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浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院

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MSI-H結(jié)直腸癌免疫治療：精準(zhǔn)時(shí)代的挑戰(zhàn)與突破在結(jié)直腸癌治療逐步邁入“免疫時(shí)代”的今天，錯(cuò)配修復(fù)功能缺陷（dMMR）或微衛(wèi)星不穩(wěn)定型高（MSI-H）的患者，正成為最受益于免疫治療的一類人群。研究發(fā)現(xiàn)，MSI-H結(jié)直腸癌對(duì)免疫治療高度敏感，甚至部分患者術(shù)前僅接受短期免疫治療，即可實(shí)現(xiàn)病理完全緩解（pCR），這無(wú)疑為臨床治療帶來(lái)了新的希望。但“希望”之下，仍有不少“挑戰(zhàn)”。從分期評(píng)估到療效判斷、從長(zhǎng)期隨訪到并發(fā)癥管理，MSI-H結(jié)直腸癌免疫治療的道路并不平坦。本文將通過(guò)真實(shí)病例與前沿研究，帶大家一探究竟。一、術(shù)前分期“虛高”？——精準(zhǔn)評(píng)估的困境傳統(tǒng)CT或MRI影像在術(shù)前評(píng)估結(jié)直腸癌分期時(shí)，T分期準(zhǔn)確率約為83%，N分期約80%。但對(duì)于MSI-H患者來(lái)說(shuō)，這樣的準(zhǔn)確率可能還遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠。研究發(fā)現(xiàn)，MSI-H腫瘤因免疫細(xì)胞浸潤(rùn)豐富、組織反應(yīng)強(qiáng)烈，影像上容易表現(xiàn)為“假性浸潤(rùn)”或“腫大淋巴結(jié)”，導(dǎo)致分期被過(guò)度評(píng)估。案例提示：一位47歲男性患者，術(shù)前評(píng)估為cT4aN2bM0，但術(shù)后病理分期僅為pT3N0，顯示出分期偏高的問(wèn)題。這種誤判可能讓患者錯(cuò)失保守治療的機(jī)會(huì)，甚至被誤導(dǎo)進(jìn)入不必要的治療路徑。二、治療有效但CT“看不出”？——療效判斷的挑戰(zhàn)免疫治療的“慢熱型”反應(yīng)機(jī)制，使得腫瘤體積縮小并不總是與療效同步。臨床上常遇到影像提示疾病穩(wěn)定（SD），但手術(shù)后卻發(fā)現(xiàn)患者已取得顯著病理緩解甚至完全緩解（pCR）。一位69歲橫結(jié)腸癌患者，初始被判為無(wú)法切除，通過(guò)3周期PD-1單藥治療后影像仍提示SD，但術(shù)后病理為ypT3N1b，TRG評(píng)分1級(jí)，證實(shí)有良好療效。這提醒我們：對(duì)MSI-H患者的療效評(píng)估不應(yīng)僅依賴影像，更應(yīng)結(jié)合生物標(biāo)志物和病理評(píng)估。三、長(zhǎng)期效果驚艷——復(fù)發(fā)率幾乎為零在多個(gè)國(guó)際研究中，接受新輔助免疫治療的MSI-H結(jié)直腸癌患者，3年無(wú)病生存率高達(dá)100%。NICHE-2研究：僅4周雙免疫（nivolumab+ipilimumab）治療；多數(shù)患者為T4/N+高危分期；術(shù)后全部無(wú)復(fù)發(fā)，3年DFS100%。PICC研究：特瑞普利±塞來(lái)昔布治療12周；3年癌癥特異性生存率96%-100%。這些數(shù)據(jù)提示，對(duì)于局部晚期dMMR/MSI-H結(jié)直腸癌患者，免疫治療不僅能“轉(zhuǎn)化”為可手術(shù)狀態(tài)，還可能實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)期緩解，極大降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。四、并發(fā)癥不可忽視——治療過(guò)程中仍需“外科接力”盡管療效顯著，但免疫治療過(guò)程中也可能出現(xiàn)意外。一位接受免疫治療8個(gè)月的59歲男性患者，因腫瘤塌陷和炎性瘢痕導(dǎo)致腸梗阻，不得不緊急手術(shù)切除右半結(jié)腸和部分腹膜。幸運(yùn)的是，術(shù)后病理為ypT0N0，提示患者已實(shí)現(xiàn)完全緩解。術(shù)后繼續(xù)PD-1治療，至今無(wú)復(fù)發(fā)。這一案例說(shuō)明，免疫治療效果雖好，臨床觀察仍不可松懈，尤其應(yīng)關(guān)注免疫相關(guān)“遲發(fā)效應(yīng)”。五、展望未來(lái)——從“能治”到“精治”當(dāng)前已基本明確：局部晚期dMMR/MSI-H結(jié)直腸癌患者對(duì)免疫治療響應(yīng)率高；短期新輔助治療（如2~3周期）即可顯著提高切除率與緩解率；長(zhǎng)期生存數(shù)據(jù)穩(wěn)定，復(fù)發(fā)率極低。但仍需解答的問(wèn)題包括：誰(shuí)是真正的適應(yīng)人群？（如T4腫瘤、低位直腸癌、林奇綜合征等）去手術(shù)/去化療是否安全？（CCRvspCR的判斷、并發(fā)癥管理）藥物選擇和療程是否標(biāo)準(zhǔn)化？（雙免vs單免，療程3月or6月？）未來(lái)，我們期待更多基于分子分型、影像組學(xué)和AI預(yù)測(cè)模型的個(gè)體化免疫策略，為MSI-H患者帶來(lái)更少痛苦、更長(zhǎng)生存、更高質(zhì)量的“精準(zhǔn)治愈”。結(jié)語(yǔ)：MSI-H結(jié)直腸癌免疫治療已進(jìn)入“看得見(jiàn)未來(lái)”的階段。面對(duì)精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的新命題，我們既要有用藥的信心，也要有判斷的謹(jǐn)慎。在不斷積累的真實(shí)世界證據(jù)中，我們終將實(shí)現(xiàn)從“有效”走向“精準(zhǔn)”的全面突破。
科學(xué)照亮希望之路：BRAF突變晚期結(jié)直腸癌精準(zhǔn)治療進(jìn)展????BRAF基因突變，尤其是BRAFV600E突變，是導(dǎo)致結(jié)直腸癌細(xì)胞失控增殖的關(guān)鍵因素。這種突變使得癌細(xì)胞仿佛失去了基因“剎車”，導(dǎo)致它們瘋狂增殖，形成腫瘤。盡管這類患者在所有結(jié)直腸癌患者中所占比例不高，約為8%-12%，但他們的生存預(yù)后卻遠(yuǎn)不如其他患者。然而，近年來(lái)，隨著靶向治療、免疫治療和個(gè)體化治療方案的不斷進(jìn)步，科學(xué)家們正通過(guò)精準(zhǔn)醫(yī)療的手段，為BRAF突變晚期結(jié)直腸癌患者帶來(lái)新的希望。1.認(rèn)識(shí)BRAF突變—為什么它是“難纏的對(duì)手”？????如果將人體比作一輛精密的汽車，基因就是控制這輛車行駛的“交通信號(hào)燈”。在正常情況下，基因會(huì)嚴(yán)格調(diào)控細(xì)胞的生長(zhǎng)、分裂和死亡。然而，當(dāng)某些基因發(fā)生突變時(shí)，就像交通信號(hào)燈突然失靈，細(xì)胞開(kāi)始瘋狂增殖，最終形成腫瘤。在結(jié)直腸癌中，BRAF基因突變就是這樣一個(gè)“失控信號(hào)燈”，尤其是BRAFV600E突變，它讓癌細(xì)胞獲得了“超速行駛”的能力。BRAF基因編碼的蛋白質(zhì)是MAPK信號(hào)通路的關(guān)鍵成員。正常情況下，這條通路負(fù)責(zé)傳遞細(xì)胞生長(zhǎng)和存活的信號(hào)。但當(dāng)BRAF基因發(fā)生V600E突變時(shí)，這條通路會(huì)被持續(xù)激活，就像汽車的油門被一直踩著，導(dǎo)致癌細(xì)胞無(wú)限增殖、轉(zhuǎn)移和耐藥，臨床表現(xiàn)出預(yù)后差、治療反應(yīng)低等特點(diǎn)。預(yù)后差指的是BRAFV600E突變患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)是野生型患者的2倍，中位總生存期（OS）通常不足2年，且多伴隨腹膜轉(zhuǎn)移和廣泛擴(kuò)散。治療反應(yīng)低則是說(shuō)傳統(tǒng)化療對(duì)這類患者效果有限，亟需精準(zhǔn)治療策略。2.為什么傳統(tǒng)化療“力不從心”？過(guò)去，化療（如FOLFOX、FOLFIRI）聯(lián)合抗血管生成藥物（如貝伐珠單抗）是一線治療的標(biāo)準(zhǔn)方案，但客觀緩解率（ORR）僅40%左右，中位無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）約半年左右。究其原因，BRAF突變腫瘤的生物學(xué)行為更具侵襲性，且容易對(duì)化療產(chǎn)生耐藥，而二線化療的有效率甚至低至個(gè)位數(shù)，所以很多患者經(jīng)歷多次化療后，腫瘤仍快速進(jìn)展。因此我們需要更精準(zhǔn)的武器。3.靶向治療的崛起—直擊“失控信號(hào)燈”2019年，BEACON研究改寫(xiě)了BRAF突變患者的治療格局。該研究顯示，康奈非尼（BRAF抑制劑）+西妥昔單抗（EGFR抑制劑）的聯(lián)合方案，將后線治療的客觀緩解率提升至20%，中位OS延長(zhǎng)至9.3個(gè)月，顯著優(yōu)于化療?？的畏悄嶂苯右种仆蛔兊腂RAF蛋白，阻斷MAPK信號(hào)通路。西妥昔單抗阻斷EGFR受體，防止癌細(xì)胞通過(guò)旁路信號(hào)逃逸。因此EC方案成為全球指南推薦的后線治療方案。類似的方案還包括達(dá)拉非尼+帕尼單抗、維莫非尼+西妥昔單抗。中國(guó)數(shù)據(jù)支持方面，NAUTICALCRC研究證實(shí)，中國(guó)患者使用EC方案的療效與全球數(shù)據(jù)一致，中位PFS達(dá)4.2個(gè)月，疾病控制率（DCR）高達(dá)70%。4.四藥方案的“中國(guó)智慧”上海長(zhǎng)征醫(yī)院腫瘤科提出了均衡性創(chuàng)新四藥聯(lián)合方案—維莫非尼+西妥昔單抗+5-FU+伊立替康（IMPROVEMENT方案）。這一組合在單中心研究中表現(xiàn)驚艷：CR(完全緩解率)10%，ORR為85%，DCR為100%。如果把癌細(xì)胞比作“強(qiáng)盜”，IMPROVEMENT方案就像派出三支特種部隊(duì)——維莫非尼負(fù)責(zé)切斷敵軍的通訊（BRAF信號(hào)），西妥昔單抗堵住逃生通道（EGFR旁路），5-FU和伊立替康則直接發(fā)動(dòng)空襲（化療殺傷）。而2年之后的全球多中心BREAKWATER研究，使用了與IMPROVEMENT案相類似的雙化療(FOLFOX6)+雙靶向(康奈非尼+西妥昔單抗)治療方案，ORR為60%，療效也明顯高于傳統(tǒng)的方案。5.免疫治療的曙光大部分BRAF突變結(jié)直腸癌屬于MSS型（微衛(wèi)星穩(wěn)定），這類腫瘤對(duì)PD-1抑制劑單藥反應(yīng)率極低，被稱為“冷腫瘤”。但科學(xué)家們并未放棄，而是嘗試通過(guò)聯(lián)合治療“撕掉隱身衣”。一項(xiàng)Ⅰ/Ⅱ期研究探索了康奈非尼+西妥昔單抗+納武利尤單抗（PD-1抑制劑）的療效：ORR50%，遠(yuǎn)超傳統(tǒng)EC方案的20%；中位OS15.1個(gè)月，較歷史數(shù)據(jù)幾乎翻倍。BRAF抑制劑、抗EGFR單抗和PD-1抑制劑三者協(xié)同實(shí)現(xiàn)“聯(lián)合作戰(zhàn)”。6.未來(lái)方向—醫(yī)學(xué)的“星辰大?！比蛴袛?shù)十項(xiàng)針對(duì)BRAF突變的臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行，例如：CFT1946是一種口服BRAFV600E蛋白降解劑，能直接標(biāo)記突變蛋白并引導(dǎo)其被細(xì)胞“回收站”分解，早期數(shù)據(jù)顯示，其ORR優(yōu)于傳統(tǒng)抑制劑。還有泛BRAF抑制劑，對(duì)BRAFV600E在內(nèi)的多種BRAF突變均有抑制作用。我們也鼓勵(lì)合適的患者參加臨床試驗(yàn)，參加臨床試驗(yàn)就像“搶先體驗(yàn)未來(lái)科技”，或許你就是下一個(gè)醫(yī)學(xué)奇跡的見(jiàn)證者！BRAF突變晚期結(jié)直腸癌的治療曾是一片荊棘之地，但如今，靶向治療、免疫治療和個(gè)體化策略的進(jìn)步，已為患者開(kāi)辟出一條希望之路?？茖W(xué)家的每一次突破、醫(yī)生的每一分努力、患者的每一刻堅(jiān)持，都在為這條道路鋪就新的磚石。確診BRAF突變或許令人恐懼，但請(qǐng)記住—醫(yī)學(xué)從未停止進(jìn)步。今天的“難治之癥”，可能正是明天“可愈之疾”。保持信心，與醫(yī)生緊密合作，未來(lái)永遠(yuǎn)值得期待。
直腸癌——勿以保肛論英雄在老百姓看來(lái)，直腸癌，尤其是低位甚至極低位直腸癌，能做保留肛門（保肛）手術(shù)的，就是厲害的外科醫(yī)生，說(shuō)要挖肛門的，那肯定是水平不行。不然為什么這個(gè)醫(yī)生能打包票可以給我保留肛門，而你卻說(shuō)這個(gè)手術(shù)做不了，得把肛門切了而一輩子“掛袋子”呢？聽(tīng)起來(lái)似乎很有道理，為什么別人能做的手術(shù)，你卻做不了？——然而，在看完這篇文章之后，你或許會(huì)如夢(mèng)初醒——“我可能還是膚淺了，冤枉了那位外科大夫”。人體的結(jié)腸，也就是俗稱的大腸，差不多1.5米，如果中間哪段不幸長(zhǎng)了腫瘤，很簡(jiǎn)單，把那段腸子切了不就行了嗎？恭喜你，你學(xué)會(huì)了腸切除手術(shù)。然后把上下兩端給接起來(lái)，手術(shù)不就做完了嗎？恭喜你，你又學(xué)會(huì)了腸道重建手術(shù)（腸吻合術(shù)）。是的，我并沒(méi)有在調(diào)侃，腸道腫瘤手術(shù)也就是這么做的?，F(xiàn)在，我們把問(wèn)題再發(fā)散開(kāi)去（注意前文標(biāo)紅的字體），假如這個(gè)腫瘤不幸長(zhǎng)在了大腸的末端——也就是肛門，我們把腫瘤切掉之后，上面的腸子再和誰(shuí)接起來(lái)呢？沒(méi)辦法，我們只能在肚皮上給它重新安一個(gè)新家，恭喜你，你又學(xué)會(huì)了腸造口術(shù)。讓我們繼續(xù)思考，假如腫瘤長(zhǎng)得再靠上一點(diǎn)，離肛門遠(yuǎn)一點(diǎn)，不就又可以把中間切掉，上下給接起來(lái)了嗎，這不就能保留肛門了嗎？是的，你又學(xué)會(huì)了低位直腸切除術(shù)?，F(xiàn)在，請(qǐng)等一等，我們似乎遺漏了至少三個(gè)非常重要的問(wèn)題：1.接起來(lái)的腸子，接口的部位能長(zhǎng)好嗎？如果長(zhǎng)不好，會(huì)出現(xiàn)什么后果？2.即使長(zhǎng)好了，它還能像平時(shí)一樣正常的工作嗎？3.復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)，您考慮到了嗎？第一個(gè)問(wèn)題：接口（吻合口）如果沒(méi)長(zhǎng)結(jié)實(shí)，也就是說(shuō)中間有小的縫隙沒(méi)完全長(zhǎng)牢，腸子里面的大便就會(huì)漏出來(lái)，漏到哪里去？肚子里。也就是專業(yè)上說(shuō)的吻合口瘺，這是胃腸外科醫(yī)生最不愿見(jiàn)到，也難免會(huì)碰到的事。常在河邊走，那有不濕鞋呢？只要干這行，早晚都會(huì)碰到。所謂謀事在人，成事在天。手術(shù)是一門技術(shù)活，醫(yī)生可以做到完美和極致，但術(shù)后恢復(fù)得順利與否，則非醫(yī)生能完全掌控的了。就像農(nóng)民伯伯們?cè)谧钸m宜的季節(jié)在最肥沃的土壤播種下最優(yōu)質(zhì)的種子，難道就能每顆種子都能結(jié)出豐碩的果實(shí)嗎？還要看是否風(fēng)調(diào)雨順、溫度是否適宜、有無(wú)蟲(chóng)害等等。那么吻合口瘺究竟有麻煩在哪呢？它會(huì)造成大便污染腹腔，引起感染，嚴(yán)重的需要二次手術(shù)大便改道（造口），甚至危及生命，而這絕非危言聳聽(tīng)。第二個(gè)問(wèn)題：這個(gè)問(wèn)題主要說(shuō)的是兩種特殊情況，大腸的頭端（回盲部）和末端（直腸和肛門），前者暫且不表，說(shuō)說(shuō)更重要的后者，就是直腸甚至低位超低位直腸腫瘤，切除術(shù)后，接口長(zhǎng)好了，并不代表它就能恢復(fù)正常的工作了。因?yàn)橹蹦c是人體非常重要的器官，正是有了它的存在，我們才能精確的感受到直腸里裝的是氣、是水、還是便便，以便于我們能在適宜的場(chǎng)合做出合適的決策，不至于出現(xiàn)以為是個(gè)屁，結(jié)果出來(lái)的卻是一泡屎這樣社死的尷尬局面。數(shù)據(jù)顯示，70%～90%的患者在保肛術(shù)后都會(huì)經(jīng)歷不同程度的肛門直腸功能障礙，專業(yè)上稱之為前切除綜合征。相對(duì)于保肛這個(gè)熟為人知的名詞，前切除綜合征在普通百姓中可就鮮為人知了。它意味著大便次數(shù)頻繁、肛門疼痛、排空困難、大便急迫、漏糞甚至失禁等。同樣，它會(huì)降低生活質(zhì)量，嚴(yán)重者可能影響情緒甚至焦慮抑郁。而這種情況的治療方案手段則捉襟見(jiàn)肘，只能是對(duì)癥治療和功能鍛煉，不存在立竿見(jiàn)影藥到病除的神藥或療法。當(dāng)初保肛成功的喜悅之情，會(huì)慢慢被這種不堪的生活質(zhì)量一點(diǎn)點(diǎn)的蠶食殆盡，轉(zhuǎn)而陷入另一個(gè)極端。而當(dāng)初不幸切除肛門的人，則可能從一開(kāi)始的沮喪和灰暗中，慢慢調(diào)整心態(tài)重拾信心，并適應(yīng)了新的生活重新融入社會(huì)。好比一扇旋轉(zhuǎn)門，門的這邊是陰天，門的那邊是晴天。最初做出不同選擇的人在這道門相見(jiàn)時(shí)，他們之間會(huì)展開(kāi)怎樣的對(duì)話呢？第三個(gè)問(wèn)題，腫瘤位置越低，復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)越高。有人費(fèi)勁千辛萬(wàn)苦保住了肛門，但可能位置太低了，術(shù)后的切緣有可能有癌細(xì)胞殘留，這就導(dǎo)致手術(shù)不徹底，可能數(shù)月之后，接口的地方又長(zhǎng)出腫瘤了。這打擊誰(shuí)受得了哇？最后做一總結(jié)：低位直腸保肛手術(shù)或是極限保肛，從技術(shù)層面來(lái)說(shuō)，都是可以實(shí)現(xiàn)的。能做到低位超低位保肛的醫(yī)生，手術(shù)水平肯定值得信賴。但我們不能因此就認(rèn)定不能保肛的醫(yī)生手術(shù)水平不行。醫(yī)生想不想給你保，或是建不建議保，這才是問(wèn)題的關(guān)鍵。在醫(yī)生明確不建議的情況下，強(qiáng)行要求保，你必須想清楚上面所說(shuō)的問(wèn)題，并能承擔(dān)有可能出現(xiàn)的風(fēng)險(xiǎn)和承受相應(yīng)的后果，那可以值得一試，并祝愿您一切順利！（科普文章，不做治療建議，請(qǐng)勿對(duì)號(hào)入座。）