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疾?。? 庫欣綜合征
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庫欣病診治專家共識（2025）要點(diǎn)????庫欣病臨床癥狀輕重不一，累及全身，診斷和治療極具挑戰(zhàn)。近年來，庫欣病病因機(jī)制的拓展、檢查方法的更新、創(chuàng)新藥物的研發(fā)為疾病認(rèn)識和治療帶來了更多選擇。為提高庫欣病認(rèn)識，規(guī)范疾病診斷、治療和隨訪，由中華醫(yī)學(xué)會內(nèi)分泌學(xué)分會專家起草，經(jīng)討論和制定完成本庫欣病診治專家共識，旨在更好地指導(dǎo)臨床實(shí)踐，加強(qiáng)綜合管理，改善患者生活質(zhì)量。庫欣病的診斷流程庫欣病的治療目標(biāo)治療目標(biāo)包括治療原發(fā)病、實(shí)現(xiàn)皮質(zhì)醇水平正?；?、緩解體征和臨床癥狀、治療相關(guān)合并癥、保護(hù)垂體功能、提高生活質(zhì)量。對庫欣病進(jìn)行治療評估時，應(yīng)考慮高皮質(zhì)醇血癥的嚴(yán)重程度，以及是否適合接受垂體手術(shù)治療，同時還應(yīng)考慮積極控制合并癥。推薦基于多學(xué)科診療模式來控制腫瘤ACTH高分泌、降低皮質(zhì)醇水平和（或）阻斷皮質(zhì)醇的作用，最大限度減少高皮質(zhì)醇血癥帶來的有害影響。庫欣病的藥物治療????藥物治療可通過控制下丘腦-垂體的ACTH合成和分泌、抑制腎上腺糖皮質(zhì)激素的合成和分泌，以及阻斷外周糖皮質(zhì)激素的效應(yīng)等來發(fā)揮作用，可作為控制高皮質(zhì)醇血癥的有效選擇。隨著有前景藥物引入和新藥靶點(diǎn)開發(fā)，藥物治療的地位不斷提升。適用人群（1）垂體術(shù)后疾病持續(xù)或復(fù)發(fā)。（2）因高齡或嚴(yán)重合并癥導(dǎo)致高手術(shù)風(fēng)險：潛在危及生命的代謝、精神、感染、心血管或血栓栓塞合并癥。（3）手術(shù)治愈可能性低。（4）放射治療后的橋接治療。（5）垂體手術(shù)術(shù)前治療，以改善血糖和血壓并減少出血傾向。藥物選擇????個體化藥物治療策略取決于多因素，應(yīng)綜合患者特征（高皮質(zhì)醇血癥的嚴(yán)重程度、腫瘤生長控制需要）、藥物特征（起效時間、個體耐受性、潛在不良反應(yīng)）、合并癥、藥物可及性和成本等。腎上腺類固醇合成抑制劑療效好、起效快，是大多數(shù)患者的主要藥物治療選擇。對于存在垂體大腺瘤的患者，可從以垂體為靶點(diǎn)的治療中獲益。接受外周靶向治療（類固醇合成抑制劑或糖皮質(zhì)激素受體拮抗劑）的患者以及接受雙側(cè)腎上腺切除術(shù)的患者應(yīng)密切監(jiān)測垂體ACTH腫瘤是否進(jìn)展。（1）以垂體為靶點(diǎn)：即垂體靶向治療，直接靶向垂體ACTH分泌，抑制皮質(zhì)醇合成，針對腫瘤本身，縮小腫瘤體積。代表藥物針對垂體生長抑素受體和多巴胺受體，包括帕瑞肽（靶向SSTR5受體為主）和卡麥角林（靶向多巴胺受體）。對大腺瘤而言，是一線藥物治療方案，尤其是帕瑞肽單藥或聯(lián)合治療。（2）以腎上腺為靶點(diǎn)：即類固醇合成抑制劑，針對腎上腺類固醇生成，有效控制高皮質(zhì)醇血癥，但對腫瘤本身無作用，也不能使HPA軸功能恢復(fù)正常。代表藥物包括奧唑司他、酮康唑、左旋酮康唑、美替拉酮、氨魯米特、米托坦等。其中，奧唑司他于2024年獲得中國藥監(jiān)部門批準(zhǔn)用于治療成人庫欣綜合征患者，用藥對肝功能影響相對較小。（3）以外周組織為靶點(diǎn)：即糖皮質(zhì)激素受體拮抗劑，對糖皮質(zhì)激素受體有高親和力，可在受體水平拮抗糖皮質(zhì)激素的作用，阻斷皮質(zhì)醇的外周效應(yīng)和緩解癥狀，代表藥物為米非司酮。米非司酮可引起糖皮質(zhì)激素的垂體負(fù)反饋被阻斷，ACTH分泌代償性增加，皮質(zhì)醇分泌并不降低，可能出現(xiàn)垂體腫瘤進(jìn)展，尤其是大腺瘤。臨床缺乏可靠的生化標(biāo)志物來監(jiān)測皮質(zhì)醇濃度，增加了因過度治療致腎上腺功能不全的風(fēng)險，往往只能通過臨床癥狀來發(fā)現(xiàn)是否存在腎上腺功能不全。????單一藥物治療無效時，可考慮聯(lián)合不同作用機(jī)制的藥物從而對ACTH分泌產(chǎn)生額外和協(xié)同抑制作用，有利于有效控制高皮質(zhì)醇血癥，盡早達(dá)到生化緩解以減少不良事件。有研究報道，聯(lián)合使用酮康唑和美替拉酮，或聯(lián)合酮康唑和奧唑司他，以最大限度發(fā)揮腎上腺阻斷作用，或降低兩種藥物劑量。如腫瘤可見，可考慮酮康唑聯(lián)合帕瑞肽或卡麥角林，或帕瑞肽聯(lián)合卡麥角林，可能是合理的用藥組合。其他聯(lián)合用藥組合，包括卡麥角林、帕瑞肽和酮康唑，或酮康唑、美替拉酮和米托坦三聯(lián)療法。劑量滴定????應(yīng)綜合臨床獲益（如癥狀、體重、血壓、糖代謝、生活質(zhì)量改善）和生化獲益來定義藥物應(yīng)答，而使用糖皮質(zhì)激素受體阻滯劑時，僅能根據(jù)臨床獲益來定義藥物應(yīng)答。藥物治療期間需要定期監(jiān)測藥物的有效性和耐受性。（1）通常進(jìn)行24h尿游離皮質(zhì)醇和午夜皮質(zhì)醇測定來評估藥物的生化應(yīng)答（不適用于米非司酮）；如考慮藥物引起腎上腺皮質(zhì)功能不全，優(yōu)先選擇測定晨血皮質(zhì)醇。同時監(jiān)測體重、血壓、糖代謝、肌力、生活質(zhì)量等來評估臨床獲益。（2）如服用最大耐受劑量2～3個月后，24h尿皮質(zhì)醇仍持續(xù)升高時，應(yīng)考慮更換治療方法。（3）如24h尿皮質(zhì)醇降低但未恢復(fù)正?；騼H部分臨床癥狀改善時，則可考慮聯(lián)合治療。（4）如24h尿皮質(zhì)醇水平于劑量增加后仍明顯升高，建議更換治療方案。（5）接受腎上腺類固醇合成抑制劑的患者，如腫瘤進(jìn)行性生長時，宜終止藥物治療并重新評估。對于長期接受藥物治療的患者，宜定期評估可選擇的治療方案如再次垂體手術(shù)、放射治療和雙側(cè)腎上腺切除。耐受性監(jiān)測（1）啟動治療前：評估代謝指標(biāo)、肝功能（酮康唑、左旋酮康唑、米托坦和帕瑞肽）和QT間期（酮康唑、左旋酮康唑、奧唑司他、美替拉酮、帕瑞肽和米非司酮）。（2）治療期間：定期監(jiān)測血鉀和血鎂（酮康唑、左旋酮康唑、奧司唑他、美替拉酮、帕瑞肽和米非司酮）、肝功能（酮康唑、左旋酮康唑、美替拉酮和帕瑞肽）和心電圖（酮康唑、左旋酮康唑、帕瑞肽和米非司酮）；如存在腎上腺皮質(zhì)功能減退時，考慮米非司酮加用地塞米松（2～4mg），而其他藥物加用氫化可的松。（3）密切監(jiān)測：高血壓和水腫（奧唑司他、美替拉酮、米非司酮），痤瘡和多毛（美替拉酮、奧唑司他），男性性功能減退（酮康唑、左旋酮康唑），高血糖（帕瑞肽），沖動控制障礙（卡麥角林）。（4）監(jiān)測腫瘤進(jìn)展：應(yīng)用腎上腺類固醇合成抑制劑和米非司酮時，于治療啟動后第6～12個月復(fù)查ACTH和垂體MRI，之后每年復(fù)查；應(yīng)用垂體靶向藥物時，根據(jù)基線垂體腫瘤大小決定垂體MRI的復(fù)查頻率。庫欣病的手術(shù)治療經(jīng)蝶竇垂體手術(shù)???被推薦為大多數(shù)庫欣病的一線治療方法。手術(shù)緩解率為65%～90%，術(shù)后疾病持續(xù)活動狀態(tài)為3.4%～35.0%。由經(jīng)驗(yàn)豐富的垂體外科醫(yī)生進(jìn)行手術(shù)，有助于提高術(shù)后緩解率及減少并發(fā)癥的發(fā)生率，約83%微腺瘤和68%大腺瘤可獲得緩解。術(shù)后緩解與術(shù)后低水平皮質(zhì)醇、非侵襲性腺瘤、術(shù)前MRI或術(shù)中定位腫瘤、病理證實(shí)ACTH瘤、術(shù)后糖皮質(zhì)激素替代時間、神經(jīng)外科醫(yī)生經(jīng)驗(yàn)等因素有關(guān)。????Knosp主要用于評估垂體腫瘤向鞍旁區(qū)域的擴(kuò)展程度，尤其是對海綿竇的侵犯情況；Wilson-Hardy分級系統(tǒng)用于評估垂體腺瘤對蝶鞍的破壞程度（分級）和鞍外擴(kuò)展情況（分期），以指導(dǎo)臨床決策和手術(shù)規(guī)劃。????如術(shù)后緩解，應(yīng)繼續(xù)監(jiān)測復(fù)發(fā)情況；如生化證據(jù)提示術(shù)后疾病持續(xù)或復(fù)發(fā)，治療決策應(yīng)由多學(xué)科團(tuán)隊(duì)進(jìn)行，綜合垂體MRI腫瘤是否可見、病理證實(shí)垂體ACTH瘤、術(shù)前IPSS結(jié)果、腫瘤大小、侵襲性、是否存在鞍外擴(kuò)展等特征，并權(quán)衡藥物治療、再次垂體手術(shù)、放射治療或雙側(cè)腎上腺切除術(shù)等各種治療方案的作用和獲益。腎上腺切除術(shù)????雙側(cè)腎上腺切除術(shù)通常作為所有其他方案都失敗后的最后治療手段。對于嚴(yán)重高皮質(zhì)醇血癥患者，往往需要快速有效降低皮質(zhì)醇，以避免病情失控造成長期的全身性影響，雙側(cè)腎上腺切除術(shù)可能更有必要。雙側(cè)腎上腺切除術(shù)后存在永久性腎上腺皮質(zhì)功能減退癥和垂體ACTH瘤進(jìn)展風(fēng)險。Nelson綜合征由HPA軸反饋抑制喪失致垂體ACTH分泌腫瘤發(fā)生，通常發(fā)生于雙側(cè)腎上腺切除術(shù)后1～5年。因此，國內(nèi)多行單側(cè)腎上腺切除術(shù)，根據(jù)術(shù)后皮質(zhì)醇下降程度決定是否加用藥物治療，有利于控制高皮質(zhì)醇血癥同時減少腎上腺皮質(zhì)危象的發(fā)生風(fēng)險。????雙側(cè)腎上腺切除術(shù)后存需終身皮質(zhì)激素替代治療，術(shù)后需定期監(jiān)測腎上腺皮質(zhì)功能，尤其是ACTH水平；同時監(jiān)測腫瘤進(jìn)展情況，每隔12個月復(fù)查垂體MRI并根據(jù)臨床情況調(diào)整監(jiān)測頻率，如臨懷疑腫瘤進(jìn)展則有必要縮短評估周期。關(guān)注是否存在糖皮質(zhì)激素替代不足（惡心、體重減輕和低血壓）和過量替代的癥狀（高皮質(zhì)醇血癥的相關(guān)癥狀）。放射治療???適用人群：術(shù)后疾病持續(xù)或復(fù)發(fā)狀態(tài)或侵襲性腫瘤的輔助治療。對于手術(shù)高風(fēng)險或拒絕手術(shù)患者，也可作為主要治療方法。???立體定向放射治療的生化緩解率約為50%～65%，90%患者的腫瘤得到控制，于3～4年后發(fā)揮最大功效。要求腫瘤與視交叉間的距離至少為3～5mm，視交叉劑量＜8Gy，以避免治療損傷。主要不良反應(yīng)包括垂體功能減退癥（5年內(nèi)35%～60%）、視神經(jīng)病變（1%～2%）、其他顱神經(jīng)病變（2%～4%），繼發(fā)性腦腫瘤罕見。????所有接受放射治療的患者需要終身監(jiān)測垂體激素功能，包括甲狀腺功能、性激素和生長激素；同時監(jiān)測腫瘤進(jìn)展情況，包括ACTH測定和定期復(fù)查垂體MRI。鑒于放射治療起效時間通常為6個月及以上，等待起效前多需要藥物橋接治療來控制高皮質(zhì)醇增多癥。應(yīng)用降低高皮質(zhì)醇血癥藥物治療期間，每隔6～12個月停藥，以評估放射療效和疾病緩解情況。放射治療后，約2/3的患者出現(xiàn)垂體功能減退，應(yīng)至少每年檢測1次垂體功能。來源：《庫欣病診治專家共識(2025)》中華內(nèi)分泌代謝雜志,41(3),186-197.DOI：10.3760/cma.j.cn311282-20250126-00049上海市華山醫(yī)院科普號
庫欣病怎么辦？庫欣病如何治療？-2025《庫欣病診治專家共識》2025年，中華內(nèi)分泌代謝雜志，發(fā)表了《庫欣病診治專家共識》，通訊作者為王衛(wèi)慶教授（上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院內(nèi)分泌代謝病科），中華醫(yī)學(xué)會內(nèi)分泌學(xué)分會專家起草的專家共識，旨在規(guī)范庫欣病的診斷、治療和隨訪流程，提高臨床管理水平，改善患者生活質(zhì)量。我們匯總整理部分知識點(diǎn)如下：1、庫欣病定義庫欣病是由分泌促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）的垂體腺瘤引起的高皮質(zhì)醇血癥，是內(nèi)源性庫欣綜合征的最常見病因，占60%~80%。該病臨床癥狀多樣且輕重不一，診斷和治療具有挑戰(zhàn)性。2、流行病學(xué)患病率與發(fā)病率：庫欣病的匯總患病率為22例/百萬人，年發(fā)病率為0.24/10萬。瑞典全國性研究顯示，1987年至2003年庫欣病的發(fā)病率為0.16/10萬，2005年至2013年為0.20/10萬。美國健康保險數(shù)據(jù)庫顯示，2009年和2010年庫欣病的發(fā)病率分別高達(dá)0.62/10萬和0.76/10萬。國內(nèi)缺乏大規(guī)模流行病學(xué)數(shù)據(jù)。診斷年齡與性別差異：成人庫欣病的診斷年齡多在40~60歲，女性發(fā)病率是男性的5~10倍。死亡率：持續(xù)高皮質(zhì)醇血癥使庫欣病的死亡率高于普通人群。一項(xiàng)meta分析顯示，庫欣病患者的標(biāo)準(zhǔn)化死亡率為2.8，疾病活動狀態(tài)顯著高于緩解期，垂體大腺瘤高于微腺瘤。主要死因?yàn)閯用}粥樣硬化性心腦血管疾?。?3.4%）、感染（12.7%）和惡性腫瘤（10.6%）。3、發(fā)病機(jī)制腫瘤起源：大多數(shù)垂體ACTH細(xì)胞腺瘤為單克隆起源的散發(fā)性腫瘤，少數(shù)與家族性腫瘤綜合征有關(guān)?；蛲蛔儯?0%~60%的ACTH細(xì)胞腺瘤存在體細(xì)胞泛素特異性蛋白酶（USP8）基因突變，導(dǎo)致ACTH持續(xù)過度合成。USP8突變型ACTH細(xì)胞腺瘤以腫瘤較小、侵襲性低、女性突變率高、生長抑素受體5型（SSTR5）高表達(dá)為特征。此外，USP8野生型ACTH細(xì)胞腺瘤存在USP48M415I/Y和BRAFV600E基因突變，促進(jìn)腺瘤形成。4、臨床表現(xiàn)典型癥狀：滿月臉、水牛背、向心性肥胖、皮膚紫紋、多血質(zhì)、近端肌無力、脆性骨折、非創(chuàng)傷性皮膚瘀斑、與年齡不符的骨質(zhì)疏松等。年齡異質(zhì)性：年輕患者更易出現(xiàn)生殖系統(tǒng)受累、皮膚異常、多毛和抑郁狀態(tài)，而年長患者的心血管疾病、血管栓塞事件、肌無力和骨質(zhì)疏松發(fā)生率更高。與其他疾病對比：與腎上腺庫欣綜合征相比，性欲減退、月經(jīng)紊亂和多毛在庫欣病中更多見。5、篩查與診斷5.1庫欣綜合征的篩查推薦篩查人群：1.出現(xiàn)與年齡不符的癥狀者，如高血壓和骨質(zhì)疏松。2.出現(xiàn)多種和進(jìn)行性發(fā)展的典型癥狀提示庫欣綜合征可能者，如肌病、多血質(zhì)、紫紋、瘀斑、皮膚菲薄。3.身高百分位數(shù)減低而體重增加的兒童。4.合并腎上腺意外瘤者。排除醫(yī)源性庫欣綜合征：了解有無外源性糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用史，包括口服、直腸用、吸入、外用或注射劑，尤其是含有糖皮質(zhì)激素的外用軟膏、中藥甘草和關(guān)節(jié)腔內(nèi)或神經(jīng)髓鞘內(nèi)注射劑等。5.2庫欣綜合征的定性診斷推薦檢查方法：24小時尿游離皮質(zhì)醇、午夜血或唾液皮質(zhì)醇、1mg地塞米松抑制試驗(yàn)或小劑量地塞米松抑制試驗(yàn)（2mg/d×48h）。建議至少進(jìn)行上述2項(xiàng)及以上篩查試驗(yàn)，如結(jié)果異常則高度懷疑庫欣綜合征，需要進(jìn)行下一步定性和定位檢查。其他垂體腎上腺激素評估：包括甲狀腺功能、性激素、生長激素等。5.3庫欣綜合征的鑒別診斷1）假性庫欣狀態(tài)：非腫瘤性原因引起下丘腦-垂體-腎上腺（HPA）軸過度活躍，包括精神障礙、酗酒、肥胖、糖尿病、多囊卵巢綜合征、妊娠、營養(yǎng)不良、糖皮質(zhì)激素抵抗、皮質(zhì)醇結(jié)合球蛋白增加等。小劑量地塞米松抑制試驗(yàn)和去氨加壓素試驗(yàn)有助于鑒別假性庫欣狀2）周期性庫欣綜合征：少見且易被忽視，出現(xiàn)于8%~19%的庫欣綜合征患者。以庫欣病多見（＞50%），其次為異位ACTH綜合征（約25%）和腎上腺庫欣綜合征（10%）。診斷標(biāo)準(zhǔn)為皮質(zhì)醇波動性分泌存在三個高峰和兩個低谷。對疑似患者，進(jìn)行臨床隨訪和重復(fù)實(shí)驗(yàn)室檢測至關(guān)重要，有助于明確診斷和確認(rèn)激素分泌的波動周期。皮質(zhì)醇分泌的谷值期有時長達(dá)數(shù)周或數(shù)月，多次連續(xù)的午夜唾液皮質(zhì)醇測定適用于需要長期監(jiān)測的周期性庫欣綜合征患者。建議在皮質(zhì)醇分泌高峰期進(jìn)行動態(tài)試驗(yàn)和（或）巖下竇靜脈采血，避免在皮質(zhì)醇分泌谷值期進(jìn)行以減少假陰性結(jié)果的可能。5庫欣病的定位診斷(見表3)血ACTH測定：晨8:00采血，因ACTH容易降解而造成水平低下，需冰浴送檢，盡快低溫離心檢測。大劑量地塞米松抑制試驗(yàn)：48小時內(nèi)每6小時口服地塞米松2mg，于0小時和48小時測定血和（或）尿皮質(zhì)醇水平。鑒于特異性存在一定局限性，不推薦在定位診斷中單獨(dú)應(yīng)用。垂體MRI：首選垂體MRI增強(qiáng)用于腫瘤定位。應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)1.5TMRI僅能發(fā)現(xiàn)約50%微腺瘤。隨著影像學(xué)技術(shù)的發(fā)展，仍有三分之一的垂體腫瘤無法檢出。垂體MRI腫瘤不可見無法作為排除庫欣病的依據(jù)。高分辨率垂體MRI的應(yīng)用會增加垂體意外瘤的檢出率，需要結(jié)合臨床進(jìn)行鑒別。雙側(cè)巖下竇靜脈采血（BIPSS）：經(jīng)巖下靜脈竇導(dǎo)管采血測定巖下竇及外周靜脈的血ACTH濃度來確認(rèn)ACTH分泌的腫瘤來源，被認(rèn)為是診斷庫欣病的金標(biāo)準(zhǔn)。BIPSS適用于ACTH依賴性庫欣綜合征，尤其臨床、生化、影像學(xué)檢查結(jié)果不一致或難以鑒別病因時。巖下竇與外周血ACTH比值基礎(chǔ)狀態(tài)下≥2.0或去氨加壓素興奮后≥3.0時，考慮庫欣病。由于ACTH分泌呈間歇性，BIPSS聯(lián)合去氨加壓素興奮能促進(jìn)ACTH分泌，進(jìn)一步采用催乳素校正有利于減少假陰性結(jié)果。催乳素校正去氨加壓素興奮后的巖下竇/外周ACTH比值＞1.3或0.8時考慮庫欣病，＜0.7或0.6時考慮異位ACTH綜合征。雙側(cè)巖下竇ACTH比值大于1.4時認(rèn)為腺瘤偏側(cè)生長，其分側(cè)定位意義相對有限，能正確定位83%的垂體微腺瘤，而MRI僅達(dá)72%。BIPSS作為有創(chuàng)傷性檢測方法，其準(zhǔn)確性與操作者經(jīng)驗(yàn)技術(shù)有關(guān)。垂體發(fā)育不良、巖下竇血管叢異常分布或置管失敗會導(dǎo)致假陰性結(jié)果。術(shù)后嚴(yán)重并發(fā)癥如深靜脈血栓、肺栓塞、蛛網(wǎng)膜下腔出血等少見。功能影像：當(dāng)垂體MRI或BIPSS無法定位腫瘤時，正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像（PET）可作為替代方法或與垂體MRI相結(jié)合協(xié)助腫瘤定位，新型放射性示蹤劑的應(yīng)用可能有助于提供額外定位線索。68Ga-DOTATATE與生長抑素受體結(jié)合，可用于檢測異位ACTH分泌腫瘤，定位準(zhǔn)確率約為65%~75%；當(dāng)進(jìn)一步綜合18F-FDG-PET/CT掃描結(jié)果時，能定位90%異位ACTH分泌腫瘤，有助于指導(dǎo)臨床治療。鑒于慢性炎癥可能會導(dǎo)致假陽性結(jié)果，68Ga-DOTATATE掃描陽性并不能直接證實(shí)神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤為ACTH的分泌來源，仍需病理明確。靶向CXCR4的68Ga-PentixaforPET/MRI可協(xié)助定位垂體ACTH瘤，靈敏度和準(zhǔn)確度為92.7%和88.6%。此外，促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素刺激的18F-FDG、11C-蛋氨酸、18F-氟乙基-L-酪氨酸可為定位腫瘤提供額外線索。由于放射性示蹤劑的衰變時間短限制了這些技術(shù)的廣泛使用，值得注意的是，不同新型放射性示蹤劑的臨床應(yīng)用價值有待進(jìn)一步確認(rèn)。6、治療6.1治療目標(biāo)-治療原發(fā)病。-實(shí)現(xiàn)皮質(zhì)醇水平正?；?。-緩解體征和臨床癥狀。-治療相關(guān)合并癥。-保護(hù)垂體功能。-提高生活質(zhì)量。6.2藥物治療適用人群：1.垂體術(shù)后疾病持續(xù)或復(fù)發(fā)。2.因高齡或嚴(yán)重合并癥導(dǎo)致高手術(shù)風(fēng)險。3.手術(shù)治愈可能性低。4.放射治療后的橋接治療。5.垂體手術(shù)術(shù)前治療，以改善血糖和血壓并減少出血傾向。-藥物選擇：以垂體為靶點(diǎn)：直接靶向垂體ACTH分泌，抑制皮質(zhì)醇合成，針對腫瘤本身，縮小腫瘤體積。代表藥物包括帕瑞肽（靶向SSTR5受體為主）和卡麥角林（靶向多巴胺受體）。對于大腺瘤而言，是一線藥物治療方案，尤其是帕瑞肽單藥或聯(lián)合治療。-以腎上腺為靶點(diǎn)：針對腎上腺類固醇生成，有效控制高皮質(zhì)醇血癥，但對腫瘤本身無作用，也不能使HPA軸功能恢復(fù)正常。代表藥物包括奧唑司他、酮康唑、左旋酮康唑、美替拉酮、氨魯米特、米托坦等。其中，奧唑司他于2024年獲得中國藥監(jiān)部門批準(zhǔn)用于治療成人庫欣綜合征患者，用藥對肝功能影響相對較小。-以外周組織為靶點(diǎn)：對糖皮質(zhì)激素受體有高親和力，可在受體水平拮抗糖皮質(zhì)激素的作用，阻斷皮質(zhì)醇的外周效應(yīng)和緩解癥狀，代表藥物為米非司酮。米非司酮可引起糖皮質(zhì)激素的垂體負(fù)反饋被阻斷，ACTH分泌代償性增加，皮質(zhì)醇分泌并不降低，可能出現(xiàn)垂體腫瘤進(jìn)展，尤其是大腺瘤。臨床缺乏可靠的生化標(biāo)志物來監(jiān)測皮質(zhì)醇濃度，增加了因過度治療致腎上腺功能不全的風(fēng)險，往往只能通過臨床癥狀來發(fā)現(xiàn)是否存在腎上腺功能不全。-聯(lián)合治療：單一藥物治療無效時，可考慮聯(lián)合不同作用機(jī)制的藥物從而對ACTH分泌產(chǎn)生額外和協(xié)同抑制作用，有利于有效控制高皮質(zhì)醇血癥，盡早達(dá)到生化緩解以減少不良事件。有研究報道，聯(lián)合使用酮康唑和美替拉酮，或聯(lián)合酮康唑和奧唑司他，以最大限度發(fā)揮腎上腺阻斷作用，或降低兩種藥物劑量。如腫瘤可見，可考慮酮康唑聯(lián)合帕瑞肽或卡麥角林，或帕瑞肽聯(lián)合卡麥角林，可能是合理的用藥組合。其他聯(lián)合用藥組合，包括卡麥角林、帕瑞肽和酮康唑，或酮康唑、美替拉酮和米托坦三聯(lián)療法。-劑量滴定：應(yīng)綜合臨床獲益（如表型、體重、血壓、糖代謝、生活質(zhì)量改善）和生化獲益來定義藥物應(yīng)答，而使用糖皮質(zhì)激素受體阻滯劑時，僅能根據(jù)臨床獲益來定義藥物應(yīng)答。藥物治療期間需要定期監(jiān)測藥物的有效性和耐受性。-生化應(yīng)答評估：通常進(jìn)行24小時尿游離皮質(zhì)醇和午夜皮質(zhì)醇測定來評估藥物的生化應(yīng)答（不適用于米非司酮）。如考慮藥物引起腎上腺皮質(zhì)功能不全，優(yōu)先選擇測定晨血皮質(zhì)醇。同時監(jiān)測體重、血壓、糖代謝、肌力、生活質(zhì)量等來評估臨床獲益。-治療調(diào)整：如服用最大耐受劑量2~3個月后，24小時尿皮質(zhì)醇仍持續(xù)升高時，應(yīng)考慮更換治療方法。-耐受性監(jiān)測：-啟動治療前：評估代謝指標(biāo)、肝功能（酮康唑、左旋酮康唑、米托坦和帕瑞肽）和QT間期（酮康唑、左旋酮康唑、奧唑司他、美替拉酮、帕瑞肽和米非司酮）。-治療期間：定期監(jiān)測血鉀和血鎂（酮康唑、左旋酮康唑、奧司唑他、美替拉酮、帕瑞肽和米非司酮）、肝功能（酮康唑、左旋酮康唑、美替拉酮和帕瑞肽）和心電圖（酮康唑、左旋酮康唑、帕瑞肽和米非司酮）。如存在腎上腺皮質(zhì)功能減退時，考慮米非司酮加用地塞米松（2~4mg），而其他藥物加用氫化可的松。-密切監(jiān)測：高血壓和水腫（奧唑司他、美替拉酮、米非司酮）、痤瘡和多毛（美替拉酮、奧唑司他）、男性性功能減退（酮康唑、左旋酮康唑）、高血糖（帕瑞肽）、沖動控制障礙（卡麥角林）。-監(jiān)測腫瘤進(jìn)展：應(yīng)用腎上腺類固醇合成抑制劑和米非司酮時，于治療啟動后第6~12個月復(fù)查ACTH和垂體MRI，之后每年復(fù)查；應(yīng)用垂體靶向藥物時，根據(jù)基線垂體腫瘤大小決定垂體MRI的復(fù)查頻率。6.3手術(shù)治療-經(jīng)蝶竇垂體手術(shù)：被推薦為大多數(shù)庫欣病的一線治療方法。手術(shù)緩解率為65%~90%，術(shù)后疾病持續(xù)活動狀態(tài)為3.4%~35.0%。由經(jīng)驗(yàn)豐富的垂體外科醫(yī)生進(jìn)行手術(shù)，有助于提高術(shù)后緩解率及減少并發(fā)癥的發(fā)生率，約83%微腺瘤和68%大腺瘤可獲得緩解。術(shù)后緩解與術(shù)后低水平皮質(zhì)醇、非侵襲性腺瘤、術(shù)前MRI或術(shù)中定位腫瘤、病理證實(shí)ACTH瘤、術(shù)后糖皮質(zhì)激素替代時間、神經(jīng)外科醫(yī)生經(jīng)驗(yàn)等因素有關(guān)。-術(shù)后復(fù)發(fā)評估：復(fù)發(fā)定義為在最初緩解后再次出現(xiàn)高皮質(zhì)醇血癥的臨床和生化特征。經(jīng)蝶竇垂體手術(shù)5年復(fù)發(fā)率約為10%~15%，10年增至20%~25%，或每年增長約2%。已報道復(fù)發(fā)率為5%~35%，約有一半患者于術(shù)后50個月內(nèi)復(fù)發(fā)，一半出現(xiàn)于10年甚至更久以后。推薦庫欣病患者終身監(jiān)測復(fù)發(fā)情況。推薦于糖皮質(zhì)激素減量和HPA軸恢復(fù)時及之后每年進(jìn)行復(fù)發(fā)評估，或在臨床懷疑時提前評估，終身隨訪。通過測定午夜皮質(zhì)醇、1mg地塞米松抑制試驗(yàn)、24小時游離皮質(zhì)醇和去氨加壓素試驗(yàn)來評估復(fù)發(fā)，其中午夜唾液皮質(zhì)醇最敏感。復(fù)發(fā)患者通常首先表現(xiàn)為晝夜節(jié)律消失，然后糖皮質(zhì)激素負(fù)反饋受損，最后出現(xiàn)明顯的高皮質(zhì)醇血癥。對臨床懷疑復(fù)發(fā)患者，優(yōu)先進(jìn)行午夜血或唾液皮質(zhì)醇和1mg地塞米松抑制試驗(yàn)測定，而非24小時尿游離皮質(zhì)醇。此外，術(shù)后早期還可進(jìn)行去氨加壓素試驗(yàn)或地塞米松聯(lián)合去氨加壓素試驗(yàn)，有助于早期預(yù)測復(fù)發(fā)。對結(jié)果輕微異常而無高皮質(zhì)醇血癥臨床特征者，可考慮重復(fù)檢查，密切監(jiān)測確認(rèn)，同時積極治療合并癥。術(shù)后未出現(xiàn)低皮質(zhì)醇血癥（晨血皮質(zhì)醇谷值＞2μg/dL）或初次手術(shù)后出現(xiàn)延遲生化緩解患者的復(fù)發(fā)風(fēng)險顯著增加。其他預(yù)測因素包括再次手術(shù)、腫瘤直徑＞10mm、海綿竇侵犯、術(shù)后糖皮質(zhì)激素替代時長（＞1年）?？深A(yù)測侵襲性腺瘤行為的病理特征包括Ki67指數(shù)＞3%和Crooke細(xì)胞腺瘤，有助于識別復(fù)發(fā)高風(fēng)險患者。惡性和轉(zhuǎn)移極為罕見。6.4放射治療-適用人群：術(shù)后疾病持續(xù)或復(fù)發(fā)狀態(tài)或侵襲性腫瘤的輔助治療。對于手術(shù)高風(fēng)險或拒絕手術(shù)患者，也可作為主要治療方法。-療效：立體定向放射治療的生化緩解率約為50%~65%，90%患者的腫瘤得到控制，于3~4年后發(fā)揮最大功效。要求腫瘤與視交叉間的距離至少為3~5mm，視交叉劑量＜8Gy，以避免治療損傷。主要不良反應(yīng)包括垂體功能減退癥（5年內(nèi)35%~60%）、視神經(jīng)病變（1%~2%）、其他顱神經(jīng)病變（2%~4%），繼發(fā)性腦腫瘤罕見。-監(jiān)測：所有接受放射治療的患者需要終身監(jiān)測垂體激素功能，包括甲狀腺功能、性激素和生長激素；同時監(jiān)測腫瘤進(jìn)展情況，包括ACTH測定和定期復(fù)查垂體MRI。鑒于放射治療起效時間通常為6個月及以上，等待起效前多需要藥物橋接治療來控制高皮質(zhì)醇增多癥。應(yīng)用降低高皮質(zhì)醇血癥藥物治療期間，每隔6~12個月停藥，以評估放射療效和疾病緩解情況。放射治療后，約2/3的患者出現(xiàn)垂體功能減退，應(yīng)至少每年檢測1次垂體功能。7、隨訪-術(shù)后緩解評估和替代治療：-手術(shù)緩解定義：術(shù)后出現(xiàn)腎上腺功能不全且需要糖皮質(zhì)激素替代。-緩解標(biāo)準(zhǔn)：術(shù)后低水平的血清皮質(zhì)醇水平，以＜5μg/dL(＜138nmol/L)或＜2μg/dL(＜50nmol/L)作為切點(diǎn)。于術(shù)后即刻血清皮質(zhì)醇（術(shù)后第1天）或術(shù)后7~10天內(nèi)連續(xù)監(jiān)測的血清皮質(zhì)醇谷值來確定緩解。-早期預(yù)測因素：術(shù)后1周內(nèi)低水平的晨血清皮質(zhì)醇（＜2μg/dL）、24小時尿游離皮質(zhì)醇（＜20μg/24h）、ACTH水平（＜5pg/mL）或午夜唾液皮質(zhì)醇。-術(shù)后評估：術(shù)后停用糖皮質(zhì)激素狀態(tài)下，每隔6小時測定血清皮質(zhì)醇和ACTH水平直至72小時以評估緩解情況。如臨床狀態(tài)不穩(wěn)定或藥物干擾，待情況改善后于停用糖皮質(zhì)激素24小時后重新評估。緩解期患者需要同時測定垂體其他激素以明確有無垂體功能減退，及時進(jìn)行替代治療。-術(shù)后復(fù)發(fā)評估：復(fù)發(fā)定義為在最初緩解后再次出現(xiàn)高皮質(zhì)醇血癥的臨床和生化特征。經(jīng)蝶竇垂體手術(shù)5年復(fù)發(fā)率約為10%~15%，10年增至20%~25%，或每年增長約2%。已報道復(fù)發(fā)率為5%~35%，約有一半患者于術(shù)后50個月內(nèi)復(fù)發(fā)，一半出現(xiàn)于10年甚至更久以后。推薦庫欣病患者終身監(jiān)測復(fù)發(fā)情況。推薦于糖皮質(zhì)激素減量和HPA軸恢復(fù)時及之后每年進(jìn)行復(fù)發(fā)評估，或在臨床懷疑時提前評估，終身隨訪。通過測定午夜皮質(zhì)醇、1mg地塞米松抑制試驗(yàn)、24小時游離皮質(zhì)醇和去氨加壓素試驗(yàn)來評估復(fù)發(fā)，其中午夜唾液皮質(zhì)醇最敏感。8、合并癥綜合管理-合并癥：庫欣病患者往往存在多種合并癥，包括代謝綜合征（糖尿病、高脂血癥和高血壓）、骨?。ü琴|(zhì)疏松和骨折）、精神疾?。ㄖ囟纫钟簦⒀ㄋㄈ?、生長激素缺乏癥，以及感染和皮膚疾?。畀?、多毛癥和脫發(fā)）。-管理時機(jī)：合并癥的管理時機(jī)應(yīng)同時甚至早于庫欣病本身治療。-長期監(jiān)測和管理：盡管庫欣綜合征的長期緩解有助于改善合并癥，但有時無法獲得普遍治愈。長期緩解患者的高血壓治愈率為36%~75%，其患病率仍高于健康對照組；糖尿病或糖耐量受損的治愈率為56%~83%，血脂異常為23%~60%，肥胖為44%~60%，平均緩解時間為4.1~11.2年。因此，強(qiáng)調(diào)對合并癥進(jìn)行終身監(jiān)測和適當(dāng)管理，以改善健康，提升生活質(zhì)量。9、現(xiàn)狀和展望-診斷和治療挑戰(zhàn)：庫欣病臨床表現(xiàn)多樣，診斷和治療極具挑戰(zhàn)性，需要準(zhǔn)確診斷和謹(jǐn)慎選擇治療方法，并對相關(guān)合并癥進(jìn)行積極管理，以優(yōu)化療效。-多學(xué)科協(xié)作：庫欣病的定性和定位診斷往往需要綜合臨床癥狀且聯(lián)合多項(xiàng)檢查共同決策。治療最終目標(biāo)是控制皮質(zhì)醇過度分泌，防止復(fù)發(fā)，改善生活質(zhì)量。因此，強(qiáng)調(diào)原發(fā)病和相關(guān)合并癥的早診早治和長期隨訪，強(qiáng)化內(nèi)分泌科的全程管理與多學(xué)科團(tuán)隊(duì)協(xié)作，對于減少致死致殘率有著重要意義。-未來方向：不斷優(yōu)化診斷流程、尋找和鑒定疾病活動特異性的標(biāo)志物、開發(fā)耐受性更好更有效的新型藥物和積極控制高皮質(zhì)醇血癥的探索仍任重道遠(yuǎn)。吳娜醫(yī)生的科普號
庫欣病術(shù)后隨訪都要注意什么？庫欣病術(shù)后隨訪都要注意什么？前言庫欣綜合征（Cushingsyndrome，CS）是一種以體重增加、向心性肥胖、皮膚紫紋、高血壓、低血鉀為表現(xiàn)的臨床綜合征，其最常見的病因是由垂體腺瘤過度分泌ACTH引起的庫欣病。庫欣病的首選治療為手術(shù)切除，術(shù)后絕大部分病人都能獲得臨床癥狀上的緩解，但仍可能面臨藥物方案調(diào)整、并發(fā)癥治療，以及病情復(fù)發(fā)等挑戰(zhàn)，因此，庫欣病術(shù)后仍需規(guī)范按時復(fù)診，定期隨訪。一、術(shù)后糖皮質(zhì)激素替代的原則1.?為什么術(shù)后還要補(bǔ)充糖皮質(zhì)激素垂體腺瘤手術(shù)成功后，高皮質(zhì)醇血癥緩解，身體處于腎上腺皮質(zhì)功能不足的狀態(tài)。因此醫(yī)生會在術(shù)后進(jìn)行皮質(zhì)醇的檢查，如果偏低不僅提示手術(shù)成功，也提示患者需要進(jìn)行糖皮質(zhì)激素替代治療，以維持人體正常的生理功能，避免應(yīng)激時發(fā)生腎上腺危象。2.?調(diào)整替代治療量的原則術(shù)后糖皮質(zhì)激素的替代劑量需根據(jù)患者的體重、年齡、活動水平和應(yīng)激狀態(tài)調(diào)整，具體劑量應(yīng)遵醫(yī)囑。在發(fā)熱、感染、手術(shù)等應(yīng)激狀態(tài)下，患者對糖皮質(zhì)激素的需求量會增加。此時應(yīng)立即增加糖皮質(zhì)激素劑量，通常為日常劑量的2-3倍，重癥感染、胃腸道癥狀明顯不能口服時建議盡快就醫(yī)，在急診處理。此外，術(shù)后定期復(fù)查，尤其是術(shù)后1年內(nèi)的定期復(fù)查對患者的治療調(diào)整極為重要，具體復(fù)查注意事項(xiàng)及隨訪內(nèi)容見下文。二、庫欣綜合征相關(guān)并發(fā)癥的術(shù)后隨訪的內(nèi)分泌評估1.清晨血清皮質(zhì)醇、血ACTH、24h尿游離皮質(zhì)醇（24hUFC）：建議術(shù)后第一年至少每3月、術(shù)后第二年每6月復(fù)查1次，術(shù)后第三年開始可根據(jù)病情每6-12月復(fù)查1次。對于正在服用糖皮質(zhì)激素（如潑尼松、氫化可的松）的患者，藥物劑量過大可能會影響24h尿皮質(zhì)醇檢測的準(zhǔn)確度，故是否需復(fù)查24h尿皮質(zhì)醇由醫(yī)生根據(jù)病情安排。此處需要強(qiáng)調(diào)，采血當(dāng)日早晨的糖皮質(zhì)激素需在采血后才能服用，以免影響血皮質(zhì)醇的測定。在留24h尿皮質(zhì)醇當(dāng)天是否需停用糖皮質(zhì)激素一定要詢問醫(yī)生。2.過夜1mg地塞米松抑制試驗(yàn)：不作為常規(guī)復(fù)查檢查，但對監(jiān)測復(fù)發(fā)非常敏感，如懷疑復(fù)發(fā)可能會安排這項(xiàng)檢查。3.其它垂體激素：（1）甲狀腺功能：用于評估有無甲狀腺功能減退；（2）生長激素、類胰島素樣生長因子、性激素等：用于評估垂體前葉功能有無受損。中青年女性若出現(xiàn)長期性激素水平低下，可觀察至術(shù)后1年左右，如還未恢復(fù)月經(jīng)來潮，可考慮進(jìn)行人工周期替代治療；（3）血尿滲透壓：用于評估有無尿崩癥。4.庫欣綜合征相關(guān)合并癥評估：術(shù)前患者因皮質(zhì)醇較高可能存在低鉀血癥、高血壓、糖尿病和骨質(zhì)疏松等多種并發(fā)癥，術(shù)后隨著皮質(zhì)醇水平的下降，這些癥狀可能會逐漸好轉(zhuǎn)，因此往往需要根據(jù)病情進(jìn)行多種藥物調(diào)整，如可能停用補(bǔ)鉀藥，或減量降壓和降糖藥物。但骨質(zhì)疏松的藥物仍需長期維持應(yīng)用，對于合并骨質(zhì)疏松的患者術(shù)后6-12月會復(fù)查骨密度檢查觀察恢復(fù)情況。這些藥物的調(diào)整需要聽從復(fù)診時醫(yī)生的建議，不可擅自做主停用藥物。5.垂體MRI：用于監(jiān)測術(shù)區(qū)局部吸收情況及垂體腺瘤是否有復(fù)發(fā)跡象，通常在術(shù)后3至6個月進(jìn)行首次垂體MRI，之后根據(jù)臨床情況可能間隔1-2年重復(fù)1次。但若出現(xiàn)發(fā)熱、頭痛等癥狀，需警惕顱內(nèi)感染，應(yīng)立即進(jìn)行頭顱影像學(xué)檢查和抗感染治療。三、病情復(fù)發(fā)的判斷與處置1.如何判斷病情是否復(fù)發(fā)？若術(shù)后病情一度緩解，而后再次出現(xiàn)體重增加、向心性肥胖、高血壓、糖尿病等癥狀，提示可能存在復(fù)發(fā)。復(fù)發(fā)評估需結(jié)合臨床癥狀和客觀指標(biāo)，包括清晨血清皮質(zhì)醇、ACTH、24小時尿游離皮質(zhì)醇和垂體MRI等。2.復(fù)發(fā)后的處理若確診復(fù)發(fā)，治療方案包括再次手術(shù)、放療、藥物治療等。難治性病例可能需要考慮腎上腺切除術(shù)。四、術(shù)后復(fù)查指標(biāo)及頻率表圖1?垂體激素及其功能總結(jié)庫欣病術(shù)后患者需長期隨訪、定期復(fù)查。若再次出現(xiàn)體重增加、向心性肥胖、高血壓、糖尿病等癥狀，提示可能復(fù)發(fā)，需結(jié)合客觀指標(biāo)進(jìn)一步評估。若在發(fā)熱、感染、手術(shù)等應(yīng)激狀態(tài)下出現(xiàn)惡心、嘔吐、低血壓、神志淡漠等癥狀，可能提示腎上腺功能不全或腎上腺危象，應(yīng)立即就醫(yī)，必要時增加糖皮質(zhì)激素劑量或急診處理。規(guī)范的術(shù)后隨訪和及時就診是確保患者長期健康的關(guān)鍵。來源泌語協(xié)行任衛(wèi)東醫(yī)生的科普號