睡眠中癲癇性電持續(xù)狀態(tài)(electricalstatusepilepticusduringsleep，ESES)系小兒神經(jīng)系統(tǒng)較為常見的疾病，為神經(jīng)元持續(xù)性異常放電可引發(fā)患者的細胞代謝紊亂、神經(jīng)元細胞的凋亡和死亡、內(nèi)環(huán)境的紊亂等，從而導(dǎo)致嚴重的神經(jīng)功能損傷，出現(xiàn)顯著的語言障礙、認知損傷、發(fā)育倒退、孤獨癥等社會功能障礙。據(jù)統(tǒng)計，ESES在整個兒童癲癇中約占0.2%-0.5%[1-2]，年齡依賴性和自限性是其標(biāo)志性特點，一般約4-5歲起病，10-15歲逐漸的消失[3]，它是一種多形式的癲癇發(fā)作，表現(xiàn)為一種特征性的腦電圖現(xiàn)象，會導(dǎo)致患兒不同程度的神經(jīng)心理損傷。目前已經(jīng)就長期的ESES會導(dǎo)致兒童神經(jīng)心理損傷達成了共識，這種損傷主要表現(xiàn)為全面認知的損傷和行為能力倒退,另外也可以表現(xiàn)出某一高級神經(jīng)認知功能的損害。例如ESES患者會出現(xiàn)記憶力的下降、反應(yīng)延遲、語言障礙、閱讀下降以及小便失禁[4]等多種神經(jīng)心理損傷。但是如果這種放電得到緩解或控制，那么該患兒所出現(xiàn)的商差異就會減輕[5]。青春期時，ESES患者的癲癇發(fā)作以及腦電圖的異常都會得到很大的改善，但是在臨床中也僅僅只有10%~44%的患兒能夠恢復(fù)正常的語言和智力水平。案例展示：晨晨的治療故事：來自家長的口述：孩子在5歲時無明顯誘因夜間入睡20-30min后出現(xiàn)無間斷抽搐4次，表現(xiàn)為眨眼，口角歪斜，咬牙，口吐泡沫、整個右邊肢體抽動，意識喪失，每次持續(xù)5分鐘后緩解。住院確診為癲癇當(dāng)時就開始用丙戎酸鈉口服液早晚各5ml（在此之前沒有留意過不太清楚是不是第一次發(fā)作，從小口水就比較多，比較多動）后面大概5個月后再次發(fā)作，表現(xiàn)為面部右邊眼睛嘴角抽動，持續(xù)約10min。之后大概5-6個月發(fā)作一次。第二年開始3-4個月一次。（期間表現(xiàn)形式類似）中間藥量德巴金加量至早晚各12ml，也有使用過中藥控制，用中藥之前會出現(xiàn)間斷性流口水，日常生活中留一陣就好一陣，用中藥后流口水癥狀幾乎沒有了，但是2023年2月25日新冠后一周又出現(xiàn)輕微發(fā)作。踏上北京的求醫(yī)之路后到北大確診BECTs/ESES75%，停掉中藥，丙戊酸鈉改成早1/2片，晚上一片，加上了氯巴占晚上從1/4加至1/2，23年5月3日再次發(fā)作氯巴占加至早1/4晚1/2。6.5號再次輕微發(fā)作氯巴占調(diào)制早晚各1/2。10.4號再次發(fā)作連著隔一天發(fā)作一次再到北大檢查腦電ESES增至85%醫(yī)生診斷：建議把氯巴占調(diào)至早晚各一片，還是不能控制的話加上開浦蘭一直加到最大早晚各一片半，加上丙戎酸鈉早半片晚一片，也就是三種藥。如果發(fā)現(xiàn)沒有減輕建議激素沖擊治療。目前回來后氯巴占現(xiàn)在加到早上半片晚上一片，暫時沒發(fā)作，幼兒園時學(xué)什么都很快，一二年級也能跟上學(xué)習(xí)，今年開始學(xué)習(xí)完全跟不上，學(xué)習(xí)上課時注意力不能集中，寫一下就容易發(fā)呆愣神簡單幾個字能寫幾個小時都寫不完，說話較同齡人明顯變緩慢，口水花花的流。目前存在的問題第一：發(fā)作控制不住，藥物一直在增加，放電指數(shù)在增長，學(xué)習(xí)在退步，書寫都困難；第二：沖擊激素，有效率一般，復(fù)發(fā)率高，副作用大，還會繼續(xù)增加體重；第三：體重異常增加，孩子今年8歲9個月吃藥不到三年體重從45斤已經(jīng)漲到92斤了；第四：體力差：日常活動笨拙，體育課不能堅持；學(xué)校上午跑操兩圈他一般跑一圈就不行了。以前沒發(fā)現(xiàn)病的時候我感覺他就是精力很旺盛，像個小猴子，現(xiàn)在和以前比挺明顯感覺體力和精力都不行。有時候我?guī)ベI菜沒走兩步他就喊走不動了。治療希望：希望通過生酮飲食改善發(fā)作，改善發(fā)育，改善腦電圖放電，同時可以減肥控制體重。踏上上海的求醫(yī)之路2023年10月25日生酮開啟生酮。吃藥仍有發(fā)作，激素副作用太大，一夜沒有睡，在好大夫網(wǎng)上查找一樣情況的孩子都是怎么選擇治療的，后面發(fā)現(xiàn)生酮飲食好像療效挺好的，也聽楊教授說過生酮挺好，于是我就一直查看生酮有關(guān)的文章，看到很多人推薦王曼教授。我就直接在看了她的所有文章和病例幾天以后我們就到了上海，住院后第二天正式開啟生酮，當(dāng)天是從晚飯開始生酮飲食，第二天就發(fā)現(xiàn)孩子留口水有很大的緩解，而且睡眠感覺踏實一些，我一下子就感覺信心了很多。住院5天生酮治療很順利，也看到了效果，可是回家后孩子開始出現(xiàn)不愛吃餐，一連餓了好幾天也不吃。心里特別焦慮，王曼教授給我們耐心指導(dǎo)，給我們繼續(xù)的底氣。慢慢陪著我們渡過了一開始的過渡期。其實都說生酮特別麻煩，其實坐下來也還好，以前孩子愛吃的垃圾食品這下子統(tǒng)統(tǒng)丟了，孩子也挺懂事了她也想自己的病快點好起來。我們回來以后孩子一直還算穩(wěn)定目前還是沒有發(fā)作過真希望一直好下去。生酮3個多月，因為距離北京近，就去北京復(fù)查，我孩子的ESES從去的時候85%降到了60%。同樣情況的病友應(yīng)該都知道這個ESES真的很難降我們真的開心壞了，生酮后孩子講話思路很清晰，我一直對生酮很抱希望。我覺得就算在麻煩我都要好好的堅持下去，感覺這是孩子的救命稻草。何況其實真的做下來并沒有我們想象中的那么麻煩。我每次去醫(yī)院都看到很多家庭因為孩子生病大家日子都過的特別的難和痛苦真的是只有我們自己內(nèi)心清楚，我很想把自己在生酮中受益的事分享出來希望更多的家庭和孩子能得受益?？傄詾檫@樣下去，就能如愿的一直好轉(zhuǎn)下去，在生酮幾年，控制放電，減藥，康復(fù)，但是上天感覺又開了一個玩笑，讓我感覺再次陷入治療的迷茫之中。一次感染后，沒有胃口，生酮堅持不嚴格，于2024年4月05日開始，口水越來越多，還有異常行為咬紅領(lǐng)巾，做作業(yè)的時候也有愣神，老師給我反應(yīng)就是說孩子總體還是喜歡多動,總是鼓搗鼓搗別人同桌，還有鉆桌子里面去，反正就是感覺很明顯和別的同學(xué)有區(qū)別。孩子越來越大，在學(xué)校面臨的問題也開始慢慢暴露，最近就是因為口水原因被同學(xué)老師孤立。腸道菌群的檢測：柳暗花明生酮攜手腸道微生態(tài)技術(shù)，調(diào)理了患兒了脾胃，提升了生酮治療的堅持度，治療效果上再上一個臺階。8歲1個月男孩身高138.5cm,體重47kg，生酮6個月，成功減重6kg，8歲7個月身高142cm,體重40.4kg，成為一位帥氣的小伙子。晨晨原本是一個活潑開朗的孩子，通過藥物治療，未能有效改善，由于疾病的演變，從兒童良性癲癇變異為變異型，腦電圖ESES的放電指數(shù)不斷攀升以及藥物的副作用，導(dǎo)致晨晨變的肥胖，多動，頻繁流口水，學(xué)習(xí)成績直線下降至?xí)鴮懤щy，還有控制不住的癲癇發(fā)作。傳統(tǒng)治療方法在他身上并沒有取得理想的效果，而不斷攀升的ESES放電指數(shù)是導(dǎo)致他疾病的關(guān)鍵所在。如我們所見，創(chuàng)新的診療方法為他帶來了新的希望。生酮飲食治療降低了放電指數(shù)，提升了認知能力，二代益生菌制劑通過腦腸軸干預(yù)治療，雙劍合璧讓治療有更驚喜的收獲，也讓我們重新認識了ESES的治療新路徑。專業(yè)分析：ESES患者出現(xiàn)了認知功能的損害，這與ESES患者持續(xù)性放電所引起的皮質(zhì)功能區(qū)域的損傷有著密切的聯(lián)系。例如:LKS的言語聽覺失癥就是ESES放電發(fā)生在了大腦的中后顳區(qū)或頂顳區(qū)部位，造成語言感知區(qū)(Wernicke區(qū))的損傷。如果異常放電損傷了Broca區(qū)，患兒臨床上就會出現(xiàn)口咽部的失用:然而負性肌陣攣發(fā)作(BECT變異型)則是由于放電激活了大腦中某些起運動抑制作用的相關(guān)區(qū)域;另外如果患者出現(xiàn)了視覺空間整合的缺陷，則是因為放電損傷了后頭部的部位:如果出現(xiàn)了廣泛性的高級皮質(zhì)認知功能損傷(CSWS)則是因為放電損傷額區(qū)部位等等。ESES病因目前對ESES患兒病因及機制尚不清楚，目前研究病因包括遺傳性、結(jié)構(gòu)性、免疫性、感染性和病因不明幾類，主要是遺傳與結(jié)構(gòu)因素，免疫因素也是目前研究熱點。1.1遺傳因素基因突變，特別是GRIN2A突變與癲癇性腦病伴睡眠中持續(xù)棘慢波（CSWS）、獲得性癲癇失語綜合征（LKS）和兒童良性癲癇伴中央顳區(qū)棘波BECT變異型有關(guān)，BECT變異型又包括不典型良性部分性癲癇（ABPE）和獲得性癲癇性島蓋綜合征（兒童良性癲癇伴言語及口咽部運動障礙），表型越嚴重的綜合征突變率相對越高,部分有癲癇家族史或熱性驚厥史。1.2結(jié)構(gòu)性因素ESES繼發(fā)性病因包括腦裂畸形腦積水、腦出血，多小腦回畸形，丘腦損傷，神經(jīng)母細胞瘤等。1.3免疫因素還有學(xué)者認為潛在免疫機制異常也可能是ESES病因之一，該學(xué)者回顧性評估了11例ESES患者血清中的16種細胞因子組，并將其與20名健康對照兒童的水平進行比較，發(fā)現(xiàn)ESES患者血清中IL-1α、IL-6、IL-10、CCL2和CXCL8/IL-8水平升高，而MF和CCL3水平則低于對照組，提示細胞因子與ESES患兒活動性密切相關(guān)[20]。其中IL-1不僅促進癲癇發(fā)生，還能進一步刺激IL-6和TNFα合成，放大炎癥反應(yīng)，從而加重患兒ESES現(xiàn)象:1.4感染性及原因不明研究表明中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染導(dǎo)致的炎癥反應(yīng)是癲癇的主要危險因素;該類患者驚厥次數(shù)頻繁;且上述也表明炎癥分子在癲癇發(fā)生過程中起重要作用，尤其是IL-1[2]。另有部分癲癇患兒原因不明。ESES治療目前尚無公認的推薦治療方案，雖ESES有其自限性，但長時間的持續(xù)放電造成的認知障礙不可忽視，因此其治療不僅在于控制癲癇發(fā)作，更在于抑制異常放電從而改善神經(jīng)心理認知功能。常見的治療方法主要包括病因治療、藥物治療、生酮飲食及手術(shù)治療。1.藥物治療：到目前為止，抗癲癇發(fā)作藥物（ASMs)能夠改善約49%的ESES患者的認知功能，也能夠減少甚至是消除ESES現(xiàn)象，截止到目前臨床更多的共識是，多數(shù)的（ASMs)對于ESES的治療作用是有限的。同時對于診斷并伴有ESES現(xiàn)象的癲癇患者，通常避免使用的AEDS包括:卡馬西平(CBZ)、奧卡西平(0BZ)、拉莫三嗪(LTG)等，因為這些藥物存在著一定的風(fēng)險性，因為它們可以減少和控制癲癇的發(fā)作，但是也有可能會使ESES現(xiàn)象持續(xù)存在。2.類固醇激素沖擊治療：有效率為65％～77％，是目前最有效的治療方案，激素治療存在著撤藥時的復(fù)發(fā)，在臨床中這種復(fù)發(fā)了高達33％。同時在臨床中長期使用激素會產(chǎn)生較多的副作用，且用法用量缺乏統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，因此主張多種ASMs治療無效后才使用激素治療。3.生酮飲食治療(Ketogenicdiet,KD),理論上可以通過影響γ-氨基丁酸(GABA)系統(tǒng)和減輕炎癥來改善ESES，生酮飲食對于ESES的臨床研究表明:生酮飲食耐受性較好[6]，對有器質(zhì)性改變或一些病因不明確的患兒均有較好的療效;Kelley等[7]分析總結(jié)了迄今為止在六篇出版物中已經(jīng)描述的38例生酮飲食治療患兒，總體而言，腦電圖改善53%，減少發(fā)作41%認知改善45%，腦電圖正常化僅9%。因此，生酮飲食治療對ESES患兒有一定療效。4手術(shù)治療對于內(nèi)科治療無效的難治性ESES尤其伴有局灶性損害及神經(jīng)心理退行性改變患兒，手術(shù)治療是另一種選擇。目前常用術(shù)式包括大腦半球切除、局部切除術(shù)、胼胝體前部切除、胼胝體全切以及葉切除術(shù)，迷走神經(jīng)刺激等，部分患兒獲得無發(fā)作及腦電圖的改善。該患兒的治療分析：大腦與腸道間的高速公路就是菌群--腦-腸軸，大腦控制消化道活動，腸道通過迷走神經(jīng)與大腦交流，腸道菌群可能通過迷走神經(jīng)像大腦發(fā)出信號，或是在腸道中刺激產(chǎn)生神經(jīng)遞質(zhì)，從而影響情緒和認知。飲食，尤其是生酮飲食，可以通過塑造腸道微生物群來調(diào)節(jié)癲癇的發(fā)生，生酮飲食是一種由高比例脂肪、低碳水化合物和適當(dāng)?shù)鞍踪|(zhì)構(gòu)成的飲食，自1921年以來一直用于治療難治性癲癇患者。經(jīng)典的生酮飲食可以通過多種途徑緩解癲癇，包括調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)、腦能量代謝、氧化應(yīng)激、離子通道和腸道菌群。腸道菌群對生酮飲食抗癲癇治療具有促進效果生酮飲食通過改變飲食的攝入來調(diào)整腸道菌群，提高擬桿菌水平，飲食干預(yù)是控制癲癇有效且有前景的方法，特別是生酮飲食。對微生物群-腸-腦軸的進一步研究將有助于開發(fā)更有效的飲食療法。ESES預(yù)后ESES能引起年齡相關(guān)的神經(jīng)心理退行性病變，其起病隱匿，呈多樣性，若持續(xù)時間長，即使臨床發(fā)作及EEG異常逐漸消失，仍會留有永久后遺癥。其神經(jīng)受損的表現(xiàn)形式主要包括注意力缺陷伴多動障礙及認知障礙，另外少部分患兒表現(xiàn)為語言表達障礙計算能力下降(或差)及攻擊性行為等。著名學(xué)者Tassinari[8]早在2006年就將ESES命名為“珀涅羅綜合征”(“thePenelopesyn-drome”)。這個命名形象的指出，就像珀涅羅珀織布一樣，ESES患兒白天通過各種學(xué)習(xí)實踐將腦內(nèi)正常神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)建立，但是夜間神元的異常放電會破壞正常的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，引起認知功能障礙。結(jié)語ESES治療的最終目標(biāo)是保護認知功能，ESES治療的療程一般為臨床發(fā)作控制后繼續(xù)維持治療2年，經(jīng)過半年至1年的減量過程方可停藥，對于電發(fā)作的治療，一般學(xué)者認為，如果電發(fā)作不影響患者認知功能，必須充分考慮藥物對于患者的認知行為功能的影響。而二代益生菌（Next-GenerationProbiotics，NGP）被定義為可以干預(yù)人類疾病的腸道微生物群，旨在預(yù)防、治療或治愈疾病的生物產(chǎn)品，目前僅有脆弱擬桿菌(BF839）和嗜黏蛋白阿克曼菌（AKK），脆弱擬桿菌(BF839）在癲癇及共患病方面的療效得到臨床驗證，而AKK菌目前主要用于減肥相關(guān)，BF839是有臨床科研背書的二代益生菌，但癲癇患者在進行治療以及使用二代益生菌進行干預(yù)時，均需經(jīng)由專業(yè)醫(yī)生進行辯證看診，請勿自行使用參考文獻[1].KramerU,NevoY,NeufeldMY,etal.Epidemiologyofepilepsyinchildhood:Acohortof440consecutivepatients[J].PediatrNeurol,1998,18(1):46-50.[2].VeggiottiP,PeraMC,TeutonicoF,etal.Therapyofen-cephalopathywithstatusepilepticusduringsleep)(ESES/CSWSsyndrome):Anupdate[J].EpilepticDisord.2012，14(1):1-11.[3].OuyangG,WangY,YangZ,etal.GlobalsynchronizationofmultichannelEEGinpatientswithelectricalstatusepilepticusinsleep[J].ClinEEGNeurosci,2015,46(4):357-363.[4].CaraballoRH,VeggiottiP,KaltenmeierMC,etal.En-cephalopathywithstatusepilepticusduringsleeporcon-tinuousspikesandwavesduringslowsleepsyndrome:Amulticenter,long-termfollow-upstudyof117patients[J].EpilepsyRes,2013，105(1-2):164-173.[5].HughesJR.AreviewoftherelationshipsbetweenLandau-Kleff-nersyndrome,electricalstatusepilepticusduringsleep,andcontinuousspike-wavesduringsleep[J].EpilepsyBehav,2011,20(2):247-253.[6].vandenMunckhofB,vanDeeV,SagiL,etal.Treatmentofelectricalstatusepilepticusinsleep:Apooledanalysisof575cases[J].Epilepsia,2015,56(11):1738-1746.DOI:10.1111/epi.13128.[7].KelleySA,KossoffEH,Howeffectiveistheketogenicdietforelectricalstatusepilepticusofsleep?[」].EpilepsyRes,2016,127:339343.DOI:10.1016/j.eplepsyres.2016.09.018.[8]..TassinariCA,CantalupoG,Rios-PohlL.Encephalopathywithstatusepilepticus“thePenelopesyn-drome“[J].Epilepsia,2009,50(7):duringslowsleep:4-8.

睡眠中癲癇性電持續(xù)狀態(tài)睡眠中癲癇性電持續(xù)狀態(tài)（ESES）是小兒神經(jīng)系統(tǒng)常見病。由神經(jīng)元異常放電引起，會致細胞代謝紊亂，造成神經(jīng)功能損傷。這種損傷主要表現(xiàn)為全面認知的損傷和行為能力倒退。另外也可以表現(xiàn)出某一高級神經(jīng)認知功能的損害，例如ESES患者會出現(xiàn)記憶力的下降、反應(yīng)延遲、語言障礙、閱讀下降以及小便失禁[1]等多種神經(jīng)心理損傷。ESES在兒童癲癇中占0.2%-0.5%[2-3]，4-5歲起病，10-15歲漸消[3]。放電得到緩解或控制，則智商差異減輕[4]。青春期時病情可改善，但臨床中也只有10%-44%患兒能恢復(fù)正常語言和智力。來自家長口述的案例分享我家孩子晨晨今年9歲。5歲時，孩子夜間入睡20-30分鐘后無明顯誘因出現(xiàn)無間斷抽搐4次，癥狀為眨眼、口角歪斜、咬牙、口吐泡沫、整個右邊肢體抽動，意識喪失，每次持續(xù)5分鐘后緩解。住院確診癲癇，隨即開始服用丙戊酸鈉口服液，早晚各5ml（此前未曾留意，不清楚是否為首次發(fā)作，孩子從小口水較多，較為多動）。約5個月后再次發(fā)作，表現(xiàn)為面部右邊眼睛嘴角抽動，持續(xù)約10分鐘。此后發(fā)作間隔約5-6個月或3-4個月（期間發(fā)作癥狀類似）。期間丙戊酸鈉藥量加至早晚各12ml，也曾用過中藥控制，用中藥前會間斷流口水，用后此癥狀改善。但2023年2月25日新冠后一周又出現(xiàn)發(fā)作。踏上北京的求醫(yī)之路隨后赴京求醫(yī)，在北大確診為BECTs/ESES75%，停掉中藥，丙戊酸鈉改成早250mg，晚上500mg，加上氯巴占，從晚上1/4加至1/2。23年5月3日再次發(fā)作，氯巴占加至早1/4晚1/2。6月5日再次發(fā)作，氯巴占調(diào)至早晚各1/2。10月4日再次發(fā)作，連著隔一天發(fā)作一次，再次赴北大檢查，腦電顯示ESES增至85%。醫(yī)生診斷建議：若氯巴占調(diào)至早晚各1片仍無法控制，加上開浦蘭，逐漸加量至最大早晚各1片半，同時丙戊酸鈉調(diào)整為早250mg晚500mg，即共三種藥。若仍無減輕，建議激素沖擊治療。目前氯巴占已加到早上半片晚上1片，暫時未發(fā)作。起初還比較順利，孩子幼兒園時學(xué)東西很快，一二年級學(xué)習(xí)也能跟上。然而，從2023年開始學(xué)習(xí)完全跟不上，上課時注意力無法集中，寫幾個字都要很久，說話比同齡人明顯緩慢，口水直流。我們的擔(dān)心和期望晨晨8歲9個月的時候，他吃抗癲癇藥不到三年，情況很不樂觀，發(fā)作控制不住，藥物不斷增加，放電指數(shù)也在增長，導(dǎo)致孩子學(xué)習(xí)退步，書寫困難。而且激素沖擊療法效果一般，復(fù)發(fā)率高，副作用大，還會增重。吃藥3年孩子體重從45斤漲到了92斤，太不正常了。另外，他體力變得很差，日?；顒颖孔?，體育課跑操一圈就堅持不了，出去買菜走兩步就喊走不動，和沒生病時精力旺盛的樣子完全不同。我希望能通過生酮飲食來改善孩子的發(fā)作情況，促進他的發(fā)育，讓腦電圖放電正常，同時也能幫他減肥控制體重。轉(zhuǎn)至上海求醫(yī)獲新希望由于孩子吃藥仍有發(fā)作，激素副作用又太大，我一夜未眠，在好大夫網(wǎng)上查找相同情況孩子的治療選擇，發(fā)現(xiàn)生酮飲食療效似乎不錯，楊教授也說生酮挺好，于是我連著幾天查看生酮相關(guān)文章，看到很多人推薦王曼教授。沒過多久，我們到了上海，于2023年10月24日住院，第二天正式開啟生酮，從晚飯開始，第二天就發(fā)現(xiàn)孩子流口水大大緩解，睡眠也更踏實。住院5天，生酮治療順利且有效果，我頓時信心大增?？苫丶液笮聠栴}就來了：孩子不愛吃餐，一連餓了好幾天。我心里特別焦慮，好在王曼教授耐心指導(dǎo)，讓我們有了堅持的底氣，陪著我們度過了最初的過渡期。都說生酮麻煩，其實真正做起來還好，以前孩子愛吃的垃圾食品都摒棄了，孩子也懂事，想快點好起來。回來后孩子一直還算穩(wěn)定，至今未發(fā)作，真希望能一直這樣好下去。生酮3個多月，因距離北京近，去北京復(fù)查，孩子的ESES從85%降到了60%。同病的病友都知道這ESES很難降，我們高興極了。生酮后孩子講話思路清晰，我一直對生酮滿懷希望。我覺得就算麻煩也要堅持，這就是孩子的救命稻草，而且實際做下來沒想象中那么難。每次去醫(yī)院，看到很多家庭因孩子生病日子艱難痛苦，個中滋味只有我們自己清楚，只有真正看到療效，焦慮的情緒才能得以緩解。生酮堅持不嚴格，腸道微生態(tài)來助力本以為這樣就能一直好轉(zhuǎn)下去，生酮幾年，控制放電、減藥、康復(fù)。然而，上天似乎又開了個玩笑，讓我再次陷入治療的迷茫。2024年4月5日，一次感染后孩子沒胃口，生酮堅持不嚴格，口水增多，出現(xiàn)咬紅領(lǐng)巾等異常行為，做作業(yè)愣神，老師反映孩子多動，常打擾同桌，還鉆桌子，和其他同學(xué)明顯不同。因口水問題，孩子在學(xué)校被同學(xué)老師孤立。起初考慮脾胃不好，想吃中藥調(diào)理。檢查發(fā)現(xiàn)腸道菌群多樣性低，擬桿菌門與厚壁菌門比值低，炎癥性腸病指標(biāo)偏高，營養(yǎng)素消化吸收能力下降。王曼教授推薦二代益生菌制劑，并耐心講解癲癇和腸道菌群的關(guān)系。因之前生酮的效果，我很信任王曼教授，按她的建議，先早晚餐后各1/4袋，一周后改為早晚餐后各1/2袋，總共一天共1袋。使用生酮結(jié)合腸道微生態(tài)技術(shù)大概3個月，調(diào)理了孩子脾胃，提高了生酮治療的堅持度，效果更上一層樓。孩子口水少了很多，偶爾睡晚第二天會有一點，但總體不錯，我覺得和益生菌關(guān)系很大。飯量也不錯，之前吃不下，這幾天做成湯飯，按王曼教授安排的熱卡吃完。用了生酮+腸道微生態(tài)的方法，我們家長和孩子終于都能安心睡覺，一覺到天亮，孩子狀態(tài)好，晚上也不擔(dān)心了。專業(yè)分析ESES患者會出現(xiàn)認知功能損害，與持續(xù)性放電引起皮質(zhì)功能區(qū)域損傷有關(guān)，比如不同區(qū)域放電會導(dǎo)致不同癥狀。目前研究認為，病因及機制包括遺傳、結(jié)構(gòu)、免疫、感染和不明原因等，遺傳因素中基因突變與多種癲癇相關(guān)，結(jié)構(gòu)性因素包括腦裂畸形等，免疫因素中細胞因子與ESES活動性密切相關(guān)，感染性及部分患兒原因不明。ESES治療尚無公認方案，雖有自限性，但長時間放電造成的認知障礙不容忽視。常見治療方法有病因治療、藥物治療、生酮飲食及手術(shù)治療。藥物能改善約49%患者認知功能，但多數(shù)作用有限，部分藥物有風(fēng)險。類固醇激素沖擊治療有效率較高但撤藥易復(fù)發(fā)且副作用多。生酮飲食理論上可改善ESES，臨床研究表明對部分患兒有一定療效。生酮飲食治療（KD）理論上能通過影響GABA系統(tǒng)和減輕炎癥改善ESES。臨床研究顯示其耐受性較好，對器質(zhì)性改變或病因不明的患兒療效佳。Kelley等分析了六篇出版物中38例患兒，總體上腦電圖改善53%，發(fā)作減少41%，認知改善45%，腦電圖正?；瘍H9%。[5-6]大腦與腸道間的高速公路就是菌群--腦-腸軸，大腦控制消化道活動，腸道通過迷走神經(jīng)與大腦交流，腸道菌群可能通過迷走神經(jīng)像大腦發(fā)出信號，或是在腸道中刺激產(chǎn)生神經(jīng)遞質(zhì)，從而影響情緒和認知[7]。研究發(fā)現(xiàn)，癲癇患兒和健康兒童的菌群結(jié)構(gòu)顯著不同，癲癇患者腸道微生物中富集了病原菌，有益細菌減少，較為突出的是擬桿菌在較多報道中（6/11篇）表現(xiàn)為減少，生酮飲食則增加擬桿菌（2/2篇）。腸道菌群對生酮飲食抗癲癇治療具有促進效果，生酮飲食通過改變飲食的攝入來調(diào)整腸道菌群，提高擬桿菌水平[8-9]。案例中傳統(tǒng)治療方法在晨晨身上并沒有取得理想的效果，而不斷攀升的ESES放電指數(shù)是導(dǎo)致他疾病的關(guān)鍵所在。如我們所見，創(chuàng)新的診療方法為他帶來了新的希望。生酮飲食治療降低了放電指數(shù)，提升了認知能力，二代益生菌制劑通過腦腸軸干預(yù)治療，雙劍合璧讓治療有更驚喜的收獲，也讓我們重新認識了ESES的治療新路徑。案例專家：王曼參考文獻：[1].CaraballoRH,VeggiottiP,KaltenmeierMC,etal.En-cephalopathywithstatusepilepticusduringsleeporcon-tinuousspikesandwavesduringslowsleepsyndrome:Amulticenter,long-termfollow-upstudyof117patients[J].EpilepsyRes,2013，105(1-2):164-173.[2].KramerU,NevoY,NeufeldMY,etal.Epidemiologyofepilepsyinchildhood:Acohortof440consecutivepatients[J].PediatrNeurol,1998,18(1):46-50.[3].VeggiottiP,PeraMC,TeutonicoF,etal.Therapyofen-cephalopathywithstatusepilepticusduringsleep)(ESES/CSWSsyndrome):Anupdate[J].EpilepticDisord.2012，14(1):1-11.[4].HughesJR.AreviewoftherelationshipsbetweenLandau-Kleff-nersyndrome,electricalstatusepilepticusduringsleep,andcontinuousspike-wavesduringsleep[J].EpilepsyBehav,2011,20(2):247-253.[5].vandenMunckhofB,vanDeeV,SagiL,etal.Treatmentofelectricalstatusepilepticusinsleep:Apooledanalysisof575cases[J].Epilepsia,2015,56(11):1738-1746.DOI:10.1111/epi.13128.[6].KelleySA,KossoffEH,Howeffectiveistheketogenicdietforelectricalstatusepilepticusofsleep?[」].EpilepsyRes,2016,127:339343.DOI:10.1016/j.eplepsyres.2016.09.018.[7].LiQ,GuY,LiangJ,YangZ,QinJ.Alongjourneytotreatepilepsywiththegutmicrobiota.FrontCellNeurosci.2024Jun26;18:1386205.[8].XieG,etl.?Ketogenicdietposesasignificanteffectonimbalancedgutmicrobiotaininfantswithrefractoryepilepsy.?WorldJGastroenterol?2017;?23(33):6164-6171.[9].鄧宇虹,洪楨,操德智,李世綽.腸道菌群與癲癇相關(guān)性研究及臨床應(yīng)用的進展【J】.癲癇雜志,2023,9(03):224-229.

兒童失神癲癇進展及預(yù)后因素Ⅰ（一）CAE總體預(yù)后較佳但由于目前研究所采用的診斷標(biāo)準(zhǔn)不同且隨訪時間較短，有關(guān)CAE進展和預(yù)后的證據(jù)不足；多數(shù)研究者將10歲以下出現(xiàn)失神發(fā)作的患兒全部視為CAE，但其中有些患兒可能并不是CAE（Boumaetal.，1996；Panayiotopoulos，2005；Loiseau＆Panayiotopoulos，2005）；回顧性研究可能缺乏準(zhǔn)確的原始數(shù)據(jù)，對患者的隨訪時間必須超過18-20年（Loiseauetal.，1983，1995b；Loiseau＆Duché，1995）；早在1924年，在抗失神發(fā)作藥物出現(xiàn)前，Adie就提出CAE患者失神發(fā)作即使持續(xù)很長時間，最終仍會停止，且不再復(fù)發(fā)；后續(xù)研究發(fā)現(xiàn)與此一致：超過90％CAE患者失神發(fā)作，即使持續(xù)數(shù)年，最終也會隨著年齡增長而消失（Loiseauetal.，1983，1995a，1995b）；瑞典一項基于人群的研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)失神癲癇患者僅有失神發(fā)作時，其緩解率可達91％（Hedstr?m＆Olsson，1991）（圖1）。（二）兒童失神癲癇病程典型失神發(fā)作平均病程為6.6年（Currieretal.，1963），3-19歲停止發(fā)作，平均年齡為10.5歲（Hertoft，1963）或14歲（Currieretal.，1963）（圖2）Gibberd等在書中寫到不僅青春期患者，所有年齡段失神發(fā)作都會趨于停止；約1/4患者15歲前發(fā)作停止，約3/4患者30歲前發(fā)作停止（Gibberd，1966）；Gibberd經(jīng)過約5年的隨訪，發(fā)現(xiàn)僅3％的患者在50歲以上時仍有TA；另一項研究（Livingstonetal.，1965）發(fā)現(xiàn)，在92例失神發(fā)作患者中，89例不到20歲失神發(fā)作就消失了；Oller-Daurella等報道典型失神發(fā)作持續(xù)存在非常少見，據(jù)報道僅見于約6％的患者（Oller-Daurella＆Sanchez，1981）；在成年，失神發(fā)作頻率低、程度輕，常由疲勞、睡眠不足、月經(jīng)等因素誘發(fā)（Currieretal.，1963；Gastautetal.，1986；Panayiotopoulosetal.，1992；Panayiotopoulos，2005），但仍有部分患者失神發(fā)作非常嚴重（Agathonikouetal.，1998；Panayiotopoulos，1997，2005）；（三）兒童失神癲癇預(yù)后的預(yù)測因素與良好預(yù)后相關(guān)的兩個因素是典型失神發(fā)作起病年齡和藥物療效；有研究對早期診斷的患者隨訪時間超過20年，發(fā)現(xiàn)在起病年齡分別為8或10歲的患者中，分別有95％和90％的患者TA消失（Loiseauetal.，1995a；1995b）；服用AEDs后，失神發(fā)作快速得到控制是預(yù)后良好的表現(xiàn)（Currieretal.，1963；Loiseauetal.，1966）。（四）失神發(fā)作停止并不意味著徹底緩解，這取決于納入和排除診斷標(biāo)準(zhǔn)若將兒童期所有的失神發(fā)作都診斷為CAE，則預(yù)后的差異顯著（Boumaetal.，1996；Panayiotopoulos，1997，2005；Loiseau＆Panayiotopoulos，2005）；有些患者可能會進展為GTCS或JME（Wirrelletal.，1996a；Delgado-Escuetaetal.，1999）；Medina（2005年）指出由CAE進展為JME的病例，仍屬失神癲癇的原因如下：①起始于兒童期伴3Hz單個棘-慢復(fù)合波的失神發(fā)作；②失神是JME中最常見發(fā)作類型；③失神發(fā)作是先證者中最常見的、持續(xù)存在的發(fā)作類型；④如同典型的CAE，受累患者通常是女性且主要由母系遺傳；⑤服用丙戊酸鈉單藥治療或多藥治療后，失神發(fā)作仍持續(xù)終生（Martinez-Juarezetal.，2006）。