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霍承瑜副主任醫(yī)師 民航總醫(yī)院 心胸外科 肺水腫及肺臟內(nèi)血管與組織之間液體交換功能紊亂所致的肺含水量增加的病理狀態(tài)，不論何種病因所致的肺水腫，其呼吸病理生理大體相同，即液體在肺臟內(nèi)儲留和氣體交換發(fā)生障礙，肺順應性下降，通氣/血流比例失調(diào)，導致低氧血癥。臨床表現(xiàn)為突然起病、呼吸困難、發(fā)組、頻繁咳嗽、咯大量泡沫樣痰，雙肺有彌漫性濕暖音，X線表現(xiàn)呈兩肺蝶形片狀模糊陰影。肺水腫可嚴重影響呼吸功能，為常見的呼吸急癥，救治目標針對病理生理和基礎疾病二方面，早期診斷和治療對肺水腫的預后和轉(zhuǎn)歸起決定性作用。2019年11月04日
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張臨匯主任醫(yī)師 渠縣人民醫(yī)院 普通外科 【關(guān)鍵詞】 神經(jīng)源性肺水腫;診斷;治療;小兒 神經(jīng)源性肺水腫(neurogenic pulmonary edema，NPE)，由Nothnagel[1]于1874年首次報道，是指患者并無原發(fā)心、肺、腎疾病，而是由各種中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病所致的顱內(nèi)壓增高引發(fā)急性肺水腫，故又稱為中樞性肺水腫。引起NPE的原因眾多，如顱腦損傷、腦炎、腦出血等。臨床表現(xiàn)起病急，早期出現(xiàn)呼吸困難，伴有大量血性泡沫痰，兩肺濕羅音及血壓升高。病程進展迅速，治療困難，病死率高。 1 發(fā)病機制 NPE的發(fā)病機制尚未完全明確，但目前有血流動力學說、肺毛細血管滲透性學說和沖擊傷學說三種。但較為公認是前兩種。 1.1 血流動力學說 該學說認為血液在體內(nèi)轉(zhuǎn)移是主要的。中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷后顱內(nèi)壓急劇升高，腦血流量減少，造成下丘腦功能紊亂，解除了對視前核水平和下丘腦尾部“水腫中樞”的抑制，引起交感神經(jīng)系統(tǒng)興奮，釋放大量兒茶酚胺，使周圍血管強烈收縮，血流阻力加大，大量血液由阻力較高的體循環(huán)轉(zhuǎn)至阻力較低的肺循環(huán)，引起肺靜脈高壓，肺毛細血管壓隨之升高，跨肺毛細血管Starling力不平衡，液體由血管滲入至肺間質(zhì)和肺泡內(nèi)，最終形成急性肺水腫。NPE的發(fā)生機制主要是肺循環(huán)超載和肺血管收縮[2]。本學說的核心在于：延髓是NPE發(fā)生的關(guān)鍵神經(jīng)中樞，交感神經(jīng)的激發(fā)是產(chǎn)生肺高壓及肺水腫的基本因素，而肺高壓是NPE發(fā)生的重要機制。通過給予交感神經(jīng)阻斷劑和腎上腺素α受體阻斷劑均可以降低或避免NPE的發(fā)生進一步驗證了此學說。 1.2 肺毛細血管滲透性學說 該學說的依據(jù)是NPE患者和動物模型中肺水腫液富含蛋白質(zhì)，而這一現(xiàn)象是無法用血流動力學說來解釋的。表明血管通透性增加在NPE發(fā)生中扮演主要角色，但是機理不完全清楚。但該學說也認為在NPE的發(fā)生過程中交感神經(jīng)系統(tǒng)起介導作用，在NPE 發(fā)生過程中,一般認為α1受體介導了肺血管通透性增加。肺血管上的α1受體與激動劑結(jié)合以后，一方面介導肺血管收縮，引起肺血管液體靜壓升高，增加血管濾過壓，另一方面引起肺血管內(nèi)皮細胞內(nèi)Ca2+濃度增加，作用于細胞骨架的收縮成份，引起細胞收縮，細胞連接間隙擴大。同時通過一系列的病理生理變化，對細胞膜造成損傷，導致內(nèi)皮細胞連接松弛和脫落，從而引起肺毛細胞管通透性增加。同時肺組織釋放內(nèi)啡肽、組胺、緩激肽等物質(zhì)均能增加毛細血管通透性。 1.3 1975年，Theodore等提出了著名的沖擊傷理論(blast theory)[3]，認為中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷后，機體發(fā)生過度應激，交感神經(jīng)過度興奮引起兒茶酚胺物質(zhì)大量釋放是導致NPE的重要原因。但是，隨著實驗和臨床研究的進一步深入，人們發(fā)現(xiàn)，血流動力學說不能完全解釋NPE的發(fā)生機制，如：在人體和動物模型中，有時NPE的發(fā)生不伴有左心房或周圍血壓的升高，而且肺毛細血管楔壓的升高也不足以導致NPE。 1.4 其它 有人認為肺血管微栓塞及血小板聚集會造成血管內(nèi)血液凝固性增加，使肺毛細血管的通透性增加引發(fā)NPE[4]。還有學者認為NPE的發(fā)生能與淋巴管循環(huán)障礙有關(guān)，組織間隙和肺泡間充滿淋巴液。由于淋巴管收縮或濾過增加，超過了淋巴系統(tǒng)的代償能力，導致NPE的發(fā)生?？傊?，NPE的發(fā)生可能不是單一因素，而是一個復雜的病理生理過程，是中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷后神經(jīng)、體液、生物活性因子等多因素綜合改變的結(jié)果。如將上述多種學說有機地結(jié)合起來，可以概括為：中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷后，交感神經(jīng)過度興奮，引起全身血管收縮，機體血流動力學急劇變化，使大量液體潴留在肺組織，形成肺水腫，同時血流動力變化沖擊肺毛細血管內(nèi)皮，使其破壞，導致通透性增加，并且這種改變在正常肺循環(huán)壓力下依然存在，并受壓力變化影響更大。 2 與NPE發(fā)生相關(guān)的幾種生物活性物質(zhì) NPE與內(nèi)皮素-1、一氧化氮、Ca2+、腫瘤壞死因子-α(TNF-α) 、組胺等物質(zhì)關(guān)系密切相關(guān)。 2.1 內(nèi)皮素-1 內(nèi)皮素具有強烈收縮血管作用的活性物質(zhì)，它有4個具有代表性的多肽，其中以內(nèi)皮素-1的活性最強。研究發(fā)現(xiàn)，內(nèi)皮素-1與NPE的發(fā)生關(guān)系密切。NPE患者血漿中的內(nèi)皮素-1水平遠遠高于正常人以及單純的腦損傷患者[5]。Poulat等給大鼠脊髓鞘內(nèi)注射內(nèi)皮素-1后即可引起肺水腫的急性發(fā)作。 內(nèi)皮素-1引起NPE發(fā)生的機制可能是:①正常情況下，肺對血漿中的內(nèi)皮素-1具有很強的清除能力，以確保肺循環(huán)的低阻力狀態(tài);②但是在顱腦損傷后，因為肺內(nèi)皮細胞和非內(nèi)皮細胞合成內(nèi)皮素-1增加;③肺對內(nèi)皮素-1滅活減少，導致肺組織和血漿中的內(nèi)皮素-1水平大量升高;④增加的內(nèi)皮素-1使肺血管內(nèi)皮和平滑肌收縮，造成血流動力學的改變和肺高壓形成;⑤同時內(nèi)皮素-1引起炎癥反應，大量的白細胞在肺間質(zhì)浸潤、壞死、崩解，釋放蛋白酶類、氧自由基、磷脂酶A2等活性物質(zhì)，破壞血管壁，肺毛細血管滲透性增加;⑥此外，內(nèi)皮素-1也可直接激活細胞膜上的磷脂酶A2，加速花生四烯酸代謝，產(chǎn)生大量自由基，使細胞膜通透性增加;內(nèi)皮素-1還可促進多種細胞分裂、增殖，合成、分泌多種生物活性物質(zhì)，如PGI2，IL-6，TNF-α等，間接使肺血管通透性增加[6]。 2.2 腫瘤壞死因子-α(TNF-α) TNF-α是由單核-巨噬細胞釋放的一種多向性細胞因子。已證實NPE發(fā)生與TNF-α介導的炎性損傷有關(guān)[7]：①腦損傷1 h后TNF-α水平開始升高，6 h 達高峰，48 h內(nèi)維持在較高的水平;②TNF-α還可以促使IL-8分泌，吸引中性粒細胞在肺內(nèi)聚集，浸潤的白細胞壞死、崩解，釋放大量的活性物質(zhì)，破壞血管內(nèi)皮細胞，導致肺毛細血管通透性的增加;③TNF-α可通過促內(nèi)皮黏附分子的表達，增加中性粒細胞的黏附作用;④TNF-α直接促進花生四烯酸代謝產(chǎn)物和氧自由基的釋放，加重血管內(nèi)皮的損傷。TNF-α介導NPE發(fā)生的機制主要是導致肺毛細血管通透性增加。 TNF-α升高的原因可能是：顱腦損傷后交感興奮，全身血管收縮，組織缺血缺氧，使單核-巨噬細胞被激活，釋放大量TNF-α。 2.3 組胺(由組氨酸經(jīng)脫羧酶催化生成) 組胺在機體內(nèi)分布廣泛，主要存在于肥大細胞中，是一種強烈的血管擴張劑，能增加毛細血管通透性，實驗發(fā)現(xiàn)NPE動物的室旁核內(nèi)組胺含量明顯升高，在室旁核內(nèi)注射組胺H1受體拮抗劑可以降低肺毛細血管通透性，減輕肺水腫的程度[8]。實驗還發(fā)現(xiàn)，靜注苯海拉明手術(shù)摘除腎上腺素預處理可以明顯防止或緩解腦損傷大鼠肺水腫的發(fā)生。上述研究表明組胺在NPE的發(fā)病機制中發(fā)揮了重要作用。組胺導致肺水腫的機制：①引起肺靜脈收縮而降低左心房壓，妨礙肺毛細血管血液的回流而導致肺毛細血管流體靜力壓急劇升高;②組胺還可提高肺毛細血管通透性，最終導致肺水腫。 2.4 一氧化氮 一氧化氮具有擴張血管作用，對維持肺循環(huán)低阻力狀態(tài)具有重要的作用。研究發(fā)現(xiàn)L-精氨酸(一氧化氮合成底物)和氧協(xié)同作用增加內(nèi)源性一氧化氮的合成可以使肺血管擴張，維持內(nèi)皮細胞的完整，有效預防了肺水腫的發(fā)生。也證實，在小腦延髓池注射一氧化氮合酶抑制劑能夠加重顱腦損傷后的肺水腫，而L-精氨酸則具有相反作用[9]。 2.5 Ca2+ 細胞內(nèi)鈣超載可能是繼發(fā)性肺損害的重要原因，腦外傷后神經(jīng)細胞內(nèi)游離鈣水平升高，而肺混合細胞內(nèi)游離鈣水平變化與之一致，同時，肺組織含水量的變化與后者呈正相關(guān)，說明Ca2+在繼發(fā)性肺損傷中起著重要作用。其機制：①是細胞內(nèi)游離鈣升高后，Ca2+向線粒體內(nèi)轉(zhuǎn)移，引起細胞的能量代謝障礙;②Ca2+也可以激活細胞內(nèi)的蛋白酶、蛋白激酶、磷脂酶等作用于細胞骨架結(jié)構(gòu)，造成肺泡上皮細胞變性、壞死，血管內(nèi)皮細胞腫脹，細胞之間的連接破壞，基底膜受損，毛細血管通透性增加，肺泡間質(zhì)水腫[10]。這一點在病理檢查已經(jīng)得到證實。 綜上所述，NPE是一個復雜的病理過程，是多種因素綜合作用的結(jié)果，其發(fā)病機制還有待進一步明確。目前，各種實驗和臨床研究較傾向于肺毛細血管滲透性學說，我們下一步的研究工作也著重于這一方面，主要研究血管內(nèi)皮細胞生長因子(vasvular endothelium growth factor，VEGF)及其受體KDR/F1K-1和F1t-1、內(nèi)皮細胞黏附分子CD31在NPE發(fā)病機制中的作用，以期進一步明確NPE的發(fā)病機制，了解影響其發(fā)生發(fā)展的相關(guān)因素，以便于指導臨床診斷和治療，降低NPE的發(fā)病率和病死率。 3 流行病學 NPE作為中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷和疾病的一種繼發(fā)病常是導致患者死亡的重要原因，據(jù)文獻報道，NPE在顱腦外傷的發(fā)生率為50%;在因顱腦外傷死亡的病例中高達80%;特別是兒童高達90%。 4 病理變化 肺重量增加，體積增大，外觀呈暗紅色或紅褐色，包膜緊張表面漿膜下有點片狀出血;切面氣道分泌物明顯增多，肺實質(zhì)有大量泡沫樣液體。光鏡下肺間質(zhì)及肺泡不同程度水腫毛細血管擴張，肺泡萎陷，泡內(nèi)充滿均質(zhì)蛋白性液體、紅細胞、脫落上皮細胞;電鏡下肺泡Ⅰ型上皮細胞腫脹，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)擴張，空泡變性，Ⅱ細胞上皮細胞腫脹變性[11]。 5 臨床表現(xiàn) 神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)：除顱腦損傷外，兒童的中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染及中毒均易發(fā)生NPE。頭痛、嘔吐、不同程度意識障礙(輕～重度昏迷)、頸抵抗，病理征陽性。 呼吸系統(tǒng)表現(xiàn)：咳嗽、進行性呼吸困難、呼吸急促、紫紺，、出現(xiàn)三凹征、口鼻溢出大量白色或粉紅色泡沫;雙肺彌漫性細濕羅音，全身大汗。胸片：早期兩肺紋理增強;出現(xiàn)蝴蝶狀陰影斑片狀陰影時已屬晚期;PaO2均降低(<60 mm Hg)。 6 診斷 肺水腫主要表現(xiàn)氧彌散功能障礙，因此，其臨床特征為在中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾患的基礎上患者出現(xiàn)急性呼吸困難和進行性低氧血征。但早期僅有呼吸心跳加快，血壓升高等非特異性表現(xiàn)，X線檢查常無異常發(fā)現(xiàn)或僅有紋理增粗、模糊，使早期診斷十分困難。當咳嗽氣急加劇，咳粉紅色泡沫樣痰，兩肺濕羅音、嚴重低氧血征，X線發(fā)現(xiàn)大片肺實變陰影時已屬晚期，救治成功率極低，病死率高達90%。因此，有人提出當排除誤吸、過量輸液、心肺腎原發(fā)疾患而病人出現(xiàn)呼吸頻率進行性加快、氧合指數(shù)(PaO2/FiO2)進行性降低時臨床雖無NPE的典型表現(xiàn)也應高度警惕NPE的發(fā)生，當PaO2/FiO2≤300即可診斷，采取有效救治措施[12]。 7 治療 對NPE應有高度的警惕，及時正確地作出診斷，盡早治療(1)原發(fā)病(病因)治療：迅速有效降低顱內(nèi)壓，快速靜滴20%甘露醇、速尿。對有手術(shù)指征者可經(jīng)微創(chuàng)術(shù)清除顱內(nèi)血腫。(2)NPE的治療[13,14]：①限制過量液體輸入;②清除呼吸道分泌物，保持氣道通暢;③均應給予高流量吸氧，療效不佳者氣管插管或氣管切開，呼吸機輔助通氣。主要采取輔助/控制通氣(A/C)+呼氣末正壓通氣(PEEP);④糖皮質(zhì)激素能減低毛細血管的通透性，從而減輕肺水腫的程度?？山o甲強龍15～20 mg/(kg·d);⑤降低心臟負荷，維持正常循環(huán);⑥保持水電解質(zhì)和酸堿平衡。⑦有效抗生素防止肺部感染?！緟⒖嘉墨I】 [1] 盧亦成，陳柏林. 顱腦損傷后神經(jīng)原性肺水腫2例報告，中華神經(jīng)外科雜志，1988, 3: 1771. 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