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四川大學(xué)華西第二醫(yī)院

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疾?。? 淋巴瘤
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淋巴瘤是癌癥嗎？為什么不叫淋巴癌呢？這是很多患者常見的誤區(qū)。事實上，淋巴瘤和癌都是惡性腫瘤，生物學(xué)特性基本上是一樣的，只是來源不同，故而名稱不一樣。癌和瘤的區(qū)別在于發(fā)病起源的組織不同。我們通常把起源于上皮細(xì)胞的惡性腫瘤稱為癌癥，比如大家耳熟能詳?shù)姆伟?、胃癌、食管癌、肝癌等等。而起源于其它組織的，都稱為瘤或者肉瘤，這兩種疾病都是惡性疾病，它們有很多的共性，但也有差別，共性就是都是惡性的，對生命存在嚴(yán)重威脅的疾病。淋巴瘤起源于淋巴組織，由于淋巴組織遍布全身，無處不在，因此可以發(fā)生在淋巴結(jié)外的組織，往往需要全身性的治療，很少用手術(shù)進(jìn)行根治。而癌癥早發(fā)現(xiàn)時可表現(xiàn)為局部的腫塊，手術(shù)可以起到根治效果。很多人都覺得淋巴瘤是不治之癥，但其實淋巴瘤是一種對于化療比較敏感的腫瘤。其治愈率總體來講要超過肺癌、腸癌、乳腺癌等其他惡性腫瘤，并且隨著醫(yī)療水平的不斷提高，淋巴瘤的治愈率也在不斷的上升，關(guān)鍵還是在于早期發(fā)現(xiàn)、早期診斷、早期治療以及精準(zhǔn)分期分型治療，這樣才能夠最大程度的保證患者的生命健康。
淋巴瘤常見問題答疑一、淋巴瘤可以治愈嗎？淋巴瘤治愈可能性高。其中霍奇金淋巴瘤的治愈率較高，被認(rèn)為是一種可以治愈的惡性腫瘤。此外，一定比例的彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤也可以在接受恰當(dāng)治療后獲得治愈。即使是不可治愈的淋巴瘤，在積極有效的治療下也可以延長生命，提高生活質(zhì)量。淋巴瘤的治療方案多樣，有化療、放療、靶向免疫治療、手術(shù)治療、造血干細(xì)胞移植，淋巴瘤類型、疾病分期、個人身體狀況等因素決定淋巴瘤治療方案的選擇。療效評價指標(biāo)包括：1.完全緩解（CR）表示所有的病灶證據(jù)均完全消失。2.部分緩解（PR）表示可測量病灶縮小，沒有新病灶出現(xiàn)。3.疾病穩(wěn)定（SD）未達(dá)到CR/PR或PD水平。4.疾病進(jìn)展（PD）任何新增加的病灶或原病灶直徑增大≥50%。二、淋巴瘤哪些情況下適合觀察等待？1.未出現(xiàn)任何癥狀；2.對生活質(zhì)量影響較??；3.淋巴結(jié)較小或增長緩慢；4.血常規(guī)指標(biāo)沒有很嚴(yán)重；5.未波及肝脾腎等器官。根據(jù)疾病種類的不同和病人的個體差異，觀察等待的時間可持續(xù)幾個月到幾年不等。三、哪些淋巴瘤可以采取觀察等待的策略？惰性淋巴瘤早期或慢性血液腫瘤病人病情進(jìn)展緩慢，預(yù)后較好，適合觀察等待。早期惰性淋巴瘤包括漿細(xì)胞淋巴瘤/華氏巨球蛋白血癥、濾泡性淋巴瘤、邊緣區(qū)淋巴瘤和套細(xì)胞淋巴瘤惰性亞型。侵襲性淋巴瘤，如彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤、大部分套細(xì)胞淋巴瘤，病情進(jìn)展迅速，治療結(jié)局差，生存期短，不適合采取觀察等待的策略。四、如何選擇是否要觀察等待？淋巴瘤經(jīng)過臨床上的一些傳統(tǒng)方案治療后，隨著治療次數(shù)的增加，療效越來越差，緩解持續(xù)時間和生存期越來越短，并發(fā)癥和不良反應(yīng)不斷增加。不同淋巴瘤病人應(yīng)在合適的時機(jī)，選擇個體化治療方案，不是所有淋巴瘤病人都要采取觀察等待的策略。應(yīng)結(jié)合專業(yè)醫(yī)生的意見，科學(xué)地選擇是否需要觀察等待。即使是慢性淋巴細(xì)胞白血病，也是越晚期生存期越短，高危病人（RaiⅢ或ⅣBinetC）生存期短，為3～4年；中期中危病人(RaiⅠ或Ⅱ,BinetB)生存期居中，為5～7年；早期低危病人(RaiⅠ或Ⅱ,BinetB)生存期長，為15年；慢性淋巴細(xì)胞白血病雖然病情穩(wěn)定或進(jìn)展緩慢，當(dāng)疾病發(fā)展為晚期時，生存結(jié)局同樣較差。
胡凱主任：CAR-T治療難治復(fù)發(fā)淋巴瘤新進(jìn)展CAR-T療法：從“改造免疫細(xì)胞”到精準(zhǔn)抗癌CAR-T技術(shù)的核心理念是通過基因工程手段“改造”患者自身的免疫細(xì)胞（T細(xì)胞），使其具備識別并殺傷腫瘤細(xì)胞的能力，進(jìn)而實現(xiàn)清除腫瘤的目的。1改造免疫細(xì)胞：賦予識別與殺傷腫瘤細(xì)胞的“新能力”T細(xì)胞是人體免疫系統(tǒng)的中堅力量，承擔(dān)著監(jiān)視、清除體內(nèi)癌變細(xì)胞、對抗外來病原體入侵等關(guān)鍵功能。然而在腫瘤患者的身體里，T細(xì)胞往往因功能缺陷無法有效識別腫瘤細(xì)胞，失去了抗腫瘤的能力。CAR-T療法需要采集患者體內(nèi)的T細(xì)胞，送入實驗室進(jìn)行“改造”：在細(xì)胞表面安裝一個特殊的“嵌合抗原受體”（CAR），使其能夠精準(zhǔn)識別腫瘤細(xì)胞表面特定的靶點抗原，重新具備殺傷腫瘤細(xì)胞的功能；完成改造的T細(xì)胞隨后被回輸患者體內(nèi)，就可以正常工作并實現(xiàn)對腫瘤的定向攻擊。2精準(zhǔn)抗癌：區(qū)別于傳統(tǒng)治療方式的顯著優(yōu)勢CAR-T是一種細(xì)胞免疫療法，主要利用的還是人體自己的免疫力；與傳統(tǒng)化療不同，CAR-T療法殺傷的是具有特異性抗原的腫瘤細(xì)胞，對正常細(xì)胞的影響較小，因此不良反應(yīng)更為可控；另外，CAR-T是利用細(xì)胞和細(xì)胞之間的殺傷來起到清除腫瘤的作用，它不僅突破了化療可能產(chǎn)生的耐藥性，還展現(xiàn)出對復(fù)發(fā)、難治病例的良好療效，很多化療耐藥的患者再使用CAR-T細(xì)胞治療依然會有相對比較好的療效；此外，CAR-T細(xì)胞在體內(nèi)具有一定的持續(xù)性和記憶性，為患者帶來更持久的緩解機(jī)會。3不良反應(yīng)可控，臨床管理經(jīng)驗日趨成熟CAR-T細(xì)胞殺傷腫瘤的時候會釋放出細(xì)胞因子，產(chǎn)生細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS）和神經(jīng)毒性等不良反應(yīng)，患者會表現(xiàn)為發(fā)熱、乏力、意識模糊等癥狀，嚴(yán)重時可能會出現(xiàn)一些臟器功能的損害。隨著CAR-T治療的應(yīng)用逐漸廣泛，臨床醫(yī)生已積累了豐富的經(jīng)驗，可及時用相關(guān)藥物管理和控制CAR-T的不良反應(yīng)，而且隨著CAR-T起效將腫瘤清除后，它的急性不良反應(yīng)也會慢慢改善。此外，CAR-T也可能會產(chǎn)生一些遠(yuǎn)期毒性如免疫缺陷等，可通過丙種球蛋白輸注預(yù)防感染、及時干預(yù)，大大提高了治療的安全性。CAR-T療法，成為難治復(fù)發(fā)淋巴瘤和骨髓瘤患者的“治愈新希望”CAR-T在B細(xì)胞淋巴瘤，B細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血病和多發(fā)性骨髓瘤等疾病的治療相對已經(jīng)比較成熟，已積累大量的臨床數(shù)據(jù)驗證了其安全性和有效性。1CD19CAR-T治療B細(xì)胞淋巴瘤：經(jīng)典靶點的成功實踐B細(xì)胞淋巴瘤是CAR-T療法最早獲批、應(yīng)用最廣泛的適應(yīng)癥之一，在難治復(fù)發(fā)性病例中，CAR-T提供了遠(yuǎn)超傳統(tǒng)治療手段的療效，成為許多患者擺脫“絕境”的關(guān)鍵轉(zhuǎn)折點。目前國內(nèi)外的指南對于明確化療耐藥的患者，都建議首選CAR-T細(xì)胞治療作為治療手段。CD19是B細(xì)胞表面高度表達(dá)的標(biāo)志分子，也是首批被CAR-T靶向開發(fā)的抗原，CD19CAR-T在彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤、套細(xì)胞淋巴瘤、B急性淋巴細(xì)胞白血病等多種血液腫瘤的治療中均取得了優(yōu)異成果。我們團(tuán)隊的研究數(shù)據(jù)顯示，對于難治復(fù)發(fā)性B細(xì)胞淋巴瘤患者，CAR-T治療的總體有效率可達(dá)70%~80%，其中40%~50%可實現(xiàn)5年以上的無進(jìn)展生存，達(dá)到臨床治愈的標(biāo)準(zhǔn)。2CD19CAR-T治療B急淋，短期療效更為驚艷CD19CAR-T治療難治復(fù)發(fā)的B急淋整體有效率接近90%，完全緩解率約60%~70%，短期療效表現(xiàn)優(yōu)異；但單純使用CAR-T治療難治復(fù)發(fā)B急淋的長期療效仍存在一定挑戰(zhàn)，高?；颊呋蛟贑AR-T治療后MRD未轉(zhuǎn)陰的患者，仍需通過橋接異基因造血干細(xì)胞移植來實現(xiàn)長期治愈。3BCMACAR-T為難治復(fù)發(fā)多發(fā)性骨髓瘤患者帶來新希望對于已接受多線治療的難治復(fù)發(fā)性骨髓瘤患者，BCMACAR-T治療的有效率接近80%，完全緩解率可達(dá)60%左右，CAR-T治療為傳統(tǒng)治療手段效果不佳的骨髓瘤患者帶來新的生存希望。需要強調(diào)的是，難治復(fù)發(fā)性骨髓瘤患者接受CAR-T治療后的短期療效表現(xiàn)不錯，但在緩解后仍面臨復(fù)發(fā)風(fēng)險，目前常用的CAR-T療效能夠?qū)⒐撬枇鼍徑獾臅r間維持在1~2年左右。4新靶點、多靶點與增強型CAR-T不斷推陳出新為進(jìn)一步提高療效、克服腫瘤逃逸問題，研究者不斷開發(fā)新靶點CAR-T，以及CD19/CD20、CD19/CD22等雙靶點CAR-T產(chǎn)品，和帶有細(xì)胞因子調(diào)節(jié)功能的增強型CAR-T，并在臨床上探索新的治療策略，致力于提高療效、延長患者的緩解期。正如我們前面提到，很多患者在CAR-T治療后能實現(xiàn)疾病緩解，但仍存在后期復(fù)發(fā)的風(fēng)險。針對這一問題，臨床正在積極探索多靶點CAR-T策略，通過“接力式”治療進(jìn)一步延長患者生存期。以B細(xì)胞相關(guān)腫瘤為例，若患者在接受CD19CAR-T治療后復(fù)發(fā)，可考慮切換至CD22CAR-T作為后續(xù)治療手段，尤其適用于無法進(jìn)行異基因移植的高齡或高風(fēng)險人群。在多發(fā)性骨髓瘤治療中，除主流靶點BCMA外，GPRC5D已成為新一代潛力靶點，其相關(guān)CAR-T產(chǎn)品在臨床研究中顯示出良好的療效與安全性。5通用型CAR-T，突破細(xì)胞來源限制的新方向經(jīng)典CAR-T治療中，必須從患者自身采集T細(xì)胞進(jìn)行改造與擴(kuò)增，然而接受過多線化療、放療或使用過影響免疫系統(tǒng)藥物的患者，其自身T細(xì)胞功能受損，難以滿足制備CAR-T的條件。為此，研究者積極探索“通用型CAR-T”方案，即采用健康供者的T細(xì)胞制備標(biāo)準(zhǔn)化CAR-T產(chǎn)品，該技術(shù)優(yōu)勢在于不依賴患者自體細(xì)胞，可提前制備、隨時取用，有效提高治療的可及性與時效性。盡管通用型CAR-T在體內(nèi)擴(kuò)增能力及免疫排斥方面仍存在一定挑戰(zhàn)，但隨著技術(shù)進(jìn)步，這一策略的療效與安全性不斷提升，正逐漸成為細(xì)胞治療領(lǐng)域的重要發(fā)展方向。CD7CAR-T治療T細(xì)胞淋巴瘤的突破性進(jìn)展T細(xì)胞淋巴瘤因發(fā)病率低、亞型復(fù)雜、生物學(xué)異質(zhì)性大，一直是血液系統(tǒng)腫瘤中最具挑戰(zhàn)的疾病之一，針對這類疾病的傳統(tǒng)治療手段有限，待患者進(jìn)入復(fù)發(fā)難治階段，治療選擇會更為匱乏，我們中心一直在努力研發(fā)和開展針對T細(xì)胞淋巴瘤的CAR-T細(xì)胞治療，常用的靶點是CD7和CD5。1T細(xì)胞CAR-T療法應(yīng)用的困難與挑戰(zhàn)與B細(xì)胞CAR-T不同，T細(xì)胞CAR-T療法在應(yīng)用過程中面臨數(shù)重挑戰(zhàn)：細(xì)胞來源問題，許多T淋巴瘤患者的自體T細(xì)胞功能已顯著下降，難以采集足夠數(shù)量用于制備；自我攻擊現(xiàn)象：T細(xì)胞腫瘤和CAR-T細(xì)胞都是T細(xì)胞，在培養(yǎng)的過程中可能會誤殺自身，導(dǎo)致細(xì)胞難以擴(kuò)增，目前我們中心基本上能夠通過制備技術(shù)來解決該問題；此外，患者在治療后由于T細(xì)胞被清除，容易出現(xiàn)相對比較長期的免疫缺陷和血液學(xué)的毒性，部分患者后續(xù)還需要橋接造血干細(xì)胞移植。2T細(xì)胞CAR-T療法臨床實踐經(jīng)驗盡管T細(xì)胞淋巴瘤的CAR-T治療相對比較困難，但已有部分患者通過該療法獲得了良好的療效，我們也總結(jié)了現(xiàn)階段的治療經(jīng)驗：首先是把握治療時機(jī)，盡早識別T細(xì)胞淋巴瘤患者對化療的不敏感或耐藥狀態(tài)，避免在多輪無效化療后再考慮CAR-T，這不僅加重了患者的身體負(fù)擔(dān)，也會進(jìn)一步損害患者淋巴細(xì)胞的功能，影響CAR-T的制備和效果。其次，T細(xì)胞CAR-T治療后可能會帶來免疫系統(tǒng)和骨髓功能的深度抑制，尤其是在高惡性度亞型患者中，因此在治療前應(yīng)同步規(guī)劃后續(xù)的造血干細(xì)胞移植，盡早重建患者免疫系統(tǒng)、延長緩解時間。此外，治療應(yīng)盡可能選擇在患者腫瘤負(fù)荷較低的階段進(jìn)行，這有助于提高CAR-T的應(yīng)答率并降低不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險。在一些患者因本身T細(xì)胞功能受損或外周血中腫瘤細(xì)胞比例過高，無法成功采集有效T細(xì)胞的情況下，也可以考慮使用異體或通用型CAR-T來解決細(xì)胞來源問題。與B細(xì)胞CAR-T不同，T細(xì)胞CAR-T在異體和通用型產(chǎn)品中體內(nèi)擴(kuò)增效果相對較好，是一種具有現(xiàn)實可行性的替代方案?？傮w而言，在靶點明確、患者狀態(tài)允許的前提下，T細(xì)胞CAR-T依然是復(fù)發(fā)難治患者的一種具有希望的治療選擇，其療效已優(yōu)于反復(fù)化療所帶來的有限收益。?為患者提供個性化綜合治療方案，實現(xiàn)最大化獲益CAR-T療法的快速發(fā)展，正在深刻改變血液腫瘤的治療格局，從B細(xì)胞到T細(xì)胞，從單靶點到多靶點，從自體到通用型，CAR-T不斷突破邊界，為眾多難治復(fù)發(fā)患者打開生存之門。此外，雙特異性抗體、抗體偶聯(lián)藥物（ADC）等新型療法，也在治療的不同階段展現(xiàn)出獨特價值，逐步豐富了血液腫瘤的治療體系。對于臨床醫(yī)生來說，只有深入了解患者的病情特征、治療耐受性及預(yù)后風(fēng)險，制定出最適合患者狀態(tài)的綜合治療路徑和方案，才能真正實現(xiàn)療效最大化與生存期延長，令患者最大化獲益。