動脈硬化是動脈的一種非炎癥性的病變，可以使動脈管壁增厚、變硬、失去彈性，從而導(dǎo)致血管腔狹窄。動脈硬化是一種隨著年齡增長而出現(xiàn)的血管疾病，它其實(shí)通常在青少年時期發(fā)生就已經(jīng)發(fā)生了，早期患者多無明顯癥狀，容易長期存在并發(fā)展，至中老年時期才加重而發(fā)病。動脈硬化可導(dǎo)致心絞痛、心肌梗死、心律失常、腦梗塞、腦出血等心腦血管疾病。動脈硬化分為三種：粥樣硬化主要發(fā)生于全身的大中動脈，包括主動脈、腦動脈、冠狀動脈、腎動脈和四肢的動脈等，是導(dǎo)致冠心病、心梗、腦梗最常見的原因；小動脈硬化如腎小球動脈硬化，與高血壓有密切關(guān)系；動脈中層鈣化多發(fā)生在主動脈，隨年齡增長而多見，但不會引起動脈狹窄。動脈粥樣硬化是心腦血管疾病致殘和致死的主要原因，近年來在我國發(fā)病率逐漸升高，多見于40歲以上的男性和絕經(jīng)期后的女性。40歲到60歲的人中，有77%的人有不同程度的動脈硬化，60到70歲的老年人中比例增至87%，70歲以上的老年人中，動脈硬化的發(fā)病率甚至達(dá)到了100%。動脈硬化的發(fā)生與哪些因素有關(guān)？1、高血壓：高血壓患者動脈硬化發(fā)病率明顯增高。高血壓可以導(dǎo)致血管損傷引發(fā)動脈，動脈硬化也可導(dǎo)致血管僵硬狹窄引發(fā)頑固性高血壓。硬化高血壓和動脈硬化互為因果，常同時存在。2、高血脂：高膽固醇血癥是動脈硬化的致病性因素。3、吸煙：吸煙可以使動脈硬化的發(fā)病率明顯增高，且與每日吸煙數(shù)量成正比。4、糖尿病：糖尿病患者動脈硬化的發(fā)病率較無糖尿病者高。5、肥胖：中心性肥胖者、體重在短時間內(nèi)迅速增加者，更易患動脈硬化。6、遺傳因素：家族中有年輕動脈硬化患者，近親發(fā)病率明顯增高。7、其他：年齡、性別、C反應(yīng)蛋白增高、從事腦力勞動、進(jìn)食高熱量食物等均與動脈硬化的發(fā)生相關(guān)。有以上危險因素的就需要警惕動脈硬化的發(fā)生。?如何發(fā)現(xiàn)動脈硬化？動脈硬化早期可能沒有顯著癥狀，所以建議30歲以上的成年人都要進(jìn)行檢查。血壓：若脈壓差>50mmHg，提示動脈硬化。血糖和血脂：高血糖和高血脂都有可能導(dǎo)致動脈硬化。顱內(nèi)多普勒掃描、頸動脈和椎動脈超聲、核磁共振檢查：可以發(fā)現(xiàn)早期的血管斑塊和硬化。動脈硬化怎么治療？動脈硬化一旦發(fā)生，現(xiàn)有的醫(yī)學(xué)技術(shù)是無法根治的，只能改善癥狀，減緩動脈硬化的進(jìn)展。合理飲食，飲食總熱量不應(yīng)過高，防止超重。減少飽和脂肪和糖類的攝入，增加可溶性纖維的攝入。堅持適量的體力活動。合理安排工作及生活，不吸煙，少飲酒?？刂莆ｋU因素。如控制血糖、血壓、血脂等。藥物治療：降血脂藥物，他汀類、貝特類等；抗血小板藥物，阿司匹林等；擴(kuò)張血管藥物，硝酸甘油和消心痛、硝普鈉、酚妥拉明等；溶血栓和抗凝血藥物，尿激酶和鏈激酶、肝素等。手術(shù)治療：對狹窄或閉塞動脈進(jìn)行再通、重建或旁路移植等外科手術(shù)，也可行血管腔內(nèi)放置支架等介入治療。怎樣預(yù)防動脈硬化的發(fā)生？積極控制血壓、血糖和血脂。合理飲食，控制體重?？茖W(xué)運(yùn)動，改善脂質(zhì)代謝。定期復(fù)查：老年人，以及有動脈硬化危險因素的人要定期復(fù)查。

2025年2月13日更新，增加了CLEAR研究結(jié)果。炎癥在動脈粥樣硬化中發(fā)揮重要作用。CANTOS研究采用單克隆抗體canakinumab注射抑制白介素-1beta降低15%的心血管風(fēng)險（但致命性感染的發(fā)生率也稍增加）。而CIRT研究顯示甲氨蝶呤沒有改變心血管預(yù)后（也沒有改變血漿炎癥標(biāo)志物）。秋水仙堿是一種強(qiáng)效抗炎藥物，最初從秋水仙中提取出來，在古希臘和古埃及時期就開始應(yīng)用。其作用機(jī)制是抑制微管蛋白多聚化和微管形成，還可能作用于細(xì)胞黏附分子、炎癥趨化因子和炎癥小體。秋水仙堿的經(jīng)典用途是治療痛風(fēng)、家族性地中海熱和心包炎。早在1992年，就有研究者應(yīng)用秋水仙堿預(yù)防冠脈成形術(shù)后的再狹窄。197例擇期冠脈成形術(shù)患者按照2:1隨機(jī)應(yīng)用秋水仙堿0.6mg，每日兩次，或安慰劑，持續(xù)6個月。治療從術(shù)前12小時至術(shù)后24小時之間開始。每位患者平均擴(kuò)張了2.7個病變。秋水仙堿治療組因副作用導(dǎo)致6.9%的脫落率。74%的患者（393個擴(kuò)張病變）完成定量造影隨訪。術(shù)前兩組定量平均管腔直徑狹窄均為67%，術(shù)后即刻兩組都降至24%。6個月隨訪時，安慰劑組管腔直徑狹窄47%，秋水仙堿組46%。結(jié)論：秋水仙堿對于預(yù)防冠脈成型術(shù)后再狹窄無效。秋水仙堿6個月治療沒有顯示效果，那么如果長期應(yīng)用呢？2013年，LoDoCo（Low-DoseColchicine）研究觀察了小劑量秋水仙堿對于心血管疾病二級預(yù)防的作用。532例穩(wěn)定性冠心病患者應(yīng)用阿司匹林和/或氯吡格雷和他汀基礎(chǔ)上隨機(jī)應(yīng)用或者不用秋水仙堿0.5mg/天（對照組沒有應(yīng)用安慰劑），中位隨訪3年。主要終點(diǎn)是急性冠脈綜合征、院外心臟驟?；蚍切脑葱匀毖宰渲械膹?fù)合終點(diǎn)。秋水仙堿組282例患者中15例（5.3%）和無秋水仙堿組250例中40例（16.0%）發(fā)生主要終點(diǎn)事件。結(jié)論：穩(wěn)定性冠心病患者在他汀和其他標(biāo)準(zhǔn)二級預(yù)防治療基礎(chǔ)上加用秋水仙堿0.5mg/天對于預(yù)防心血管事件有效。秋水仙堿小劑量長期應(yīng)用對于穩(wěn)定性冠心病有效，那么對于風(fēng)險更高、炎癥更重的急性冠脈綜合征呢？2019年COLCOT研究評估了近期心肌梗死患者長期應(yīng)用秋水仙堿的安全性和效果。研究納入心肌梗死30天內(nèi)的患者，隨機(jī)應(yīng)用秋水仙堿0.5mg/天或安慰劑。主要效果終點(diǎn)是心血管死亡、心臟驟停復(fù)蘇、心肌梗死、卒中或心絞痛緊急入院行冠脈血運(yùn)重建。入組4745例患者，秋水仙堿組2366例，安慰劑組2379例。中位隨訪22.6個月。秋水仙堿組主要終點(diǎn)發(fā)生率5.5%，安慰劑組7.1%（P=0.02）。秋水仙堿組腹瀉發(fā)生率9.7%，安慰劑組8.9%（P=0.35）。秋水仙堿組肺炎發(fā)生率0.9%，安慰劑組0.4%（P=0.03）。結(jié)論：對于近期心肌梗死的患者，秋水仙堿0.5mg/天顯著降低了缺血性心血管事件風(fēng)險。由于LoDoCo研究的對照組沒有應(yīng)用安慰劑，且入選患者較少，故研究者2020年又進(jìn)行了LoDoCo2研究。研究納入慢性冠心病患者，應(yīng)用秋水仙堿0.5mg/天或安慰劑。主要終點(diǎn)是心血管死亡、自發(fā)（非操作相關(guān)）心肌梗死、缺血性卒中、或缺血驅(qū)動的冠脈血運(yùn)重建。共納入5522例患者，秋水仙堿組2762例，安慰劑組2760例。中位隨訪28.6個月。秋水仙堿組發(fā)生主要終點(diǎn)事件187例（6.8%），安慰劑組264例（9.6%）（P＜0.001）。結(jié)論：慢性冠心病患者，秋水仙堿0.5mg/天顯著降低心血管事件?；贑OLCOT和LoDoCo2研究，F(xiàn)DA批準(zhǔn)秋水仙堿用于減低心肌梗死、卒中、冠脈血運(yùn)重建和心血管死亡風(fēng)險。2024年，CLEAR研究選擇了心肌梗死患者，隨機(jī)應(yīng)用秋水仙堿或安慰劑，螺內(nèi)酯或安慰劑，是2x2設(shè)計。主要終點(diǎn)事件是心血管死亡、心肌梗死復(fù)發(fā)、卒中、或非計劃缺血驅(qū)動的冠脈血運(yùn)重建。研究納入7062例患者，主要終點(diǎn)事件秋水仙堿組為322例（9.1%），安慰劑組為327例（9.3%），差異無顯著性。主要終點(diǎn)事件的各項發(fā)生率兩組近似。秋水仙堿組腹瀉發(fā)生率高于對照組，分別為10.2%和6.6%。嚴(yán)重感染兩組無明顯差異。研究顯示，對于心肌梗死后近期開始應(yīng)用秋水仙堿持續(xù)中位時間3年，沒有降低聯(lián)合主要終點(diǎn)的發(fā)生率。秋水仙堿與心力衰竭炎癥和心力衰竭是交聯(lián)的。心力衰竭時趨化因子、細(xì)胞因子和促炎通路激活，這也可能與其發(fā)病機(jī)理相關(guān)。炎癥還會影響心力衰竭的預(yù)后。2014年，有研究者比較了秋水仙堿0.5mg，每日兩次或安慰劑（共6個月）治療慢性心力衰竭的作用。主要終點(diǎn)是患者NYHA分級至少改善1級的患者比例。最終可分析主要終點(diǎn)的患者有267例，對照組11%，秋水仙堿組14%,P=0.365。秋水仙堿組CRP和白介素-6水平顯著降低。結(jié)論：對于穩(wěn)定期慢性心力衰竭患者，秋水仙堿降低了炎癥標(biāo)志物水平，但沒有影響患者的功能狀態(tài)，也沒有降低死亡或住院的可能性。秋水仙堿對于慢性心力衰竭無效，那么對于炎癥更為嚴(yán)重的急性心力衰竭呢？2024年12月《歐洲心臟雜志》發(fā)表了COLICA研究。研究納入急性心力衰竭、需要應(yīng)用至少40mg靜脈呋塞米的患者，無論LVEF高低以及住院或者門診。發(fā)病24小時內(nèi)隨機(jī)應(yīng)用秋水仙堿（負(fù)荷量2mg，之后每12小時0.5mg，共8周）或安慰劑。共納入278例患者（中位年齡75歲，LVEF40%，基線NT-proBNP4262pg/mL），秋水仙堿組141例，安慰劑組137例。8周后兩組NT-proBNP下降無明顯差異，秋水仙堿組炎癥標(biāo)志物降低顯著。新發(fā)心力衰竭惡化發(fā)作無差異，然后秋水仙堿組靜脈利尿劑需求低于安慰劑組。秋水仙堿組腹瀉稍多見，但是退出率無差別。結(jié)論：秋水仙堿對于急性心力衰竭患者是安全的，有效降低炎癥，但是，秋水仙堿組和安慰劑組對于降低NT-proBNP和預(yù)防心力衰竭惡化事件發(fā)生無差別。考慮到COLICA的研究結(jié)果，以及射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭（HFpEF）的炎癥可能更顯著，進(jìn)一步研究HFpEF患者應(yīng)用秋水仙堿0.5mg，每日一次的作用可能很有意義。秋水仙堿與冠心病合并心力衰竭目前正在進(jìn)行COLT-HF研究。該研究入選缺血性心力衰竭，LVEF≤45%的患者。該研究允許納入嚴(yán)重腎功能不全，eGFR低至15mL/min/1.73m^2的患者，因此沒有采用秋水仙堿0.5mg，每日一次的標(biāo)準(zhǔn)劑量。參考文獻(xiàn)：Colchicineinacutemyocardialinfarction.NEJM2024;392:633-642.Colchicineinpatientswithchroniccoronarydisease.NEJM2020;383:1838-1847.Efficacyandsafetyoflow0dosecolchicineaftermyocardialinfarction.NEJM2019;381:2497-2505.Low-dosecolchicineforsecondarypreventionofcardiovasculardisease.JACC2013;61:404-410.Ineffectivenessofcolchicineforthepreventionofrestenosisaftercoronaryangioplasty.JACC1992;19:1597-1600.Colchicineinacutelydecompensatedheartfailure:theCOLICAtrial.EHJ2024;45:4826-4836.Anti-inflammatorytreatmentwithcolchicineinstablechronicheartfailure:aprospective,randomizedstudy.JACC:heartfailure2014;2:131-137.

低密度脂蛋白（LDL）是一種在血液中攜帶膽固醇的脂蛋白，當(dāng)其在血液中的濃度過高時，容易在血管壁上沉積，形成動脈粥樣硬化斑塊，進(jìn)而增加心腦血管疾病的風(fēng)險。因此，控制低密度脂蛋白的水平對于預(yù)防和治療心腦血管疾病具有重要意義。那么，低密度脂蛋白需要控制在多少才能穩(wěn)定斑塊呢？根據(jù)2023年《中國血脂管理指南》，低密度脂蛋白膽固醇降至1.8mmol/L以下，才能有效減少血管斑塊的形成。不過穩(wěn)定斑塊是需要時間的，通常服用降脂藥物3～6月后，軟斑會逐漸轉(zhuǎn)變成硬斑，在這個過程中還需不斷糾正治療方案。美國臨床內(nèi)分泌學(xué)會（AACE）發(fā)布了《2025版成人血脂異常藥物治療臨床實(shí)踐指南》，對于有動脈粥樣硬化性心血管疾?。ˋSCVD）或ASCVD風(fēng)險增加的血脂異常成年人，建議將LDL-C水平降至＜70mg/dl（＜1.8mmol/L）作為治療目標(biāo)。建議將高危個體的LDL-C治療目標(biāo)設(shè)定為＜55mg/dl（1.4mmol/L），但隨后的多項試驗和多種類型藥物的薈萃分析顯示＜55mg/dl的治療目標(biāo)并未帶來明顯的額外臨床獲益。用“他汀”藥降膽固醇的研究發(fā)現(xiàn)，低密度脂蛋白膽固醇的降低和心血管風(fēng)險的降低是一致的?！暗兔芏取泵拷档?mmo1/L，主要心血管事件的相對風(fēng)險就會減少20%~23%，全因死亡率降低10%。因此，降低低密度脂蛋白膽固醇，就成為降血脂、預(yù)防動脈粥樣硬化性心血管病的首要靶點(diǎn)。那要降到多少，就得根據(jù)個人得心血管病、可能發(fā)生心梗腦梗、甚至心血管死亡的風(fēng)險大小、危險程度來確定。風(fēng)險不一樣，目標(biāo)值就不一樣?？偨Y(jié)一下，記住這5個數(shù)：⑴第1個數(shù)，3.4：低密度脂蛋白膽固醇3.4mmol/L以下。這是我們一般人，身體健康，沒有慢性病，也年輕，不吸煙，家人也沒有早發(fā)心血管病家族史等危險因素的人的標(biāo)準(zhǔn)了。這也是血脂化驗單上正常值的上限標(biāo)準(zhǔn)。雖說低密度脂蛋白膽固醇3.4mmol/L也不是理想水平，屬于邊緣升高了，可對于我們健康人、沒有高血壓、糖尿病這些慢性病的人來說，心血管病風(fēng)險還不算大，所以，控制在這個水平里就算達(dá)標(biāo)了。當(dāng)然，要是能保持在2.6mmol/L以下就更理想。⑵第2個數(shù)，2.6：低密度脂蛋白膽固醇2.6mmol/L以下。這個2.6mmol/L以下，對我們健康人來說，是理想水平。對于有高血壓、糖尿病、慢性腎臟病或者有吸煙、年紀(jì)大以及其他七七八八危險因素，屬于心血管病中高危的人來說，就是要求達(dá)到的目標(biāo)值。這一類人，就不是化驗單上正常就行了，而是要降到目標(biāo)值才行。⑶第3個數(shù)，1.8：低密度脂蛋白膽固醇1.8mmol/L以下。要是已經(jīng)得了冠心病、缺血性腦血管病，或者下肢動脈、頸動脈已經(jīng)有了明顯的粥樣硬化狹窄，就屬于“極高?！绷?。低密度脂蛋白膽固醇就要降得更低才好。。為什么要降到1.8mmol/L以下？一是有很多臨床研究都證實(shí)，低密度的膽固醇降到這樣的水平，發(fā)生心梗腦梗這些心血管事件的風(fēng)險、死亡的風(fēng)險就會明顯降低。二是研究動脈粥樣硬化發(fā)現(xiàn)，低密度脂蛋白膽固醇降到2.0mmol/L以下，斑塊才會停止增長；降到1.8mmol/L以下，斑塊才可能逆轉(zhuǎn)。⑷第4個數(shù)，1.4：低密度脂蛋白膽固醇1.4mmol/L以下。這是對那些近期、1年之內(nèi)發(fā)生了急性冠脈綜合征、心肌梗死，缺血性腦卒中或者外周動脈阻塞甚至做過手術(shù)的人，這些人還有冠脈放過支架、搭過橋，或者有高血壓、糖尿病、或者吸煙、早發(fā)家族史、腎功能不好、或者是低密度脂蛋白膽固醇已經(jīng)降到1.8mmol/L以下還發(fā)病等危險因素，這樣的患者屬于“超高?！?，低密度的“膽固醇”就要降得更低。研究證實(shí)，這樣的患者，低密度脂蛋白膽固醇降到1.4mmol/L以下，能夠顯著減少心血管事件、減少心血管死亡的。需要強(qiáng)調(diào)的是，低密度脂蛋白膽固醇并不是越低越好，臨床建議盡量不要低于0.7mmol/L。這前4個數(shù)，就是我們降膽固醇要達(dá)到的最主要的標(biāo)準(zhǔn)。⑸第5個數(shù)，50%：低密度脂蛋白膽固醇的降幅50%以上，強(qiáng)化降脂的目標(biāo)。這是對第3、4個數(shù)的附加目標(biāo)。就是對于心血管病的極高危、超高?；颊?，低密度脂蛋白膽固醇不僅要降到具體的數(shù)值1.8、1.4mmol/L以下，還要比治療之前降低50%以上，就是降幅＞50%。這也是研究結(jié)果，低密度脂蛋白膽固醇降到1.8mmol/L以下，如果降幅＞50%，還可以進(jìn)一步降低心血管病風(fēng)險。降脂藥物首選他汀類藥物，也可以采取小劑量他汀聯(lián)合依折麥布（膽固醇吸收抑制劑），難治性高脂血癥患者可以注射PCSK9（前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素9）抑制劑（如：依洛尤單抗）。目前，抑制PCSK9活性的藥物有依洛尤單抗、阿利西尤單抗、托萊西單抗等；抑制PCSK9合成的藥物有英克司蘭，它們都能顯著降低LDL水平。想要斑塊長期穩(wěn)定，還需做好以下幾件事。如果說服用降脂藥物是治標(biāo)，那么做好以下幾件事情便是治本，具體如何做呢？⑴堅持體育鍛煉建議患者每周進(jìn)行5次以上、中等強(qiáng)度、時間超過30分鐘的有氧運(yùn)動，心率保持在（220-年齡）乘以60%~80%之間。青壯年可采取打羽毛球、打乒乓球、游泳、有氧體操，中老年人可采取快走、散步、打太極拳等運(yùn)動類型。臨床發(fā)現(xiàn)，長期堅持體育鍛煉，可有效提升高密度脂蛋白膽固醇，降低低密度脂蛋白膽固醇，從而穩(wěn)定斑塊。⑵健康飲食俗話說“病從口入”，很多慢性疾病都跟吃的食物有關(guān)，高血脂也不例外。建議患者減少攝入富含飽和脂肪酸、反式脂肪酸、簡單碳水化合物的食物，也就是要少吃白米飯、豬羊肉、動物內(nèi)臟、奶茶等。日常飲食適當(dāng)增加富含膳食纖維、維生素、植物甾醇類的食物，比如燕麥片、堅果、蔬菜、水果等。⑶減肥控重研究證實(shí)，體型肥胖的人群，低密度脂蛋白膽固醇水平更高?？芍^是一胖毀所有。尤其腹型肥胖患者，無論是高血壓、糖尿病，還是腦梗死、心肌梗死等心腦血管疾病，患病幾率都要比普通人高出好幾倍。所以，腹型肥胖的患者，一定要減掉小肚腩控制體重。只需減重5~10斤左右，就可以有效降低LDL-C，減少斑塊的形成。⑷管控高危因素臨床上將肥胖、高血壓、高血脂、糖尿病等一系列病癥統(tǒng)稱為代謝綜合征，這些疾病會相互影響如血壓升高也會導(dǎo)致血脂異常。⑸戒掉不良的生活嗜好如戒煙戒酒，避免熬夜等，也可有效促進(jìn)斑塊變得穩(wěn)定?！靖健浚撼Ｓ玫慕抵幬锛奥?lián)用方案：?1、常用的降脂藥物⑴他汀類代表藥物：阿托伐他汀、瑞舒伐他汀、匹伐他汀、辛伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀表：他汀類藥物降膽固醇強(qiáng)度注：LDL-C為低密度脂蛋白膽固醇。a阿托伐他汀80mg國人使用經(jīng)驗不足，請謹(jǐn)慎使用作用機(jī)制：主要降低低密度脂蛋白（LDL）水平。通過抑制膽固醇合成限速酶3-羥基3-甲基戊二酰輔酶A（HMG-CoA）還原酶，減少膽固醇合成，繼而上調(diào)細(xì)胞表面LDL受體，加速血清LDL分解代謝。此外，他汀還可降低血清極低密度脂蛋白（VLDL）、三酰甘油（TG）水平和輕度升高高密度脂蛋白HDL水平。不良反應(yīng)：絕大多數(shù)人對他汀的耐受性良好，大劑量他汀治療者偶見肝酶升高、肌痛、肌炎、橫紋肌溶解以及胃腸道不適等表現(xiàn)。⑵貝特類代表藥物：非諾貝特、苯扎貝特作用機(jī)制：主要降低TG水平。通過激活過氧化物酶體增殖物激活受體α（PPARα）和脂蛋白脂酶（LPL）來降低血清TG水平和升高HDL水平。不良反應(yīng)：常見不良反應(yīng)與他汀類藥物類似，包括肝臟、肌肉和腎毒性等。⑶膽固醇吸收抑制劑代表藥物：依折麥布、海博麥布作用機(jī)制：通過選擇性抑制小腸膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，有效減少腸道內(nèi)膽固醇吸收，降低血漿膽固醇水平以及肝臟膽固醇儲量。不良反應(yīng)：多為一過性且較輕微，主要表現(xiàn)為頭疼和消化道癥狀，與他汀聯(lián)用也可發(fā)生轉(zhuǎn)氨酶增高和肌痛等副作用。⑷抗氧化劑代表藥物：普羅布考作用機(jī)制：通過摻入LDL顆粒核心中，影響脂蛋白代謝，使LDL易通過非受體途徑被清除。不良反應(yīng)：常見不良反應(yīng)為胃腸道反應(yīng)；也可引起頭暈、頭痛、失眠、皮疹等；嚴(yán)重不良反應(yīng)QT間期延長極為少。⑸膽汁酸螯合劑代表藥物：考來烯胺、考來替泊等作用機(jī)制：主要用于治療高膽固醇血癥。在腸道內(nèi)與膽酸呈不可逆結(jié)合，阻止腸道對膽酸及膽固醇的吸收，并促進(jìn)膽固醇降解。不良反應(yīng)：常見有胃腸道不適、便秘和影響某些藥物的吸收。⑹PCSK9（前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素9）抑制劑代表藥物：阿利西尤單抗、依洛尤單抗作用機(jī)制：PCSK9是肝臟合成的分泌型絲氨酸蛋白酶，可與LDL受體結(jié)合并使其降解，從而減少LDL受體對血清LDL的清除；通過抑制PCSK9，可阻止LDL受體降解，促進(jìn)LDL的清除。不良反應(yīng)：PCSK9抑制劑的安全性和耐受性較好，目前的研究顯示不會引起肌肉毒性和肝酶升高。常見注射部位不良反應(yīng)，還有鼻咽炎、背痛、流感、上呼吸道感染等。⑺煙酸及其衍生物類代表藥物：阿昔莫司、煙酸肌醇酯，煙酸等作用機(jī)制：通過減少肝合成和分泌極低密度脂蛋白，從而使血漿甘油三酯和極低密度脂蛋白水平降低，還可降低低密度脂蛋白水平，抑制肝膽固醇合成，抑制脂肪組織中的脂肪細(xì)胞分解。不良反應(yīng)：常見皮膚潮紅或瘙癢，可引起糖耐量下降及誘發(fā)痛風(fēng)。⑻ω-3脂肪酸代表藥物：魚油（屬于膳食補(bǔ)充劑）、ω-3脂肪酸羧酸制劑（含DHA和EPA），ω-3脂肪酸乙酯化制劑（含DHA和EPA，及只含EPA的IPE）。作用機(jī)制：ω-3脂肪酸通過減少TG合成與分泌及TG摻入VLDL、和增強(qiáng)TG從VLDL顆粒中清除來降低血清TG濃度。不良反應(yīng)：具有良好的耐受性和安全性，暫未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。常見的不良反應(yīng)為胃腸道癥狀，包括腹脹、腹痛、便秘、腹瀉、消化不良、胃腸脹氣、噯氣、惡心或嘔吐。ω-3脂肪酸可能與心房顫動風(fēng)險增加有關(guān)。⑼小干擾RNA（SiRNA）藥物代表藥物：英克司蘭鈉作用機(jī)制：英克司蘭鈉是一種雙鏈小干擾核糖核酸（siRNA），可引起肝臟中前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素/kexin9型（PCSK9）mRNA的降解，阻斷PCSK9蛋白的合成。這增加了LDL-C受體的再循環(huán)和在肝細(xì)胞表面的表達(dá)，增加了肝臟對LDL-C的攝取，降低了循環(huán)中的LDL-C。本品作用機(jī)制還包括其從血漿中清除后可在肝細(xì)胞中長期存在，使本品降低LDL-C的效應(yīng)持續(xù)時間較長。不良反應(yīng)：基于臨床試驗數(shù)據(jù)，少數(shù)人群可能會出現(xiàn)注射部位不適、疼痛、紅斑及注射部位皮疹。這些藥物不良反應(yīng)多為輕度或中度，呈一過性，可消退，無后遺癥狀。?2、聯(lián)用方案⑴他汀+膽固醇吸收抑制劑適用情況：對于單獨(dú)應(yīng)用他汀類藥物膽固醇水平不能達(dá)標(biāo)或不能耐受較大劑量他汀治療的患者，可以選擇依折麥布和中低劑量他汀的聯(lián)合治療。降脂強(qiáng)度LDL-C50%~60%。依折麥布通常只作為他汀類藥物的搭檔，一般不單獨(dú)用藥。二者在降膽固醇機(jī)制方面存在協(xié)同作用，聯(lián)合應(yīng)用時可顯著增強(qiáng)降膽固醇作用，并且聯(lián)合用藥的安全性和耐受性與他汀單藥治療相當(dāng)。⑵他汀+PCSK9抑制劑、他汀類藥物+PCSK9單抗+膽固醇吸收抑制劑適用情況：①雙聯(lián)方案用于單藥LDL-C不達(dá)標(biāo)。他汀類藥物與PCSK9抑制劑聯(lián)合應(yīng)用可用于治療嚴(yán)重血脂異常，可更大程度降低LDL-C水平，提高達(dá)標(biāo)率,降脂強(qiáng)度LDL-C≈75%。②三聯(lián)方案適用于雙聯(lián)藥物治療LDL-C不達(dá)標(biāo)。三聯(lián)方案降脂強(qiáng)度LDL-C≈85%。PCSK9抑制劑通過減少LDLR（LDL受體）降解、增加LDLR數(shù)量而增加血漿LDL清除，在降脂機(jī)制上與他汀類藥物、膽固醇吸收抑制劑互補(bǔ)協(xié)同。FOURIER研究和ODYSSEYOutcomes研究結(jié)果顯示，在他汀類藥物（+/-依折麥布）基礎(chǔ)上聯(lián)用依洛尤單抗可進(jìn)一步降低LDL-C達(dá)59%、聯(lián)用阿利西尤單抗可進(jìn)一步降低LDL-C達(dá)55%，均可顯著降低主要不良心血管事件（MACE）相對風(fēng)險15%。該聯(lián)合策略可實(shí)現(xiàn)LDL-C快速達(dá)標(biāo)、總體安全及耐受性良好，且心血管獲益證據(jù)充分。⑶他汀+貝特適用情況：LDL-C達(dá)標(biāo)、但TG2.3~5.7mmol/L。他汀類藥物可有效降低膽固醇及低密度脂蛋白水平，而貝特類藥物可降低甘油三酯水平，提高高密度脂蛋白水平，對于混合型高脂血癥，聯(lián)用降脂效果比較好。需要注意的是他汀和貝特均可致肌病發(fā)生，聯(lián)用可能導(dǎo)致該不良反應(yīng)疊加，故需謹(jǐn)慎聯(lián)用。目前，以非諾貝特研究最多，證據(jù)最充分，多和他汀類藥物聯(lián)用。吉非貝齊與他汀類藥物合用發(fā)生肌病的危險性相對較多，不建議吉非貝齊與他汀類聯(lián)用。因此，開始合用時宜都用小劑量，采取早晨服用貝特類藥物，晚上服用他汀類藥物，避免血藥濃度的顯著升高。密切監(jiān)測ALT、AST和CK，如無不良反應(yīng)，可逐步增加劑量。治療期間繼續(xù)注意肌肉癥狀，監(jiān)測ALT、AST和CK。⑷他汀類+ω-3脂肪酸（高純度IPE）適用情況：對于已接受他汀類藥物治療LDL-C基本達(dá)標(biāo)但TG輕中度升高的患者。EDUCE-IT研究結(jié)果顯示，對于已接受他汀類藥物治療LDL-C基本達(dá)標(biāo)但TG輕中度升高的ASCVD患者或合并至少1項ASCVD危險因素的糖尿病患者，聯(lián)合高純度IPE4g/d可進(jìn)一步顯著降低MACE相對風(fēng)險達(dá)25%因此，該聯(lián)合可用于他汀類藥物治療后LDL-C＜2.6mmol/L但存在TG輕中度升高的患者以進(jìn)一步降低ASCVD風(fēng)險，其方案總體上不增加各自的不良反應(yīng)。然而，目前，他汀類藥物高純度ω-3脂肪酸（含EPA和DHA）的心血管獲益存在爭議。選擇該方案時應(yīng)予以個體化權(quán)衡考慮。⑸貝特類+ω-3脂肪酸、貝特類+煙酸類、ω-3脂肪酸+煙酸類適用情況：嚴(yán)重高甘油三酯血癥的降脂藥物聯(lián)合應(yīng)用。TG嚴(yán)重升高（≥5.6mmol/L），生活方式及單一降脂藥物不能良好控制TG水平時，可采用貝特類藥物、大劑量（2~4g/d）高純度ω-3脂肪酸、煙酸類藥物之間的兩兩或以上聯(lián)合。聯(lián)合高純度ω-3脂肪酸和煙酸類藥物基本不進(jìn)一步增加貝特類藥物單用的肝腎安全性風(fēng)險，常見不良反應(yīng)有胃腸道反應(yīng)、出血、房顫（與ω-3脂肪酸應(yīng)用劑量正相關(guān)）以及顏面潮紅（與煙酸類藥物相關(guān)）等。⑹貝特+依折麥布迄今尚無關(guān)于聯(lián)合應(yīng)用貝特類藥物與膽固醇吸收抑制劑的隨機(jī)化臨床終點(diǎn)研究。在《中國血脂管理指南（2023年）》未推薦該方案?！哆x擇性膽固醇吸收抑制劑臨床應(yīng)用中國專家共識（2015）》推薦：對于不能耐受他汀治療的患者，或以TG升高為主要表現(xiàn)的混合型血脂異?；颊撸梢钥紤]聯(lián)合應(yīng)用非諾貝特與依折麥布治療。表：表總結(jié)降脂藥的聯(lián)用方案注：a聯(lián)合策略中的他汀類藥物均指中等強(qiáng)度他汀類藥物，ω-3脂肪酸均指醫(yī)用處方級，劑量4g/d。PCSK9為前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素9，IPE為二十碳五烯酸乙酯，LDL-C為低密度脂蛋白膽固醇，TG為甘油三酯，MACE為主要不良心血管事件?【往期鏈接】：1、脂蛋白（a）升高怎么辦？可使用藥物治療嗎？2、阿托伐他汀+依折麥布，重復(fù)用藥還是合理聯(lián)用？3、為什么醫(yī)生建議把“阿托伐他汀”換成“瑞舒伐他汀”？

動脈粥樣硬化(AS)引發(fā)疾病的表現(xiàn)與其累及的動脈和動脈阻塞的程度、形成的速度有關(guān)，并受動脈側(cè)枝循環(huán)功能能力的影響。一、受累動脈不同表現(xiàn)各異不同的動脈有不同的供血區(qū)域，動脈阻塞產(chǎn)生與供血區(qū)域相對應(yīng)的癥狀，表現(xiàn)當(dāng)然各異。AS最容易侵犯的動脈是大、中型動脈，特別是腦血脈、冠狀動脈、主動脈。腦AS引發(fā)的疾病有腦供血不足、腦梗塞、腦出血、蛛網(wǎng)膜下腔出血，主要表現(xiàn)為語言障礙、運(yùn)動、感覺障礙。冠狀A(yù)S引發(fā)疾病有心絞痛、心肌梗死、心功能不全，主要表現(xiàn)為胸痛、胸悶、休克、心律失常、心力衰竭。主動脈AS最常見的疾病是夾層動脈瘤，表現(xiàn)為突發(fā)胸痛、腹痛、休克。二、受累動脈病變形式不同表現(xiàn)各異：AS病變的性質(zhì)有兩種形式：一種是阻塞，另一種是破裂。動脈阻塞造成動脈供血區(qū)的功能障礙，多數(shù)情況下發(fā)病緩慢，癥狀較溫和；動脈破裂多突然發(fā)生，發(fā)病急驟，病情危急。三、癥狀與血管阻塞的嚴(yán)重程度有關(guān)：輕度阻塞，癥狀輕微；中度阻塞，發(fā)生肢體麻木無力；重度阻塞則可完全癱瘓。四、癥狀與血管阻塞的速度有關(guān)：同等程度的動脈阻塞，阻塞的速度越快，癥狀越重。如腦血栓形成發(fā)病緩慢，癱瘓的程度較輕，原因與動脈阻塞速度較慢有關(guān)，這樣動脈側(cè)枝循環(huán)就有時間發(fā)揮代償作用；腦栓塞發(fā)病急驟源于動脈瞬間阻塞，癱瘓嚴(yán)重，原因與動脈側(cè)枝循環(huán)沒有時間發(fā)揮代償有關(guān)。動物試驗發(fā)現(xiàn)：用絲線結(jié)扎兔子的一側(cè)頸動脈，兔子即刻死亡；如果在3天內(nèi)分多次逐步結(jié)扎兔子的一側(cè)頸動脈，兔子不會死亡，但會發(fā)生偏側(cè)肢體癱瘓；如果在4周內(nèi)分多次逐步結(jié)扎一側(cè)頸動脈，兔子四肢活動正常，不發(fā)生癱瘓。這說明動脈阻塞的速度對癥狀的影響是巨大的，其機(jī)理與動脈側(cè)枝循環(huán)能否代償有關(guān)。但腦動脈側(cè)枝循環(huán)的建立需要一定時間，良好的側(cè)枝循環(huán)可完全代償血流供應(yīng)，不產(chǎn)生任何癥狀。這也是要求對急性血管病爭分奪秒進(jìn)行溶栓、取栓、介入治療的原因。

動脈粥樣硬化斑塊分為穩(wěn)定和不穩(wěn)定兩種：穩(wěn)定斑塊的纖維帽厚，通常在65-70微米之間，脂質(zhì)核心小，炎性細(xì)胞少，發(fā)生血管病事件的機(jī)率小。不穩(wěn)定斑塊的纖維帽薄，一般小于65微米，脂質(zhì)核心大、炎性細(xì)胞多，發(fā)生血管病事件的機(jī)率大。我們已經(jīng)知道不穩(wěn)定斑塊是血管病發(fā)病的先決條件，要預(yù)防血管病的發(fā)生，首先要建立判斷不穩(wěn)定斑塊的方法。就目前的情況，這項工作才剛剛起步，有待進(jìn)一步探索?，F(xiàn)將目前常用的判斷方法介紹如下：一、臨床表現(xiàn)通常情況下，不穩(wěn)定斑塊早期造成的供血不足，最先影響的是腦和心臟，因為它們對缺血較其它組織更為敏感。輕度腦缺血就會出現(xiàn)頭昏、頭暈、記憶力下降，思睡、乏力、情緒不穩(wěn)定等癥狀。輕度心臟缺血會出現(xiàn)胸悶、力弱、活動氣喘等體力下降的癥狀。如果出現(xiàn)上述癥狀則提示動脈粥樣硬化斑塊不穩(wěn)定。二、輔助檢查1、影像學(xué)檢查（1）超聲檢查：穩(wěn)定斑塊通常形狀規(guī)則，表面光滑，為強(qiáng)回聲；不穩(wěn)定斑塊往往形狀不規(guī)則，表面不平整，為低回聲或等回聲；在斑塊內(nèi)找到新生血管是斑塊不穩(wěn)定的一個重要標(biāo)志。（2）動脈造影：包括腦血管造影和冠狀動脈造影，可觀察血管狹窄程度與斑塊形態(tài)，可間接判斷斑塊是否穩(wěn)定。（3）血管內(nèi)超聲（IVUS）：能夠清晰顯示血管壁的三層結(jié)構(gòu)以及斑塊的詳細(xì)情況。（4）光學(xué)相干斷層成像（OCT）：分辨率比IVUS更高，可以更精確地測量斑塊的纖維帽厚度，對判斷斑塊穩(wěn)定性非常有價值。能檢測到微小的纖維帽破裂、斑塊侵蝕等不穩(wěn)定斑塊的特征性表現(xiàn)。還可觀察斑塊內(nèi)的巨噬細(xì)胞的聚集情況，炎癥細(xì)胞聚集多提示斑塊不穩(wěn)定。2、炎癥標(biāo)志物（1）C-反應(yīng)蛋白（CRP）：高水平的CRP提示斑塊不穩(wěn)定，持續(xù)升高提示為慢性炎癥。（2）白細(xì)胞介素-6（IL-6）：IL-6濃度升高，表明機(jī)體處于炎癥狀態(tài)，常提示斑塊不穩(wěn)定。（3）血脂相關(guān)指標(biāo)：脂蛋白（a）[Lp(a)：是一種特殊的脂蛋白，其水平升高與動脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展及斑塊不穩(wěn)定有關(guān)。低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）：LDL-C顆粒更容易被氧化修飾，具有更強(qiáng)的致動脈粥樣硬化作用，其比例升高可能提示斑塊不穩(wěn)定。（4）血栓形成相關(guān)標(biāo)志物纖維蛋白原：是凝血過程中的重要物質(zhì)，升高會增加血液的黏稠度和促進(jìn)血栓形成，可間接反映斑塊的不穩(wěn)定性。凝血酶-抗凝血酶Ⅲ復(fù)合物（TAT）：是體內(nèi)凝血酶生成的標(biāo)志物，TAT水平升高提示體內(nèi)凝血活性增強(qiáng)，在斑塊不穩(wěn)定時，局部凝血活性增加，易形成血栓。以上判斷方法要綜合評價，動態(tài)觀察可提高其準(zhǔn)確性。穩(wěn)定斑塊不穩(wěn)定斑塊

小載脂蛋白(a)亞型可預(yù)測外周動脈血運(yùn)重建后的一期通暢性流行病學(xué)、孟德爾隨機(jī)化和全基因組關(guān)聯(lián)研究表明，脂蛋白(a)[Lp(a)]是發(fā)生動脈粥樣硬化性心血管疾病和動脈粥樣硬化血栓形成的原因。在控制其他危險因素的情況下，Lp(a)水平升高與下肢血管內(nèi)或開放手術(shù)后主要不良心血管事件(MACE)和主要不良肢體事件(MALE)的發(fā)生率獨(dú)立相關(guān)。盡管如此，在接受血管介入治療的患者中，Lp(a)水平測定并非標(biāo)準(zhǔn)治療。Lp(a)顆粒含有兩種主要載脂蛋白：B100(apoB100)和載脂蛋白(a)[apo(a)]。個體可表達(dá)一種或兩種載脂蛋白(a)亞型，其大小取決于LPA基因編碼的Kringle-IV2型(KIV-2)重復(fù)序列的數(shù)量。血漿Lp(a)水平和apo(a)亞型大小呈負(fù)相關(guān)，較小亞型通常占主導(dǎo)地位。在高水平Lp(a)和動脈粥樣硬化之間有明確的關(guān)聯(lián)機(jī)制，包括補(bǔ)體激活、炎癥和凝血途徑。載脂蛋白(a)可通過賴氨酸結(jié)合位點(diǎn)增強(qiáng)動脈粥樣硬化血栓形成，而賴氨酸結(jié)合位點(diǎn)可與氧化磷脂結(jié)合，從而導(dǎo)致動脈壁內(nèi)脂質(zhì)蓄積和炎癥通路激活。高Lp(a)水平還與內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)黏附分子和單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞內(nèi)促炎白細(xì)胞介素表達(dá)增強(qiáng)相關(guān)。最后，apo(a)通過重復(fù)和重塑從纖溶酶原基因進(jìn)化而來，其與纖溶酶原的同源性使其能夠競爭其結(jié)合位點(diǎn)，從而抑制溶栓并間接促進(jìn)血栓前狀態(tài)。這些機(jī)制與血管通暢性有關(guān)。大量研究表明，高Lp(a)水平與跛行、癥狀進(jìn)展、介入治療后再狹窄、住院和截肢的發(fā)生率增加相關(guān)。Lp(a)水平對外周動脈疾病結(jié)局的影響針對其他傳統(tǒng)危險因素進(jìn)行校正后，高Lp(a)的人群發(fā)生復(fù)合PAD結(jié)局的風(fēng)險較高。然而，很少有研究探討apo(a)亞型大小與外周動脈手術(shù)結(jié)局之間的關(guān)聯(lián)?，F(xiàn)有數(shù)據(jù)表明，Lp(a)水平升高和小apo(a)亞型的存在均與有癥狀PAD發(fā)病率增加相關(guān)。雖然在長期隨訪中，小apo(a)亞型已被證明與冠狀動脈旁路移植術(shù)后主要心血管不良事件風(fēng)險增加3倍獨(dú)立相關(guān)，但這一Lp(a)成分對下肢結(jié)局的作用尚未探討。鑒于之前的研究結(jié)果和該領(lǐng)域的需求，來自哥倫比亞大學(xué)瓦格洛斯內(nèi)科和外科學(xué)院(ColumbiaUniversityVagelosCollegeofPhysiciansandSurgeons)[米國紐約]的研究團(tuán)隊利用現(xiàn)有的儲存血漿樣本和接受下肢血運(yùn)重建的PAD患者的結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)開展了一項研究。該團(tuán)隊研究了apo(a)亞型大小、早期一期通暢率和再干預(yù)率之間的關(guān)系。此外，考慮到apo(a)在與動脈粥樣硬化斑塊形成相關(guān)的炎癥級聯(lián)反應(yīng)中發(fā)揮的作用，他們還評估了促炎標(biāo)志物(白細(xì)胞介素[IL]-6、IL-18、高敏C反應(yīng)蛋白[hs-CRP]、腫瘤壞死因子α[TNFα])與apo(a)大小和手術(shù)結(jié)局的關(guān)系。目前正在進(jìn)行的研究重點(diǎn)是在開發(fā)的第三階段通過靶向載脂蛋白(a)成分來降低Lp(a)，這突出表明需要了解哪些人群的風(fēng)險增加并將從治療中獲益。該研究團(tuán)隊的小型研究提供了初步見解，可用于在晚期PAD患者中設(shè)計更大規(guī)模的研究。這些研究可能有助于改善高Lp(a)的手術(shù)患者的風(fēng)險預(yù)測、分層和醫(yī)療優(yōu)化。哥倫比亞大學(xué)瓦格洛斯內(nèi)科和外科學(xué)院(ColumbiaUniversityVagelosCollegeofPhysiciansandSurgeons)[米國紐約]米國紐約研究概要與結(jié)果在接受下肢血運(yùn)重建的患者中，高脂蛋白(a)[Lp(a)]與不良肢體事件相關(guān)。Lp(a)水平是遺傳上預(yù)先確定的，LPA基因編碼兩種載脂蛋白(a)[apo(a)]亞型。亞型大小的變化由kringleIVtype2(KIV-2)重復(fù)序列的數(shù)量驅(qū)動。Lp(a)水平與亞型大小呈負(fù)相關(guān)。在該研究中，來自米國哥倫比亞大學(xué)的團(tuán)隊研究了Lp(a)水平、載脂蛋白(a)大小和炎癥標(biāo)志物對下肢血運(yùn)重建結(jié)局的作用。25例慢性下肢動脈疾病(PAD)患者接受了開放或腔內(nèi)下肢血運(yùn)重建(平均年齡，66.7±9.7歲；女性=12;男性=13;?黑人=8;?西班牙裔=5;以及白人=12)。收集術(shù)前和術(shù)后病史、自我報告的癥狀、踝肱指數(shù)(ABI)和下肢雙功能超聲。術(shù)前檢測血漿Lp(a)、載脂蛋白b(apoB100)、血脂、促炎標(biāo)志物(IL-6、IL-18、hs-CRP、TNFα)。采用凝膠電泳法估算亞型大小，并根據(jù)亞型表達(dá)百分比計算加權(quán)亞型大小(wIS)。采用Firthlogistic回歸分析Lp(a)水平和wIS與手術(shù)結(jié)局(癥狀改善/惡化、2~4周早期一期通暢、ABI和3~6個月內(nèi)再次干預(yù))的關(guān)系。研究團(tuán)隊針對年齡、性別、糖尿病史、吸煙、他汀類藥物、抗血小板和抗凝用藥進(jìn)行了校正。中位血漿Lp(a)水平為108(44~301)nmol/L。平均apoB100水平為168.0±65.8mg/dL。這些數(shù)值在不同種族之間沒有統(tǒng)計學(xué)差異。研究團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)Lp(a)水平和wIS與測定的血漿促炎標(biāo)志物之間無關(guān)聯(lián)。然而，較小的apo(a)wIS與術(shù)后治療病變閉塞相關(guān)(比值比，1.97;95%可信區(qū)間為1.01~3.86;P<.05)。較小的apo(a)wIS與再次干預(yù)的關(guān)系不那么強(qiáng)(比值比，1.57;95%可信區(qū)間為0.96~2.56;P=0.07)。研究團(tuán)隊未觀察到wIS與患者報告的癥狀或ABI變化之間存在關(guān)聯(lián)。在這項小型研究中，接受外周動脈血運(yùn)重建的apo(a)亞型較小的受試者更有可能在術(shù)后期間發(fā)生閉塞和/或需要再次干預(yù)。需要開展更大規(guī)模的隊列研究來確定機(jī)制并驗證這些初步數(shù)據(jù)，以提高對外周血管遠(yuǎn)期結(jié)局的理解。