隨著城市現(xiàn)代化程度提高，生活水平的提高，生活方式及飲食結(jié)構(gòu)的改變，雞鴨魚肉等高熱量，高脂肪，高蛋白食物攝入增多，及人口老齡化進(jìn)程，結(jié)直腸癌已是我國最常見的惡性腫瘤之一，而肝臟是結(jié)直腸癌最易發(fā)生轉(zhuǎn)移的器官。大多數(shù)人可能都認(rèn)為，結(jié)直腸癌一旦發(fā)生肝轉(zhuǎn)移，已經(jīng)屬于晚期，生存時(shí)間不多，已經(jīng)沒有手術(shù)意義了，真的是這樣嗎？1. 什么是結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移？結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移就是結(jié)直腸癌通過血液系統(tǒng)轉(zhuǎn)移至肝臟并在肝臟種植生長。肝轉(zhuǎn)移瘤雖然長在肝上，但肝轉(zhuǎn)移癌不同于原發(fā)性肝癌，結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的細(xì)胞生物學(xué)行為與結(jié)直腸癌細(xì)胞一致的（這好比說，中國人移民到了美國，但還是華人血統(tǒng)）。2. 結(jié)直腸癌如果發(fā)生了肝轉(zhuǎn)移會(huì)有癥狀嘛？ 大部分結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者早期是沒有什么特殊癥狀。其實(shí)大部分患者是因?yàn)槟c道的相關(guān)癥狀進(jìn)行就診的，例如：便血、便秘、腹瀉交替等腸道的癥狀，在檢查肝臟的時(shí)候發(fā)現(xiàn)合并有肝轉(zhuǎn)移的現(xiàn)象。還有一部分患者是在結(jié)直腸癌手術(shù)后定期復(fù)查隨訪過程中發(fā)現(xiàn)了肝臟轉(zhuǎn)移病灶。但是晚期肝轉(zhuǎn)移常常會(huì)合并有肝區(qū)的疼痛、腫塊、黃疸等肝臟相關(guān)的癥狀。3. 結(jié)直腸癌為什么特別容易發(fā)生肝轉(zhuǎn)移？從解剖學(xué)角度來講，結(jié)直腸的血液主要通過門靜脈直接匯入肝臟。因此，結(jié)直腸癌細(xì)胞脫離腸道后，第一站就來到肝臟，因此最容易發(fā)生肝轉(zhuǎn)移。肝臟富含豐富的血竇，對于轉(zhuǎn)移瘤的著床生長提供了必要條件。右側(cè)特別是肝曲段結(jié)腸，毗鄰肝臟，也可以直接浸潤轉(zhuǎn)移到肝內(nèi)PART 2. 結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的檢查4. 那些檢查可以診斷結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移？臨床上，超聲、CT 和MRI都是結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移常用的診斷方法。超聲檢查是結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移較為經(jīng)濟(jì)實(shí)用的診斷方法，臨床上常用于初篩或常規(guī)術(shù)后隨訪。增強(qiáng)CT檢查是目前結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移診斷和術(shù)前分期的首選影像學(xué)檢查。目前，MRI是診斷與評價(jià)結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移最準(zhǔn)確的方法，敏感性約為91.0%～97.0%。即使對于<10 mm的病變，仍具有很高的檢出率。PART 3 結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的治療5. 結(jié)直腸癌發(fā)生了肝轉(zhuǎn)移就無法治愈了？傳統(tǒng)的觀念認(rèn)為，結(jié)直腸癌一旦發(fā)生肝轉(zhuǎn)移，已經(jīng)屬于晚期，生存時(shí)間不多，手術(shù)治療已經(jīng)不再有價(jià)值。其實(shí)，這是一個(gè)普遍存在的認(rèn)識(shí)誤區(qū)！結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的確為晚期腫瘤，但是結(jié)直腸癌與其它腫瘤不同，結(jié)直腸癌的肝轉(zhuǎn)移是一種特殊狀態(tài)，多數(shù)情況可能僅局限于肝臟，不伴有其它地方轉(zhuǎn)移。通俗地說：出現(xiàn)了肝轉(zhuǎn)移，只要手術(shù)能切除肝臟的轉(zhuǎn)移，約一半的患者可以獲得和沒有肝轉(zhuǎn)移類似的治療效果。6. 結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的治療方法有哪些？ 發(fā)現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移后，要根據(jù)肝內(nèi)轉(zhuǎn)移病灶的數(shù)量、大小、部位的不同、病人的一般身體狀況等，而采取相應(yīng)不同的治療方法。目前，MDT（多學(xué)科討論）是國際公認(rèn)的腫瘤治療模式，該治療模式整合了醫(yī)院的各個(gè)學(xué)科優(yōu)勢，每一位結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者都應(yīng)進(jìn)行多學(xué)科討論，綜合應(yīng)用手術(shù)切除、射頻消融、介入、化療、靶向、放療、免疫治療等綜合治療手段，使病人能夠獲得整體化、綜合性的治療方案，得到最佳的治療效果。7. 結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移手術(shù)切除有意義？ 目前，手術(shù)切除是國際公認(rèn)的能治愈結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的標(biāo)準(zhǔn)方法。如果單純姑息化療或?qū)ΠY支持治療，大部分患者存活不會(huì)超過1年，但如果可以通過手術(shù)切除肝轉(zhuǎn)移病灶，配合化療等綜合治療，大約有接近一半的患者能存活5年以上，而在腫瘤治療中，我們認(rèn)為存活5年就算達(dá)到了治愈標(biāo)準(zhǔn)。因此，碰到結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移，務(wù)必要找外科大夫看看，如果能手術(shù)完整切除所有病灶的話，即有可以獲得治愈的可能。8. 不能手術(shù)切除的肝轉(zhuǎn)移灶應(yīng)該怎么辦？ 對于初始不可切除的結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移，應(yīng)通過多學(xué)科團(tuán)隊(duì)對結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者進(jìn)行全面評估，個(gè)性化制定治療目標(biāo)，。應(yīng)用有效的化療，以及分子靶向藥物等綜合治療方式，最大程度地縮小瘤體或增加殘肝體積，使不可切除的肝轉(zhuǎn)移灶轉(zhuǎn)變?yōu)榭梢允中g(shù)切除，從而使獲得手術(shù)治愈的可能。9. 結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者術(shù)后還應(yīng)該注意那些事項(xiàng)呢？病人要經(jīng)過專業(yè)醫(yī)生全程管理，良好的醫(yī)從性是影響治療效果的重要因素。患者術(shù)后應(yīng)該定期回醫(yī)院規(guī)律隨訪復(fù)查，不可長期失訪，否則腫瘤進(jìn)展過快可能會(huì)導(dǎo)致錯(cuò)失治療機(jī)會(huì)。飲食方面也是患者術(shù)后最關(guān)心的問題。要進(jìn)食易消化的東西，不建議吃辛辣刺激高脂肪的食物。建議適當(dāng)多吃一些新鮮的蔬菜水果或者是果汁，需要適當(dāng)補(bǔ)充優(yōu)質(zhì)蛋白，像魚肉、蝦、雞蛋這類食物。同時(shí)，要進(jìn)行適當(dāng)?shù)倪\(yùn)動(dòng)，提高機(jī)體免疫力和抵抗力，保持積極樂觀的心理狀態(tài)，也有助于疾病的康復(fù)。

從定義來說，原發(fā)性肝癌，即肝臟本身的細(xì)胞發(fā)生了癌變，分為肝細(xì)胞性癌和肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌，而腸癌肝轉(zhuǎn)移，即癌灶原本不在肝臟，是腸道的癌細(xì)胞通過血行或淋巴轉(zhuǎn)移，“落戶”到了肝臟，并且在肝臟內(nèi)生長、繁殖，兩者的原發(fā)部位完全不同。 對于轉(zhuǎn)移性肝癌來說，不管轉(zhuǎn)移到哪里，轉(zhuǎn)移部位的病灶性質(zhì)和原發(fā)灶是一樣的，并不會(huì)因?yàn)檗D(zhuǎn)移到肝部，就是原發(fā)性肝癌。 從癥狀來說，腸癌術(shù)后肝轉(zhuǎn)移，和原發(fā)性肝癌的早期癥狀不同，但大多數(shù)原發(fā)性肝癌早期會(huì)出現(xiàn)肝區(qū)疼痛、梗阻性黃疸、腹水等。而腸癌肝轉(zhuǎn)移早期并無特異性癥狀，多數(shù)是在隨訪、復(fù)查過程中發(fā)現(xiàn)，CT/核磁會(huì)發(fā)現(xiàn)1個(gè)、2個(gè)或者多個(gè)結(jié)節(jié)或腫物，可能無明顯異常，隨著病情進(jìn)展，會(huì)出現(xiàn)厭油膩、乏力、梗阻性黃疸、血栓形成、肝功能異常、腹水等癥狀。 當(dāng)然，是否有明顯癥狀，也可肝轉(zhuǎn)移病灶大小、數(shù)目有關(guān)，如果病灶小、數(shù)量少，一般是沒有典型癥狀的，如果肝轉(zhuǎn)移病灶較大，或有彌漫性改變，或者肝轉(zhuǎn)移灶較多，就會(huì)出現(xiàn)明顯癥狀。 從影像學(xué)檢查來說，當(dāng)發(fā)現(xiàn)肝臟上有占位，是需要明確是原發(fā)長在肝上的，還是從其他部位轉(zhuǎn)移過來的，一般來說，原發(fā)性肝癌多是不規(guī)則的原發(fā)病灶，腫塊相對孤立。而轉(zhuǎn)移病灶數(shù)量較多，是多發(fā)的，多見于腸癌、胃癌、乳腺癌等，如果CT、核磁等影像學(xué)檢查，發(fā)現(xiàn)肝臟占位多發(fā)，且有明顯的牛眼征，需高度懷疑轉(zhuǎn)移性肝癌。 從治療來說，對于原發(fā)性肝癌來說，治療手段較多，需要根據(jù)發(fā)現(xiàn)早晚、患者身體狀況、肝功能等情況，綜合評估，根治治療包括手術(shù)切除、肝臟移植、射頻消融等。對于腸癌肝轉(zhuǎn)移病灶多出現(xiàn)在腸癌晚期，如果可以切除首選手術(shù)，如果不能，主要是全身化療、局部放療、靶向治療等為主，但還是要看腸癌原發(fā)灶的情況，能否手術(shù)，綜合評估后，選擇手術(shù)、放化療、靶向、免疫治療等。 腸癌肝轉(zhuǎn)移能活多久？一般來說，對于長期化療或吃中藥治療的部分腸癌患者，可能會(huì)出現(xiàn)肝損傷的情況，明確后需要保肝治療。 臨床上，腸癌肝轉(zhuǎn)移較為常見，如果肝轉(zhuǎn)移灶較小、數(shù)目較小，肝轉(zhuǎn)移灶可以完整切除，或者局部毀損，通過立體定向放療，或者消融治療，可以將腫瘤消除，此時(shí)患者存活率較高。 如果肝轉(zhuǎn)移灶較大、數(shù)目較多，無法完整切除，可以無法局部毀損，此時(shí)需要進(jìn)行轉(zhuǎn)化治療，即化療聯(lián)合靶向治療，有一部分患者可獲得手術(shù)機(jī)會(huì)，存活率會(huì)有所提高。 簡單說，腸癌肝轉(zhuǎn)移積極治療和不治療，存活時(shí)間是有很大差別的，需要綜合會(huì)診，通過結(jié)直腸外科、肝膽外科、介入科、腫瘤內(nèi)外科等聯(lián)合會(huì)診，來評估制定治療方案。

肝臟是結(jié)直腸癌血行轉(zhuǎn)移最主要的靶器官。結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移是結(jié)直腸癌治療的重點(diǎn)和難點(diǎn)之一。有15%~25%結(jié)直腸癌患者在確診時(shí)即合并有肝轉(zhuǎn)移，而另有15%~25%患者在結(jié)直腸癌原發(fā)灶根治術(shù)后可發(fā)生肝轉(zhuǎn)移。 手術(shù)完全切除肝轉(zhuǎn)移灶仍是目前治愈結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的最佳方法，故符合條件的患者均應(yīng)在適當(dāng)?shù)臅r(shí)候接受手術(shù)治療。結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者行完整手術(shù)切除后5年生存率可達(dá)到40%~58%。部分最初肝轉(zhuǎn)移灶無法切除的患者經(jīng)治療后轉(zhuǎn)化為可切除病灶時(shí)也應(yīng)適時(shí)接受手術(shù)治療。 一、結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的手術(shù)適應(yīng)癥 結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移灶是否適合手術(shù)切除的標(biāo)準(zhǔn)一直在演變，但主要應(yīng)從以下三方面來判斷（2a類證據(jù)，B級推薦）： （1）結(jié)直腸癌原發(fā)灶能夠或已經(jīng)根治性切除； （2）根據(jù)肝臟解剖學(xué)基礎(chǔ)和病灶范圍，肝轉(zhuǎn)移灶可R0切除，且要求保留足夠的功能性肝組織（肝臟殘留體積≥30%；采用三維CT、三維數(shù)字成像技術(shù)等有助于評估殘肝體積）； （3）患者全身狀況允許，沒有不可切除或毀損的肝外轉(zhuǎn)移病變，或僅為肺部結(jié)節(jié)性病灶，但不影響肝轉(zhuǎn)移灶切除決策。 隨著技術(shù)的進(jìn)步，肝轉(zhuǎn)移灶的大小、數(shù)目、部位等已不再是判斷結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者是否適宜手術(shù)的單一決定因素。此外，目前已將切緣不足1cm、可切除的肝門淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、可切除的肝外轉(zhuǎn)移病灶（包括肺、腹腔）等也納入了適宜手術(shù)切除的范疇(4類證據(jù)，C級推薦)。 二、結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的手術(shù)禁忌癥 手術(shù)禁忌癥如下（3a類證據(jù)，B級推薦）： （1）結(jié)直腸癌原發(fā)灶不能根治性切除； （2）出現(xiàn)不能切除的肝外轉(zhuǎn)移； （3）預(yù)計(jì)術(shù)后殘余肝臟體積不夠； （4）患者全身狀況欠佳而不能耐受手術(shù)。 三、結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的手術(shù)方式 肝轉(zhuǎn)移灶手術(shù)方式的選擇如下（3b類證據(jù)，B級推薦）： （1）肝轉(zhuǎn)移灶切除后至少保留3根肝靜脈中的1根且殘肝體≥40%（同時(shí)性肝切除）或殘肝體積≥30%（異時(shí)性肝切除）。轉(zhuǎn)移灶的手術(shù)切除應(yīng)符合R0原則，切緣至少大于1mm。 （2）若是局限于左半或右半肝的較大肝轉(zhuǎn)移灶且無肝硬化者，可行規(guī)則的半肝切除。 （3）建議肝轉(zhuǎn)移手術(shù)時(shí)采用術(shù)中超聲或超聲造影檢查，有助于發(fā)現(xiàn)術(shù)前影像學(xué)檢查未能診斷的肝轉(zhuǎn)移病灶。 （4）應(yīng)用門靜脈選擇性栓塞（PVE）或結(jié)扎（PVL）可使肝轉(zhuǎn)移灶切除術(shù)后預(yù)期剩余肝臟代償性增大，增加手術(shù)切除的可能性。此方法被用于預(yù)計(jì)手術(shù)切除后剩余肝臟體積不足30%的肝轉(zhuǎn)移患者。對于那些剩余肝臟體積在30%~40%，并且接受了強(qiáng)烈化療而有肝實(shí)質(zhì)損傷的患者，同樣也可從中獲益(4類證據(jù)，C級推薦)。 （5）聯(lián)合肝臟離斷和門靜脈結(jié)扎的二步肝切除術(shù)（ALPPS）可使殘留肝臟在較短時(shí)間內(nèi)明顯增大而獲得更多II期切除的機(jī)會(huì)，但此手術(shù)復(fù)雜，并發(fā)癥發(fā)生率及死亡率均高于傳統(tǒng)肝切除，故建議在嚴(yán)格選擇的患者中由經(jīng)驗(yàn)豐富的肝臟外科醫(yī)師實(shí)施。

首先，我們需要了解什么是化療、常規(guī)輔助化療和新輔助化療。化療是通過利用化療藥物殺死癌癥患者體內(nèi)的癌細(xì)胞，從而達(dá)到治愈或控制癌癥的目的。某些癌癥患者在接受根治性手術(shù)后需要接受常規(guī)輔助化療，其目的就是消滅手術(shù)過程中看不見的微小病灶并起到強(qiáng)化手術(shù)效果和預(yù)防癌癥復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移的作用。所謂新輔助化療指的是誘導(dǎo)化療，也被稱之為手術(shù)前的全身化療，其主要目的是使患者體內(nèi)的腫瘤病灶體積縮小或提前消滅看不見的轉(zhuǎn)移癌細(xì)胞，有助于改善手術(shù)前的狀態(tài)并為后續(xù)手術(shù)或放療創(chuàng)造有利的條件。 對于可切除的結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者，已有兩項(xiàng)大型III期試驗(yàn)和多項(xiàng)小型II期試驗(yàn)/回顧性試驗(yàn)被進(jìn)行，從而探索新輔助療法的有效性。但是這些試驗(yàn)的新輔助療法具體策略不同，大部分?jǐn)?shù)據(jù)是回顧性所得，且這些年來手術(shù)技術(shù)在不斷進(jìn)步，以至于這些數(shù)據(jù)較難進(jìn)行統(tǒng)一解釋。 化療 在2008年，Nordlinger[1]等人對可切除的結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移新輔助治療進(jìn)行了有史以來規(guī)模最大的一項(xiàng)前瞻性試驗(yàn)。這項(xiàng)III期隨機(jī)對照試驗(yàn)納入了364名患者，其中部分患者可切除轉(zhuǎn)移灶數(shù)目達(dá)4個(gè)，他們將單獨(dú)手術(shù)治療與手術(shù)聯(lián)合FOLFOX4化療進(jìn)行了比較（6輪新輔助治療及6輪輔助性治療）。 對于新輔助治療的總體應(yīng)答率為34%（完全性應(yīng)答占3%，部分性應(yīng)答占40%，疾病穩(wěn)定占38%，疾病進(jìn)展占7%）。切除率并沒有被新輔助治療所影響，83%的患者在新輔助治療后成功行手術(shù)切除，而單獨(dú)行手術(shù)治療的患者中也有84%成功切除。在化療組中，術(shù)后并發(fā)癥明顯升高（25% vs 16%，包括肝衰竭、膽瘺以及感染）。但死亡情況無差別。 但是新輔助治療的應(yīng)用也意味著高達(dá)三分之一的患者無法完成整個(gè)輔助性化療流程（80/115：70%完成了6輪術(shù)后化療）。未完成輔助治療的最常見原因包括：患者選擇放棄，圍手術(shù)期的并發(fā)癥，術(shù)前化療導(dǎo)致的毒性，以及疾病的進(jìn)展。 Nordlinger等人在2013年又發(fā)表了新的成果[2]，此時(shí)，他們已進(jìn)行了8.5年隨訪。成果顯示，新輔助治療可能提高5年無進(jìn)展生存率（38% vs 30%，P=0.068）。在新輔助治療組中，平均總體生存期為61.3個(gè)月，在單獨(dú)手術(shù)組中，為54.3個(gè)月。在隨訪8.5年時(shí)，新輔助治療組中59%的患者已去世，單獨(dú)手術(shù)組中63%的患者已去世。但我們需要注意，這項(xiàng)研究在統(tǒng)計(jì)學(xué)上并非有力證明新輔助治療具有總體生存優(yōu)勢，因?yàn)樵谳o助治療中也可達(dá)到這4%的絕對生存優(yōu)勢（比如MOSAIC輔助治療試驗(yàn)）。 在高級別原發(fā)性結(jié)直腸癌治療中，輔助性化療提升了總體生存效益。但肝轉(zhuǎn)移病灶切除后行輔助化療的效益暫未明確。 生物學(xué)療法 西妥昔單抗 新的EPOC研究試圖證明西妥昔單抗加入到圍手術(shù)期FOLFOX化療方案中具有一定的效益[3]。然而，他們最后發(fā)現(xiàn)，對于KRAS外顯子2野生型的可手術(shù)的結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者，化療方案中加入西妥昔單抗并聯(lián)合手術(shù)治療將縮短疾病無進(jìn)展生存期。故目前來說，西妥昔單抗的該用法并不被推薦。 在西妥昔單抗治療組中，患者更有可能發(fā)生3-4級不良事件，主要是皮疹。截至數(shù)據(jù)分析時(shí)，已有13%的新輔助化療患者和16%的西妥昔單抗治療組患者中止了他們的輔助治療。 貝伐珠單抗 貝伐珠單抗通過抑制血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）實(shí)現(xiàn)抑制血管生成，它可用于KRAS基因突變的結(jié)直腸癌患者中。它已被發(fā)現(xiàn)可在高級別轉(zhuǎn)移中產(chǎn)生治療效益，但在輔助性治療中或許無明顯作用。有2項(xiàng)研究探索了在新輔助治療中同時(shí)應(yīng)用貝伐珠單抗和化療的效果[4,5]。在BOXER的II期試驗(yàn)中，貝伐珠單抗和CAPOX方案在圍手術(shù)期用于不可切除的結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者中。他們發(fā)現(xiàn)，該治療方案的應(yīng)答率較高（客觀緩解率為78%），且有40%的患者轉(zhuǎn)化為可切除性腫瘤[6]。在15名患者中，有10名患者進(jìn)行了手術(shù)切除，其中，6名患者達(dá)到了R0切除，4名患者達(dá)到了R1切除。在剩余的患者中，1名患者繼續(xù)該方案治療，4名患者未行手術(shù)治療（其中1名是因?yàn)榧膊“l(fā)生了進(jìn)展，其余3名已達(dá)到了影像學(xué)上的完全緩解）。 還有1項(xiàng)II期試驗(yàn)納入了61名可切除的患者，并對這些患者進(jìn)行了4輪S1-奧沙利鉑聯(lián)合貝伐珠單抗的新輔助治療[7]。化療完成率為82%，客觀緩解率為68.9%。在61名患者中，57名患者進(jìn)行了手術(shù)治療，且54名患者進(jìn)行了進(jìn)一步化療。在手術(shù)治療的結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者中，87.0%患者達(dá)到了R0切除，其中，病理學(xué)上完全緩解率為13%。 總而言之，部分研究已經(jīng)證明，新輔助治療中加入貝伐珠單抗可一定程度上提高不可切除結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者的應(yīng)答率，但在總體生存率方面仍無明顯效益。 肝臟定向治療 近些年來已經(jīng)引入了新型化療傳輸機(jī)制，這一機(jī)制可能降低系統(tǒng)性新輔助治療、化療相關(guān)肝損傷引起的術(shù)后發(fā)病率。PARAGON的II期試驗(yàn)探索了經(jīng)肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)（TACE）聯(lián)合伊利替康的作用[8]。40名可切除性結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者在術(shù)前1個(gè)月接受了該方案治療。R0切除率為74%，R1切除率為26%。沒有患者行輔助性化療。中位生存期為50.9個(gè)月。該研究證實(shí)了在結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移可切除患者中，術(shù)前肝臟定向治療的可行性和安全性。 目前，還有多項(xiàng)新輔助療法正在試驗(yàn)和研究分析中。在醫(yī)學(xué)技術(shù)快速發(fā)展的今天，無效的治療方案將被陸續(xù)淘汰，同時(shí)療效顯著的方案也將經(jīng)過層層試驗(yàn)證實(shí)而被應(yīng)用于臨床治療中。 參考文獻(xiàn)： 1. Nordlinger B, et al. Perioperative chemotherapy with FOLFOX4 and surgery versus surgery alone for resectable liver metastases from colorectal cancer (EORTC Intergroup trial 40983): a randomised controlled trial. Lancet. 2008;371(9617):1007–16. 2. Nordlinger B, et al. Perioperative FOLFOX4 chemotherapy and surgery versus surgery alone for resectable liver metastases from colorectal cancer (EORTC 40983): long-term results of a randomised, controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2013;14(12):1208–15. 3. Primrose J, et al. Systemic chemotherapy with or without cetuximab in patients with resectable colorectal liver metastasis: the New EPOC randomised controlled trial. Lancet Oncol. 2014;15(6):601–11. 4. Hurwitz H, et al. Bevacizumab plus irinotecan, fluorouracil, and leucovorin for metastatic colorectal cancer. N Engl J Med. 2004;350(23):2335–42. 5. Kerr RS, et al. Adjuvant capecitabine plus bevacizumab versus capecitabine alone in patients with colorectal cancer (QUASAR 2): an open-label, randomised phase 3 trial. Lancet Oncol. 2016;17(11):1543–57. 6. Wong R, et al. A multicentre study of capecitabine, oxaliplatin plus bevacizumab as perioperative treatment of patients with poor-risk colorectal liver-only metastases not selected for upfront resection. Ann Oncol. 2011;22(9):2042–8. 7. Mukai T, et al. Phase II trial of neoadjuvant chemotherapy with S-1 and oxaliplatin plus bevacizumab for colorectal liver metastasis (N-SOG 05 trial). Jpn J Clin Oncol. 2017;47(7): 597–603. 8. Jones RP, et al. PARAGON II – a single arm multicentre phase II study of neoadjuvant therapy using irinotecan bead in patients with resectable liver metastases from colorectal cancer. Eur J Surg Oncol. 2016;42(12):1866–72.

美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南的結(jié)直腸癌部分自2004年開始第一次發(fā)布，其推薦意見每年都會(huì)根據(jù)結(jié)直腸癌領(lǐng)域的最新研究進(jìn)展進(jìn)行更新。2017年最新版的NCCN結(jié)直腸癌指南中，把可切除結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移（colorectal liver metastases，CRLM）的新輔助治療中化療聯(lián)合靶向治療的推薦，修改為僅推薦單純新輔助化療 【1】。對于可切除的CRLM，2016年歐洲臨床腫瘤學(xué)會(huì)（European Society for Medical Oncology，ESMO）指南認(rèn)為若肝切除為較為困難，或肝切除較容易但患者的臨床危險(xiǎn)因素評分為高危的患者，術(shù)前的新輔助可以采用化療加靶向治療 【2】。 目前，EMSO指南與NCCN指南在可切除的CRLM新輔助化療方案是否應(yīng)該聯(lián)合靶向藥物的推薦意見上存在分歧，那么我們在臨床實(shí)踐中對于進(jìn)行新輔助治療的患者是否應(yīng)該聯(lián)合靶向藥物呢？ 回顧性研究發(fā)現(xiàn)，攜帶基因激活突變的結(jié)直腸患者不能從抗EGFR治療中獲益，所以從2009年開始，NCCN僅推薦西妥昔單抗用于KRAS 野生型結(jié)直腸癌患者的治療。持續(xù)到2016年，NCCN 對于初始可切除CLRM的術(shù)前新輔助治療的推薦均維持在同樣的狀態(tài)，即FOLFOX／FOLFIRI±貝伐株單抗和FOLFOX／FOLFIRI±西妥昔單抗(KRAS／RAS野生型)。NEW EPOC研究是第一個(gè)針對可切結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移行新輔助靶向治療的前瞻性隨機(jī)對照研究，對照組為 手術(shù)加圍術(shù)期化療，試驗(yàn)組在化療同時(shí)再加上西妥昔單抗，其研究的主要終點(diǎn)是無進(jìn)展生存時(shí)間。研究顯示，西妥昔單抗組未帶來生存獲益。因此，New EPOC的研究者認(rèn)為，新輔助化療聯(lián)合西妥昔單抗對于可切除肝轉(zhuǎn)移的長期生存是不利的?；贜EW EPOC研究的陰性結(jié)果，2017年的NCCN指南在新輔助治療方案的選項(xiàng)中，刪除了靶向治療。但是NEW EPOC研究也存在很大的問題：兩組患者基線特征不均衡，手術(shù)質(zhì)控不佳，切緣>1cm(R0切除)者僅占30％，另外入組患者多數(shù)為低危，77％患者為1-3個(gè)轉(zhuǎn)移灶，最大徑>3cm的約占50％，CEA>30ng／ml者僅為25％。 總之，對于可切除的肝轉(zhuǎn)移的新輔助治療是否應(yīng)該聯(lián)合靶向藥物，可能還是不能一概而論。我們應(yīng)該在多學(xué)科協(xié)作的平臺(tái)上，在規(guī)范化治療原則指導(dǎo)下，結(jié)合患者的具體特點(diǎn)，為其制定更加個(gè)體化的治療策略。 圖片：來源于網(wǎng)絡(luò) 參考文獻(xiàn)： 1. NCCN. Clinical practice guidelines in oncology. Colon cancer, version 2. 2017. [EB/OL]. Fort Washington: NCCN, 2017. [2017-3-13]. http: //www.nccn.org/professionals/physician_gls/f_guidelines.asp. 2. Van Cutsem E, Cervantes A, Adam R, et al. Esmo consensus guidelines for the management of patients with metastatic colorectal cancer [J]. Ann Oncol, 2016, 27(8): 1386-1422.

經(jīng)過之前的科普，大家應(yīng)該多少了解了結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的一些知識(shí)。但是今天我們來探討一個(gè)有趣的問題，不同原發(fā)灶來源的肝轉(zhuǎn)移灶，預(yù)后也一樣嗎？ 咱們通過對一篇文章的解讀來回答這個(gè)問題。 這篇回顧性研究是由國內(nèi)鼎鼎有名的上海東方肝膽醫(yī)院肝膽外科發(fā)起，他們納入了2009 年 1 月至 2015 年 6 月之間行肝部分切除的 106 例腸癌肝轉(zhuǎn)移患者。手術(shù)指征：影像可見腫瘤均能切除，殘肝體積在 30%（肝硬化患者 40%）以上，無肝外轉(zhuǎn)移證據(jù)。患者術(shù)后接受氟尿嘧啶 - 奧沙利鉑方案化療6 個(gè)月。本組病例隨訪截止至 2019 年 6 月 30 日或死亡、失訪。 通過圖1我們可以看出，左半結(jié)腸癌的預(yù)后生存曲線明顯高于右半結(jié)腸。其中，右半結(jié)腸癌組中位生存時(shí)間 44 個(gè)月，左半結(jié)腸癌組 55 個(gè)月，兩組 OS 比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.376，P0.05）。由統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)可以得出：左半結(jié)腸癌組的術(shù)后長期生存率更高。 以上就是文章的主要研究過程及結(jié)果，下面我們根據(jù)文章的討論部分解讀一下左右原發(fā)灶導(dǎo)致預(yù)后不同的原因。 現(xiàn)代腫瘤學(xué)將結(jié)腸以結(jié)腸脾曲為界分為左半（遠(yuǎn)端）和右半（近端）結(jié)腸，左半結(jié)腸和右半結(jié)腸在胚胎起源和血供方面均略有不同。一項(xiàng)研究對3045 例結(jié)腸癌患者進(jìn)行詳細(xì)的臨床病理資料分析，發(fā)現(xiàn)右半結(jié)腸癌出現(xiàn)黏液瘤、高度微衛(wèi)星不穩(wěn)定、關(guān)鍵癌基因突變、表達(dá) b-raf 原癌基因、絲氨酸 / 蘇氨酸激酶信號(hào)通路異常等事件的概率高于左半結(jié)腸癌，而左半結(jié)腸癌出現(xiàn)染色體不穩(wěn)定、EGFR 或 HER2 基因擴(kuò)增、表皮調(diào)節(jié)素表達(dá)的概率高于右半結(jié)腸癌。 其他類似的研究發(fā)現(xiàn)右半結(jié)腸癌患者更傾向于年齡增大、腫瘤直徑增大、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移比例升高、TNM分期Ⅲ期以上比例增多、癌細(xì)胞未-低分化比例更多等特征。本研究發(fā)現(xiàn)左半結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移術(shù)后患者預(yù)后優(yōu)于右半結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移患者，且本組右半結(jié)腸癌的區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移檢出率高于左半結(jié)腸癌，也從側(cè)面印證了右半結(jié)腸癌生物學(xué)行為更為惡性。 綜上所述，從目前的研究來看，右半結(jié)腸肝轉(zhuǎn)移患者因?yàn)榛虮磉_(dá)、年齡、腫瘤大小等因素的作用，其惡性程度較左半結(jié)腸略高?；谶@一結(jié)果，我們在面對不同的患者時(shí)應(yīng)該更注重個(gè)體化方案的制定。 本文引自：施長鷹,董志濤,廖博懿,喬亮,沈偉峰,楊甲梅.不同部位結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移臨床病理特點(diǎn)及其術(shù)后預(yù)后影響因素分析[J].中華肝臟外科手術(shù)學(xué)電子雜志,2020,9(4):324-328.

隨著化療效果的提高，肝轉(zhuǎn)移灶在化療后消失（Disappearing Liver Metastases， DLM）的情況也越來越多，肝轉(zhuǎn)移灶消失定義為進(jìn)行術(shù)前化療后，肝轉(zhuǎn)移灶影像學(xué)消失，即所謂的影像學(xué)完全緩解。約10 - 25%的患者中會(huì)出現(xiàn)一個(gè)或多個(gè)CRLM化療后完全消失的情況[2]。 輔助治療效果的評判依賴于成像質(zhì)量及其可檢出性，因此，其發(fā)生率和預(yù)后在很大程度上取決于所采用的成像方式。計(jì)算機(jī)斷層掃描(CT)由于其廣泛的可用性和較低的成本，仍然是最常用的診斷和監(jiān)測CRLM的方法，而磁共振成像(MRI)、正電子發(fā)射斷層掃描(PET)和超聲成像(US)也在特定的情況下使用。每種檢測CRLM方法的不同敏感性導(dǎo)致DLM發(fā)生率不同。 除去不同影像學(xué)評估的質(zhì)量和效能的影響，臨床上用于治療CRLM的化療方案也會(huì)影響肝實(shí)質(zhì)成像，從而影響病灶的檢出。例如5-氟尿嘧啶(5-FU)和伊立替康可能導(dǎo)致肝脂肪變性，而奧沙利鉑則可能導(dǎo)致血竇充血。這意味著CRLM周圍肝臟影像學(xué)特征的改變，導(dǎo)致CT無法辨別[2]。 病灶“消失”意味著“治愈”嗎？ 影像學(xué)完全緩解并不意味著病理上的完全緩解。由于目前沒有任何術(shù)前影像學(xué)檢查具有100%靈敏度，所以還是要進(jìn)行手術(shù)探查，尤其是對存在DLM的患者。存在多發(fā)轉(zhuǎn)移的人群，如果僅部分病灶影像學(xué)消失，還是必須進(jìn)行手術(shù)探查，在可行的情況下盡可能切除殘余肝轉(zhuǎn)移灶。對于這部分特殊患者應(yīng)該進(jìn)行多學(xué)科討論(MDT)，制定詳細(xì)的治療策略。 隨著手術(shù)技術(shù)提高及理念的優(yōu)化，結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移（CRLM）患者初始被評估為可切除的病例越來越多，治療結(jié)果也越來越好。同時(shí)，研究顯示肝切除術(shù)可以顯著提高患者五年生存率，手術(shù)切除也被公認(rèn)為治療肝轉(zhuǎn)移的唯一可靠手段。 對于局限于肝轉(zhuǎn)移，但解剖上不能切除的患者，在某些情況下可以使用化療殺滅部分腫瘤，使患者從不可切除轉(zhuǎn)化為可切除狀態(tài)。此外，即使在最初評估為可切除的患者中，也可以在肝臟手術(shù)前進(jìn)行全身化療，通過更早地解決潛在的微轉(zhuǎn)移性病灶來改善預(yù)后。 術(shù)前化療使得臨床醫(yī)生能夠宏觀上把控疾病的反應(yīng)，進(jìn)一步了解患者疾病的生物學(xué)特性?？梢灶A(yù)見，腫瘤在放射學(xué)和/或組織病理學(xué)上表現(xiàn)出良好反應(yīng)的患者，生存期更長，治愈的可能性更高[3]。 參考文獻(xiàn) 1. Andre T, Boni C, Navarro M, et al. Improved overall survival with oxaliplatin, fluoroura- cil, and leucovorin as adjuvant treatment in stage II or III colon cancer in the MOSAIC trial. J Clin Oncol. 2009;27:3109–16. 2. Robinson PJ. The effects of cancer chemotherapy on liver imaging. Eur Radiol. 2009;19(7):1752–62. 3. Abdalla EK, Vauthey JN, Ellis LM, et al. Recurrence and outcomes following hepatic resection, radiofrequency ablation, and com- bined resection/ablation for colorectal liver metastases. Ann Surg. 2004;239:818–25; discus- sion 825–7.

結(jié)直腸癌是當(dāng)今世界最常見的惡性腫瘤之一，居常見腫瘤發(fā)病率的第3位。在我國，結(jié)直腸癌的發(fā)病率也逐年增長，己成為威脅我國人民健康的重要疾病之一。 絕大多數(shù)患者在診斷時(shí)因?yàn)楦蝺?nèi)廣泛轉(zhuǎn)移或是合并其他部位的轉(zhuǎn)移而已經(jīng)失去肝轉(zhuǎn)移灶手術(shù)切除的機(jī)會(huì)，僅約10％一20％的患者能接受根治性手術(shù)。 新輔助化療是指在實(shí)施局部治療方法（如手術(shù)或放療）前所做的全身化療，目的是使腫塊縮小、及早殺滅看不見的轉(zhuǎn)移細(xì)胞，以利于后續(xù)的手術(shù)、放療等治療。它能使患者從初始不可手術(shù)轉(zhuǎn)化為可手術(shù)切除，以及減少早期復(fù)發(fā)，是改善結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移患者預(yù)后的關(guān)鍵。 之前我們有文章介紹過新輔助化療的相關(guān)知識(shí)“化不可能為可能”--不可切除結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的新輔助化療，下面讓我們一起來了解一下新輔助化療的方案應(yīng)該怎么選。 理論上，對于轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌治療有效的方案均可作為新輔助化療的方案。根據(jù)患者的個(gè)體情況，新輔助化療方案可選擇奧沙利鉑聯(lián)合氟尿嘧啶的FOLFOX方案，或以伊立替康聯(lián)合氟尿嘧啶的FOLFIR方案。美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)指南一直將FOLFIRI與FOLFOX方案作為2A類推薦，但鑒于FOLFIRI方案的證據(jù)多來源于回顧性研究結(jié)果，2017年NCCN指南將FOLFIRI方案降為2B類推薦。歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)(European Society for Medical Oncology，ESMO) 指南根據(jù)EORTC 40983研究的結(jié)果，從2014年開始一直將FOLFOX方案作為唯一的推薦方案。 值得注意的是，新輔助化療的不良反應(yīng)可能會(huì)降低手術(shù)的安全性，或?qū)е罗D(zhuǎn)移癌不能被切除，降低了手術(shù)切除率。以奧沙利鉑為基礎(chǔ)的化療方案可造成肝竇血管的損傷，導(dǎo)致圍術(shù)期出血增加；而以 伊立替康為基礎(chǔ)的化療方案則可引起肝脂肪變性，嚴(yán)重者可發(fā)生脂肪變性型肝炎，出現(xiàn)肝功能損害甚至衰竭，肥胖者更易發(fā)生 [1]。發(fā)表在Annals of Surgery雜志上的一個(gè)單中心回顧性分析，納入214例結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移行肝切除的患者，67例患者進(jìn)入最終評估，其中22例患者手術(shù)前6個(gè)月內(nèi)未接受化療，另外45例患者接受全身化療，主要觀察這些患者術(shù)后死亡率、并發(fā)癥發(fā)生率、肝功能和切除后肝臟的病理情況。結(jié)果顯示，術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)主要與術(shù)前化療周期有關(guān)，術(shù)前全身化療大于6周期才會(huì)增加肝大范圍切除手術(shù)的并發(fā)癥。接受6個(gè)周期或更長周期化療的患者發(fā)生術(shù)后并發(fā)癥的比例是54％，而少于6個(gè)周期的患者為僅19％。術(shù)后未發(fā)生并發(fā)癥的患者術(shù)前平均化療了5個(gè)周期，而發(fā)生并發(fā)癥的患者平均化療了12個(gè)周期 [2]。因此，新輔助化療療程不宜超過6個(gè)周期，其間應(yīng)定期進(jìn)行評估，及時(shí)進(jìn)行手術(shù)，以盡可能降低術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率。 圖片：來源于網(wǎng)絡(luò)。 參考文獻(xiàn)： 1.Stevenson HL，Prats MM，Sasatomi E．Chemotherapy—induced Sinusoidal Injury(CSI)score：a novel histologie assessment of chemotherapy-related hepatic sinusoidal injury in patients with colorectal liver metastasis [J]．BMC Cancer,2017，17(1)：35． 2.2. Karoui M，Penna C，Amin—Hashem M，et a1．Influence of preoperative chemotherapy on the risk of major hepatectomy for colorectal liver metastases[J]．Ann Surg，2006，243(1)：1-7．