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曾輝主任醫(yī)師 武漢市第六醫(yī)院 腫瘤科 淋巴細(xì)胞白血?。绷埽┲袠猩窠?jīng)系統(tǒng)（腦膜白血病/腦白）侵犯概述改良全身照射（mTBI）之全身骨髓照射（TMI）靶區(qū)勾畫建議-TOMO放療淋巴系統(tǒng)白血病侵犯睪丸（睪丸白血病/睪白）的處理（含靶區(qū)勾畫）1例（男/5歲）復(fù)發(fā)難治性B急淋（中危→腦白）全腦全脊髓/全中樞軸（HP-CSI）放療-TOMO放療1例（男/20歲）B急淋（高白起?。┮浦睬扒逅璺暖煟êｑR保護(hù)＆心臟保護(hù)+睪白預(yù)防）-TOMO放療夏廷毅教授來武漢市第六醫(yī)院指導(dǎo)工作-2025-04-12一、概述白血病細(xì)胞可侵及全身各個組織器官，臨床常見髓外侵犯部位為中樞神經(jīng)系統(tǒng)。中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血?。╟entralnervoussystemleukemia，CNSL）是由白血病細(xì)胞浸潤腦膜、腦神經(jīng)及脊髓所致的髓外白血病，常見于急性白血病患者，尤其是急性淋巴細(xì)胞白血病（ALL），其發(fā)生率為10%～30%。在初診白血病患者中很少出現(xiàn)CNS受累，尤其是目前兒童白血病采用了危險度分層治療，強化治療方案及預(yù)防性鞘內(nèi)注射有效地降低了CNSL的發(fā)生，提高了患者生存率。但仍有3%～5%的初診患者及30%～40%的復(fù)發(fā)患者會出現(xiàn)CNS受累，伴CNS受累的白血病預(yù)后差，是導(dǎo)致白血病患者死亡的主要原因之一。二、臨床表現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）癥狀通常表現(xiàn)為顱內(nèi)壓增高、腦膜刺激征，臨床表現(xiàn)輕重不一，僅部分表現(xiàn)為嘔吐、單側(cè)或雙側(cè)面癱、頭痛、視覺癥狀、癲癇發(fā)作和易怒。三、輔助檢查（一）常規(guī)檢查血常規(guī)、肝腎功能、鐵蛋白、心電圖、心臟彩超等檢查。（二）影像學(xué)檢查MRI：對有神經(jīng)系統(tǒng)癥狀患者的影像學(xué)評估應(yīng)包括頭顱和脊髓的MRI。中樞神經(jīng)系統(tǒng)受侵患者M(jìn)RI可能顯示硬腦膜或腦膜外膜彌漫性或局灶性結(jié)節(jié)增強，腦實質(zhì)增強，以及對比增強T1加權(quán)序列腦神經(jīng)增強。對懷疑淋巴母細(xì)胞淋巴瘤的患者，可考慮選擇全身PET/CT檢查。（三）腰椎穿刺對于所有新診斷的患者，診斷性腰椎穿刺是評估白血病中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累的標(biāo)準(zhǔn)。（四）骨髓穿刺MICM分型（骨髓細(xì)胞形態(tài)學(xué)、骨髓組織化學(xué)染色、免疫分型、染色體核型分析FISH檢測、融合基因定性及定量RT-PCR）。骨髓干抽或骨髓壞死的患者應(yīng)進(jìn)行骨髓活檢。四、診斷與臨床分期（一）新診斷的ALL需通過腦脊液和影像學(xué)檢查對其CNS狀態(tài)進(jìn)行評估和分級，CNS狀態(tài)對于CNSL的診斷、預(yù)防和治療具有重要意義。1.國內(nèi)診斷標(biāo)準(zhǔn)①存在CNS癥狀和體征（如顱高壓的表現(xiàn)）；②存在CSF的改變：壓力增高（＞200mmH2O或滴速＞60滴/分）（1mmH2O=0.0098kPa）；白細(xì)胞數(shù)增多（＞0.01×109/L）；③涂片見到白血病細(xì)胞；④CSF蛋白升高（＞450mg/L），或潘氏試驗陽性。2.國外診斷標(biāo)準(zhǔn)①CSF中白細(xì)胞數(shù)≥5個/μL（離心標(biāo)本中發(fā)現(xiàn)幼稚白細(xì)胞）；②存在腦神經(jīng)麻痹的表現(xiàn)。如果患者外周血中有白血病細(xì)胞，且腰椎穿刺術(shù)伴創(chuàng)傷，CSF中幼稚細(xì)胞≥5個/μL，則診斷標(biāo)準(zhǔn)需滿足Steinherz/Bleyer公式：CSF白細(xì)胞/CSF白細(xì)胞＞2（外周血白細(xì)胞/外周血紅細(xì)胞）。3.腦脊液分級（1）CNS1：需要同時符合以下3項。①腦脊液中無白血病細(xì)胞；②無CNS異常的臨床表現(xiàn)，即無明確的與白血病有關(guān)的腦神經(jīng)麻痹；③無CNS異常的影像學(xué)依據(jù)。（2）CNS2：符合以下任何1項。①腰椎穿刺無損傷的腦脊液不混血，RBC：WBC≤100：1時，腦脊液中WBC計數(shù)≤5個/μL，并見到明確的白血病細(xì)胞；②腰椎穿刺有損傷即腦脊液混血(RBC:WBC＞100:1),CSF中見到明確的白血病細(xì)胞;；③腰椎穿刺有損傷為血性CSF，如初診WBC＞50×109/L則歸為CNS2.（3）CNS3（即CNSL）：CSF中RBC、WBC≤100：1，WBC＞5個/μL，并以白血病細(xì)胞為主，或白血病細(xì)胞所占比例高于外周血幼稚細(xì)胞百分比；②或有其他明確原因的腦神經(jīng)麻痹；③或CT、MRI顯示腦膜病變，并除外其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病。（二）其他診斷方法無論國內(nèi)還是國外診斷標(biāo)準(zhǔn)，CSF的常規(guī)細(xì)胞學(xué)檢查仍然是診斷CNS受累的金標(biāo)準(zhǔn)。常規(guī)細(xì)胞學(xué)特異性為95%，但其敏感性相對較低（＜50%），導(dǎo)致經(jīng)常出現(xiàn)假陰性結(jié)果。低敏感性的原因是CSF細(xì)胞的特異性較差，僅從形態(tài)學(xué)角度很難區(qū)分良性與惡性細(xì)胞，并且多數(shù)CNS復(fù)發(fā)發(fā)生在最初診斷為CNS受累的患者中，這表明迫切需要更精確的診斷方法。目前建議對CSF行流式細(xì)胞分析、流式細(xì)胞術(shù)（flowcytometry，F(xiàn)CM）免疫分型是血液系統(tǒng)疾病診斷和分期的重要參考，F(xiàn)CM即使在細(xì)胞密度非常低的情況下也可在CSF標(biāo)本中檢測到白血病，目前的流式細(xì)胞儀分析可檢測到至少0.01%的表型異常細(xì)胞，因此對CNSL的檢測，F(xiàn)CM分析較細(xì)胞學(xué)具有更高的靈敏度。推薦在診斷時就應(yīng)進(jìn)行CSF的FCM分析檢查。雖然FCM更靈敏，但仍受到到抗體數(shù)量的限制。此外CSF蛋白質(zhì)組學(xué)、免疫球蛋白基因重排分析以及部分趨化因子和細(xì)胞因子也可用于CNSL的診斷和監(jiān)測，但仍需進(jìn)一步研究CNSL的發(fā)病機(jī)制，找到關(guān)鍵因素，指導(dǎo)下一步診斷。五、臨床治療對于初診術(shù)合并CNSL的兒童，在進(jìn)行全身化療的同時，采用三聯(lián)鞘內(nèi)注射預(yù)防CNSL。CNS2者在誘導(dǎo)早期增加1~2次腰椎穿刺及鞘內(nèi)注射至少17~26次，根據(jù)危險度分組予以鞘注。初診時合并CNSL患者在進(jìn)行全身化療的同時，采用三聯(lián)鞘內(nèi)注射誘導(dǎo)治療期間每周一次直至腦脊液腫瘤細(xì)胞消失，之后在不同治療階段繼續(xù)鞘內(nèi)注射如果治療反應(yīng)良好，可不予以放療。如需放療，可在完成延遲強化治療后維持治療前進(jìn)行；＜2歲不建議放療。而對于CNSL復(fù)發(fā)患者，需接受顱腦和包含C2椎體的放療。對于青少年初診合并中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病可以不放療，在全身化療骨髓緩解的患者出現(xiàn)腦膜白血病、在完成延遲強化治療后、維持治療前接受顱腦放療。(一)化療1.全身化療國際上兒童ALL的治療原則相似，系統(tǒng)化療的全過程包括誘導(dǎo)緩解治療、緩解后治療、維持治療，其間還包含了中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病的預(yù)防和(或)治療。Ph+ALL及Ph-likeALL需要聯(lián)合靶向治療?；煹目偗煶虨?.0-2.5年。具體化療方參照《兒童急性淋巴細(xì)胞白血病全身診療規(guī)范(2018年版)》診療力案執(zhí)行。其余白血病全身治療可參照中國臨床腫瘤學(xué)會每年更新的《兒童及青少年白血病診療指南》。2鞘內(nèi)注射在誘導(dǎo)化療的第1天開始三聯(lián)鞘內(nèi)注射是目前最常用的預(yù)防CNSL的方法，常用藥物為甲氨蝶呤(MTX)、阿糖胞苷(Ara-C)和地塞米松。藥物直接注射到CSF中，具有最大的CNS藥物濃度和較低的全身毒性。預(yù)防性鞘內(nèi)注射有效降低了CNSL的發(fā)生。（二）放療1.全腦放療在20世紀(jì)60年代和70年代，常規(guī)使用預(yù)防性全腦放療（WBRT）和鞘內(nèi)注射甲氨蝶呤可將CNS復(fù)發(fā)的風(fēng)險降低至10%以下。目前，根據(jù)英國兒童放射治療建議，WBRT放療不再作為標(biāo)準(zhǔn)的治療，但可用于復(fù)發(fā)或難治性中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累的患者，既可以單獨使用，也可以用于強化治療即全身照射（totalbodyirradiation，TBI）。在NCCN指南中指出由于擔(dān)心遲發(fā)反應(yīng)，應(yīng)盡量避免全腦放療。對于T細(xì)胞ALL，全腦放療的時機(jī)尚不清楚，對于需要全腦放療和TBI的患者，全腦放療應(yīng)在TBI之前或者之后作為推量照射。照射野范圍包括全腦和C2椎體下緣。國內(nèi)CSCO兒童及青少年白血病診療指南推薦，對于兒童初診合并CNSL，在進(jìn)行全身化療和三聯(lián)鞘內(nèi)注射后如需放療，可在完成延遲強化治療后維持治療前進(jìn)行?；颊吣挲g需≥2歲，放療劑量為12～18Gy。放療期間需停用巰基呤類和MTX，放療期間的維持治療由地塞米松+VCR替換。對于CNSL復(fù)發(fā)患者，全腦放療的劑量為18Gy。如果之前的放療劑量超過18Gy（2歲以下為15Gy），則減少至15Gy。如果首輪放療的間期短于24個月且之前的放療劑量超過15Gy（2歲以下為12Gy），則減少至15Gy。對于青少年初診合并中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病可以不放療，在全身化療骨髓緩解的患者出現(xiàn)腦膜白血病，在完成延遲強化治療后，維持治療前接受顱腦放療，劑量為12Gy。2.全身放療TBI是移植前處理的一種非常重要的手段，指利用高能X線對全身、半身進(jìn)行放射治療。在46%~53行造血干細(xì)胞移植(hematopoietiecelltransplantation，HSCT)的患者中，TBI通常與大劑量環(huán)磷酰胺(cyclo-TBI)一起使用，作為HSCT前預(yù)處理的常規(guī)應(yīng)用。（三）靶向治療目前一些新的靶向藥物也逐漸應(yīng)用于治療CNSL，如帕納替尼聯(lián)合鞘內(nèi)注射治療allo-HSCT移植后再次出現(xiàn)CNSL的費城染色體陽性白血?。≒h+ALL）患者；鞘內(nèi)注射利妥昔單抗后，患者CNS受累得到緩解，但以上研究報道例數(shù)較少，部分為個例報道，其有效性和安全性待進(jìn)一步研究。（四）HSCTallo-HSCT是目前治療CNSL較有效的方案，但allo-HSCT也有不足：可能繼發(fā)巨細(xì)胞病毒血癥、EB病毒血癥和出血性膀胱炎、急性移植物抗宿主?。℅VHD）、慢性GVHD，合并CNS的GVHD可表現(xiàn)為意識模糊、精神和運動異常；仍有3%的患者會出現(xiàn)CNS復(fù)發(fā)，尤其是Ph+白血病及移植前已有CNSL受累的患者。HSCT后CNSL復(fù)發(fā)的中位時間不到1年，而移植2年后再次復(fù)發(fā)的風(fēng)險則逐漸降低。但移植前放療和移植后預(yù)防性鞘內(nèi)注射對移植后CNSL復(fù)發(fā)無影響。（五）CAR-T細(xì)胞治療靶向B細(xì)胞抗原（如CD19、CD22或兩者)的嵌合抗原受體修飾T(CAR-T)細(xì)胞在復(fù)發(fā)/難治性急性B淋巴細(xì)胞白血病患者中顯示出療效。雖然CAR-T細(xì)胞主要用于治療骨髓復(fù)發(fā)，但CAR-T療法對中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病有效，并且已經(jīng)觀察到CAR-T細(xì)胞能穿透血腦屏障。目前CAR-T細(xì)胞治療為全身用藥，不良反應(yīng)較大。為減少全身不良反應(yīng)，有研究者積極探索CART細(xì)胞鞘內(nèi)注射。六、放射治療（一）放療前準(zhǔn)備1.評估患者配合程度，評估是否需要鎮(zhèn)靜。2.簽署醫(yī)患溝通及放射治療同意書，做好患者及家屬宣教，取得患者及其家屬配合。（二）放射治療技術(shù)三維適形、IMRT、VMAT、TOMO和質(zhì)子治療均可實施全腦放療。（三）CT定位1.體位固定（1）全腦照射：根據(jù)患者配合度選擇合適體位和固定裝置?；颊呷⊙雠P，頸部處于中立位或者過伸位。如果患者為青少年，配合度好，可參照成人固定方式，取仰臥位，頭顱聯(lián)合的面罩固定。（2）全身照射：建議采用一體板、發(fā)泡膠或真空墊、頭膜、體膜固定，仰臥位，側(cè)臥位、仰臥位和俯臥位相結(jié)合等。治療時需要采用麻醉的患者建議使用仰臥位和俯臥位。2.CT掃描（1）頭頸部：顱頂?shù)紺3椎體下方1.0~2.5mm（為了識別顱底孔道，建議顱底掃描層厚為1mm）。有條件的單位可通過定位MR掃描融合。（2）全身照射：目前的最大孔徑模擬定位CT的最大掃描長度為160cm。若患者為青少年，無法滿足TBI患者的一次性全身掃描，比較常用的方法是先以“頭先進(jìn)”掃描頭頂至大腿中段，再以“足先進(jìn)”掃描大腿中段掃描至足端；建議掃描層厚≤10mm；掃描得到的兩幅模擬定位CT圖像，一般進(jìn)行圖像融合至同一坐標(biāo)系內(nèi)。（四）靶區(qū)勾畫1.靶區(qū)勾畫（1）CTV：①顱腦CTV，使用骨窗勾畫顱骨內(nèi)全腦組織，確保CTV顱腦包括篩板、視神經(jīng)、整個垂體窩、顳葉的最下層；勾畫顱底諸孔如眶上裂、眶孔、卵圓孔、內(nèi)耳道、頸靜脈孔、舌下神經(jīng)管、下界在C2椎體下緣。②全身照射CTV，GTV/CTV/ITV：無須勾畫。（2）PTV：①PTV顱腦，根據(jù)各單位情況外擴(kuò)，大多數(shù)單位CTV顱腦外擴(kuò)3~5mm。②PTV全身，TPS系統(tǒng)生成“Body”外輪廓后，內(nèi)收5mm。2.危及器官的勾畫（1）全腦照射危及器官：眼球、晶狀體、耳蝸以及腮腺和下頜下腺等需要測量限定的器官。（2）全身照射危及器官：①雙肺、非低劑量TBI時勾畫；在肺窗進(jìn)行勾畫：包含延伸超出肺門區(qū)域的小血管，將雙肺作為一個整體器官進(jìn)行評估，確保肺背側(cè)覆蓋在照射野內(nèi)；在常規(guī)2~4Gy低劑量TBI照射時，無須進(jìn)行勾畫。②雙側(cè)睪丸、卵巢，加量時需勾畫。③雙側(cè)腎、晶體、腮腺、甲狀腺、肝臟，不常規(guī)勾畫，臨床醫(yī)師判斷如需保護(hù)相應(yīng)器官，則進(jìn)行勾畫。（五）計劃制訂1.照射劑量（1）全腦照射：國內(nèi)CSCO兒童及青少年急性淋巴細(xì)胞白血病診療指南推薦，12~18Gy，1.5~1.8Gy/Fx；NCCN指南推薦18Gy，1.5~1.8Gy/Fx；英國兒童放射治療建議，24Gy/15F，1.6Gy/Fx。（2）全身照射：英國兒童放射治療建議兒童白血病全身照射：14.4Gy/8Fx，每次1.8Gy，每日2次，4天完成，間隔≥6小時或12Gy/6Fx，每次2Gy，每日2次，4天完成，間隔＞6小時TBI后，顱腦需要加量的地方：5.4Gy/3Fx，每次1.8Gy，3天。2.放療計劃制訂放射治療計劃圖19-1。（六）計劃實施放療實施過程中，需要MVCT、CBCT、KV等監(jiān)測擺位誤差，特別是配合不好的患者，避免因體位變化帶來的靶區(qū)不準(zhǔn)確以及不良反應(yīng)增加。（七）常見不良反應(yīng)1.全腦放療急性期反應(yīng)為脫發(fā)、白細(xì)胞減少、腦水腫、頭痛、疲勞、惡心、嘔吐等，淡漠嗜睡綜合征常發(fā)生在放療后4～6周后，需要較長時間恢復(fù)；晚期反應(yīng)為認(rèn)知功能障礙、記憶力下降、智力損失、第二惡性腫瘤、生長發(fā)育受限等。2.全身放療TBI是一項具有挑戰(zhàn)性的放療技術(shù)。如無密切的醫(yī)學(xué)監(jiān)護(hù)和正確的技術(shù)應(yīng)用，可能會導(dǎo)致患者嚴(yán)重的毒性，甚至危及生命。（1）早期毒性：主要的早期毒性，在TBI治療期間或者治療后3個月內(nèi)，包括：發(fā)熱、頭痛、疲勞、食欲缺乏；皮膚及脫發(fā)、口腔干燥、腮腺炎、口腔黏膜炎、食管炎、惡心、嘔吐、腹瀉。（2）晚期毒性：主要的晚期毒性，在放療結(jié)束后數(shù)月或數(shù)年逐步顯現(xiàn)，包括：白內(nèi)障、甲狀腺炎、甲狀腺功能減退、無癥狀肺功能改變，間質(zhì)性肺炎，放射性肺炎、肺病；心臟疾?。桓喂δ墚惓?、肝靜脈閉塞性疾病，肝竇阻塞綜合征；腎功能不全；周圍神經(jīng)病，神經(jīng)認(rèn)知功能影響；內(nèi)分泌失調(diào)、生長發(fā)育延遲，不孕不育；繼發(fā)性惡性腫瘤、干燥綜合征；骨密度降低，胰島素抵抗。TBI常見不良反應(yīng)推薦以RTOG急/晚期毒性反應(yīng)進(jìn)行分級記錄。七、預(yù)后及隨訪中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病對放射敏感，有效率在80%以上，單純CNS復(fù)發(fā)患者的5年生存率比單純骨髓復(fù)發(fā)或中樞神經(jīng)系統(tǒng)合并骨髓復(fù)發(fā)的患者高(分別為59%、24%和39%)。類似的研究證實，診斷后大于18個月中樞神經(jīng)系統(tǒng)復(fù)發(fā)的患者生存率優(yōu)于診斷后18內(nèi)復(fù)發(fā)的患者(83%vs46%)。遲發(fā)效應(yīng)包括神經(jīng)發(fā)育障礙、生長遲緩、心臟毒性、第二惡性腫瘤風(fēng)險、葡萄糖和胰島素代謝受損，以及不孕、不育，需要密切長時間隨訪，及時處理。停藥前1年:每1~4個月進(jìn)行一次全面評估。停藥第2年:每2~6個月進(jìn)行一次評估。在治療完成后的第3年(及以后)，每6~12個月或者根據(jù)臨床具體情況進(jìn)行復(fù)查。04月16日
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陸愛東主任醫(yī)師 北京大學(xué)人民醫(yī)院 兒科 白血病俗稱“血癌”，在得知孩子患上白血病的消息時，許多家庭可能會感到非?？只藕蜔o助。然而，隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的進(jìn)步，兒童白血病已經(jīng)成為一個可以治愈的疾病，急性淋巴細(xì)胞白血病的治愈率已經(jīng)達(dá)到90%以上，急性髓系白血病治愈率也已經(jīng)達(dá)到80%左右。得了白血病應(yīng)該怎么辦？了解白血病的類型、治療方法以及如何妥善護(hù)理可以幫助家長們在這一艱難時刻中盡快尋求診治，并積極參與孩子的治療過程，為孩子能順利治愈提供重要基礎(chǔ)。1.如何尋求醫(yī)生的診斷和治療當(dāng)家長懷疑孩子可能患有白血病時，首要任務(wù)是盡快讓孩子接受專業(yè)的醫(yī)療評估。初步的檢測通常包括全血細(xì)胞計數(shù)及血涂片，通過這些檢查可能會觀察到白細(xì)胞的異常增多或減少、血紅蛋白和血小板降低，血涂片可能會見到幼稚細(xì)胞。如果這些檢驗結(jié)果異常，醫(yī)生通常會推薦進(jìn)行骨髓檢查，以確認(rèn)白血病的類型。確診后，根據(jù)白血病的具體類型（如急性淋巴細(xì)胞白血病或急性髓系白血?。⒛挲g和危險度等，醫(yī)生會制定個體化的治療方案。如果條件允許，可以尋求第二意見以確認(rèn)治療方案是否合理。在這里特別需要注意的是在沒有骨髓檢查確診之前千萬不要用激素?。ㄒ驗榧に乜梢砸鹆馨图?xì)胞崩解影響診斷），另外兒童白血病類型和成人差別很大，治療方案和預(yù)后也有很大差異，所以一定要在兒科血液門診或病房診治。2.常見的兒童白血病類型兒童急性白血病主要分為兩大類：急性淋巴細(xì)胞性白血?。ˋLL）和急性髓系白血?。ˋML）。急性淋巴細(xì)胞白血病是兒童最常見的類型，占兒童急性白血病的75%-80%左右，急性髓系白血病占20%左右。急性淋巴細(xì)胞白血病又根據(jù)免疫分型分為B細(xì)胞型和T細(xì)胞型。（詳細(xì)分型見后續(xù)內(nèi)容）?3.急性白血病的治療方法急性白血病治療方法主要包括化療、靶向治療、免疫治療和造血干細(xì)胞移植?；熓侵斡鷥和毙园籽〉淖钪饕侄?，80-90%的急性淋巴細(xì)胞白血病可以通過化療完全治愈，尤其是目前免疫靶向治療時代，一般不推薦在CR1（第一次骨髓緩解后）階段造血干細(xì)胞移植。化療通常分為誘導(dǎo)緩解、鞏固強化治療和維持治療幾個階段，目的是消滅癌細(xì)胞防止復(fù)發(fā)、爭取長期無復(fù)發(fā)生存。靶向治療和免疫治療是根據(jù)特定的分子或遺傳標(biāo)記來制定的，能夠更精準(zhǔn)更徹底地殺傷癌細(xì)胞，減少對正常細(xì)胞的影響。對于一些高危難治或殘留持續(xù)高水平陽性或復(fù)發(fā)性白血病病人，可考慮造血干細(xì)胞骨髓移植。5.白血病治療過程中的并發(fā)癥的預(yù)防和護(hù)理在白血病治療期間，預(yù)防和管理可能出現(xiàn)的并發(fā)癥是至關(guān)重要的。感染是治療期間最常見的并發(fā)癥，因為化療期間患者的免疫功能通常會受到抑制，良好的個人衛(wèi)生、整潔通風(fēng)的環(huán)境和粒缺期間盡量無菌飲食都是十分重要的。另外保持良好的營養(yǎng)狀態(tài)和保持適度身體活動都是關(guān)鍵。心理支持同樣重要，家長需要處理自己的情緒，以便更好地支持孩子，盡量保持積極和樂觀的態(tài)度，這對孩子的情緒和恢復(fù)非常重要。6.其他?白血病治療可能會引起經(jīng)濟(jì)壓力，提前規(guī)劃財務(wù)和尋求可能的資助是必要的。規(guī)劃治療期間可能需要的居住和交通安排，確保治療的順利進(jìn)行綜上所述，盡管兒童白血病的診斷可能令人擔(dān)憂和不安，但有理由保持樂觀。通過積極的治療和全面的護(hù)理，我們有望為患病的孩子提供康復(fù)的可能性和更高的生活質(zhì)量。2024年09月09日616
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閆金松主任醫(yī)師 大連醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院 血液科 TKI藥物（TyrosineKinaseInhibitors，酪氨酸激酶抑制劑）是一類通過抑制酪氨酸激酶的活性來干擾癌細(xì)胞信號傳導(dǎo)和增殖的藥物。TKI藥物廣泛應(yīng)用于多種癌癥的治療，尤其是那些由特定基因突變驅(qū)動的癌癥。以下是幾類主要的TKI藥物及其應(yīng)用：1.慢性髓性白血病（CML）主要靶點：BCR-ABL伊馬替尼（Imatinib）：第一代TKI，最早用于CML的治療。達(dá)沙替尼（Dasatinib）：第二代TKI，用于對伊馬替尼耐藥或不耐受的患者。尼洛替尼（Nilotinib）：第二代TKI，也用于對伊馬替尼耐藥或不耐受的患者。波舒替尼（Bosutinib）：第二代TKI，適用于對其他TKI耐藥的患者。奧馬替尼（Omacetaxine）：第三代TKI，用于對多種TKI耐藥的患者。2.非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）主要靶點：EGFR、ALK、ROS1等厄洛替尼（Erlotinib）：第一代EGFRTKI，用于EGFR突變陽性的NSCLC。吉非替尼（Gefitinib）：第一代EGFRTKI，用于EGFR突變陽性的NSCLC。阿法替尼（Afatinib）：第二代EGFRTKI，覆蓋更多EGFR突變類型。奧希替尼（Osimertinib）：第三代EGFRTKI，針對T790M突變和一線治療?？诉蛱婺幔–rizotinib）：用于ALK和ROS1重排陽性的NSCLC。艾樂替尼（Alectinib）：第二代ALKTKI，用于ALK重排陽性的NSCLC。色瑞替尼（Ceritinib）：第二代ALKTKI，用于對克唑替尼耐藥的患者。布加替尼（Brigatinib）：第二代ALKTKI，用于對克唑替尼耐藥的患者。拉羅替尼（Larotrectinib）：用于NTRK融合陽性的實體瘤，包括NSCLC。3.胃腸道間質(zhì)瘤（GIST）主要靶點：KIT、PDGFRA伊馬替尼（Imatinib）：用于KIT或PDGFRA突變陽性的GIST。舒尼替尼（Sunitinib）：用于對伊馬替尼耐藥的患者。瑞戈非尼（Regorafenib）：用于對伊馬替尼和舒尼替尼耐藥的患者。4.腎細(xì)胞癌（RCC）主要靶點：VEGFR、PDGFR索拉非尼（Sorafenib）：多靶點TKI，用于晚期RCC。舒尼替尼（Sunitinib）：多靶點TKI，用于晚期RCC。帕唑帕尼（Pazopanib）：多靶點TKI，用于晚期RCC。阿昔替尼（Axitinib）：選擇性VEGFRTKI，用于晚期RCC?？ú┨婺幔–abozantinib）：多靶點TKI，用于晚期RCC。樂伐替尼（Lenvatinib）：多靶點TKI，與依維莫司聯(lián)合用于晚期RCC。5.肝細(xì)胞癌（HCC）主要靶點：VEGFR、PDGFR索拉非尼（Sorafenib）：用于不可手術(shù)的HCC。瑞戈非尼（Regorafenib）：用于對索拉非尼耐藥的HCC。卡博替尼（Cabozantinib）：用于對索拉非尼耐藥的HCC。樂伐替尼（Lenvatinib）：用于不可手術(shù)的HCC。6.甲狀腺癌主要靶點：RET、VEGFR、PDGFR萬珂（Vandetanib）：用于晚期甲狀腺髓樣癌（MTC）?？ú┨婺幔–abozantinib）：用于晚期甲狀腺髓樣癌（MTC）。塞拉非尼（Sorafenib）：用于晚期分化型甲狀腺癌（DTC）。樂伐替尼（Lenvatinib）：用于晚期分化型甲狀腺癌（DTC）。其他TKI藥物伊布替尼（Ibrutinib）：用于慢性淋巴細(xì)胞白血?。–LL）、華氏巨球蛋白血癥（WM）等。艾魯替尼（Acalabrutinib）：用于慢性淋巴細(xì)胞白血?。–LL）。達(dá)拉菲尼（Dabrafenib）：BRAF突變的黑色素瘤、NSCLC等。維莫非尼（Vemurafenib）：BRAF突變的黑色素瘤。這些TKI藥物通過靶向不同的酪氨酸激酶，干擾癌細(xì)胞的信號傳導(dǎo)，抑制其增殖和生長。每種藥物有其特定的靶點和適應(yīng)癥，治療方案通常根據(jù)具體的基因突變類型和疾病特征進(jìn)行個體化選擇2024年06月16日2228
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何雪峰主任醫(yī)師 蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院 血液科 Z女士，56歲，罹患高危的由骨髓增生異常綜合征轉(zhuǎn)來的急髓白血病?；煙o效。因為有蘇醫(yī)團(tuán)隊的支持，還找到了骨髓庫的非常不錯的一個全相合供體，愛心人士愿意捐獻(xiàn)，因此家人決定搏一搏——這個決定非常正確，移植后，疾病獲得了深度完全緩解。雖然在移植后發(fā)生過腦白的不利事件，還好通過腰穿鞘注化療治好了腦白，有驚無險的來到了移植后5個多月。此時，誰也料不到的意外發(fā)生了：新冠放開了......Z女士非常不幸，在家高熱，逐步透不過氣來，新冠檢測陽性，趕緊趕到蘇州，住進(jìn)附一院急診。那時候的急診室無創(chuàng)呼吸機(jī)都非常緊張。她兒子找到移植后病區(qū)何雪峰主任，一看片子：白肺；一看脈氧：不到90了，妥妥的新冠重癥肺炎。趕緊收治住院，住院期間，病情繼續(xù)加重，氧飽和度最低只有60。上了兩路的氧氣供給無創(chuàng)呼吸機(jī)?；颊呙咳辗浅Ｍ纯?，全科醫(yī)護(hù)人員都鼓勵她，為她打氣。在移植組C主任和移植后何主任的精心醫(yī)療下，經(jīng)過一個月的治療，終于基本康復(fù)，還非常順利的在春節(jié)前回到老家，和家人度過了平安祥和的春節(jié)。到寫稿時，已經(jīng)無復(fù)發(fā)生存14個月余，肺部完全康復(fù)。2023年11月26日154
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何雪峰主任醫(yī)師 蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院 血液科 Z女士，33歲，蘇州本地人士，有個幸福的家庭，孩子努力，老公對她極好，幸福的一家人，卻被命運妒忌，因為偶發(fā)膝關(guān)節(jié)痛、發(fā)熱，在另一家醫(yī)院查出白細(xì)胞異常升高，來到蘇附一血液科，不幸確診B-急性淋巴白血病。經(jīng)過化療緩解后，用半相合的胞妹做供體，做了異基因移植，移植后剛開始雖然有些小排異、小感染之類，總算順利度過了一年多。結(jié)果，隨之來的是大麻煩，接近2年的時候，骨髓復(fù)查復(fù)發(fā)了。她見到何雪峰主任時候，哭的特別傷心，老公也沒有信心，家里經(jīng)濟(jì)也不寬裕，一家人在做放棄治療的打算。何主任勸他們再試試。于是抱著試試看態(tài)度，再打化療，再次緩解了。家人還是想通過排異來爭取長期生存的機(jī)會，于是用供體的淋巴細(xì)胞進(jìn)行了回輸，回輸后，如愿以償出現(xiàn)了廣泛的排異，并且經(jīng)過治療得到了控制。一家人似乎看到了長期生存的曙光?？擅\總愛捉弄他們，1年多以后，骨髓復(fù)查：原幼淋巴10%，MRD38%，移植后第二次復(fù)發(fā)了，這下可怎么辦？先給與了干擾素想辦法再次活化免疫系統(tǒng)來攻擊白血病細(xì)胞，可這次失敗了，原幼淋巴漲到了36%，此時反映排異的指標(biāo)已經(jīng)很高了，無法再去誘發(fā)排異，否則可能帶來不可收拾的下場。這下該怎么辦？經(jīng)費也用的差不多了。此時，命運之神似乎也被感動，送來了新型細(xì)胞治療——CART的免費名額，通過前期化療減低腫瘤負(fù)荷后，制備好的妹妹來源的CART細(xì)胞帶著希望一滴滴回輸進(jìn)Z女士體內(nèi)，終于，奇跡發(fā)生了，她再次獲得了緩解，此后，CART細(xì)胞一直存留在她體內(nèi)，象巡警一樣巡邏，殺滅任何試圖冒頭的殘留白血病細(xì)胞。CART后至寫稿為止已經(jīng)2年半，雖然又經(jīng)歷了慢性排異、肺部感染、新冠風(fēng)波，Z女士還是頑強的無病生存，每1-2個月都會來門診看望何主任。2023年11月26日52
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何雪峰主任醫(yī)師 蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院 血液科 N小伙子，瘦弱靦腆，看不出已經(jīng)有27歲，卻在花季診斷為急髓白血病。緩解后，接受了父親供體的異基因造血干細(xì)胞移植。移植非常順利，移植后康復(fù)期也順利從移植后病房出院?？磥?，后續(xù)似乎一路平順。移植后不到三個月，門診隨診時，發(fā)現(xiàn)血小板跳水一樣掉到了個位數(shù)。家人非常進(jìn)展，馬上收治到移植后病房，檢查發(fā)現(xiàn)，膽紅素、轉(zhuǎn)氨酶、轉(zhuǎn)肽酶顯著升高，乳酸脫氫酶升高，肝區(qū)叩痛，腹水，超聲發(fā)現(xiàn)門靜脈流速顯著下降，患者小便開始減少，體重增加。移植后團(tuán)隊診斷為肝靜脈竇閉塞綜合征，也就是微血栓栓到肝臟了。這是要命的并發(fā)癥。立即開始針對性的組合治療。經(jīng)過何雪峰主任團(tuán)隊近一個月的治理，終于癥狀消失，異常的指標(biāo)恢復(fù)正常，康復(fù)出院，再次從閻王手里搶回一條生命。2023年11月26日57
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何雪峰主任醫(yī)師 蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院 血液科 H女士，罹患急髓白血病做了女兒供體的半相合移植，移植過程很不平順，移植前就有供體特異性抗體，做了免疫吸附去除抗體，移植的預(yù)處理化療中就有嚴(yán)重細(xì)菌感染，移植后反復(fù)腹瀉、黏膜炎、發(fā)熱，移植倉還發(fā)現(xiàn)糞便中有腺病毒。開局非常的不順利，就這樣造血重建后轉(zhuǎn)入了移植后病房。一來，發(fā)現(xiàn)腎功能就不行了，到了正常值2倍（后續(xù)最高升到4倍），乳酸脫氫酶升高。惡心嘔吐，并且開始出現(xiàn)說話不清楚，記不住東西，有些糊里糊涂，還有之前沒有的高血壓。外周血又見到了特征性的破碎紅細(xì)胞。移植后團(tuán)隊知道，這是碰到嚴(yán)重威脅生命的微血管?。ê喎QTMA）了。趕緊爭分奪秒，給患者進(jìn)行了治療調(diào)整，積極的血漿置換，持續(xù)血透等措施，終于把H從死亡線拉了回來，最終順利出院，門診康復(fù)。在何主任門診復(fù)診。2023年11月26日52
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賈晉松主任醫(yī)師 北京大學(xué)人民醫(yī)院 血液病研究所 巨細(xì)胞病毒（cytomegalovirus,CMV）是一種屬于皰疹病毒目乙型皰疹病毒亞科的雙鏈DNA病毒，又稱皰疹病毒5型，是導(dǎo)致異基因造血干細(xì)胞移植患者感染和預(yù)后不良的主要原因之一。近年來，隨著單倍型和非親緣造血干細(xì)胞移植的廣泛應(yīng)用以及CMV診療技術(shù)的發(fā)展，國外多個學(xué)術(shù)組織對造血干細(xì)胞移植后CMV感染的管理規(guī)范進(jìn)行了更新。中華醫(yī)學(xué)會血液學(xué)分會干細(xì)胞應(yīng)用學(xué)組組織國內(nèi)相關(guān)領(lǐng)域?qū)＜一谖覈鴩楹脱C醫(yī)學(xué)證據(jù)，參考?xì)W洲白血病感染會議和美國移植和細(xì)胞治療學(xué)會等相關(guān)指南[1,2,3,4]制定我國第一版異基因造血干細(xì)胞移植患者CMV感染管理的專家共識。一、CMV感染相關(guān)定義[5,6]CMV感染定義為患者體液或組織中分離出病毒或檢出病毒蛋白/核酸，包括以下5種類型：1．原發(fā)CMV感染：首次發(fā)生的CMV感染。2．CMV激活：內(nèi)源性潛伏CMV所導(dǎo)致的感染。3．CMV病毒血癥：在血標(biāo)本中分離出病毒或檢出病毒蛋白/核酸。包括：①CMV-DNA血癥：在血標(biāo)本中檢測到病毒DNA；②CMV抗原血癥：在外周血白細(xì)胞中檢測到病毒PP65抗原。4．CMV病：有臨床癥狀和體征的CMV感染。包括：①CMV綜合征：在CMV血癥的基礎(chǔ)上出現(xiàn)發(fā)熱、乏力、骨髓抑制、轉(zhuǎn)氨酶升高等非特異性癥狀，并排除其他原因引起的發(fā)熱且無CMV終末器官疾??；②CMV終末器官疾?。篊MV侵犯組織器官并導(dǎo)致相應(yīng)癥狀和體征（如CMV肺炎、CMV胃腸炎）。5．難治性CMV感染：①難治性CMV病毒血癥：接受合理的抗CMV治療2周后，CMV病毒載量維持不變或上升。②難治性CMV?。航邮芎侠淼目笴MV治療2周后，CMV病的癥狀、體征無改善或持續(xù)進(jìn)展。二、CMV感染的流行病學(xué)與危險因素根據(jù)移植類型的差異，CMV感染的發(fā)生率為18%~85%，中位起病時間為移植后32~41d[7,8,9,10,11,12,13,14]。親緣全相合移植患者CMV感染的發(fā)生率為18%~55%[11,12,15,16]，非親緣相合移植為65%~70%[16,17]，臍血造血干細(xì)胞移植可達(dá)70%~85%[18,19]。單倍型移植在我國以抗胸腺細(xì)胞球蛋白（ATG）方案為主，CMV感染的發(fā)生率為60%~83%，中位起病時間為移植后32~37d[11,12,13,16,20,21]。近期研究顯示，ATG方案和歐美國家常用的移植后環(huán)磷酰胺（PT-Cy）方案CMV感染的發(fā)生率差異并無統(tǒng)計學(xué)意義[22]。CMV可導(dǎo)致CMV病、急/慢性移植物抗宿主?。℅VHD）、機(jī)會感染、骨髓抑制等多種不良事件，嚴(yán)重影響移植患者預(yù)后[20,23,24]。其中CMV病在臨床上最受關(guān)注。既往文獻(xiàn)顯示，CMV病的發(fā)生率為10%~40%，最主要類型為病死率高達(dá)70%的CMV肺炎[1]。目前由于預(yù)防和搶先治療的廣泛應(yīng)用，CMV病的發(fā)生率已降至10%以下，但病死率仍高達(dá)20%~60%[1,25,26,27,28]。綜合國內(nèi)外文獻(xiàn)報道，CMV感染高危因素包括年齡≥40歲、CMVIgG陽性、非同胞相合移植（臍血造血干細(xì)胞移植、單倍型移植、非親緣移植）、GVHD預(yù)防方案（PT-Cy方案、大劑量ATG或阿倫單抗）、發(fā)生Ⅱ度以上急性GVHD及應(yīng)用大劑量糖皮質(zhì)激素（潑尼松≥1mg·kg-1·d-1）等[2,7,8,27,29]。三、CMV感染的診斷（一）CMV檢測1．實時定量PCR（RT-qPCR）檢測CMV-DNA：RT-qPCR被廣泛應(yīng)用于CMV感染的監(jiān)測與診斷，其中血標(biāo)本RT-qPCR因其高敏感性，成為CMV病毒血癥首選的診斷技術(shù)[30]。但RT-qPCR也存在一些局限性，如檢測方法尚未統(tǒng)一，不同檢測技術(shù)的結(jié)果具有較大差異。建議各實驗室采用WHO標(biāo)準(zhǔn)[31]并將結(jié)果報告為"每毫升國際標(biāo)準(zhǔn)單位（IU/ml）"。2．CMV-PP65抗原檢測：CMV-PP65抗原檢測主要用于CMV血癥的診斷，其檢測結(jié)果與血標(biāo)本RT-qPCR有著良好的一致性，但敏感性差于RT-qPCR[32,33]。CMV-PP65檢測對于標(biāo)本的采集、制備和檢測人員操作熟練程度要求較高，目前不推薦作為CMV血癥的首選診斷方法。3．病毒分離培養(yǎng)：傳統(tǒng)的CMV培養(yǎng)技術(shù)費時費力，往往需要數(shù)周才能獲得檢測報告，因此不適用于臨床診斷。快速培養(yǎng)技術(shù)可通過識別CMV即刻早期抗原而在24h內(nèi)得出結(jié)論，但是診斷的可靠性高度依賴操作者的熟練程度，敏感性也差于RT-qPCR和CMV-PP65抗原檢測[34,35]。4．組織病理學(xué)檢查：組織病理學(xué)具有高度的特異性，可作為CMV終末器官疾病診斷的金標(biāo)準(zhǔn)[34,35]。具體的方法包括傳統(tǒng)的蘇木精-伊紅染色法和免疫組織化學(xué)分析。前者可在組織標(biāo)本中發(fā)現(xiàn)細(xì)胞核和細(xì)胞質(zhì)的包涵體，呈現(xiàn)典型的"鷹眼征"，后者通過檢測組織中的CMV蛋白或核酸進(jìn)行診斷。（二）CMV病CMV病多表現(xiàn)為非特異性臨床癥狀，診斷主要依賴微生物學(xué)證據(jù)。目前國際上對CMV病采用"確診"、"臨床診斷"、"擬診"的分級診斷（表1）[5]。本共識僅對常見的肺炎、胃腸炎以及視網(wǎng)膜炎進(jìn)行論述。CMV病診斷標(biāo)準(zhǔn)詳見表2。1．CMV肺炎：CMV肺炎是最常見的CMV病，臨床癥狀包括發(fā)熱、咳嗽、氣促、咯痰等非特異性表現(xiàn)，個別患者初期無癥狀，病情可迅速進(jìn)展為急性呼吸衰竭。CMV肺炎影像學(xué)表現(xiàn)多樣，"小葉中心結(jié)節(jié)"、"彌漫磨玻璃影"等間質(zhì)性肺炎改變是CMV肺炎最主要的影像學(xué)特點[36]。支氣管肺泡灌洗液CMV-DNA檢測診斷陰性預(yù)測值可達(dá)100%，但對于支氣管肺泡灌洗液CMV-DNA載量診斷折點仍有爭議[1]。2．CMV胃腸炎：CMV胃腸炎可發(fā)生于消化道的任何部位，但主要累及結(jié)腸，臨床癥狀包括腹痛、發(fā)熱、腹瀉、便血等[37]。內(nèi)鏡下黏膜病損表現(xiàn)多樣，"深大潰瘍"是CMV結(jié)腸炎典型鏡下特征[38]。血和糞便標(biāo)本RT-qPCR對CMV胃腸炎的診斷價值仍有爭議[26,39,40,41]。初步研究顯示，RT-qPCR檢測新鮮組織標(biāo)本CMV-DNA對診斷的陽性預(yù)測值、陰性預(yù)測值分別為93%、100%[42]。3．CMV視網(wǎng)膜炎：CMV視網(wǎng)膜炎的臨床表現(xiàn)包括飛蚊征、視物模糊、視力下降、畏光、視野缺損等，診斷主要依賴眼底鏡檢查，如發(fā)現(xiàn)出血和黃白色壞死灶混雜而成的典型"番茄炒雞蛋"樣表現(xiàn)，即可確診[43]。如無條件進(jìn)行眼底鏡檢查，也可以根據(jù)玻璃體抽取液檢出CMV-DNA進(jìn)行確診[5]。四、CMV監(jiān)測（一）移植前CMV血清學(xué)監(jiān)測供者與患者CMV血清學(xué)狀態(tài)是影響移植后CMV感染的高危因素之一，也是供者選擇的重要參考指標(biāo)。我國人群中血清CMVIgG陽性比例大于90%，提示CMV潛伏比例高，因此供、患者IgG均為陽性的情況常見。供者IgG陰性患者IgG陽性的組合在中國人群中比例較低，但仍有發(fā)生，雖不影響CMV病的發(fā)生率，但會導(dǎo)致難治性CMV感染的比例增加[44]。（二）移植后CMV病毒血癥的監(jiān)測血標(biāo)本RT-qPCR是移植后CMV病毒血癥監(jiān)測的首選方法。由于90%以上初次CMV病毒血癥發(fā)生于移植后100d內(nèi)[27]，因此在這一時期應(yīng)至少每周檢測1次CMV血癥。高危人群在移植100d后仍有較高的CMV病毒血癥風(fēng)險，其發(fā)生率可達(dá)36%~54%，因此建議在該類人群適當(dāng)延長監(jiān)測時長、縮短檢測間隔[1,2,27,45,46]。建議：①移植前檢測供、患者的CMVIgG水平以指導(dǎo)供者選擇，IgG陽性患者應(yīng)盡可能選擇IgG陽性供者，IgG陰性患者應(yīng)盡可能選擇IgG陰性供者；②RT-qPCR作為CMV病毒血癥首選的診斷方法；③移植后每周進(jìn)行1~2次CMV病毒血癥檢測，持續(xù)至移植后100d，對于高危人群建議適當(dāng)延長監(jiān)測時長、縮短檢測間隔。五、預(yù)防（一）原發(fā)性CMV感染的預(yù)防對于CMVIgG陰性患者，為了避免發(fā)生輸血傳播的原發(fā)性CMV感染，建議輸注CMV血清學(xué)陰性或去白細(xì)胞血制品[47]。（二）CMV激活預(yù)防CMV激活預(yù)防是指CMVIgG陽性患者在診斷CMV病毒血癥前應(yīng)用抗CMV藥物以防止CMV激活。更昔洛韋曾被用于移植后CMV預(yù)防，但因其嚴(yán)重骨髓抑制，目前臨床應(yīng)用較少。近期發(fā)表的隨機(jī)對照研究顯示，移植后28d內(nèi)至100d使用來特莫韋進(jìn)行預(yù)防能有效減少CMV激活，因此來特莫韋也獲得國際指南的推薦[48]。但從性價比考慮，國外有中心將來特莫韋用于高?；颊撸▎伪缎鸵浦病⒛氀煅杉?xì)胞移植、接受ATG預(yù)處理等）的CMV激活預(yù)防[2]。我國目前尚無來特莫韋用于預(yù)防的報道，相關(guān)研究有待開展。（三）預(yù)防的啟動時機(jī)和療程國際指南建議CMV激活預(yù)防應(yīng)從移植后28d內(nèi)啟動，持續(xù)至移植后100d[2]。對于高危人群，特別是急慢性GVHD患者，可考慮適當(dāng)延長療程或重新啟動CMV激活預(yù)防，應(yīng)用至免疫抑制劑減量[49,50]。建議：①對于CMVIgG陰性患者，優(yōu)先選用CMV血清學(xué)陰性或去白細(xì)胞的血制品；②對于CMVIgG陽性患者可在高危人群中使用來特莫韋預(yù)防，移植后28d內(nèi)啟動，持續(xù)至移植后100d，也可根據(jù)患者免疫重建狀況酌情調(diào)整預(yù)防療程。六、CMV病毒血癥的治療為預(yù)防CMV病發(fā)生而實施的針對CMV病毒血癥的治療，稱為搶先治療。（一）一線治療更昔洛韋和膦甲酸鈉均為一線藥物，后者適用于血細(xì)胞減少的患者[51]。纈更昔洛韋也可考慮作為一線治療的選擇，治療有效率為56.0%~91.4%，但不適合用于口服吸收困難的患者[52,53,54]。（二）二線治療難治性CMV血癥的治療稱為二線治療，可選擇一線方案中未使用的抗CMV藥物進(jìn)行單藥或聯(lián)合治療，也可加用細(xì)胞毒性T細(xì)胞。研究顯示加用細(xì)胞毒性T細(xì)胞（包括CMV特異性T細(xì)胞）治療有效率可達(dá)60%~90%[55,56,57]。我國相關(guān)研究顯示，CMV特異性T細(xì)胞治療4、6周CMV轉(zhuǎn)陰率分別為76.8%、89.5%[58]。靜脈注射免疫球蛋白用于難治性CMV感染的療效尚存爭議[3]。（三）治療啟動時機(jī)一旦檢出CMV血癥陽性，原則上需積極干預(yù)，但治療啟動閾值在各中心之間差異較大[59]。近年來發(fā)現(xiàn)部分CMV病患者前期并無CMV血癥或診斷時不伴CMV血癥，這給CMV治療啟動閾值的設(shè)定提出了挑戰(zhàn)[26]。臨床工作中可結(jié)合患者具體情況選擇治療啟動時機(jī)，如一周內(nèi)連續(xù)2次檢測陽性或單次檢測高拷貝水平。（四）治療停藥時機(jī)我國多數(shù)中心采用連續(xù)2次CMV-DNA檢測陰性或連續(xù)2次檢測均低于搶先治療啟動閾值作為停藥指標(biāo)[11,18,26,60]。在歐洲，這一標(biāo)準(zhǔn)也得到了多數(shù)中心和相關(guān)指南的推薦，并規(guī)定2次檢測應(yīng)至少間隔3~4d[4,59]。基于我國臨床診療的現(xiàn)狀，建議連續(xù)2次檢測（每周2次）CMV-DNA均為陰性或低于搶先治療閾值作為停藥標(biāo)準(zhǔn)。建議：①更昔洛韋或膦甲酸鈉可作為搶先治療的一線藥物，纈更昔洛韋也可考慮用于一線治療；②二線治療可選擇一線未使用的抗CMV藥物進(jìn)行單藥或聯(lián)合治療，可加用CMV特異性T細(xì)胞；③一旦檢出CMV血癥陽性，原則上需積極干預(yù)，啟動搶先治療的閾值可根據(jù)患者具體情況和各單位所采用的檢測方法進(jìn)行調(diào)整；④連續(xù)2次檢測（每周2次的頻率）CMV-DNA陰性或低于搶先治療閾值作為搶先治療的停藥標(biāo)準(zhǔn)。七、CMV病的治療（一）CMV肺炎更昔洛韋單藥治療作為一線方案，膦甲酸鈉作為更昔洛韋不耐受時的替代，也有學(xué)者采用更昔洛韋聯(lián)合膦甲酸鈉作為二線治療方案[1,36,61,62]。加用靜脈注射免疫球蛋白和糖皮質(zhì)激素是否能夠帶來獲益仍然存在爭議[61]。（二）CMV視網(wǎng)膜炎通常采用玻璃體內(nèi)注射更昔洛韋聯(lián)合全身抗CMV治療的策略[63]。建議邀請有經(jīng)驗的眼科醫(yī)師進(jìn)行評估及局部治療。（三）CMV腦炎CMV腦炎最常采用更昔洛韋聯(lián)合膦甲酸鈉治療，其次為更昔洛韋或膦甲酸鈉單藥治療[64]。由于現(xiàn)有抗CMV藥物在腦脊液中的濃度僅為血清的24%~67%，且更昔洛韋與膦甲酸鈉在體外具有一定的協(xié)同作用，因此聯(lián)合治療可能是更佳選擇[64,65]。也有研究者采用CMV特異性T細(xì)胞成功治療難治性CMV腦炎[65,66]。（四）其他類型CMV病針對其他類型CMV病的研究較少，可參照CMV肺炎的建議進(jìn)行治療。建議：①CMV肺炎：更昔洛韋作為CMV肺炎的一線治療選擇，膦甲酸鈉作為替代，更昔洛韋聯(lián)合膦甲酸鈉作為二線方案；②CMV視網(wǎng)膜炎：玻璃體內(nèi)注射更昔洛韋聯(lián)合全身抗CMV治療為一線方案；③CMV腦炎：更昔洛韋聯(lián)合膦甲酸鈉作為治療CMV腦炎的一線選擇，難治性CMV腦炎患者可加用CMV特異性T細(xì)胞。八、結(jié)語CMV感染是嚴(yán)重影響造血干細(xì)胞移植患者預(yù)后的重要合并癥。本共識的發(fā)表應(yīng)有助于提高國內(nèi)CMV感染的診療水平，進(jìn)而改善該類患者的預(yù)后。隨著新藥研發(fā)以及臨床研究的深入，未來將會有更多的治療方法問世并推動本共識的持續(xù)更新。引自：中華血液學(xué)雜志,2022,43(8)?:617-623.DOI:10.3760/cma.j.issn.0253-2727.2022.08.0012023年11月12日190
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呂平主任醫(yī)師 武漢協(xié)和醫(yī)院 血管外科 話說CART細(xì)胞治療基因工程突破助其成為醫(yī)學(xué)進(jìn)步前沿CART細(xì)胞療法嵌合抗原受體(CAR)T細(xì)胞療法通過將人體的T淋巴細(xì)胞或T細(xì)胞變成更有效的抗癌機(jī)器來治療某些癌癥。雖然研究人員仍在收集長期數(shù)據(jù)，但CART細(xì)胞療法已被證明是治療某些血液癌癥的一種非常有效的方法。T細(xì)胞是免疫系統(tǒng)中的白細(xì)胞。免疫系統(tǒng)通過追蹤一種叫做抗原的蛋白質(zhì)來監(jiān)測身體的入侵者，包括癌癥(也包括感染或其他異常細(xì)胞)。抗原位于入侵細(xì)胞的表面。T細(xì)胞有自己的蛋白質(zhì)，叫做受體。受體就像電腦上的殺毒軟件。當(dāng)T細(xì)胞保安團(tuán)隊感知到入侵者的抗原時，它們會用自己的受體抓住并阻止入侵者。不僅如此，T細(xì)胞還能殺死入侵者。但是入侵者抗原有自己的保護(hù)方式。它們可以偽裝自己來躲避T細(xì)胞。CART細(xì)胞療法確保人體的T細(xì)胞能夠通過入侵者的抗原偽裝或防御。CART細(xì)胞療法治療哪些癌癥米國食品和藥物管理局(FDA)已經(jīng)批準(zhǔn)了幾種CART細(xì)胞療法，用于對化療和其他治療無反應(yīng)的某些血液癌癥患者。這種療法也用于治療其他治療成功后復(fù)發(fā)的血癌患者。CART細(xì)胞療法是通過稱為風(fēng)險評估和緩解策略(REMS)的特殊項目提供的。以下是目前使用CART細(xì)胞療法治療的癌癥的信息:急性B淋巴細(xì)胞白血病(ALL)這種癌癥會影響在骨髓中生長的未成熟的B淋巴細(xì)胞或白細(xì)胞。治療通常采用化療和骨髓移植。FDA批準(zhǔn)的CAR-T細(xì)胞療法包括:Tisagenlecleucel。品牌名稱:Kymriah。這種藥物用于治療患有ALL的兒童和年輕人。Brexucabtageneautoleucel。B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤包括彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤(DLBCL)、濾泡性淋巴瘤合并DLBCL和高級別B細(xì)胞淋巴瘤。醫(yī)師通常采用化療、單克隆抗體和干細(xì)胞移植治療這些疾病。FDA批準(zhǔn)的CAR-T細(xì)胞療法包括:Tisagenlecleucel。AxicabtageneCiloleucel。品牌名稱:Yescarta。Lisocabtagenemaraleucel。品牌名稱:Breyanzi。原發(fā)性縱隔大B細(xì)胞淋巴瘤。FDA批準(zhǔn)的CAR-T細(xì)胞療法包括:Axicabtageneciloleucel。套細(xì)胞淋巴瘤這是一種起源于B淋巴細(xì)胞的非霍奇金淋巴瘤。醫(yī)生通常采用化療和干細(xì)胞移植治療。FDA批準(zhǔn)的CAR-T細(xì)胞療法包括:Brexucabtageneautoleucel(Tecartus)。多發(fā)性骨髓瘤這是漿細(xì)胞的癌癥，也就是產(chǎn)生抗體的細(xì)胞。醫(yī)療保健提供者通過化療、靶向治療或干細(xì)胞移植來治療這種情況。FDA批準(zhǔn)的CAR-T細(xì)胞療法包括:Idecabtagenevicleucel。品牌名稱:Abecma。Ciltacabtageneautoleucel。研究人員正在研究CART細(xì)胞療法是否可以幫助患有其他癌癥的人，如乳腺癌、腦癌和肺癌。CART細(xì)胞療法是一種相對較新的治療方法。截至2019年，有130家米國醫(yī)療中心被授權(quán)提供這種服務(wù)。這些中心總共用CAR-T細(xì)胞療法治療了不到2000人。風(fēng)險/收益醫(yī)療保健提供者和監(jiān)管機(jī)構(gòu)在每個病例的基礎(chǔ)上評估CART細(xì)胞療法。一般而言，米國FDA批準(zhǔn)這些療法的前提是，臨床試驗表明，與以往的療法相比，這些療法在治療特定癌癥方面取得了顯著成功。CART細(xì)胞療法并不完美。有時，CART細(xì)胞療法并不能像預(yù)期的那樣殺死癌細(xì)胞。有時，治療有效，但癌癥又復(fù)發(fā)了。CART細(xì)胞療法可能無效的一些原因包括:CART細(xì)胞是具有新的遺傳指令的T細(xì)胞，因此它們制造嵌合抗原受體(CAR)和分子。新的受體需要被激活或啟動，以便T細(xì)胞找到并殺死癌癥。當(dāng)這種情況不發(fā)生時，CART細(xì)胞就不能工作。一旦它們進(jìn)入人的身體，CART細(xì)胞就會繁殖。如果不這樣做，它們可能就無法找到并殺死足夠多的癌細(xì)胞來阻止癌細(xì)胞擴(kuò)散。有時，CART細(xì)胞只是停止殺傷癌細(xì)胞。當(dāng)這種情況發(fā)生時，它被稱為T細(xì)胞耗竭。研究人員認(rèn)為，T細(xì)胞耗竭可能與一種叫做轉(zhuǎn)錄因子的蛋白質(zhì)有關(guān)，這種蛋白質(zhì)可以幫助啟動和關(guān)閉基因。癌細(xì)胞會改變或突變，失去CART細(xì)胞創(chuàng)建時要尋找的抗原。CART細(xì)胞療法常見的副作用與大多數(shù)癌癥治療一樣，CART細(xì)胞療法也有副作用，有時可能導(dǎo)致嚴(yán)重的危及生命的問題。兩種最常見的副作用是細(xì)胞因子釋放綜合征和神經(jīng)系統(tǒng)問題。細(xì)胞因子釋放綜合征細(xì)胞因子釋放綜合征(CRS)可能發(fā)生在接受CART細(xì)胞后，它們開始增殖并攻擊癌細(xì)胞。細(xì)胞因子是激發(fā)免疫系統(tǒng)的化學(xué)物質(zhì)。當(dāng)體內(nèi)的CART細(xì)胞開始工作時，免疫系統(tǒng)可能會做出反應(yīng)，釋放大量的細(xì)胞因子到血液中。CRS多發(fā)生在治療后1~2周。細(xì)胞因子釋放綜合征的癥狀CRS癥狀包括:頭痛。高燒和發(fā)冷。惡心、嘔吐和腹瀉。頭暈。感覺很累。心率快。CART細(xì)胞療法會出現(xiàn)的神經(jīng)系統(tǒng)問題CART細(xì)胞療法會影響神經(jīng)系統(tǒng)，導(dǎo)致在治療后的最初幾周內(nèi)出現(xiàn)癥狀。一些癥狀會影響駕駛或操作機(jī)械的能力，所以應(yīng)該計劃在治療后的八周內(nèi)避免這些活動。神經(jīng)系統(tǒng)癥狀包括:頭疼感到困惑或激動。說話有困難。癲癇發(fā)作。顫抖或抽搐。平衡問題。附：基因工程突破推動細(xì)胞療法成為醫(yī)學(xué)進(jìn)步前沿早期的細(xì)胞療法依賴于非工程細(xì)胞，由于輸入的細(xì)胞被快速清除或效應(yīng)細(xì)胞和靶細(xì)胞之間無效的相互作用，往往顯示出較低的治療效果。通過非病毒基因遞送技術(shù)和精準(zhǔn)基因編輯工具(如CRISPR、堿基編輯和引導(dǎo)編輯[primeediting])的最新進(jìn)展，這些治療方面的許多缺點已得到解決?，F(xiàn)在，研究者可以通過引入表達(dá)抗原特異性受體的基因來設(shè)計免疫細(xì)胞靶向腫瘤，還可以通過敲除編碼檢查點抑制劑或非自身HLA分子的基因來提高治療效力。還可以糾正致病突變，或增強干細(xì)胞的細(xì)胞修復(fù)能力，用于再生醫(yī)學(xué)應(yīng)用。電穿孔技術(shù)電穿孔是一種通過電脈沖的短暫應(yīng)用對細(xì)胞膜產(chǎn)生暫時擾動的技術(shù)。電穿孔有多種應(yīng)用，但在細(xì)胞治療中，電穿孔主要用于將遺傳物質(zhì)和其他分子導(dǎo)入細(xì)胞。電穿孔是非常強大的，因為它兼容廣泛的細(xì)胞類型和負(fù)載劑，它能夠復(fù)雜的操作細(xì)胞功能，并提供了比其他轉(zhuǎn)染方法更大的可擴(kuò)展性和一致性。此外，通過適當(dāng)?shù)膬x器，該技術(shù)提供了監(jiān)管依從性，并且可以在對患者細(xì)胞活力影響最小的情況下用于臨床。電穿孔在細(xì)胞工程治療中的作用電穿孔可以將由核酸組成的基因序列引入細(xì)胞，產(chǎn)生增強或改善細(xì)胞功能的蛋白質(zhì)?；蛘?，可以使用CRISPR和其他基因編輯技術(shù)引入分子來刪除或改變內(nèi)源性遺傳序列?；蚓庉嫷囊恍?yīng)用包括糾正導(dǎo)致疾病的突變或阻止抑制免疫細(xì)胞活性的蛋白質(zhì)的表達(dá)。MaxCyte電穿孔技術(shù)MaxCyte電穿孔技術(shù)提供了病毒載體基因遞送的替代方案，而病毒載體的制造成本較高，并且存在與隨機(jī)基因組整合和對病毒成分的潛在免疫反應(yīng)相關(guān)的挑戰(zhàn)。與其他只兼容有限范圍的細(xì)胞和負(fù)載劑的轉(zhuǎn)染技術(shù)相比，MaxCyte電穿孔促進(jìn)了復(fù)雜的細(xì)胞工程策略，其基礎(chǔ)是將大分子和分子組合引入廣泛的原代細(xì)胞類型，包括血細(xì)胞和干細(xì)胞。MaxCyte的電穿孔平臺提供了真正無縫的過程可擴(kuò)展性。在研究實驗室中使用幾百萬個細(xì)胞產(chǎn)生的結(jié)果可以轉(zhuǎn)化到使用數(shù)十億個細(xì)胞的臨床中，而無需進(jìn)行復(fù)雜的重新優(yōu)化研究。電穿孔使各種基因載荷高效遞送到細(xì)胞中電穿孔的一個主要優(yōu)點是它允許用戶通過改變電穿孔方案和滴定加載劑濃度來控制所需的轉(zhuǎn)染效率和細(xì)胞活力水平。此外，與基于試劑的轉(zhuǎn)染方法相比，電穿孔在不到一秒的時間內(nèi)進(jìn)行，因此轉(zhuǎn)染的時間可以控制。這對于長時間暴露于裝載劑或轉(zhuǎn)染試劑可能產(chǎn)生不期望的生物學(xué)后果的應(yīng)用是重要的。細(xì)胞工程背景中，電穿孔相比其他轉(zhuǎn)染技術(shù)(如病毒載體和脂質(zhì)囊泡)的優(yōu)勢電穿孔允許同時引入多種類型的分子，包括核糖核蛋白(RNPs)、大分子DNA、信使RNA和較小的寡核苷酸或siRNAs。其他轉(zhuǎn)染技術(shù)(包括脂質(zhì)囊泡)通常不能提供這種多功能性，脂質(zhì)囊泡的配制通常只能適應(yīng)特定類別的載藥劑。電穿孔與病毒載體相比有幾個優(yōu)勢，這些優(yōu)勢受到制造成本高、對基因組整合缺乏控制和潛在免疫原性的影響。流動電穿孔技術(shù)傳統(tǒng)電穿孔被稱為靜態(tài)電穿孔，因為大多數(shù)電穿孔儀器在轉(zhuǎn)染過程中不允許細(xì)胞進(jìn)出電穿孔室，限制了一次可以處理的細(xì)胞數(shù)量。相比之下，流動電穿孔(flowelectroporation)可以在一次運行中轉(zhuǎn)染數(shù)十億細(xì)胞，基于一個過程，采用逐步和溫和地將較小的部分拉入電穿孔室。所有的部分都進(jìn)行相同的處理，并且在操作結(jié)束時將它們合并到一個一致的批處理中。細(xì)胞的運動完全由儀器的軟件和硬件控制。與靜態(tài)電穿孔相比，自動化細(xì)胞移動提供了更大的可伸縮性和過程標(biāo)準(zhǔn)化。此外，通過MaxCyte的流動電穿孔技術(shù)，通過泵入空氣實現(xiàn)的溫和負(fù)壓將細(xì)胞吸入室內(nèi)。這樣，細(xì)胞就不會暴露在蠕動泵壓縮的剪切應(yīng)力中，從而保持了較高的細(xì)胞活力。流動電穿孔技術(shù)是使細(xì)胞療法的生產(chǎn)流程化MaxCyte的流動電穿孔技術(shù)可以一次性轉(zhuǎn)染數(shù)十億個細(xì)胞，從而實現(xiàn)自體和同種異體細(xì)胞療法的制造。此外，MaxCyte的電穿孔儀器可以集成到一個完全封閉的、符合GMP(藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范)的細(xì)胞工程工作流程中。這兩個優(yōu)點，可擴(kuò)展性和封閉的工作流程集成，克服了傳統(tǒng)的靜態(tài)電穿孔和基于試劑的轉(zhuǎn)染方法的缺點，這些方法通常涉及多個手動操作步驟，帶來了可變性和其他誤差來源。電穿孔用于CART細(xì)胞的發(fā)展及其對治療的影響CART療法正變得越來越復(fù)雜。除了引入CAR表達(dá)盒外，CART制造通常還涉及其他細(xì)胞工程步驟，包括敲除檢查點抑制劑、內(nèi)源性受體和靶抗原的編碼基因。CAR(嵌合抗原受體)基因通常通過病毒傳遞，而基因敲除通常通過電穿孔完成。此外，通過電穿孔引入CAR基因(使用轉(zhuǎn)座子代替病毒載體或通過CRISPR介導(dǎo)的同源重組整合CAR)的趨勢越來越明顯。因此，電穿孔為患者提供了多種益處，它使治療策略能夠通過更高的效力、一致的可擴(kuò)展性和增加輸注細(xì)胞的持久性而產(chǎn)生更大的療效。自動化方案中使用MaxCyte電穿孔技術(shù)產(chǎn)生重組T細(xì)胞德國癌癥研究中心(GermanCancerResearchCenter,DKFZ)最近在自動化方案中使用了MaxCyte電穿孔來產(chǎn)生重組T細(xì)胞。DKFZ開發(fā)了一種非病毒方法來表達(dá)CAR，使用非整合的DNA載體，通過MaxCyte的電穿孔技術(shù)引入患者的T細(xì)胞。除了克服了病毒基因遞送的局限性之外，MaxCyte符合GMP的電穿孔技術(shù)為DKFZ提供了可擴(kuò)展性，與上游和下游工藝步驟的緊密連接，并改善了對工藝結(jié)果的控制。最后，DKFZ組發(fā)表的數(shù)據(jù)表明，與慢病毒CAR遞送相比，MaxCyte電穿孔對T細(xì)胞的基因表達(dá)模式產(chǎn)生的變化較少。米國團(tuán)隊使用MaxCyte電穿孔技術(shù)在臨床試驗中改善T細(xì)胞療法的關(guān)鍵發(fā)現(xiàn)和意義米國賓夕法尼亞大學(xué)(UniversityofPennsylvania)CarlJune博士團(tuán)隊的論文描述了一項首次在人類中進(jìn)行的1期臨床試驗，他們使用MaxCyte電穿孔遞送CRISPRRNPs。該試驗證明了通過MaxCyte電轉(zhuǎn)染實現(xiàn)的多重CRISPR編輯技術(shù)的可行性，以提高T細(xì)胞的治療效果，這些T細(xì)胞也經(jīng)過基因工程改造，可表達(dá)腫瘤靶向T細(xì)胞受體。通過敲除編碼內(nèi)源性T細(xì)胞受體α和β鏈以及PD-1檢查點抑制劑的基因，這些細(xì)胞顯示出更強的體外細(xì)胞殺傷活性。對幾例患者的評估表明，工程細(xì)胞具有較長的持久性，且無臨床毒性證據(jù)。米國賓夕法尼亞大學(xué)(UniversityofPennsylvania)MaxCyte電穿孔技術(shù)加速臨床應(yīng)用的創(chuàng)新研究MaxCyte電穿孔方法的一個關(guān)鍵優(yōu)勢是，相同的儀器可以用于數(shù)百萬個細(xì)胞的小規(guī)模靜態(tài)電穿孔，也可以用于數(shù)十億個細(xì)胞的臨床規(guī)模的流動電穿孔。這使得數(shù)據(jù)和方案可以從研究實驗室無縫轉(zhuǎn)化為符合GMP的臨床流程，消除了漫長的重新優(yōu)化研究的需要。此外，MaxCyte的技術(shù)最初是為臨床應(yīng)用開發(fā)的，已在數(shù)十項臨床試驗中得到驗證，用于廣泛的治療應(yīng)用。2023年10月13日114
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劉健副主任醫(yī)師 鄭大一附院 小兒內(nèi)科 下面回答這個就是這個病人說白血病移植和再障移植中的化療藥一樣不，呃怎么說呢？呃，有有一樣的藥啊，有一樣的藥，也有不一樣的藥，這個白血病移植因為要考慮到這個復(fù)發(fā)的這個問題，用的藥會比再障，跟再障相比可能會更多一些啊，白血病移植用的藥，用的這個化療藥會更多一些，相應(yīng)的可能用的藥更多一些，對孩子這個損傷或者他化療藥的這個副作用可能會更大一些，可能會更大一些，另外一個就是白血病。 它有可牽扯到后續(xù)復(fù)發(fā)的這個問題，所以它與atg用的量比在賬用的量要小，要小，當(dāng)然它也分全相和半相合，我說的這個小就是在同樣是全相合的情況下，白血病用的量比這個用的量要小，同樣是半相合的情下，還是白血病做移植，它at的量比這個用的量。 要要。 要少一些。 好，下面這個問題就是在這移植后排異。2023年06月28日74
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白血病相關(guān)科普號
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