原創(chuàng)?李文博、徐帥?李錚博士?2023-01-1410:47?發(fā)表于上海無精癥作為上海市一男科醫(yī)療服務(wù)的核心病種，2022年度共服務(wù)門診患者超過兩萬人次，累計為患者實施手術(shù)900余臺。市一男科接待了眾多的無精癥患者，作為無精子癥最嚴(yán)重的類型--非梗阻性無精子癥（NOA）(圖1)，可以由多種因素造成，如遺傳學(xué)因素、隱睪、炎癥、放/化療、藥物等。近期，上海市一男科李錚團隊通過睪丸單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組學(xué)測序，初步研究發(fā)現(xiàn)，睪丸免疫微環(huán)境可能成為影響精子發(fā)生的重要原因，通過調(diào)節(jié)睪丸免疫微環(huán)境，是否能成為治療無精癥的臨床新路徑呢？睪丸免疫微環(huán)境是由多種細(xì)胞構(gòu)成的、極其復(fù)雜的生精微環(huán)境，有多種免疫調(diào)控物質(zhì)發(fā)揮作用，經(jīng)過篩選，我們發(fā)現(xiàn)亞精胺有希望成為改善無精癥的新靶點。作為使精液散發(fā)特殊“芳香”的元兇，精胺及亞精胺是前列腺分泌物中最早被知曉的有機組分。兩者均屬于多胺，是一類含兩個或更多氨基(-NH2)的化合物，可在生理pH下有效結(jié)合于核酸、蛋白和磷脂等多陰離子分子。根據(jù)已有研究，亞精胺的應(yīng)用有望為改善非梗阻性無精癥患者生精障礙提供新的治療手段。該化合物既可經(jīng)膳食攝取，又能通過腸道微生物合成，以及精氨酸、脯氨酸和甲硫氨酸的從頭合成途徑得以補充。機體的多胺穩(wěn)態(tài)也受其代謝途徑及跨膜轉(zhuǎn)運等諸多因素共同調(diào)控。既往研究往往聚焦于精胺和多胺代謝通路的關(guān)鍵酶鳥氨酸脫氫酶(Ornithinedecarboxylase,ODC1)，以及調(diào)控ODC1活性的抗酶(Antizyme，AZI)和抗酶抑制因子(Antizymeinhibitor,AZIN)。而近期上海交通大學(xué)附屬第一人民醫(yī)院李錚教授團隊通過解析不同睪丸單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組譜差異，發(fā)現(xiàn)人精原細(xì)胞中特異性的精胺合成酶若表達異常則可影響精子發(fā)生。相關(guān)動物模型和體外實驗也進一步驗證：亞精胺可能通過影響細(xì)胞自噬促進精子發(fā)生并維持其正常功能(圖2)。另外，此前日本京都大學(xué)TasukuHonjo與SidoniaFagarasan兩研究組聯(lián)合在Science發(fā)表Spermidineactivatesmitochondrialtrifunctionalproteinandimprovesantitumorimmunityinmice(圖3)，揭示了亞精胺通過激活線粒體三功能蛋白MTP促進CD8+T細(xì)胞的脂肪酸氧化，也為亞精胺改善精子發(fā)生提供了新的補充和可能性。首先，本文作者驗證了衰老小鼠中總亞精胺及游離亞精胺水平均顯著降低，但腐胺和精胺未見明顯改變。另外，還發(fā)現(xiàn)衰老小鼠初始CD8+T細(xì)胞中亞精胺含量約降至年輕小鼠的一半。依據(jù)上述結(jié)果，作者們希望進一步探究亞精胺缺乏是否造成衰老小鼠對程序性死亡配體1(PD-L1)單克隆抗體治療的無應(yīng)答。研究人員后續(xù)發(fā)現(xiàn)，亞精胺補充能通過上調(diào)CD8+T細(xì)胞數(shù)量及功能，顯著提升PD-L1單抗的抗腫瘤效應(yīng)，并大大延長衰老荷瘤小鼠的壽命。然而，單劑亞精胺并無抗腫瘤的效果。既往研究報道記憶T細(xì)胞的增殖和維持都取決于脂肪酸氧化(Fattyacidoxidition,FAO)，并且T細(xì)胞線粒體活性與之抗腫瘤效應(yīng)相關(guān)。作者們通過SeahorseAssaySystem發(fā)現(xiàn)亞精胺聯(lián)合PD-L1處理可增強CD8+T細(xì)胞氧化磷酸化及ATP產(chǎn)生。并且細(xì)胞內(nèi)上調(diào)的95個蛋白中有35個蛋白與氧化磷酸化相關(guān)。由此可推斷，亞精胺能夠憑借激活CD8+T細(xì)胞中線粒體代謝來提高PD-L1免疫抑制療效。通過質(zhì)譜分析、蛋白互作近距離連接試驗(Duolinkproximityligationassay)等，該研究團隊最終發(fā)現(xiàn)亞精胺可以與線粒體三功能蛋白(Mitochondrialtrifunctionalprotein,MTP)這一脂肪酸氧化的中心酶結(jié)合。并且該酶所包含的HADHA和HADHB兩個亞基與亞精胺均具有高親和力，并可變構(gòu)增強其脂肪酸氧化酶活性。另外，該文章還闡述了多胺代謝途徑中的另一多胺——精胺(Spermine)也能夠直接與MTP結(jié)合并競爭性抑制亞精胺誘導(dǎo)的MTP活化，這說明了多胺穩(wěn)態(tài)對衰老及功能障礙細(xì)胞的脂肪酸氧化至關(guān)重要?？偠灾?，該文章完整論述了亞精胺可直接結(jié)合于MTP以促進其脂肪酸氧化酶活性，增強線粒體代謝活性和功能(圖4)。該研究成果為亞精胺治療生精障礙開拓了新思路。首先，相關(guān)結(jié)論提示亞精胺可能通過代謝途徑影響精原細(xì)胞的自我更新及增殖分化；其次，根據(jù)多胺化合物能與多陰離子分子有效結(jié)合之特性，探索亞精胺的直接結(jié)合效應(yīng)有望為其治療生精障礙提供新的理論依據(jù)；再其次，驗證亞精胺與其他藥物聯(lián)合應(yīng)用的臨床效應(yīng)，可能為既往治療方案提供補充治療策略；最后，亞精胺攝入也可能通過調(diào)控多胺的穩(wěn)態(tài)，即多胺代謝及轉(zhuǎn)運平衡來改善生精發(fā)生。參考文獻1.Al-HabsiM,ChamotoK,MatsumotoK,etal.Spermidineactivatesmitochondrialtrifunctionalproteinandimprovesantitumorimmunityinmice.Science.2022;378(6618):eabj3510.2.MadeoF,EisenbergT,PietrocolaF,KroemerG.Spermidineinhealthanddisease.Science.2018;359(6374):eaan2788.3.LefèvrePL,PalinMF,MurphyBD.Polyaminesonthereproductivelandscape.EndocrRev.2011;32(5):694-712.

【尋精千般苦】39歲的劉先生和妻子結(jié)婚10年了，婚后兩人感情很好，性生活也很和諧，可一直沒懷上孩子。醫(yī)院檢查發(fā)現(xiàn)精液量少，每次排精不足0.5ml，精液里找不到精子，屬于“無精子癥”。俗話說“巧婦難為無米之炊”，沒有精子，自然也就無法生育。十年間，夫妻二人去了很多醫(yī)院，花了很多錢，吃了很多藥，可依然求“精”不得。經(jīng)多方打聽來到了濰坊市中醫(yī)院東院區(qū)就診。接診醫(yī)生結(jié)合病史及相關(guān)檢查，考慮劉先生患有梗阻性無精子癥、射精管梗阻可能性大，給他制定了精囊鏡檢查術(shù)。術(shù)中證實劉先生雙側(cè)射精管梗阻，合并精囊結(jié)石。精囊鏡下疏通雙側(cè)射精管，鈥激光將精囊內(nèi)結(jié)石粉碎、沖出。可喜的是手術(shù)過程中就見到乳白色、精液樣液體溢出。術(shù)中取樣檢查，結(jié)果顯示：見大量精子。精囊結(jié)石精囊鏡下鈥激光碎石術(shù)后通過指導(dǎo)劉先生規(guī)律排精，精液常規(guī)復(fù)查結(jié)果逐漸正常，妻子懷孕?！窘】悼破铡?、什么是射精管梗阻？是指病變發(fā)生于精道遠端的射精管，使射精管部分或完全堵塞，導(dǎo)致精子排出障礙。2、射精管梗阻有哪些表現(xiàn)？男性不育、血精、精液量少、射精無力、射精痛、盆腔疼痛等。3、射精管梗阻原因有哪些？①泌尿生殖系統(tǒng)的感染、血凝塊、結(jié)石等。②損傷:如尿道、精索、前列腺外傷或手術(shù)后感染粘連疤痕形成等均可能導(dǎo)致射精管梗阻。③腫瘤:如精囊腫瘤、前列腺腫瘤等侵犯或壓迫射精管引起梗阻。④先天性畸形:如射精管口閉鎖或射精管囊腫、米勒管囊腫、前列腺囊腫等壓迫射精管口等。5、什么是精囊鏡檢查技術(shù)？精囊鏡檢查是一種微創(chuàng)檢查和治療手段。從尿道口置入一條細(xì)圓珠筆芯似的纖細(xì)鏡子（4.5/6F）檢查射精管和精囊。如果發(fā)現(xiàn)梗阻、結(jié)石、血塊、異常隆起等病變可直接鏡下處理。成為治療射精管梗阻、頑固性血精、精囊結(jié)石的主要方法。