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中國人民解放軍總醫(yī)院第六醫(yī)學中心

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疾?。? 肺癌
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肺癌基因檢測野生型是什么意思？在臨床上，我們說一個肺癌是“野生型（Wild-Type）”，通常指的是它沒有檢測到目前已知的、有成熟靶向藥的“明星”驅動基因突變，如EGFR、ALK、ROS1、BRAFV600E、MET、RET等。但這絕對不等于它沒有基因突變。它仍然有導致其癌變的啟動基因，只是那個基因可能：我們目前還不知道或不常規(guī)檢測。我們知道了，但暫時沒有有效的靶向藥（比如很長一段時間內的KRAS）。它是一個難以靶向的抑癌基因失活?？扇祟惖幕驁D譜不早就被完全測序了么？怎么還會有目前不知道的基因呢？我們要知道：＂完成基因圖譜測序”和“完全理解基因功能”是兩個截然不同的概念。我們可以用一個形象的比喻來解釋這件事：人類基因組圖譜就像一本包含了所有漢字但不了解詳細含義的《字典》。2003年，科學家宣布完成了人類基因組計劃，這相當于我們成功地編纂出了這本《字典》。我們知道了人類大約有2萬多個“字”（蛋白質編碼基因），并且知道了每一個“字”的筆畫順序（DNA序列）。這是一個里程碑式的成就。但是，初學認字者僅僅擁有一本字典，并不意味著能看懂《紅樓夢》呢？。這就是我們目前的處境?！耙吧汀蹦[瘤中那些我們暫時不了解的驅動基因，就是我們還未讀懂的《紅樓夢》里的復雜章節(jié)。具體來說，差距體現(xiàn)在以下幾個方面：1.我們“認全了字”，但遠未“搞懂每個字的含義”字典的比喻：我們知道了字典里有“魑魅魍魎”這四個字，也知道它們的寫法。但很多人并不知道它們具體指什么，以及在什么語境下使用。生物學現(xiàn)實：在約2萬個蛋白質編碼基因中，有相當一部分的功能我們仍然不清楚，或者只是一知半解。這些基因被稱為“功能未知基因”（GenesofUnknownFunction）。一個“野生型”腺癌的驅動突變，可能就發(fā)生在這類我們尚未充分研究的基因上。我們看到了序列變化（字寫錯了），但因為不理解這個字的作用，所以無法確定它就是導致癌癥的“罪魁禍首”。2.問題不在于“字”本身，而在于“語法和標點符號”——非編碼區(qū)字典的比喻：一篇文章的好壞，不只取決于用了哪些字，更取決于語法、語序和標點符號。一句話里加個逗號，或者改變詞語的順序，意思可能天差地別。生物學現(xiàn)實：人類基因組中，真正編碼蛋白質的序列（外顯子，相當于“字”）只占不到2%。剩下的98%是非編碼區(qū)（相當于“語法和標點”），包括內含子、啟動子、增強子等。過去我們以為這些是“垃圾DNA”，現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)它們是調控基因“何時表達、在哪表達、表達多少”的開關和旋鈕。一個癌癥的驅動突變可能不在于編碼區(qū)（字沒寫錯），而在于調控區(qū)（語法標點錯了）。比如，一個癌基因的“啟動子”區(qū)域發(fā)生突變，導致這個基因被瘋狂轉錄，產量提高了100倍。這同樣是致癌的，但傳統(tǒng)的基因檢測往往只關注編碼區(qū)，就可能會漏掉。3.重要的不是“一個詞”，而是“詞語間的復雜組合”——基因網絡字典的比喻：要理解一個復雜的概念，往往需要一整段話，甚至一整篇文章來解釋，而不是一個孤立的詞。生物學現(xiàn)實：癌癥很少是單基因事件。它往往是一個信號通路（一個基因團隊）的集體淪陷。也許一個“野生型”腫瘤里，沒有一個基因發(fā)生“明星級”的突變，但PI3K通路上的A基因突變了一點，B基因突變了一點，C基因又突變了一點……每一個突變單獨看都不起眼，但它們組合在一起，就共同構成了強大的致癌驅動力。要識別這種“團隊作案”模式，比找到一個“明星罪犯”（如EGFR突變）要困難得多。4.除了基因突變，還有不改變DNA序列的“潛規(guī)則”——表觀遺傳學字典的比喻：想象一下，圖書館里所有的書（DNA）都是好的，字也沒錯。但圖書管理員（表觀遺傳修飾）在一些關鍵的書上貼了“禁止閱讀”的標簽（DNA甲基化），而在另一些書上貼了“優(yōu)先閱讀”的標簽（組蛋白乙?；＿@樣一來，雖然書的內容沒變，但讀者能獲取的信息完全變了。生物學現(xiàn)實：很多癌癥，尤其是那些找不到驅動基因突變的“野生型”癌癥，其真正的元兇是表觀遺傳失調。比如，一個重要的抑癌基因（如TP53或RB1的同伴），它的DNA序列完全正常，但它的啟動子區(qū)域被加上了“禁止閱讀”的甲基化標簽，導致這個基因被沉默，無法生產出抑癌蛋白。其效果和基因突變是一樣的，但常規(guī)測序發(fā)現(xiàn)不了這種“標簽”錯誤。所以，當我們在臨床上說一個腫瘤是“野生型”時，更準確的描述是：“在我們當前常規(guī)檢測的、已知有明確靶向藥的、少數(shù)幾個關鍵基因上，沒有發(fā)現(xiàn)突變”。這絕不意味著它沒有驅動基因。它的驅動力可能隱藏在：一個我們尚未讀懂的“生僻字”里（功能未知基因）。一段被我們忽視的“標點符號”里（非編碼區(qū)突變）。一個由多個“普通詞匯”組成的復雜句式里（通路共突變）?；蛘?，它根本就不是書寫錯誤，而是貼錯了“閱讀標簽”（表觀遺傳修飾）。人類基因科學的現(xiàn)狀，就是從“認字”階段，邁向了“閱讀理解和文學賞析”的深水區(qū)。而“野生型”腫瘤，正是擺在我們面前最難啃的“文學巨著”。作為以＂開刀＂為主業(yè)的外科醫(yī)生，在思考與實踐如何精準，安全，徹底切除腫瘤的同時，學習分子生物，藥學，內科治療的進展也是每日的必修課啊