù)發(fā)和耐藥ALL有30%左右的治療反應(yīng)。2004年歐洲和美國(guó)已經(jīng)批準(zhǔn)將克羅拉濱用于兒童復(fù)發(fā)ALL和兩個(gè)療程仍然未能緩解的耐藥ALL。最近，有臨床試驗(yàn)把克羅拉濱和可能與它會(huì)有協(xié)同作用的化療藥聯(lián)合化療，如:環(huán)磷酰胺和VP-16。其中克羅拉濱的用法是:40mg/(m2.d),連用5天。以克羅拉濱為主的化療方案的主要副作用有:嚴(yán)重的骨髓抑制、嚴(yán)重感染和肝靜脈阻塞(VOD),后者特別多見(jiàn)于有移植史的病人。2.奈拉濱(nelarabine)是一種嘌呤核苷磷酸化酶抑制劑。一期臨床試驗(yàn)中奈拉濱就顯示對(duì)T細(xì)胞ALL有高達(dá)54%的總有效率(Kurtzbergetal）。BergSL報(bào)道的一一個(gè)二期臨床試驗(yàn)顯示在復(fù)發(fā)的T-ALL病人中，奈拉濱1200mg/m2連用5天可以達(dá)到35%的完全緩解率。2005年美國(guó)已經(jīng)批準(zhǔn)奈拉濱作為第三線藥物治療T細(xì)胞ALL和T細(xì)胞淋巴瘤。最近COG正在進(jìn)行用奈拉濱作為一線藥物治療T細(xì)胞ALL的臨床試驗(yàn)。(二)蛋白酶體抑制劑硼替唑米(bortezomib)是一種選擇性26s蛋白酶體抑制劑,它的作用是穩(wěn)定些細(xì)胞周期調(diào)節(jié)蛋白從而使腫瘤細(xì)胞更加容易凋亡。硼替唑米已經(jīng)在美國(guó)被批準(zhǔn)用于治療成人多發(fā)性骨髓瘤。最近，在兒童白血病和淋巴瘤治療發(fā)展組(TACL)主導(dǎo)的1/2期臨床試驗(yàn)中，硼替唑米和VPLD化療方案聯(lián)合重新誘導(dǎo)治療復(fù)發(fā)ALL獲得了可喜的療效。COG正在對(duì)這一藥物進(jìn)行聯(lián)合化療治療復(fù)發(fā)性B-ALL和初發(fā)T-ALL的臨床研究。(三)單克隆抗體Blinatumomab是一種全新類型的免疫藥物，它是一個(gè)雙特異性T細(xì)胞連接器，可以同時(shí)識(shí)別CD19分子和CD3分子，Blinatumomab把表達(dá)有CD3分子的細(xì)胞毒性T細(xì)胞和表達(dá)有CD19分子的白血病細(xì)胞連接在一起，從而增強(qiáng)細(xì)胞毒性T細(xì)胞對(duì)表達(dá)CD19分子的白血病細(xì)胞的殺傷作用。在成人的一個(gè)2期臨床試驗(yàn)中，Blinatumomab被用于治療B-ALL復(fù)發(fā)后MRD持續(xù)陽(yáng)性的病人。用法是：15μg/(m2.d)連續(xù)靜脈滴注28天，然后休息2周。16/21(76%)的病人MRD轉(zhuǎn)陰。在這16個(gè)病人中，有12個(gè)病人用化療無(wú)法達(dá)到MRD陰性（molecularrefractory)。在另外兩個(gè)復(fù)發(fā)或耐藥成人B-ALL的臨床試驗(yàn)中，完全緩解（包括骨髓緩解而血象未完全恢復(fù)的病例，CRh）達(dá)到了69%。2014年的美國(guó)血液學(xué)年會(huì)中報(bào)道了blinatumomab治療兒童白血病的2期臨床試驗(yàn)的初步結(jié)果。在39例已經(jīng)反復(fù)治療的病人中，31%達(dá)到了完全緩解。報(bào)告中提到的主要副作用有細(xì)胞因子釋放綜合征和CNS毒性(如腦病)。前者可以通過(guò)糖皮質(zhì)激素治療，后者往往是自限性的。Blinatumomab在2014年被美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于治療復(fù)發(fā)和耐藥B-ALL。目前,binatumomab正在COG最新的復(fù)發(fā)B-ALL的臨床試驗(yàn)中使用。伊諾妥珠澳加米星(inotuzumabozogamicin,INO)是一類和藥物結(jié)合的抗體。它是人源化的抗CD22單抗和卡奇霉素的結(jié)合物?？ㄆ婷顾厥蔷哂屑?xì)胞毒性的抗生素。當(dāng)伊諾妥珠結(jié)合CD22分子后，它很快就內(nèi)化到細(xì)胞內(nèi)并將卡奇霉素釋放到細(xì)胞內(nèi)從而殺死腫瘤細(xì)胞。在成人ALL的2期臨床試險(xiǎn)中，伊諾妥珠澳加米星可以達(dá)到57%CR和CRh。DeAngelo等在2015歐洲血液學(xué)年會(huì)中報(bào)道了成人復(fù)發(fā)的3期臨床試驗(yàn)，隨機(jī)對(duì)照INO和常用成人化療方案的療效。其中INO具有更好的緩解率(80.7%比33.3%P＜0.0001)。持續(xù)緩解時(shí)間的中位數(shù)也是INO組更長(zhǎng)一些。INO的主要副作用是肝膽異常，包括VOD。2015年INO被美國(guó)FDA作為突破性的治療新藥批準(zhǔn)在臨床使用。現(xiàn)在INO治療兒童白血病的國(guó)際性臨床研究正在醞釀中。(四)CD19嵌合抗原受體T細(xì)胞(CAR-T)CD19CAR-T細(xì)胞治療是通過(guò)基因工程將針對(duì)CD19的人工組裝的嵌合抗原受體轉(zhuǎn)導(dǎo)到病人自體的T細(xì)胞中,使后者能夠識(shí)別并攻擊表達(dá)CD19的B-ALL細(xì)胞。這種人工修飾的T細(xì)胞進(jìn)人人體后，可以通過(guò)嵌合受體中的抗CDI9抗體的特異性片段識(shí)別CD19+細(xì)胞表面的CD19分子并激活T細(xì)胞信號(hào)通路。這些信號(hào)通路的活化可以促使CAR-T細(xì)胞成指數(shù)方式增殖、誘導(dǎo)對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷。費(fèi)城兒童醫(yī)院報(bào)道了用在慢病毒載體轉(zhuǎn)導(dǎo)的CD19CAR-T細(xì)胞治療30個(gè)多次復(fù)發(fā)或耐藥病人的一期臨床試驗(yàn),CR率高達(dá)90%。值得注意的是大部分病人在CAR-T輸注后未行HSCT,到CAR-T輸注后6個(gè)月仍然還有驚人的78%(95%可信區(qū)間,65%~95%)的OS和67%(可信區(qū)間,51%-88%)的EFS。同樣,Lee等報(bào)道了采用反轉(zhuǎn)錄病毒載體轉(zhuǎn)導(dǎo)的CD19CAR-T細(xì)胞的一期臨床試驗(yàn)中,輸注28天后的CR率也達(dá)到67%(14/21)。和費(fèi)城兒童醫(yī)院不同的是,這14個(gè)病人中有10個(gè)病人后來(lái)進(jìn)行了HSCT,在CD19CAR-T細(xì)胞治療后的一年仍然是MRD陰性。其他幾個(gè)研究組的報(bào)道也有相似的結(jié)果。CD19CAR-T細(xì)胞治療的主要毒副作用有細(xì)胞因子釋放綜合征、腦病以及B細(xì)胞增生障礙。現(xiàn)在，國(guó)內(nèi)外CD19CAR-T細(xì)胞治療的2期臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中。隨著ALL一線治療的進(jìn)展，復(fù)發(fā)病例越來(lái)越少。但是,由于兒童ALL的發(fā)病率較高，復(fù)發(fā)仍然是造成死亡的重要原因。在現(xiàn)有的治療手段下ALL復(fù)發(fā)后的治愈率在40%~50%左右。但對(duì)高危病人來(lái)說(shuō)緩解率仍然不理想。通過(guò)復(fù)發(fā)機(jī)制的認(rèn)識(shí)將有助于確定關(guān)鍵的治療靶點(diǎn)發(fā)明新的藥物。候選的藥物和療法有小分子藥物、新的化療藥物以及免疫治療。如何使用這些新的治療方法，包括如何確定這些新療法適合的病人、用藥的恰當(dāng)時(shí)間和合適的劑量需要通過(guò)臨床試驗(yàn)。所以，為了更好認(rèn)識(shí)ALL復(fù)發(fā)的生物學(xué)機(jī)制并利用這些新知識(shí)為將來(lái)的病人服務(wù)還需要廣泛、深入的研究。

有3種辦法，一是小劑量化療配合口服藥物維持，二是口服藥物支持維持治療，三是中醫(yī)為主的治療。但中醫(yī)為主的治療對(duì)于急性白血病來(lái)說(shuō)并不提倡，雖然起效會(huì)控制住病情，但控制力度較比西醫(yī)會(huì)低很多，所以臨床上比較多的思路是建議中西結(jié)合進(jìn)行?；煹挠行适怯心抗捕玫?，吃過(guò)對(duì)癥中醫(yī)的有效率也是眾所周知的?，F(xiàn)代中醫(yī)與現(xiàn)代西醫(yī)相輔才能相成（也可以就近三甲就醫(yī)，聽(tīng)取中醫(yī)治療建議~）。另外對(duì)于移植，有的病人家屬可能會(huì)覺(jué)得其他治療難以耐受，直接移植行不行？現(xiàn)在有些醫(yī)院對(duì)于移植的年齡限度放寬到五十多歲，有的甚至是更高。醫(yī)生的建議是：年紀(jì)比較大的老年白血病患者首先需要考慮的風(fēng)險(xiǎn)，風(fēng)險(xiǎn)大于收益，不建議去做。有的家屬會(huì)問(wèn)，那不做異體移植，自體移植行嗎？也不能肯定的回答說(shuō)不行還是行，具體看患者的實(shí)際病情情況，進(jìn)行評(píng)估。自體移植雖然排異反應(yīng)忽略，但復(fù)發(fā)率較高，但如果自體移植效果不錯(cuò)（最好是達(dá)到可觀程度上的緩解后再進(jìn)行）是能夠提高自然病程的。總之，要強(qiáng)調(diào)無(wú)法耐受高強(qiáng)度治療的白血病患者中心治療思路就是，能化療就化療，不能化療就中醫(yī)或口服藥物維持，最好的治療是中西結(jié)合治療，也是比較安全的。一切的治療目的都是為了能在保障病人生存質(zhì)量的前提下去最大化延長(zhǎng)生存時(shí)間。