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復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院

公立三甲腫瘤醫(yī)院

推薦專家

疾病： 淋巴瘤
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胡凱主任：CAR-T治療難治復發(fā)淋巴瘤新進展CAR-T療法：從“改造免疫細胞”到精準抗癌CAR-T技術的核心理念是通過基因工程手段“改造”患者自身的免疫細胞（T細胞），使其具備識別并殺傷腫瘤細胞的能力，進而實現(xiàn)清除腫瘤的目的。1改造免疫細胞：賦予識別與殺傷腫瘤細胞的“新能力”T細胞是人體免疫系統(tǒng)的中堅力量，承擔著監(jiān)視、清除體內癌變細胞、對抗外來病原體入侵等關鍵功能。然而在腫瘤患者的身體里，T細胞往往因功能缺陷無法有效識別腫瘤細胞，失去了抗腫瘤的能力。CAR-T療法需要采集患者體內的T細胞，送入實驗室進行“改造”：在細胞表面安裝一個特殊的“嵌合抗原受體”（CAR），使其能夠精準識別腫瘤細胞表面特定的靶點抗原，重新具備殺傷腫瘤細胞的功能；完成改造的T細胞隨后被回輸患者體內，就可以正常工作并實現(xiàn)對腫瘤的定向攻擊。2精準抗癌：區(qū)別于傳統(tǒng)治療方式的顯著優(yōu)勢CAR-T是一種細胞免疫療法，主要利用的還是人體自己的免疫力；與傳統(tǒng)化療不同，CAR-T療法殺傷的是具有特異性抗原的腫瘤細胞，對正常細胞的影響較小，因此不良反應更為可控；另外，CAR-T是利用細胞和細胞之間的殺傷來起到清除腫瘤的作用，它不僅突破了化療可能產生的耐藥性，還展現(xiàn)出對復發(fā)、難治病例的良好療效，很多化療耐藥的患者再使用CAR-T細胞治療依然會有相對比較好的療效；此外，CAR-T細胞在體內具有一定的持續(xù)性和記憶性，為患者帶來更持久的緩解機會。3不良反應可控，臨床管理經驗日趨成熟CAR-T細胞殺傷腫瘤的時候會釋放出細胞因子，產生細胞因子釋放綜合征（CRS）和神經毒性等不良反應，患者會表現(xiàn)為發(fā)熱、乏力、意識模糊等癥狀，嚴重時可能會出現(xiàn)一些臟器功能的損害。隨著CAR-T治療的應用逐漸廣泛，臨床醫(yī)生已積累了豐富的經驗，可及時用相關藥物管理和控制CAR-T的不良反應，而且隨著CAR-T起效將腫瘤清除后，它的急性不良反應也會慢慢改善。此外，CAR-T也可能會產生一些遠期毒性如免疫缺陷等，可通過丙種球蛋白輸注預防感染、及時干預，大大提高了治療的安全性。CAR-T療法，成為難治復發(fā)淋巴瘤和骨髓瘤患者的“治愈新希望”CAR-T在B細胞淋巴瘤，B細胞急性淋巴細胞白血病和多發(fā)性骨髓瘤等疾病的治療相對已經比較成熟，已積累大量的臨床數(shù)據(jù)驗證了其安全性和有效性。1CD19CAR-T治療B細胞淋巴瘤：經典靶點的成功實踐B細胞淋巴瘤是CAR-T療法最早獲批、應用最廣泛的適應癥之一，在難治復發(fā)性病例中，CAR-T提供了遠超傳統(tǒng)治療手段的療效，成為許多患者擺脫“絕境”的關鍵轉折點。目前國內外的指南對于明確化療耐藥的患者，都建議首選CAR-T細胞治療作為治療手段。CD19是B細胞表面高度表達的標志分子，也是首批被CAR-T靶向開發(fā)的抗原，CD19CAR-T在彌漫大B細胞淋巴瘤、套細胞淋巴瘤、B急性淋巴細胞白血病等多種血液腫瘤的治療中均取得了優(yōu)異成果。我們團隊的研究數(shù)據(jù)顯示，對于難治復發(fā)性B細胞淋巴瘤患者，CAR-T治療的總體有效率可達70%~80%，其中40%~50%可實現(xiàn)5年以上的無進展生存，達到臨床治愈的標準。2CD19CAR-T治療B急淋，短期療效更為驚艷CD19CAR-T治療難治復發(fā)的B急淋整體有效率接近90%，完全緩解率約60%~70%，短期療效表現(xiàn)優(yōu)異；但單純使用CAR-T治療難治復發(fā)B急淋的長期療效仍存在一定挑戰(zhàn)，高危患者或在CAR-T治療后MRD未轉陰的患者，仍需通過橋接異基因造血干細胞移植來實現(xiàn)長期治愈。3BCMACAR-T為難治復發(fā)多發(fā)性骨髓瘤患者帶來新希望對于已接受多線治療的難治復發(fā)性骨髓瘤患者，BCMACAR-T治療的有效率接近80%，完全緩解率可達60%左右，CAR-T治療為傳統(tǒng)治療手段效果不佳的骨髓瘤患者帶來新的生存希望。需要強調的是，難治復發(fā)性骨髓瘤患者接受CAR-T治療后的短期療效表現(xiàn)不錯，但在緩解后仍面臨復發(fā)風險，目前常用的CAR-T療效能夠將骨髓瘤緩解的時間維持在1~2年左右。4新靶點、多靶點與增強型CAR-T不斷推陳出新為進一步提高療效、克服腫瘤逃逸問題，研究者不斷開發(fā)新靶點CAR-T，以及CD19/CD20、CD19/CD22等雙靶點CAR-T產品，和帶有細胞因子調節(jié)功能的增強型CAR-T，并在臨床上探索新的治療策略，致力于提高療效、延長患者的緩解期。正如我們前面提到，很多患者在CAR-T治療后能實現(xiàn)疾病緩解，但仍存在后期復發(fā)的風險。針對這一問題，臨床正在積極探索多靶點CAR-T策略，通過“接力式”治療進一步延長患者生存期。以B細胞相關腫瘤為例，若患者在接受CD19CAR-T治療后復發(fā)，可考慮切換至CD22CAR-T作為后續(xù)治療手段，尤其適用于無法進行異基因移植的高齡或高風險人群。在多發(fā)性骨髓瘤治療中，除主流靶點BCMA外，GPRC5D已成為新一代潛力靶點，其相關CAR-T產品在臨床研究中顯示出良好的療效與安全性。5通用型CAR-T，突破細胞來源限制的新方向經典CAR-T治療中，必須從患者自身采集T細胞進行改造與擴增，然而接受過多線化療、放療或使用過影響免疫系統(tǒng)藥物的患者，其自身T細胞功能受損，難以滿足制備CAR-T的條件。為此，研究者積極探索“通用型CAR-T”方案，即采用健康供者的T細胞制備標準化CAR-T產品，該技術優(yōu)勢在于不依賴患者自體細胞，可提前制備、隨時取用，有效提高治療的可及性與時效性。盡管通用型CAR-T在體內擴增能力及免疫排斥方面仍存在一定挑戰(zhàn)，但隨著技術進步，這一策略的療效與安全性不斷提升，正逐漸成為細胞治療領域的重要發(fā)展方向。CD7CAR-T治療T細胞淋巴瘤的突破性進展T細胞淋巴瘤因發(fā)病率低、亞型復雜、生物學異質性大，一直是血液系統(tǒng)腫瘤中最具挑戰(zhàn)的疾病之一，針對這類疾病的傳統(tǒng)治療手段有限，待患者進入復發(fā)難治階段，治療選擇會更為匱乏，我們中心一直在努力研發(fā)和開展針對T細胞淋巴瘤的CAR-T細胞治療，常用的靶點是CD7和CD5。1T細胞CAR-T療法應用的困難與挑戰(zhàn)與B細胞CAR-T不同，T細胞CAR-T療法在應用過程中面臨數(shù)重挑戰(zhàn)：細胞來源問題，許多T淋巴瘤患者的自體T細胞功能已顯著下降，難以采集足夠數(shù)量用于制備；自我攻擊現(xiàn)象：T細胞腫瘤和CAR-T細胞都是T細胞，在培養(yǎng)的過程中可能會誤殺自身，導致細胞難以擴增，目前我們中心基本上能夠通過制備技術來解決該問題；此外，患者在治療后由于T細胞被清除，容易出現(xiàn)相對比較長期的免疫缺陷和血液學的毒性，部分患者后續(xù)還需要橋接造血干細胞移植。2T細胞CAR-T療法臨床實踐經驗盡管T細胞淋巴瘤的CAR-T治療相對比較困難，但已有部分患者通過該療法獲得了良好的療效，我們也總結了現(xiàn)階段的治療經驗：首先是把握治療時機，盡早識別T細胞淋巴瘤患者對化療的不敏感或耐藥狀態(tài)，避免在多輪無效化療后再考慮CAR-T，這不僅加重了患者的身體負擔，也會進一步損害患者淋巴細胞的功能，影響CAR-T的制備和效果。其次，T細胞CAR-T治療后可能會帶來免疫系統(tǒng)和骨髓功能的深度抑制，尤其是在高惡性度亞型患者中，因此在治療前應同步規(guī)劃后續(xù)的造血干細胞移植，盡早重建患者免疫系統(tǒng)、延長緩解時間。此外，治療應盡可能選擇在患者腫瘤負荷較低的階段進行，這有助于提高CAR-T的應答率并降低不良反應發(fā)生風險。在一些患者因本身T細胞功能受損或外周血中腫瘤細胞比例過高，無法成功采集有效T細胞的情況下，也可以考慮使用異體或通用型CAR-T來解決細胞來源問題。與B細胞CAR-T不同，T細胞CAR-T在異體和通用型產品中體內擴增效果相對較好，是一種具有現(xiàn)實可行性的替代方案。總體而言，在靶點明確、患者狀態(tài)允許的前提下，T細胞CAR-T依然是復發(fā)難治患者的一種具有希望的治療選擇，其療效已優(yōu)于反復化療所帶來的有限收益。?為患者提供個性化綜合治療方案，實現(xiàn)最大化獲益CAR-T療法的快速發(fā)展，正在深刻改變血液腫瘤的治療格局，從B細胞到T細胞，從單靶點到多靶點，從自體到通用型，CAR-T不斷突破邊界，為眾多難治復發(fā)患者打開生存之門。此外，雙特異性抗體、抗體偶聯(lián)藥物（ADC）等新型療法，也在治療的不同階段展現(xiàn)出獨特價值，逐步豐富了血液腫瘤的治療體系。對于臨床醫(yī)生來說，只有深入了解患者的病情特征、治療耐受性及預后風險，制定出最適合患者狀態(tài)的綜合治療路徑和方案，才能真正實現(xiàn)療效最大化與生存期延長，令患者最大化獲益。