肺腺癌與鱗癌免疫組化指標如何鑒別？非小細胞肺癌(NSCLC)占全部肺癌的80%以上，其中大多數(shù)組織學類型為腺癌(40%～50%)和鱗癌(30%)。目前NSCLC的治療策略，已經(jīng)從傳統(tǒng)的以分期為基礎(chǔ)的治療模式轉(zhuǎn)變?yōu)橐越M織學類型和基因突變?yōu)橹笇?dǎo)的個體化、精準的多學科治療模式。特別是NSCLC靶向治療的臨床應(yīng)用取決于精確的組織學亞分型，也就是一定要區(qū)分是肺腺癌還是肺鱗癌。多數(shù)情況下蘇木精-伊紅(Hematoxylin-eosin，HE)染色已足夠區(qū)別肺腺癌與鱗癌，但當腫瘤分化較差時，缺少肺腺癌或鱗癌的細胞學結(jié)構(gòu)特征，分型有時就比較困難，這時免疫組化(IHC)檢測就顯得尤為重要。區(qū)別肺腺癌與鱗癌的常用IHC標志物有肺腺癌特異性的甲狀腺轉(zhuǎn)錄因子-1(TTF-1)、新天冬氨酸蛋白酶A(NapsinA)和細胞角蛋白7(CK7)，以及肺鱗癌特異性的p63、p40和細胞角蛋白5/6(CK5/6)。但這些標志物診斷的準確性有差異，如何利用它們各自的特性，在臨床中更有效地進行鑒別診斷，需要進一步研究。一、幾種關(guān)鍵的免疫組化指標01TTF-1：TTF-1是可對甲狀腺與肺特異基因表達進行調(diào)節(jié)的蛋白，屬于核轉(zhuǎn)錄蛋白NKx2家族，主要集中在機體甲狀腺濾泡上皮及肺泡上皮。有研究顯示，TTF-1可在機體肺泡Ⅱ型細胞及細支氣管上皮細胞進行選擇性表達，同時可長期保持，因此，可將其用于該部位的腫瘤標記。02NapsinANapsinA(novelasparticproteinaseA)和p40(△Np63)是目前鑒別肺腺癌和鱗癌最常用的組合抗體之一。NapsinA陽性物質(zhì)定位于細胞質(zhì)。NapsinA是近年來發(fā)現(xiàn)的一種功能性天門冬氨酸蛋白酶，表達于Ⅱ型肺泡上皮細胞、巨噬細胞、腎小管和脾臟白髓，它參加了疏水性SP(SP-B,SP-C)前體蛋白的水解過程，起到誘導(dǎo)蛋白前體成熟、維持肺的形態(tài)和正常功能的作用。大量研究表明，NapsinA的表達和調(diào)節(jié)障礙與腫瘤的發(fā)生密切相關(guān)，其可在異型增生的II型肺泡上皮和原發(fā)性肺腺癌中特異性表達，表達程度與原發(fā)性肺癌的分化程度呈正相關(guān)，可能是提示肺腺癌患者預(yù)后較好的標志物。03CK7(Cytokeratin-7)CK7為堿性細胞角蛋白，主要在正常組織的腺上皮及移行上皮細胞中表達，在乳腺、卵巢及肺腺癌中均表現(xiàn)為陽性表達。通常情況下，非上皮來源的細胞無CK7表達，鱗狀上皮也無表達，可將其作為肺腺癌分化的客觀指標，用于鑒別腫瘤類型及判斷轉(zhuǎn)移部位腫瘤細胞的來源。有研究顯示，肺腺癌患者中CK7的表達率為95.71%。04P40是鱗癌特異性標記物：p40是p63基因編碼翻譯形成的一種蛋白，又稱△Np63，表達于正常的主支氣管黏膜基底細胞、氣管腺體的肌上皮中，無反轉(zhuǎn)錄活性，其主要功能為刺激細胞增生，阻止細胞凋亡。研究表明，p40可在肺鱗癌組織中特異性表達且特異度、靈敏度均較高，在肺腺癌中不表達，其表達情況對肺鱗癌的診斷及鑒別診斷具有重要價值。05P63＋P40組合在臨床病理實踐中，p63和p40免疫組化標記常用于肺癌的鑒別診斷。p63在20%-30%的肺腺癌中可見，而低分化癌細胞若同時表達p63和TTF1，則更可能是腺癌。對于鱗狀細胞癌，p40的靈敏度優(yōu)于p63，且其表達超過50%時有助于鱗癌的診斷，但局灶或弱陽性表達不足以確定鱗癌。CK5/6雖靈敏但非特異性，p63也不是鱗癌的專一標志。CK7在腺癌診斷中缺乏特異性，無法有效區(qū)分腺癌與鱗癌，或區(qū)分腺癌與間皮瘤。因此，在解讀免疫組化結(jié)果時，需綜合考慮多個標記物及臨床信息。二、肺腺癌與鱗癌染色鑒別診斷圖1.p40、NapsinA與TTF-1在同一肺鱗癌患者組織中的染色:①HE染色;②p40細胞核被染成清晰的棕黃色顆粒，表達強陽性，EnVision法;?③NapsinA細胞質(zhì)無著色，表達陰性，EnVision法;④TTF-1細胞核無著色，表達陰性，EnVision法圖2.p40、NapsinA與TTF-1在同一肺腺癌患者組織中的染色:①HE染色;②p40細胞核無著色，表達陰性，EnVision法;③NapsinA細胞質(zhì)被染成清晰的棕黃色顆粒，表達強陽性，EnVision法;④TTF-1細胞核被染成清晰的棕黃色顆粒，表達強陽性，EnVision法三、總結(jié)原文鏈接：https://mp.weixin.qq.com/s/mFYawQIzDurBOKlT_tDoMA

有一位年輕的女士前段時間在我這里住院，做了肺磨玻璃結(jié)節(jié)手術(shù)。她的肺磨玻璃結(jié)節(jié)直徑一厘米出頭，位置比較靠近肺邊緣，實性成分不多，我給她做了肺葉的部分切除，手術(shù)后病理顯示是一個浸潤性的肺腺癌。她看到自己的病理后，問我如果是浸潤性肺腺癌，需不需要再次做手術(shù)擴大切除？把這個肺結(jié)節(jié)所在的肺葉完整的切掉。這個問題可能有很多朋友會關(guān)心的，也就是肺磨玻璃結(jié)節(jié)手術(shù)范圍的問題。不同的醫(yī)生可能會有不同的經(jīng)驗和體會，有的就建議切除整個肺葉，有的覺得沒有必要切那么多，要保留更多的肺組織。我自己的體會，對于這種兩厘米以下的，比較靠近外周的，實性成分又比較少的肺磨玻璃結(jié)節(jié)，如果能做部分肺葉切除，是不會給大家切除整個肺葉的。二者的治療效果差不多，現(xiàn)在講究盡量往小里切，不切那么大了。

有一位患者家屬在線上問診平臺聯(lián)系到我，他的一位親戚在當?shù)蒯t(yī)院住院。他把病例資料發(fā)給我看，想聽聽我的診療計劃。從這位家屬遞交過來的資料看，這位患者肺里邊有一個占位，同時胸腔里面還有大量的積液，首先考慮像是一個晚期肺癌。家屬說這段時間自己也解了一些肺癌的治療方案，想采用靶向治療。他問我如果吃靶向藥的話，是不是還要做一些檢查來確定是肺腺癌？有些患者可以采用靶向治療，這其中要做的第一步就是確定患者的病理。肺腺癌患者能夠比對上靶向藥的概率比較高，肺鱗癌以及其他類型肺癌比對上靶向藥的概率比較低。對于肺腺癌，尤其到了中晚期基因檢測比對靶向藥的意義就比較大。針對這位患者來說，可以通過穿刺或者引流胸水送病理，先看看是不是肺腺癌，如果是肺腺癌的話再做基因檢測，比對一下靶向藥，看看能不能進行靶向治療。

有一位來自內(nèi)蒙古自治區(qū)呼倫貝爾五十六歲的女士在女兒和妹妹的陪伴下來找我看病，我看到她帶過來了三套片子。在之前，她就發(fā)現(xiàn)肺里面有多發(fā)的結(jié)節(jié)，這次復(fù)查后，她請當?shù)氐尼t(yī)生看結(jié)果。當?shù)蒯t(yī)生告訴她，你肺里的結(jié)節(jié)考慮是肺腺癌，但已經(jīng)不能手術(shù)了，只能進行保守治療。她聽醫(yī)生這么說，覺得自己已經(jīng)是晚期肺癌了，如果是早期，為什么不能手術(shù)呢？于是特地到天津來找我看病，想聽聽我的診療意見。通過仔細閱讀她的胸部CT，她肺里面有多發(fā)的結(jié)節(jié)，大部分結(jié)節(jié)都考慮是良性的，可以繼續(xù)觀察。在右肺上葉有幾個磨玻璃結(jié)節(jié)，最大的直徑九毫米，從形態(tài)來看，首先考慮是惡性的。她的磨玻璃結(jié)節(jié)是可以進行手術(shù)切除的，并且以我的經(jīng)驗，并不考慮是晚期肺癌，而是考慮是多原發(fā)的早期肺癌。聽我這樣分析，她們?nèi)齻€人說謝天謝地，還可以手術(shù)就太好了，表示要和家人再商量一下，過來進行手術(shù)。

有一位肺占位患者的家屬在線上問診平臺給我留言，患者是他的姐姐，今年不到五十歲。他說姐姐現(xiàn)在病理結(jié)果剛出來，診斷為肺腺癌，是先做基因檢測好？還是先做放化療好？我看了一下他姐姐的病理資料，從胸部CT來看，分期已經(jīng)不早了，肯定直接手術(shù)不了。他姐姐全身其他的檢查結(jié)果沒有看到，我不敢確定目前是局部晚期肺癌還是發(fā)生了其他部位的晚期肺癌，有朋友會問，這二者的治療方案會有不同嗎？肯定是有不同的。每一個肺癌患者在確診的時候都要進行全身系統(tǒng)的檢查，進行精準的臨床分期判斷。只有臨床分期判斷的準確，給出的治療方案才會效果最好。但不論是什么樣的分期，對于這種比較晚的肺腺癌患者來說，如果有條件，還是建議做基因檢測的，基因檢測的結(jié)果對于這類肺癌患者來說，是非常重要的。

我們在臨床工作中經(jīng)常會遇到很多患者問，我的這個肺上的小結(jié)節(jié)，是不是微浸潤腺癌？目前，肺微浸潤腺癌的定義主要為腫瘤有不超過5毫米的浸潤侵犯間質(zhì)的范圍。同時還需要滿足以下條件，不超過三厘米，不侵犯血管，不侵犯淋巴管，不侵犯胸膜，無腫瘤壞死，無肺泡間轉(zhuǎn)移。從胸部ct來看，微浸潤腺癌通常有以下特點。形態(tài)上多小于一公分，可以為純膜玻璃結(jié)節(jié)，也可以為混合性磨玻璃結(jié)節(jié)，其中實性成分不超過5毫米，可能有血管穿入，也可能有空泡，胸膜前拉。同原位腺癌相比，如果純磨玻璃結(jié)節(jié)ct值高于-500左右，就有可能是微浸潤腺癌。通常微浸潤腺癌術(shù)后的預(yù)后非常好，可以長期生存無復(fù)發(fā)，但是有少數(shù)患者仍然有風險，那就是有實性成分的微浸潤腺癌和緊貼胸膜的微浸潤腺癌，通常情況下實性成分越多，復(fù)發(fā)的風險就越多。對于有實性成分和貼近胸膜的結(jié)節(jié)，如果考慮微浸潤腺癌，應(yīng)該早期手術(shù)治療，可以獲得較好的治療效果。

網(wǎng)絡(luò)咨詢病例：前言：肺結(jié)節(jié)的診療為什么亂，一是因為與傳統(tǒng)肺癌混為一談，二是大量檢出肺結(jié)節(jié)是最近十幾年的事，許多醫(yī)生，包括我自己都對肺結(jié)節(jié)有個認識的過程，越是起初越以為就是傳統(tǒng)肺癌一樣的。所以早年時我們也有許多肺原位癌做了肺葉切除的。但隨著越來越多肺結(jié)節(jié)的檢出，且因為有些沒有馬上手術(shù)的隨訪并無明顯進展，從而導(dǎo)致大家對磨玻璃密度肺癌的關(guān)注與研究，并思考更小的手術(shù)范圍與更嚴格的手術(shù)適應(yīng)證。但之前時，畢竟原位腺癌也是癌，早年還在爭論切葉還是切段，以及是否要清掃淋巴結(jié)的事呢。結(jié)果2021年的病理新分類把肺原位腺癌剔除出了肺腺癌的范疇，將它與不典型增生一起稱作“腺體前驅(qū)病變”。我是一直認為對臨床上來說的意義有限，因為無法僅憑影像來區(qū)分不典型增生、原位癌、微浸潤性腺癌或浸潤性腺癌貼壁型。但有兩點：1、如果考慮是原位癌可能性大，必可再隨訪；2、保險公司可以對原位癌拒絕賠付，因為已經(jīng)不是肺癌了。其實還帶來一個影響就是：如果醫(yī)生想鼓動患者手術(shù)，再說考慮原位癌就不合適了，所以現(xiàn)在的網(wǎng)絡(luò)問診中，我發(fā)現(xiàn)越來越多結(jié)友說當?shù)蒯t(yī)生考慮是微浸潤性腺癌，建議他手術(shù)，但一看影像，是個非常淡的純磨！——考慮微浸潤性腺癌成了鼓動結(jié)友手術(shù)的新的法寶。今天分享的是其中非常典型的例子，而且是當?shù)蒯t(yī)院與省級醫(yī)院合作之舉！病史信息：基本信息：男性，44歲?。主訴：查體發(fā)現(xiàn)肺結(jié)節(jié)1個月余?，F(xiàn)病史：患者于1個月余前查體發(fā)現(xiàn)肺結(jié)節(jié)，無發(fā)熱，無胸痛胸悶，無頭暈頭痛，無腹痛腹脹，于2024.04.26就診于醫(yī)院行胸部CT檢查示腦兩肺多發(fā)磨玻璃結(jié)節(jié)，左下肺后基底段達Lung-rads4B類，微浸潤腺癌可能，建議手術(shù)干預(yù)。今為求進一步診療來診。曾就診醫(yī)院：在影聯(lián)網(wǎng)問了本省胸科醫(yī)院。希望獲得的幫助：我這結(jié)節(jié)嚴重嗎是什么性質(zhì)，CT值多少？影像展示與分析：我回復(fù)時截圖：右上葉淡磨玻璃結(jié)節(jié)，才3-4毫米許，還很小，而且密度非常低，不過輪廓較清，邊緣無膨脹性，像肺泡上皮增生。左下葉結(jié)節(jié)，輪廓稍顯模糊，鄰近有血管走行，無血管彎征，病灶中間密度稍低，結(jié)節(jié)密度很淡，僅小片狀模糊影似的。我的回復(fù)：右上葉與左下葉這兩處結(jié)節(jié)均密度很低，非常淡，而且瘤肺邊界并不是特別清晰，考慮少許肺泡上皮增生可能性大，目前沒有什么風險，可常規(guī)年度復(fù)查隨訪。不能太著急，也不必太著急干預(yù)處理。我一直強調(diào)不要管最后病理是什么，而是從影像上判斷風險如何、純不純，密度高不高，還能不能觀察。你這種不單密度低，還小，不需要過分擔心的，安心隨訪便可。意見供參考！當?shù)卣f考慮微浸潤性腺癌的左下主病灶影像連續(xù)層面展示：病灶出現(xiàn)，顯模糊。上圖層面輪廓較清，但密度很淡，似見血管走行，但靠左前方的似條狀磨玻璃密度與血管連著的到底是血管分支還是結(jié)節(jié)的一部分，其實并不確切。如果其實是血管分支，那病灶與它之間就不是空泡。病灶在此層整體邊緣顯糊，灶內(nèi)有空泡似的，瘤肺邊界欠清。邊緣不平，還是灶內(nèi)多發(fā)小空泡？鄰近血管與之緊貼，但血管無異常走行。病灶密度很低，顯糊。中間所謂空泡更像是細支氣管擴張，內(nèi)壁非常光滑且圓形。病灶邊緣區(qū)淡而模糊。上圖是當?shù)氐挠跋駡蟾?，印象是兩肺多發(fā)小結(jié)節(jié)，隨診。這很非常正常，也是合理的。結(jié)果騷操作來了！請該省級胸科醫(yī)院教授會診！下面是會診時的意見：某省胸科醫(yī)院醫(yī)生會診后給出的意見是：左下肺后基底段（結(jié)節(jié)）達Lung-rads4B類，微浸潤性腺癌可能，建議手術(shù)干預(yù)。簽名的是B醫(yī)生，后面給出了周一A主任肺結(jié)節(jié)門診，周四B主任門診。大概是團隊成員，A醫(yī)生是著名大咖，B醫(yī)生是團隊骨干成員！感悟：這個病灶會是微浸潤性腺癌嗎？當然沒有病理診斷，我也不能說百分之百必不會，但這樣的病灶已經(jīng)風險大到必得盡快手術(shù)切除干預(yù)了嗎？顯然還早著呢：1、影像不是典型的結(jié)節(jié)狀；2、邊緣與輪廓模糊不清；3、灶內(nèi)似有細支氣管擴張（更容易是細支氣管擴張伴少許周圍炎或肺泡上皮增生）；4、血管鄰近走但無牽拉影響；5、沒有實性成分，沒有銳利毛刺，沒有胸膜牽拉，沒有血管進入，沒有任何傾向風險性高的影像特點。我一直強調(diào)：肺結(jié)節(jié)是否要干預(yù)處理，不要糾結(jié)于最后病理是什么，而要看風險高低；而風險高低的最重要術(shù)前判斷依據(jù)一是隨訪有無進展，二是有沒有實性成分。只要沒有肉眼可見的影像上的實性成分，風險就是低的！何況病理也是人看的，原位還是微浸潤，不典型增生還是原位有時也在一念之間。延伸閱讀：早在2020年時，我受邀在《放射沙龍》做過一個系列的精品課，當時專門總結(jié)分析過各類良惡性肺結(jié)節(jié)與腫塊的影像特征，這是當時關(guān)于微浸潤性腺癌影像特征的分析，今天看來仍基本不太需要改變，大家有興趣的可以參考：