-
秦彥文主任醫(yī)師 北京安貞醫(yī)院 動脈硬化 脂蛋白a——LP(a)是動脈粥樣硬化、主動脈瓣狹窄等心血管疾病獨立危險因素，目前臨床上還沒有降低LP(a)水平的特效藥。大型跨國藥企積極布局降低LP(a)水平的新藥。目前，全球已有多款降LP(a)新藥進入臨床試驗階段，且這些藥物被證實可顯著降低LP(a)水平。期待降LP(a)新藥早日造福廣大患者。Lp(a)全球截點值為50mg/dL，據(jù)估算全球約14億人的Lp(a)水平超過50mg/dL。然而，運動和飲食等生活方式干預(yù)措施對Lp(a)影響較小，他汀等降低脂藥物對Lp(a)水平的降低幾乎不起作用，目前臨床上亟需降低Lp(a)的藥物。?Pelacarsen具體來說，Pelacarsen是一種ASO療法，通過降解編碼Lp(a)的mRNA以降低肝臟中Lp(a)的表達水平。該藥由Ionis發(fā)現(xiàn)，2019年諾華獲得其全球獨家開發(fā)、生產(chǎn)和商業(yè)化授權(quán)。已公布的2b期臨床試驗結(jié)果顯示：Pelacarsen可使Lp(a)降低80%，其中80mg/月的給藥劑量可使98%的患者Lp(a)水平降至50mg/dL以下。?2023年8月，諾華與Ionis在2019年的合作基礎(chǔ)之上，再次達成合作和許可協(xié)議，共同開發(fā)Pelacarsen之后的下一代Lp(a)驅(qū)動心血管疾病療法。?OlpasiranOlpasiran是一種N-乙酰半乳糖胺（GalNAc）偶聯(lián)的siRNA分子，通過降解編碼apo(a)的mRNA來阻斷LPA基因的表達，從而阻止在肝細胞中Lp(a)顆粒的組裝。2016年9月，安進從Arrowhead引進該項目。已公布的2期臨床研究OCEAN(a)-DOSE結(jié)果顯示:36周時，Olpasiran治療患者的Lp(a)水平顯著降低。其中Olpasiran10mg/12周、75mg/12周和225/12周組患者的Lp(a)水平分別降低70.5%、97.4%和101.1%（安慰劑調(diào)整后），225mg/24周組患者的Lp(a)水平降低100.5%（安慰劑調(diào)整后）。而且，Olpasiran各劑量組患者的LDL-C和載脂蛋白B（apoB）水平也顯著降低。安全性方面，Olpasiran耐受性聯(lián)合，各劑量組和安慰劑組中導(dǎo)致停藥的不良事件和嚴重不良事件發(fā)生率相似。JACC上發(fā)表的評估停用Olpasiran后Lp(a)水平恢復(fù)至基線的時間點以及長期安全性的研究結(jié)果顯示：Olpasiran可持久降低患者的Lp(a)水平。其中接受每12周一次≥75mg劑量的參與者在末次給藥后近一年內(nèi)，Lp(a)水平仍顯著降低約40%-50%。2023年6月，Olpasiran在國內(nèi)被CDE納入突破性治療品種，用于治療動脈粥樣硬化性心血管疾病成人患者，以降低冠狀動脈心臟病死亡、心肌梗死和緊急冠狀動脈血運重建的風險。?LepodisiranLepodisiran是一種長效siRNA藥物，通過GalNAc（N-乙?；陌肴樘前罚┌邢蚋渭毎?，在進入肝細胞細胞核后，通過RNA誘導(dǎo)的沉默復(fù)合體（RISC）作用，特異性降解apo(a)的mRNA，抑制apo(a)蛋白的表達，從而降低Lp(a)的合成。2018年，禮來與Dicerna達成一項全球許可和研發(fā)合作，利用后者專有的GalXCRNAi平臺開發(fā)下一代RNAi療法，重點關(guān)注心臟代謝疾病、神經(jīng)退行性疾病、疼痛領(lǐng)域潛在新療法，計劃合作目標超過10個靶標。Lepodisiran是雙方合作開發(fā)的第2款RNAi療法，已公布的首個人體研究結(jié)果顯示：與安慰劑相比，lepodisiran單次給藥可安全、強效、持久地（長達337天）降低受試者的血清Lp(a)水平，其中608mg劑量組受試者的Lp(a)水平在第48周時最大中位降幅達97%。2024年7月，Lepodisiran在國內(nèi)啟動3期臨床試驗，適應(yīng)癥為：在伴脂蛋白(a)水平升高的已診斷動脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD）或發(fā)生首次心血管事件風險升高的成年患者中評估Lepodisiran降低主要不良心血管事件（MACE）風險。?MuvalaplinMuvalaplin是一種口服給藥小分子，通過阻斷apo(a)-apoB100相互作用，同時避免與同源蛋白纖溶酶原的相互作用，抑制Lp(a)形成。2024年11月，禮來宣布Muvalaplin的2期臨床試驗取得積極結(jié)果：在第12周的主要終點中，與安慰劑組相比，Muvalaplin（10mg、60mg和240mg）可顯著降低患者的Lp(a)水平。其中通過完整Lp(a)檢測法評估，經(jīng)安慰劑調(diào)整后的Lp(a)降低幅度最高可達85.8%，通過apo(a)檢測法評估最高達到70.0%。而且，Muvalaplin還達到了所有次要終點。Muvalaplin60mg和240mg組超95%受試者的Lp(a)水平降至125納米摩爾/升以下，而安慰劑組只有6%。此外，Muvalaplin所有劑量組患者的apoB水平也有所降低。安全性方面，Muvalaplin在研究中表現(xiàn)出良好的耐受性和安全性，不良事件發(fā)生率與安慰劑組相似，大部分為輕微事件。?ZerlasiranZerlasiran是SilenceTherapeutics開發(fā)的一種siRNA藥物，通過與LPA基因結(jié)合并暫時阻斷其作用，從而達到降低Lp(a)的目的。已公布的1期臨床試驗結(jié)果顯示：在45-60天時，單次皮下給予30-600mg的Zerlasiran，可使血漿Lp(a)水平呈劑量依賴性降低且耐受性良好。在Zerlasiran皮下給藥兩次后的90天內(nèi)，患者的Lp(a)水平較基線相顯著降低99%；在201天（治療期結(jié)束）時，患者的Lp(a)水平仍較基線降低約90%。在Lp(a)水平在125nmol/L以上，且有高風險發(fā)生ASCVD事件受試中開展的2期臨床試驗ALPACAR-360結(jié)果顯示：36周時，與安慰劑組相比，Zerlasiran各劑量組的Lp(a)水平顯著降低。48周時，Zerlasiran仍可顯著降低受試者的Lp(a)水平，其中接受兩種劑量Zerlasiran患者的中位Lp(a)水平最大降幅皆約為90%或更高。安全性方面，Zerlasiran耐受性良好，各劑量組均未報告顯著安全性問題。?YS2302018YS2302018是由石藥集團AI驅(qū)動的小分子設(shè)計平臺發(fā)現(xiàn)，是一種靶向（Lp(a)的新型小分子降脂藥，數(shù)據(jù)證實其能有效阻止Lp(a)的形成。臨床前數(shù)據(jù)顯示：YS2302018在體外及動物模型中均具有優(yōu)異的藥物代謝動力學(xué)特征及更佳療效，且無嚴重的安全風險。2024年10月，阿斯利康與石藥集團達成協(xié)議，獲得YS2302018在全球的開發(fā)、制造及商業(yè)化授權(quán)。阿斯利康表示將積極開發(fā)YS2302018，除了單獨用藥，還將與口服小分子PCSK9抑制劑AZD0780聯(lián)用。2024年12月10日
865
0
3
-
湯華主任醫(yī)師 儀征市中醫(yī)院 心血管內(nèi)科 “血脂疫苗”應(yīng)用于臨床，每年只需注射2次，就能把你頑固的血脂降下來！哪些人適合應(yīng)用呢？帶您看看！咱們都知道，心血管疾病是威脅人類健康的“第一殺手”，目前穩(wěn)居全球死因第一位。我們國家心血管疾病也一直呈現(xiàn)持續(xù)上升的態(tài)勢，一直沒有出現(xiàn)拐點。資料顯示，我們國家的心血管疾病患者人數(shù)已高達3.3億，每年死亡人數(shù)中，死于心血管的占350萬。造成心血管病的根源，在于動脈粥樣硬化，而引起動脈粥樣硬化的原因，又歸結(jié)為血脂的異常，尤其是低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）的水平的升高。我國有約80%血脂異常的心血管高?；颊呷詿o法達到指南推薦的低密度脂蛋白膽固醇的目標水平。目前降脂治療的方法主要是采用“三部曲”：第一步就是他汀類藥物的應(yīng)用，尤其是高強度他汀類藥物的應(yīng)用，能使一部分患者的低密度脂蛋白膽固醇下降30-50%，但藥物的副作用比如肝損害、肌肉損傷、腎功能影響等，都限制了藥物使用的強度。第二步，在上述治療的基礎(chǔ)上，如果效果欠佳，對高?；颊週DL-C不能降低到1.8mmol/L以下，對于極高?；颊卟荒芙档偷?.4mmol/L以下，可以在他汀類治療的基礎(chǔ)上，加用依折麥布。第三步，如果仍然不能達標，那么在上述治療基礎(chǔ)上，加上新一代的降脂藥PCSK9抑制劑。所謂PCSK9，即前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素9蛋白，抑制這個蛋白，就能降低低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）。就在今年的7月2號，這款新藥已經(jīng)在海南省?？谑械囊患裔t(yī)院正式應(yīng)用于臨床，每年只需注射2次，就能達到降低LDL-C達50%以上的效果。目前這個新藥價格昂貴，不在醫(yī)保報銷范圍，還不適合廣泛使用。主要適應(yīng)于對于常規(guī)治療效果較差的心血管病極高危人群的降脂治療，已經(jīng)家族性高膽固醇血癥的患者。2021年07月13日4715
0
2
高脂血癥相關(guān)科普號
王慧敏醫(yī)生的科普號
王慧敏 主任醫(yī)師
新鄉(xiāng)市中心醫(yī)院
神經(jīng)內(nèi)科
107粉絲8.1萬閱讀
程冠昌醫(yī)生的科普號
程冠昌 主任醫(yī)師
河南大學(xué)淮河醫(yī)院
心血管內(nèi)科
21粉絲4857閱讀
趙清醫(yī)生的科普號
趙清 主任醫(yī)師
上海市第六人民醫(yī)院
心內(nèi)科
2958粉絲3.7萬閱讀