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劉懿副主任醫(yī)師 天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院 肺部腫瘤外科 現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)肺部有結(jié)節(jié)的人是越來(lái)越多了，雖然大部分結(jié)節(jié)考慮良性的，但是確實(shí)有一部分肺結(jié)節(jié)考慮惡性的，并且最終經(jīng)過(guò)了病理的證實(shí)。有些肺結(jié)節(jié)的患者想知道發(fā)病原因，就像今天早上和我溝通的一位肺結(jié)節(jié)患者，在病情描述里面寫(xiě)的那樣，他說(shuō)自己不吸煙，也沒(méi)有肺癌的家族史，沒(méi)有不良嗜好，但肺上就發(fā)現(xiàn)了結(jié)節(jié)。他的這個(gè)結(jié)節(jié)我看到了，覺(jué)得還是惡性的可能性比較大。這樣的患者在臨床上我覺(jué)得是很常見(jiàn)的吧，就是自己沒(méi)有任何的肺癌高危因素，發(fā)現(xiàn)了有肺結(jié)節(jié)，并且不幸的是，這肺結(jié)節(jié)還是肺癌。到底是什么樣的致病原因？沒(méi)有一個(gè)統(tǒng)一的答案，可能每個(gè)人的生長(zhǎng)境遇還是不一樣，很多時(shí)候是找不到原因的。但不管什么樣的致病因素，最終還是導(dǎo)致了體內(nèi)基因的變化，產(chǎn)生了這種結(jié)節(jié)型肺癌。不過(guò)肺結(jié)節(jié)即使是肺癌，也都大多處于疾病的早期階段，通過(guò)手術(shù)治療效果會(huì)非常好的。2022年06月25日
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張臨友主任醫(yī)師 哈醫(yī)大二院 胸外科 癌癥的發(fā)生發(fā)展是多因素的，既有先天因素，也有后天因素。先天因素也就是遺傳。研究證明，乳腺癌、結(jié)腸癌等部分癌癥存在遺傳的可能性；后天因素則包含了不良生活習(xí)慣，長(zhǎng)期接觸致癌物質(zhì)，以及不重視癌前病變等。那么，容易患癌的人群，身上都有哪些特點(diǎn)呢？下面，我們就詳細(xì)說(shuō)說(shuō)。1.吸煙吸煙是世界公認(rèn)的一類(lèi)致癌因素，而且與吸煙開(kāi)始的年齡、吸煙年數(shù)、每天吸煙的支數(shù)均密切相關(guān)?？梢宰C實(shí)的是，與吸煙相關(guān)的癌癥非常多，包含了肺癌、口腔癌、喉癌、食管癌、膀胱癌、腎盂癌及前列腺癌等。需要注意的是，“二手煙“、“三手煙””同樣會(huì)對(duì)人體造成極大的傷害，嚴(yán)重威脅人們，尤其是青少年兒童的健康。2.飲酒世界癌癥研究基金會(huì)和美國(guó)癌癥研究所均明確提出，飲酒可以導(dǎo)致口腔、口咽、下咽、食管、結(jié)腸、直腸、肝和肝內(nèi)膽管、喉及女性乳房等部位的癌癥，癌癥發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)與飲酒量直接相關(guān)?！懊恳坏尉贫甲屇憔嚯x癌癥越來(lái)越近?！边@句話不是危言聳聽(tīng)，希望大家盡量少飲酒。3.常吃泡菜、臘肉、燒烤等腌熏制品經(jīng)過(guò)相關(guān)反應(yīng)，這類(lèi)食品中產(chǎn)生了大量的亞硝酸鹽，而亞硝酸鹽也是屬于公認(rèn)的一類(lèi)致癌物，它可和胃內(nèi)蛋白分解物結(jié)合，形成致癌物質(zhì)亞硝胺，從而增加患胃癌的風(fēng)險(xiǎn)。4.吃得太燙滾燙的食物會(huì)損傷食道黏膜，引發(fā)口腔黏膜炎、食管炎等。時(shí)間久了，則可能發(fā)生癌變。5.共筷、共餐早在1944年，世界衛(wèi)生組織已將幽門(mén)螺桿菌列為引起胃癌的一類(lèi)致癌物。幽門(mén)螺桿菌喜在偏酸的環(huán)境中生存，可通過(guò)食物和餐具傳播。如果一家人共用碗筷，則會(huì)增加幽門(mén)螺桿菌感染的風(fēng)險(xiǎn)，大人和小孩都不能幸免。6.存儲(chǔ)食物日常食用的谷物和糧食，比如玉米、黃生、大米等，在生長(zhǎng)和儲(chǔ)存期都有可能霉變受到黃曲霉毒素的污染，從而導(dǎo)致肝癌的發(fā)生。所以發(fā)霉的食物一定要及時(shí)扔掉，千萬(wàn)不要舍不得。職業(yè)癌是指在工作環(huán)境中長(zhǎng)期接觸致癌因素而罹患的某些特定腫瘤，常見(jiàn)的職業(yè)腫瘤包括：1.長(zhǎng)期接觸石棉、氯甲醚、雙氯甲醚、焦?fàn)t逸散物、毛沸石及六價(jià)鉻化合物等引起的肺癌;2.長(zhǎng)期接觸聯(lián)苯胺、β-萘胺引起的膀胱癌;3.長(zhǎng)期接觸苯引起的白血病;4.長(zhǎng)期接觸煤焦油瀝青、石油瀝青引起的皮膚癌;5.長(zhǎng)期接觸氯乙烯引起肝血管肉瘤；6.長(zhǎng)期接觸砷及其化合物引起的皮膚癌；職業(yè)暴露在工作環(huán)節(jié)中難以完全避免，我們可以通過(guò)加強(qiáng)職業(yè)防護(hù)、制定嚴(yán)格的規(guī)章制度、實(shí)施合理的工作人員輪崗以及嚴(yán)格的健康體檢、早癌篩查等方式加以防控，盡可能做到預(yù)防及早期發(fā)現(xiàn)和診治?！鞍┣安∽儭辈⒉坏韧凇鞍保鋵?shí)是一種病理學(xué)的診斷，在疾病的發(fā)展中呈雙向狀態(tài)，可惡變?yōu)榘┌Y，也可以通過(guò)正確的防治后恢復(fù)到正常狀態(tài)。也就是說(shuō)，癌前病變是個(gè)可控甚至可逆的狀態(tài)。識(shí)別常見(jiàn)的幾種癌前病變、癌前疾病，當(dāng)體檢發(fā)這些情況和字眼，請(qǐng)一定要找專(zhuān)業(yè)的醫(yī)生進(jìn)行咨詢(xún)。癌癥不屬于遺傳性疾病的范疇，但是癌癥確實(shí)存在家族遺傳聚集現(xiàn)象，常表現(xiàn)為發(fā)病年齡早、家族聚集性、侵襲性強(qiáng)及預(yù)后差等特點(diǎn)。常見(jiàn)的具有遺傳傾向的惡性腫瘤如下：1.遺傳性乳腺癌遺傳性乳腺癌常呈現(xiàn)家族聚集發(fā)生，即家系一級(jí)至三級(jí)親屬中常有多個(gè)（如2例或2例以上）原發(fā)性乳腺癌和（或）卵巢癌患者，因此稱(chēng)之為家族遺傳性乳腺癌。2.遺傳性卵巢癌綜合征是一種涉及卵巢癌易感性增高的常染色體顯性遺傳綜合征。包括遺傳性位點(diǎn)特異性卵巢癌綜合征、遺傳性乳腺癌卵巢癌綜合征、林奇綜合征及其他腫瘤綜合征伴發(fā)遺傳性卵巢癌等。3.遺傳性胃癌指一個(gè)家族中呈現(xiàn)聚集性發(fā)病的胃癌，常因共同生活環(huán)境、飲食或某些偶然因素造成，也可由遺傳因素導(dǎo)致，故家族聚集性胃癌范疇?wèi)?yīng)包括家族遺傳性胃癌。家族遺傳性胃癌為常染色體顯性遺傳病（或遺傳性腫瘤綜合征），大多有較明確的致病基因變異隨家系向下遺傳，主要包括三大綜合征：遺傳性彌漫型胃癌、胃腺癌伴近端多發(fā)息肉及家族性腸型胃癌。4.遺傳性結(jié)直腸癌根據(jù)臨床表型可分為非息肉性綜合征和息肉病性綜合征兩大類(lèi)，前者主要是指遺傳性非息肉病性結(jié)直腸癌（Lynch綜合征），后者包括家族性腺瘤性息肉病、MutY人類(lèi)基因相關(guān)息肉病、錯(cuò)構(gòu)瘤息肉病綜合征等。5.遺傳性腎癌目前發(fā)現(xiàn)的家族遺傳性腎癌綜合征及相應(yīng)的易感基因包括：VHL綜合征、結(jié)節(jié)性硬化綜合征、遺傳性乳頭狀腎癌、遺傳性平滑肌瘤和腎細(xì)胞癌綜合征、Birt-Hogg-Dubé綜合征、染色體3易位所致的家族透明細(xì)胞癌、BAP1癌癥綜合征、Cowden綜合征、琥珀酸脫氫酶缺乏型腎癌等。6.遺傳性甲狀腺癌遺傳性甲狀腺癌包括遺傳性甲狀腺髓樣癌和家族性甲狀腺非髓樣癌。7.遺傳性前列腺癌目前已證實(shí)多個(gè)DNA損傷修復(fù)基因的胚系突變與前列腺癌遺傳易感相關(guān)。以BRCA1和BRCA2為代表的DNA損傷修復(fù)基因是迄今為止認(rèn)識(shí)最充分的前列腺癌易感基因，其他DNA損傷修復(fù)基因，如ATM、PALB2、CHEK2以及錯(cuò)配修復(fù)基因（MLH1、MSH2、MSH6和PMS2）也被認(rèn)為與前列腺癌風(fēng)險(xiǎn)升高相關(guān)。對(duì)于上述具有遺傳傾向的惡性腫瘤，建議患者親屬至專(zhuān)科門(mén)診進(jìn)行癌癥風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估及基因檢測(cè)，以期最大程度地“早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療”。2022年06月17日1286
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劉懿副主任醫(yī)師 天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院 肺部腫瘤外科 今天上午查房后，應(yīng)邀到骨科參加多學(xué)科專(zhuān)家會(huì)診，患者家住天津市靜海區(qū)，是一位81歲的老太太，她是因?yàn)橄轮珓?dòng)脈狹窄導(dǎo)致了肢體缺血壞死，住到了骨科，住進(jìn)來(lái)之后，主管醫(yī)生給安排了全身的檢查，發(fā)現(xiàn)了肺部有一個(gè)占位，抽血做了一個(gè)腫瘤標(biāo)志物，發(fā)現(xiàn)有多項(xiàng)的異常。我看到了她在我們醫(yī)院拍的胸部CT，肺的質(zhì)量很不好，在右上肺有一個(gè)不規(guī)則的占位，看起來(lái)像是肺癌。我去床邊查看她，看到她在病床上平臥，陪伴身邊的是她的女兒。我問(wèn)她現(xiàn)在有沒(méi)有胸悶憋氣，她回答說(shuō)沒(méi)有。就從她短短的幾個(gè)字的回答，我就能聽(tīng)出來(lái)她可能是長(zhǎng)期吸煙的人。她女兒說(shuō)母親已經(jīng)抽煙60年了，不買(mǎi)香煙抽，都是自己在家里邊卷煙。我問(wèn)她一天得卷多少根抽??？她說(shuō)一天得卷20多顆，這吸煙量可不小。女性吸煙同樣也會(huì)增加得肺癌的幾率，如果長(zhǎng)期吸煙，要每年定期查胸部CT，力爭(zhēng)發(fā)現(xiàn)早期肺癌。2022年06月09日646
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劉懿副主任醫(yī)師 天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院 肺部腫瘤外科 肺癌的發(fā)病率和死亡率在惡性腫瘤中位居前列，一提到肺癌，大家在腦海中會(huì)想到，這都是抽煙的男性容易得的病，確實(shí)有一部分吸煙的男性容易得肺癌，但有些不吸煙的老年女性也是有可能得肺癌的。除了在門(mén)診接診外，我這幾年在線上回答了很多肺結(jié)節(jié)和肺癌患者的提問(wèn)，有很多老年女性患者的家屬把資料發(fā)給我看，其中有一部分就是肺癌。當(dāng)分析原因的時(shí)候，家屬說(shuō)我們老太太一輩子也不抽煙，工作環(huán)境也沒(méi)有接觸對(duì)肺有傷害的，怎么就可以得肺癌呢？這種情況在臨床實(shí)踐中并不少見(jiàn)，有可能是二手煙接觸的問(wèn)題，有可能是做飯油煙的問(wèn)題，還有可能是遺傳因素的影響，當(dāng)然最基本的就是患者體質(zhì)的因素。因此，對(duì)于不抽煙的老年女性，如果出現(xiàn)了頻繁咳嗽以及胸部的癥狀，應(yīng)該及時(shí)來(lái)就醫(yī)，因?yàn)檎娴牟桓艺f(shuō)肺部是不是有問(wèn)題。2022年06月08日551
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張臨友主任醫(yī)師 哈醫(yī)大二院 胸外科 近日，河南一女子體檢時(shí)發(fā)現(xiàn)自己患上肺癌，到醫(yī)院救治后，醫(yī)生詳細(xì)詢(xún)問(wèn)后得知，該女子的丈夫長(zhǎng)期抽煙，幾年前就查出了肺鱗癌，而這名女子因長(zhǎng)期被動(dòng)吸丈夫的二手煙、三手煙，如今也患上了肺癌。而這就是典型的“夫妻癌”案例。相對(duì)于二手煙，三手煙的危害更大更持久?！叭譄煛笔菬熋?吞云吐霧"后殘留在衣服、墻壁、地毯、家具甚至頭發(fā)和皮膚等表面的煙草煙氣殘留物，幾個(gè)星期都去不掉，從而對(duì)家人的健康危害也是長(zhǎng)效性的。近幾年，“夫妻癌”一詞頻繁進(jìn)入大眾的視線。其實(shí)，癌癥本身不會(huì)直接傳染，但有些直接導(dǎo)致癌癥的微生物則有傳染性，經(jīng)常與其接觸的人有被傳染的可能性。而之所以出現(xiàn)夫妻癌、兄弟癌等，是因?yàn)榧胰碎L(zhǎng)期生活在一起，生活環(huán)境、飲食習(xí)慣等都較為接近，如果存在飲食結(jié)構(gòu)不合理，生活習(xí)慣不好，自然就有可能導(dǎo)致共同發(fā)病的幾率增加。2015年，世界衛(wèi)生組織上海癌癥研究合作中心的一項(xiàng)研究表明，100對(duì)死亡夫妻中可能有5對(duì)“夫妻癌”。?預(yù)防肺癌，需要遠(yuǎn)離三霾五氣。那么，不免有人會(huì)提出疑問(wèn)：什么是三霾五氣呢？三霾，就是指：室外霧霾、室內(nèi)煙霾、心理陰霾五氣，則代表了：煙草煙霧煙氣、室外污染大氣、房屋裝修污染空氣、廚房油煙氣、心里生悶氣預(yù)防肺癌，夫妻雙方需要共同改變不良的生活方式和飲食習(xí)慣。首先要戒煙，減少居室內(nèi)烹調(diào)油煙的產(chǎn)生。建立良好的飲食習(xí)慣，作息規(guī)律，加強(qiáng)體育鍛煉，保持積極樂(lè)觀的心態(tài)。如果夫妻雙方有一人患上癌癥，另一方也要提高警惕，定期到醫(yī)院檢查，防患于未然。如今肺癌發(fā)病率很高，一旦發(fā)現(xiàn)肺結(jié)節(jié)要引起重視，及時(shí)到醫(yī)院進(jìn)行早期篩查，做到早發(fā)現(xiàn)早治療，可顯著提高生存期。?國(guó)家推薦的肺癌篩查技術(shù)為低劑量螺旋CT（LDCT）檢測(cè)，不宜采用胸部x線（胸片）檢查。相較于胸片，LDCT的射線劑量更低，影像清晰度更高，對(duì)病變部位的敏感度更高。對(duì)于高危人群，篩查方案如下：（1）未發(fā)現(xiàn)異常者，可按常規(guī)每年復(fù)查。（2）發(fā)現(xiàn)非鈣化結(jié)節(jié)（包括實(shí)性結(jié)節(jié)、部分實(shí)性結(jié)節(jié)、非實(shí)性結(jié)節(jié)）≥15.0mm，宜抗炎治療后5-7天再行觀察；實(shí)性結(jié)節(jié)/部分實(shí)性結(jié)節(jié)5-14mm以及非實(shí)性結(jié)節(jié)8-14mm，宜3個(gè)月后安排復(fù)查；實(shí)性結(jié)節(jié)/部分實(shí)性結(jié)節(jié)<5mm或<8mm的非實(shí)性小結(jié)節(jié)，每年復(fù)查一次。當(dāng)結(jié)節(jié)形態(tài)不規(guī)則，伴有分葉、毛刺、磨玻璃樣、密度不均且≥8mm時(shí)，則需要進(jìn)一步檢查（活刺穿檢、腫瘤或分子標(biāo)志物等）。2022年06月08日115
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魏慎海主任醫(yī)師 清華大學(xué)第一附屬醫(yī)院 胸外科 隨著CT的普及應(yīng)用，多數(shù)體檢機(jī)構(gòu)進(jìn)行體檢時(shí)也都改成了CT，許多早期肺癌因此得以早期發(fā)現(xiàn)并治療。但這些通過(guò)體檢發(fā)現(xiàn)肺癌的患者，大多是不吸煙的，他們會(huì)經(jīng)常問(wèn)到的一個(gè)問(wèn)題就是“不是吸煙才得肺癌嗎？我從不吸煙，怎么還得了肺癌？”。的確，吸煙是引起肺癌的最主要的危險(xiǎn)因素。在美國(guó)的NCCN肺癌指南中指出，大約85%-90%的肺癌是由吸煙引起的；NCCN的肺癌篩查指南中，將肺癌篩查的高危人群定義為吸煙≥20包年并且年齡≥50歲，如果達(dá)不到這個(gè)標(biāo)準(zhǔn)就算是低危人群，不建議進(jìn)行肺癌篩查。但我們知道，吸煙引起的肺癌大多是以鱗癌和小細(xì)胞肺癌為主，尤其是長(zhǎng)期大量吸煙者；而通過(guò)CT篩查出來(lái)的肺癌大多數(shù)是腺癌，腺癌與吸煙的關(guān)系不像鱗癌、小細(xì)胞肺癌與吸煙的關(guān)系那么密切。事實(shí)上篩查出來(lái)的肺腺癌病人中不吸煙的病人確實(shí)占了大部分。這就尷尬了：既然查出的肺癌中不吸煙的病人這么多，肺癌篩查指南所推薦的高危人群的定義還有什么意義？那些所謂低危人群不做肺癌篩查是不是會(huì)漏掉可能存在的肺癌？并且NCCN指南中所說(shuō)的85%-90%肺癌由吸煙引起的這一論斷也與臨床所見(jiàn)不符，我們又該如何去理解？不吸煙的人得肺癌的原因是什么？針對(duì)這一連串的問(wèn)題，我查閱了一部分文獻(xiàn)資料，試圖找到其中隱藏的奧秘。首先，我們先明確一下不吸煙者的定義，在所有的文獻(xiàn)中對(duì)不吸煙者的定義比較一致，就是一生中吸煙不超過(guò)100支就算是不吸煙者（never-smoker或non-smoker）。據(jù)報(bào)道，肺癌患者中不吸煙者的比例隨著時(shí)間的推移呈逐漸上升的趨勢(shì)，根據(jù)美國(guó)的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，不吸煙肺癌的比例從1990-1995年間的8.9%上升至2011-2013年間的17%，升高了1倍。但在亞洲，肺癌患者中不吸煙者的比例要明顯高于這個(gè)數(shù)字。亞洲肺癌的病例中，不吸煙的約占1/3左右，尤其是女性，在東亞、南亞女性肺癌患者中不吸煙者占83%（與之相對(duì)應(yīng)的北美女性肺癌患者中不吸煙者僅占15%）；而在中國(guó)，由于絕大多數(shù)女性不吸煙，所以，中國(guó)女性肺癌患者中不吸煙者接近95%！這完全不同于西方，并且亞洲不吸煙肺癌患者相比吸煙的肺癌患者更為年輕。很顯然，亞洲與北美肺癌患者中不吸煙者的比例不同，這種不同可能是種族和地域的差異造成。那么具體是哪些原因造成了不吸煙的人也會(huì)患肺癌？我們具體來(lái)扒一扒除了吸煙以外，還有哪些因素可以引起肺癌。1.??二手煙：暴露于二手煙的危害與一手煙是類(lèi)似的，長(zhǎng)期暴露于二手煙可使肺癌的發(fā)生率增加31%。據(jù)統(tǒng)計(jì)，15歲以上的吸煙人群有近30%在中國(guó)。由于缺乏有效的控?zé)煷胧覈?guó)的不吸煙人群在家庭或工作場(chǎng)所暴露于二手煙的幾率要高于西方，這可能是不吸煙者發(fā)生肺癌的一個(gè)重要因素。但從病理類(lèi)型上來(lái)說(shuō)，與二手煙相關(guān)性最為密切的是小細(xì)胞肺癌，而我國(guó)大量的不吸煙肺癌是以腺癌為主，很顯然，二手煙的影響只能解釋一部分不吸煙者得肺癌的原因，一定有其他的因素起到了更大的作用。2.??遺傳、基因易感性：肺癌具有明顯的家族聚集傾向，而這種家族聚集傾向充分反映了遺傳、基因上的易感性。兩項(xiàng)薈萃分析結(jié)果顯示，如果家中有人得了肺癌，那么他/她的一級(jí)親屬（父母、兄弟姐妹、子女）患肺癌的風(fēng)險(xiǎn)比普通人群高出82%-101%。近些年通過(guò)對(duì)肺癌的全基因組測(cè)序，發(fā)現(xiàn)了幾處染色體區(qū)域（包括5p15.33，6p21.33，15q24-15q25.1等）的變異與這種肺癌易感性有關(guān)。這些基因上的脆弱性，導(dǎo)致了這些人比其他人更容易患肺癌。另外，獲得性體細(xì)胞突變與不吸煙肺癌的發(fā)生也是密切相關(guān)，吸煙者和不吸煙者肺癌有完全不同的基因突變特征。EGFR突變、ALK和ROS1融合主要發(fā)生于非吸煙者，而KRAS、TP53、BRAF、JAK2、JAK3和錯(cuò)配修復(fù)基因突變更多見(jiàn)于吸煙的病人。我們知道，EGFR、ALK等基因是癌癥驅(qū)動(dòng)基因，而KRAS、TP53等基因?qū)儆谝职┗蚍懂?，這說(shuō)明吸煙與不吸煙的肺癌可能有著不同的癌變機(jī)制。事實(shí)上，在東亞不吸煙肺腺癌患者中，高達(dá)90%的病人是有驅(qū)動(dòng)基因突變的，這種突變大多是單一基因的突變，這其中最常見(jiàn)的是EGFR基因突變，占68%-74%；而吸煙的肺癌病人中往往有更高的腫瘤突變負(fù)荷（說(shuō)明突變多而雜），EGFR突變?cè)谥袊?guó)吸煙的肺腺癌患者中僅有22%-43.5%。而在西方，不吸煙肺腺癌患者EGFR突變率為45%，而在吸煙的肺腺癌中只有7%，不吸煙肺癌與吸煙肺癌差別很大，但均遠(yuǎn)低于東方人群的數(shù)據(jù)。與基因相對(duì)應(yīng)的是腫瘤中PD-L1的表達(dá)，亞洲的肺癌人群、不吸煙肺癌人群PD-L1的表達(dá)率明顯低于歐美人群和吸煙肺癌人群。這些數(shù)據(jù)充分顯示出了東西方肺癌以及吸煙與不吸煙肺癌在基因機(jī)制上的差異。3.烹飪油煙或室內(nèi)固體燃料污染：這包括烹飪產(chǎn)生的油煙和固體燃料燃燒產(chǎn)生的煙霧，這是中國(guó)不吸煙女性得肺癌的一個(gè)危險(xiǎn)因素。在一項(xiàng)涉及3596名女性肺癌病人和6982名健康對(duì)照者的meta分析中，中國(guó)不吸煙女性得肺癌與烹飪油煙之間的關(guān)系得以證實(shí)。研究表明烹飪油煙可以使中國(guó)不吸煙女性患肺癌的風(fēng)險(xiǎn)上升74%。在中等收入國(guó)家，固體燃料（包括煤、木柴等）燃燒所產(chǎn)生的污染造成肺癌死亡在男性中占17%，女性中占22%，而煤煙也被認(rèn)為是I類(lèi)致癌物質(zhì)。4.肺部基礎(chǔ)疾病：包括慢阻肺（COPD）、肺氣腫，肺結(jié)節(jié)病，特發(fā)性肺纖維化，肺結(jié)核等。這些疾病都是肺癌發(fā)生的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素，大多通過(guò)炎癥刺激導(dǎo)致細(xì)胞增殖性改變，誘發(fā)肺癌的產(chǎn)生。據(jù)報(bào)道，以前有過(guò)結(jié)核病史的病人，肺癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加76%；慢阻肺（COPD）、肺氣腫可使肺癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增高80%，肺結(jié)節(jié)病使肺癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增高19%。而特發(fā)性肺纖維化隨著診斷后時(shí)間的延長(zhǎng)，肺癌的發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)累積增加，在肺纖維化診斷10年后，肺癌的累積發(fā)病率可達(dá)到50%！并且特發(fā)性肺纖維化引起的肺癌多發(fā)生于下葉的外周區(qū)域，以鱗癌和腺癌為多見(jiàn)。?5.空氣污染：空氣污染可增加肺癌的易感性，這種不利影響主要在不吸煙人群中被發(fā)現(xiàn)。在發(fā)達(dá)國(guó)家，由于男性吸煙率的下降，由PM2.5引起的男性肺癌的發(fā)生率呈增高趨勢(shì)；在中國(guó)，由于吸煙者大多為男性，PM2.5對(duì)于肺癌的影響主要發(fā)現(xiàn)于女性。在女性中，由PM2.5引起的肺癌死亡的比例明顯高于男性（18%VS10%）。6.職業(yè)與環(huán)境暴露：這些因素包括長(zhǎng)期接觸石棉，鉻和砷等物質(zhì)。而職業(yè)暴露同時(shí)再加上吸煙，肺癌的發(fā)生率會(huì)進(jìn)一步升高。據(jù)報(bào)道，不吸煙者長(zhǎng)期接觸石棉導(dǎo)致肺癌的風(fēng)險(xiǎn)增加70%；僅有吸煙但不接觸石棉的人群，肺癌風(fēng)險(xiǎn)增加460%；而長(zhǎng)期接觸石棉同時(shí)又吸煙，肺癌的風(fēng)險(xiǎn)增加770%！所以這也是不吸煙也會(huì)患有肺癌的非常重要的風(fēng)險(xiǎn)因素。7.雌激素影響：目前許多研究發(fā)現(xiàn)非小細(xì)胞肺癌可表達(dá)雌激素受體，這種情況更多見(jiàn)于不吸煙肺癌患者，所以目前推測(cè)，雌激素和其他女性激素可能在不吸煙者肺癌的發(fā)生中扮演了重要的角色。8.電子煙：電子煙通過(guò)加熱一種液體，釋放尼古丁和其他物質(zhì)，產(chǎn)生氣溶膠，內(nèi)含羰基、氧自由基、呋喃和金屬化合物，對(duì)肺造成損傷。在國(guó)外已經(jīng)有因電子煙引起呼吸窘迫造成數(shù)十人死亡的報(bào)導(dǎo)。體外實(shí)驗(yàn)表明，電子煙與普通卷煙可以使支氣管上皮細(xì)胞產(chǎn)生相似的基因表達(dá)。而動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也表明，電子煙氣溶膠暴露可以使小鼠肺腺癌的發(fā)生率明顯增高，并可以使膀胱尿路上皮出現(xiàn)增生。所以電子煙并不安全，一樣可以引起肺癌的發(fā)生。9.氡：氡氣是自然界存在的一種放射性氣體，無(wú)色無(wú)味。氡存在于土壤、地下水、巖石中，在室內(nèi)多為建筑、裝修材料所釋放，在國(guó)外被認(rèn)為是肺癌的第二致病因素，僅次于吸煙，是不吸煙肺癌患者的最重要的致病原因。但氡在中國(guó)的肺癌的發(fā)生中所發(fā)揮的作用，目前研究數(shù)據(jù)較少。但根據(jù)國(guó)外數(shù)據(jù)，氡引起的肺癌在病理類(lèi)型上沒(méi)有任何傾向性，所有的病理類(lèi)型的發(fā)生都與氡相關(guān)；在分子病理類(lèi)型上，也同樣沒(méi)有傾向性。從這一點(diǎn)上可以推斷，對(duì)于中國(guó)不吸煙肺癌的發(fā)生，氡的作用可能沒(méi)有國(guó)外那樣明顯，因?yàn)槲覈?guó)不吸煙肺癌病理類(lèi)型是以腺癌為主，并且有明顯的分子病理學(xué)特征，那就是90%合并有單一驅(qū)動(dòng)基因突變。所以，在國(guó)內(nèi)，氡是否是不吸煙者發(fā)生肺癌的重要促成因素還需要更多的數(shù)據(jù)支持。以上是關(guān)于不吸煙發(fā)生肺癌的可能的原因，下面我們?cè)俸?jiǎn)單說(shuō)說(shuō)這些不吸煙肺癌的特點(diǎn)和東西方肺癌篩查的不同。不吸煙肺癌主要以女性多見(jiàn)，基本上都是非小細(xì)胞肺癌，并且是以腺癌為主。在治療預(yù)后上，無(wú)論吸煙還是不吸煙，女性肺癌病人生存期普遍好于男性肺癌病人。不吸煙肺癌病人與吸煙肺癌病人的生存期是否相同，西方的多項(xiàng)研究結(jié)果并不一致，但在亞洲的研究數(shù)據(jù)（包括中國(guó)、日本）中則比較一致，即不吸煙肺癌患者生存期優(yōu)于吸煙肺癌患者，究其原因，可能與不吸煙肺癌中女性更多、有較多的驅(qū)動(dòng)基因突變率并有相對(duì)應(yīng)的靶向藥治療有關(guān)。東西方對(duì)于肺癌的篩查也是有差別的。從篩查結(jié)果上來(lái)說(shuō)，在美國(guó)國(guó)家肺癌篩查實(shí)驗(yàn)（NLST）中，大多數(shù)肺癌是肺部實(shí)性結(jié)節(jié)，非實(shí)性結(jié)節(jié)（磨玻璃與混合磨玻璃結(jié)節(jié)）僅占3.7-4.2%；而在中國(guó)的肺癌篩查中，肺腺癌和非實(shí)性結(jié)節(jié)有更高的發(fā)生率，非實(shí)性結(jié)節(jié)（磨玻璃與混合磨玻璃結(jié)節(jié)）在中國(guó)低劑量螺旋CT篩查中占16.2%，明顯高于美國(guó)，而這部分人大多是不吸煙的。所以美國(guó)制定的肺癌篩查的高危人群只有一條，就是超過(guò)50歲的長(zhǎng)期大量吸煙者（吸煙指數(shù)超過(guò)20包年）；而我國(guó)的肺癌篩查的高危人群除了長(zhǎng)期大量吸煙以外，還包括了被動(dòng)吸煙（二手煙）、COPD等肺部基礎(chǔ)疾病、職業(yè)暴露、一級(jí)親屬中有肺癌患者等條件，這也充分反映出東西方在人種、地域上的差異?？傊軌蛟斐刹晃鼰煹娜说梅伟┑脑蛴泻芏?，具體到某一位肺癌患者來(lái)說(shuō)可能不是單一因素造成的，這往往是由于自己本身對(duì)疾病的易感性增加，加上長(zhǎng)期的外界不良刺激綜合造成的。（以上圖片來(lái)源于文獻(xiàn)）2022年06月04日399
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傅鋼澤副主任醫(yī)師 溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院 放射影像中心 當(dāng)肺結(jié)節(jié)被診斷為炎性結(jié)節(jié)，患者經(jīng)常會(huì)問(wèn)：炎性結(jié)節(jié)會(huì)不會(huì)轉(zhuǎn)化為惡性結(jié)節(jié)？因?yàn)檠仔越Y(jié)節(jié)和惡性結(jié)節(jié)走的是兩條路，不像不典型增生或原位癌，他們是癌細(xì)胞但因沒(méi)有突破基底膜，仍屬于良性，可緩慢發(fā)展成肺癌。那么炎性結(jié)節(jié)，比如結(jié)核、慢性肺炎會(huì)發(fā)展成肺癌嗎?肺結(jié)核是肺癌的發(fā)病因素之一，存在結(jié)核病的患者得肺癌的危險(xiǎn)性是正常健康人的10倍。再比如，炎癥所致的肺纖維化以及肺氣腫也可導(dǎo)致肺癌的患病風(fēng)險(xiǎn)增加。因此，肺癌風(fēng)險(xiǎn)與肺結(jié)核、慢性肺炎存在相關(guān)，不等同于結(jié)核、慢性肺炎會(huì)發(fā)展成肺癌，可以理解成炎性刺激下，相對(duì)肺部細(xì)胞相對(duì)容易癌變，就像吸煙患者容易得肺癌。肺部炎癥刺激下產(chǎn)生肺癌需要一個(gè)很長(zhǎng)的時(shí)間，另外還和炎癥的量有關(guān)系。肺部炎癥只要及時(shí)治療，阻斷疾病的演進(jìn)，肺癌風(fēng)險(xiǎn)也會(huì)相應(yīng)降低，我們常規(guī)體檢發(fā)現(xiàn)的慢性炎性小結(jié)節(jié)刺激產(chǎn)生肺癌的可能性更加少之又少。因此,具有相關(guān)病史尤其是炎性小結(jié)節(jié)的患者不必過(guò)分擔(dān)憂。2022年06月01日1651
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劉懿副主任醫(yī)師 天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院 肺部腫瘤外科 今天是5月31號(hào)，是世界無(wú)煙日，剛開(kāi)始設(shè)立無(wú)煙日的時(shí)候并不是在今天，而是在4月7號(hào)，但很快，無(wú)煙日就改到了5月31號(hào)，因?yàn)檗D(zhuǎn)天就是6月1號(hào)，國(guó)際兒童節(jié)，希望下一代可以免受煙草的損害。香煙和肺癌有著直接的關(guān)系，從健康角度來(lái)說(shuō)，不建議大家吸煙。有一位在我這里住院的女士，體檢發(fā)現(xiàn)了肺部有結(jié)節(jié)，女兒帶她到我這里來(lái)住院治療，增強(qiáng)CT的結(jié)果剛出來(lái)，首先考慮是肺癌。剛才查房后還和他的女兒探討發(fā)病原因，女兒說(shuō)父親一直抽煙，前段時(shí)間已經(jīng)診斷為肺癌了，母親多年的接觸二手煙，姥姥姥爺都是比較長(zhǎng)壽的人，但是母親的姐姐是肺癌。在臨床工作中，我們也經(jīng)常發(fā)現(xiàn)這樣的患者，就是丈夫長(zhǎng)期大量的吸煙，妻子并不抽煙，但也診斷為肺癌，分析起來(lái)可能是經(jīng)常接觸二手煙所導(dǎo)致的，當(dāng)然也有自身基因的問(wèn)題。在世界無(wú)煙日里，呼吁大家不要再抽煙了，健康最重要。2022年05月31日448
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張臨友主任醫(yī)師 哈醫(yī)大二院 胸外科 近年來(lái)，靶向治療在非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者的治療中取得了巨大成功。靶向治療逐漸取代傳統(tǒng)化療，成為晚期NSCLC患者的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。間質(zhì)-上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)化因子（MET）被認(rèn)為是繼表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）、間變性淋巴瘤激酶（ALK）之后又一重要的NSCLC分子治療靶點(diǎn)。MET通路的異常激活有多種類(lèi)型，包括MET14號(hào)外顯子跳躍突變、MET擴(kuò)增、MET重排和MET蛋白過(guò)表達(dá)等。在這些MET通路異常中，針對(duì)MET14號(hào)外顯子跳躍突變的靶向藥物已在我國(guó)獲批適應(yīng)證。?2014年美國(guó)癌癥基因研究組（TCGA）通過(guò)對(duì)230例肺腺癌患者的mRNA和DNA高通量測(cè)序結(jié)果進(jìn)行序列比對(duì)分析，發(fā)現(xiàn)約4%的肺腺癌患者存在MET14號(hào)外顯子跳躍突變，從此作為一種新發(fā)現(xiàn)的MET異常引起了人們注意。MET14號(hào)外顯子跳躍突變是如何導(dǎo)致癌癥的？患者有哪些特點(diǎn)？該如何進(jìn)行治療？讓我們一起追根溯源。正常情況下，當(dāng)MET與配體HGF結(jié)合后，發(fā)生二聚化并引起細(xì)胞內(nèi)多種酪氨酸殘基的磷酸化，進(jìn)而激活一系列下游信號(hào)通路，包括Ras-MAPK、PI3KAkt等，進(jìn)而發(fā)揮其促細(xì)胞增殖、生長(zhǎng)、遷移及血管生成等效應(yīng)。MET由E3泛素連接酶c-Cbl降解。MET14號(hào)外顯子編碼的近膜結(jié)構(gòu)域是MET的關(guān)鍵負(fù)性調(diào)控區(qū)，包含一段半胱天冬酶裂解序列和一個(gè)E3泛素連接酶c-Cbl酪氨酸結(jié)合位點(diǎn)（Y1003），參與MET蛋白的泛素化和降解。?在正常情況下，MET14號(hào)外顯子側(cè)翼的內(nèi)含子在前mRNA中被剪接出來(lái)，使得含MET14號(hào)外顯子的mRNA被翻譯成為功能性MET受體。?MET14號(hào)外顯子剪接供體及受體位點(diǎn)的突變會(huì)引起外顯子跳讀，含有E3泛素連接酶c-Cbl的近膜結(jié)構(gòu)域缺失，即Y1003和c-Cbl結(jié)合位點(diǎn)缺失的截短型MET受體，進(jìn)而使MET蛋白泛素化障礙及降解率減低，增加MET的穩(wěn)定性，引起下游信號(hào)的持續(xù)激活，最終成為致癌因子。事實(shí)上，有超過(guò)160種不同的突變影響著MET14號(hào)外顯子，包括堿基對(duì)的點(diǎn)突變、刪除、插入或復(fù)雜突變（插入缺失），它們都會(huì)影響14號(hào)外顯子周?chē)膬?nèi)含子剪接連接點(diǎn)的供體或受體位點(diǎn)的序列。研究者通過(guò)二代測(cè)序（NGS）技術(shù)對(duì)38028個(gè)腫瘤樣本進(jìn)行分子分析，發(fā)現(xiàn)MET14號(hào)外顯子可發(fā)生在各種晚期癌癥中，但發(fā)生率較低，包括肺癌、胃癌、結(jié)直腸癌等。?MET14號(hào)外顯子跳躍突變被認(rèn)為一種獨(dú)立的致癌驅(qū)動(dòng)基因，不與其他驅(qū)動(dòng)突變共存。研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)933例NSCLC患者進(jìn)行基因檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)28例NSCLC患者中存在MET14號(hào)外顯子跳躍突變，約占3.0%，并且這28例患者中均沒(méi)有EGFR或KRAS突變。然而，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)細(xì)胞周期蛋白依賴(lài)性激酶4（CDK4）擴(kuò)增和EGFR擴(kuò)增與MET14號(hào)外顯子跳躍突變共存。?MET14號(hào)外顯子跳躍突變可能會(huì)發(fā)生在肺癌的不同主要組織學(xué)亞型中，例如腺鱗癌、肺肉瘤樣癌（PSC）、腺癌和鱗狀細(xì)胞癌。PSC是NSCLC患者群體中有一類(lèi)獨(dú)特的亞型，PSC患者的MET14號(hào)外顯子跳躍突變率更高。據(jù)報(bào)道，PSC患者中MET14號(hào)外顯子跳躍突變的發(fā)生率可高達(dá)31.8%。?MET14號(hào)外顯子跳躍突變對(duì)生存期的影響尚未得到廣泛研究。相關(guān)研究對(duì)687名不同階段未經(jīng)治療的NSCLC患者進(jìn)行了生存分析。多變量分析顯示，MET14號(hào)外顯子跳躍突變是晚期NSCLC獨(dú)立的不良預(yù)后因素。?此外，MET14號(hào)外顯子跳躍突變?nèi)巳耗挲g較大并且多有吸煙史。相關(guān)報(bào)道顯示，MET14號(hào)外顯子跳躍突變患者中位年齡為72.5歲，68%為女性以及64%為吸煙者。相較EGFR突變患者（中位年齡61歲）及KRAS突變患者（中位年齡65歲），MET14號(hào)外顯子跳躍突變患者年齡更大（P<0.001）。MET14號(hào)外顯子跳躍突變患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)較高，化療和免疫治療療效并不理想。有關(guān)MET14號(hào)外顯子跳躍突變NSCLC的研究數(shù)據(jù)顯示，PD-1抑制劑和PD-L1抑制劑治療MET14號(hào)外顯子跳躍突變NSCLC的客觀緩解率（ORR）?為13%。雖然MET14號(hào)外顯子跳躍突變的NSCLC患者會(huì)有PD-L1的表達(dá)，但此類(lèi)人群對(duì)于免疫治療的效果較差。期待后續(xù)相關(guān)臨床試驗(yàn)進(jìn)一步探索此類(lèi)人群免疫治療不敏感的具體機(jī)制，免疫治療在MET14號(hào)外顯子跳躍突變NSCLC中的真實(shí)療效仍需繼續(xù)探索。?近年來(lái)，越來(lái)越多的證據(jù)表明MET抑制劑在MET14號(hào)外顯子跳躍突變患者中取得了良好的抗腫瘤效果，提示MET14號(hào)外顯子跳躍突變或可作為NSCLC患者治療的新靶點(diǎn)。目前，作用于MET14號(hào)外顯子跳躍突變的靶向藥物主要有單克隆抗體和小分子酪氨酸激酶抑制劑（TKI）。靶向MET的TKI為選擇性的三磷酸腺苷（ATP）競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑，通過(guò)抑制MET的活性進(jìn)而阻止下游相關(guān)激酶的磷酸化，使下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)停滯，以此調(diào)控腫瘤細(xì)胞的增殖、轉(zhuǎn)移及血管形成。?隨著新藥的不斷發(fā)展，MET-TKI在MET14號(hào)外顯子跳躍突變的NSCLC患者中取得了良好的抗腫瘤效果。上海交通大學(xué)附屬胸科醫(yī)院陸舜教授牽頭的一項(xiàng)II期臨床研究結(jié)果顯示，賽沃替尼治療的疾病控制率（DCR）達(dá)到了93.4%，客觀緩解率（ORR）為49.2%。在2022年歐洲肺癌大會(huì)（ELCC）上，該研究首次公布了最終總生存期（OS）結(jié)果。賽沃替尼使MET14號(hào)外顯子跳躍突變總?cè)巳旱闹形籓S達(dá)到了12.5個(gè)月，中位無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）為6.9個(gè)月，且長(zhǎng)期安全性良好。此外，在II期VISION研究中，Tepotinib對(duì)MET14號(hào)外顯子跳躍突變NSCLC患者具有持久的臨床活性，總?cè)巳篛RR為44.7%，安全性良好。GLORY研究顯示，谷美替尼的總?cè)巳旱腛RR為60.9%，初治患者的ORR略好于經(jīng)治患者，分別為66.7%和51.9%，展現(xiàn)了較好的臨床獲益。?隨著對(duì)MET靶點(diǎn)研究的深入開(kāi)展，MET14號(hào)外顯子跳躍突變的NSCLC患者將會(huì)獲得更好的療效和長(zhǎng)期的生存。耐藥是靶向治療現(xiàn)階段存在的挑戰(zhàn)之一，未來(lái)，研究者將對(duì)MET14號(hào)外顯子跳躍突變耐藥機(jī)制的研究以及MET-TKI聯(lián)合治療進(jìn)行深入探索。期待未來(lái)靶向MET靶點(diǎn)的藥物在國(guó)內(nèi)呈現(xiàn)百花齊放的場(chǎng)景，為腫瘤患者帶來(lái)更多福音！2022年05月29日2170
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劉政呈副主任醫(yī)師 南京鼓樓醫(yī)院 胸外科-肺外科 同時(shí)發(fā)現(xiàn)了多個(gè)高危肺部病灶后如何處理，將來(lái)會(huì)怎樣，這是不是個(gè)很令人焦慮的問(wèn)題呢，本文將聚焦這些問(wèn)題進(jìn)行解答。流行病學(xué)調(diào)查顯示，肺癌在各種腫瘤中的發(fā)生率及死亡率均占據(jù)首位。隨著時(shí)代發(fā)展，肺癌的流行病學(xué)也有新的特點(diǎn)。多原發(fā)肺癌（multipleprimarylungcancer,MPLC）是指同一患者肺部同時(shí)或異時(shí)發(fā)生≧2個(gè)原發(fā)肺癌。1924年已有學(xué)者提出MPLC的概念，隨著近年胸部CT檢查技術(shù)的發(fā)展和人群癌癥篩查意識(shí)的增強(qiáng)，MPLC患者數(shù)量快速增加。而且，以非小細(xì)胞肺癌為主的肺癌的臨床特征及診療方式也發(fā)生了巨大的變化，表現(xiàn)為從"中心型"病變向"周?chē)?病變的轉(zhuǎn)變、鱗癌向腺癌的轉(zhuǎn)變、單發(fā)病灶向多發(fā)病灶的轉(zhuǎn)變。目前，廣為使用的臨床鑒別依據(jù)是Martini-Melamed診斷標(biāo)準(zhǔn)。同時(shí)性肺內(nèi)多原發(fā)性癌（synchronousMPLC,sMPLC）的診斷標(biāo)準(zhǔn)是：1.雙肺同時(shí)發(fā)生或在間隔6個(gè)月以?xún)?nèi)發(fā)生病變；2.經(jīng)病理診斷證實(shí)是惡性腫瘤，其組織學(xué)類(lèi)型不同，組織學(xué)類(lèi)型相同時(shí)：位于不同肺段、肺葉，不同側(cè)肺，由不同的原位癌起源，肺癌共同的淋巴引流部位無(wú)癌腫，確立診斷時(shí)無(wú)肺外轉(zhuǎn)移；3.除外復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。異時(shí)性多原發(fā)肺癌（metachronousMPLC,mMPLC）：1.組織學(xué)類(lèi)型不同；2.組織學(xué)類(lèi)型相同時(shí)：無(wú)瘤間期至少2年，或均由不同的原位癌起源，或第二原發(fā)癌位于不同肺葉或不同側(cè)肺時(shí)，肺癌共同的淋巴引流部位無(wú)癌腫，確立診斷時(shí)無(wú)肺外轉(zhuǎn)移。這一基于臨床指標(biāo)的判斷標(biāo)準(zhǔn)有很強(qiáng)的實(shí)用價(jià)值，但其較為粗略?，F(xiàn)階段，胸外科處理最多的是同時(shí)性多原發(fā)肺癌。sMPLC領(lǐng)域仍有諸多尚未得到解答的問(wèn)題。術(shù)前如何明確診斷并制定手術(shù)方案、如何進(jìn)行個(gè)體化的隨訪和治療，多原發(fā)肺癌分子特征有何特異性，是臨床需要解決的問(wèn)題。一．sMPLC的術(shù)前診斷肺既是容易發(fā)生原發(fā)癌，也容易發(fā)生轉(zhuǎn)移的器官。在診斷sMPLC的過(guò)程中，先要排除肺轉(zhuǎn)移的情況，而sMPLC大多為早期癌，術(shù)后5年生存率較高。鑒于MPLC以肺腺癌居多，2013年美國(guó)胸科醫(yī)師聯(lián)盟（AmericanCollegeofChestPhysicians,ACCP）推薦利用肺腺癌的組織學(xué)亞型鑒別MPLC與肺內(nèi)多發(fā)轉(zhuǎn)移，還提出使用分子遺傳學(xué)分析進(jìn)行輔助判斷，即利用特異的分子標(biāo)志物或基因突變位點(diǎn)加以鑒別[14]。研究者們開(kāi)始試圖利用不同的分子遺傳學(xué)指標(biāo)來(lái)協(xié)助MPLC的診斷，基因拷貝數(shù)[15]、雜合性丟失（lossofheterozygosity,LOH）[16]、EGFR/Kras突變狀態(tài)、微衛(wèi)星標(biāo)記等位基因變異等，但是上述研究的樣本量均較小，且實(shí)施具有一定的技術(shù)難度，尚得到廣泛認(rèn)可的方案。因此ACCP指南建議仍需綜合考慮臨床特點(diǎn)及影像學(xué)特征鑒別MPLC和肺內(nèi)轉(zhuǎn)移。目前尚無(wú)診斷MPLC的金標(biāo)準(zhǔn)，多灶性肺癌也無(wú)統(tǒng)一分期標(biāo)準(zhǔn)。第8版肺癌分期系統(tǒng)首次單獨(dú)描述多灶性肺癌。按臨床病理特點(diǎn)，多灶性肺癌可分成4種類(lèi)型，分別是第二原發(fā)肺癌、多灶磨玻璃樣/附壁樣成分肺腺癌、伴有衛(wèi)星結(jié)節(jié)的實(shí)體肺癌和炎性肺癌。前兩者為MPLC，后兩者為肺癌肺內(nèi)轉(zhuǎn)移。對(duì)同時(shí)性多原發(fā)肺癌的病灶，術(shù)后的病理類(lèi)型多為腺癌，螺旋CT具有很好的空間分辨力及密度分辨力，有利于觀察結(jié)節(jié)內(nèi)部及周?chē)募?xì)節(jié)征象，對(duì)鑒別診斷很有幫助。目前臨床上術(shù)前對(duì)sMPLC的診斷及鑒別主要仍依賴(lài)于胸部CT，MPLC的各癌灶大多具有原發(fā)性肺癌的典型CT表現(xiàn)，多為孤立的，如密度混雜（如磨玻璃樣或?qū)嵭裕?、邊緣毛刺、胸膜牽拉、分葉、血管集束征、增強(qiáng)窗可見(jiàn)強(qiáng)化等，而且腫瘤倍增時(shí)間較長(zhǎng)，可以作為鑒別轉(zhuǎn)移癌的影像學(xué)依據(jù)。各個(gè)腫瘤具有獨(dú)特的病理形態(tài)特征為診斷MPLC的要點(diǎn)。二．sMPLC的治療目前，關(guān)于多原發(fā)肺癌的治療還沒(méi)有權(quán)威指南，但大多數(shù)肺癌中心的報(bào)道認(rèn)為積極的手術(shù)切除依然是治療多原發(fā)肺癌最有效的方法，如Mun等報(bào)道I期sMPLC5年生存率可高達(dá)75.8%，遠(yuǎn)高于晚期肺癌的生存率，故對(duì)肺多原發(fā)癌應(yīng)盡量爭(zhēng)取及時(shí)手術(shù)切除以求獲得最佳療效。目前的外科治療原則：與單發(fā)肺癌一樣，手術(shù)應(yīng)遵循腫瘤外科治療的兩大基本原則，即最大限度地切除腫瘤組織，同時(shí)最大限度地保留正常肺組織。同時(shí)性多原發(fā)肺腺癌因涉及多個(gè)病灶的治療策略是：1.在無(wú)手術(shù)禁忌證的情況下盡可能手術(shù)治療；2.盡可能完整有效地切除腫瘤；3.盡可能多地保留健康肺組織；4.術(shù)后應(yīng)采取多學(xué)科綜合治療，以提高生存率。然而，如何準(zhǔn)確的識(shí)別主病灶，“同質(zhì)性”的多發(fā)結(jié)節(jié)如何準(zhǔn)確的處理，哪些結(jié)節(jié)需要手術(shù)處理，具體的手術(shù)方式，哪些結(jié)節(jié)可以保留、觀察，淋巴結(jié)清掃術(shù)或淋巴結(jié)采樣術(shù)對(duì)于不同類(lèi)型的sMPLC是否必要，同期手術(shù)或分期手術(shù)的選擇，現(xiàn)仍缺乏外科手術(shù)的標(biāo)準(zhǔn)。2013年一項(xiàng)Meta分析總結(jié)了影響MPLC根治術(shù)后的預(yù)后影響因素。該項(xiàng)研究共計(jì)納入467例患者，大部分患者（67%）多病灶具有相同病理類(lèi)型，有一半的腫瘤位于同側(cè)。大多數(shù)患者有2個(gè)病灶，11%的患者有≧3個(gè)病灶?；颊咧形簧鏁r(shí)間52個(gè)月，這一結(jié)果更接近早期肺癌而非轉(zhuǎn)移性肺癌。不良預(yù)后分析中，N2是最主要的不良預(yù)后因素。盡管肺葉切除是肺癌根治的首選術(shù)式，楔形切除術(shù)或肺段切除術(shù)可能導(dǎo)致更高的局部復(fù)發(fā)率，但亞肺葉切除能更大程度保留患者肺功能，因此仍廣泛應(yīng)用于MPLC的外科治療中。Guo等認(rèn)為，病灶>2cm的sMPLC預(yù)后明顯差于病灶<2cm者，所以建議對(duì)這部分患者的較大病灶施行肺葉切除及系統(tǒng)性淋巴結(jié)清除術(shù)，較小病灶行亞肺葉切除術(shù)，必要時(shí)輔以化學(xué)治療或靶向治療；對(duì)于<2cm的病灶或病灶≧3個(gè)的患者，盡可能行亞肺葉切除術(shù)；對(duì)于病灶位于雙側(cè)者，優(yōu)先行分期手術(shù)，但目前分期手術(shù)間隔時(shí)間并無(wú)統(tǒng)一定論。sMPLC的手術(shù)原則應(yīng)當(dāng)遵循先切除分期較晚、對(duì)預(yù)后影響較大病變，再處理其他病變。同時(shí)，條件許可時(shí)行多病灶基因檢測(cè)，以確定病灶間關(guān)系，并為日后可能的靶向治療提供依據(jù)。三.?sMPLC的預(yù)后及基因組學(xué)研究目前的腫瘤-淋巴結(jié)-轉(zhuǎn)移（tumor-node-metastasis,TNM）分期系統(tǒng)并不能完全正確地的反映sMPLC的生存和預(yù)后?，F(xiàn)在的處理方式是將多發(fā)病灶單獨(dú)分期，分期較高者作為患者最終分期?；仡櫺匝芯堪l(fā)現(xiàn)，MPLC預(yù)后遠(yuǎn)好于肺內(nèi)轉(zhuǎn)移瘤。然而，每個(gè)原發(fā)腫瘤都有其自身發(fā)展過(guò)程，雖是"同時(shí)"發(fā)現(xiàn)，但可能處于不同的發(fā)展階段，其組織學(xué)類(lèi)型也可能會(huì)有所不同。惡性腫瘤患者本身具有多發(fā)癌的傾向，在發(fā)病機(jī)制上多數(shù)學(xué)者支持"多中心性起源"的概念，有研究證明已發(fā)生惡性腫瘤的個(gè)體再次發(fā)生新的原發(fā)腫瘤的危險(xiǎn)是正常人的1.29倍，兩者之間的關(guān)系有待進(jìn)一步的研究。相比于同樣分期的單發(fā)肺癌，sMPLC是否更容易出現(xiàn)新發(fā)腫瘤、腫瘤復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的情況，現(xiàn)在缺乏數(shù)據(jù)，如何進(jìn)行術(shù)后隨訪、哪些患者可能需要術(shù)后輔助治療，現(xiàn)在仍沒(méi)有標(biāo)準(zhǔn)。需要進(jìn)一步了解MPLC的分子特征，其病理標(biāo)本做基因突變檢測(cè)，為術(shù)后輔以靶向治療提供應(yīng)用指證。隨著二代測(cè)序的普及，近幾年有研究通過(guò)全基因組或外顯子測(cè)序方式從腫瘤異質(zhì)性和基因進(jìn)化角度對(duì)MPLC進(jìn)行分析。有學(xué)者通過(guò)對(duì)MPLC的全外顯子測(cè)序認(rèn)為MPLC存在很大的腫瘤異質(zhì)性。另外一些學(xué)者則通過(guò)研究證實(shí)MPLC多個(gè)病灶間擴(kuò)展進(jìn)化和趨同進(jìn)化并存，分子靶向治療可能在MPLC治療中發(fā)揮重要作用。通過(guò)對(duì)早期多發(fā)磨玻璃樣肺腺癌進(jìn)行全外顯子測(cè)序發(fā)現(xiàn)，磨玻璃樣肺癌多病灶間存在相同的克隆，推測(cè)早期肺腺癌可能通過(guò)氣腔播散形成肺內(nèi)轉(zhuǎn)移。這些研究都說(shuō)明，sMPLC的分子特征與單原發(fā)肺癌可能存在不同，導(dǎo)致腫瘤的生物學(xué)特征不同。多原發(fā)肺癌進(jìn)化及各克隆灶的形成是一個(gè)長(zhǎng)期復(fù)雜的過(guò)程，理論上多原發(fā)肺癌的克隆性形成一般是基于癌基因或抑癌基因發(fā)生體細(xì)胞突變，如p53點(diǎn)突變、X染色體失活或雜合性丟失(LOH)等。因此應(yīng)該存在某一個(gè)或多個(gè)基因標(biāo)志物，獨(dú)立且突變率發(fā)生較高，出現(xiàn)較早且貫穿于整個(gè)過(guò)程，而在肺癌進(jìn)化過(guò)程中各克隆產(chǎn)生了不同的體細(xì)胞突變。抑癌基因p53的突變?cè)诜伟┲惺殖Ｒ?jiàn)，且大多是點(diǎn)突變，在非小細(xì)胞肺癌中(NSCLC)高達(dá)50%，可能符合多原發(fā)肺癌標(biāo)志物的要求。另外，X染色體基因失活(X-?inactivation)也可用于檢測(cè)克隆與腫瘤間的聯(lián)系，不過(guò)這種技術(shù)僅用于女性患者。雜合性丟失(LOH)為一個(gè)多態(tài)位點(diǎn)從種系雜合性到純合性的轉(zhuǎn)變，喪失一個(gè)等位基因標(biāo)志。LOH分析方法是依靠單核苷酸多態(tài)性和微衛(wèi)星基因型的比較或腫瘤DNA樣本和病例匹配正常非瘤組織中獲取DNA樣本的比較。2017年在《新英格蘭雜志》發(fā)表了一項(xiàng)大樣本的非小細(xì)胞肺癌(可切除的ⅠA至ⅡA期NSCLC患者)的研究報(bào)道，通過(guò)對(duì)327個(gè)區(qū)域進(jìn)行了全外顯子組測(cè)序發(fā)現(xiàn)EGFR、MET和BRAF突變大部分屬于早期突變和克隆性突變，而參與DNA損傷修復(fù)等維持基因組完整性的基因，如PIK3CA、NF1、TP53和Notch在75%以上的腫瘤發(fā)生突變，并且時(shí)間軸上發(fā)生較晚，另外CDK4、FOXA1和BCL11A的擴(kuò)增，基因拷貝數(shù)的異常導(dǎo)致染色體不穩(wěn)定性，這與腫瘤復(fù)發(fā)有著重要的相關(guān)性?？赡芴崾径嗫寺≡钤诜伟┰缙谠谙嗤闹掳┉h(huán)境，產(chǎn)生了某一個(gè)或多個(gè)基因的高頻點(diǎn)突變。因此通過(guò)全外顯子測(cè)序，對(duì)肺癌克隆的進(jìn)化機(jī)制的闡明，起著關(guān)鍵作用，而通過(guò)多原發(fā)肺癌各配對(duì)癌癥進(jìn)行二代測(cè)序研究，將對(duì)肺癌的發(fā)生的異質(zhì)性、演變、治療及耐藥等方面的研究具有重要意義。現(xiàn)階段無(wú)大樣本的后續(xù)研究，可能成為今后研究熱點(diǎn)之一。隨著CT肺癌篩查項(xiàng)目的普及和對(duì)多原發(fā)肺癌認(rèn)識(shí)的提高，多灶肺癌的檢出率逐漸上升。通過(guò)分子遺傳學(xué)檢測(cè)將有助于多原發(fā)肺癌與肺內(nèi)轉(zhuǎn)移的鑒別，從而為多灶肺癌的診斷和分期及治療做出貢獻(xiàn)。目前，大多數(shù)肺癌中心的報(bào)道認(rèn)為積極的手術(shù)切除依然是治療多原發(fā)肺癌最有效的方法，可以預(yù)期，隨著MPLC研究的廣泛展開(kāi)和不斷深入，將會(huì)有更加合理規(guī)范的指南以引導(dǎo)臨床實(shí)踐。2022年05月26日720
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肺癌相關(guān)科普號(hào)
冷雪峰醫(yī)生的科普號(hào)
冷雪峰 副主任醫(yī)師
四川省腫瘤醫(yī)院
胸外科
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成興華醫(yī)生的科普號(hào)
成興華 副主任醫(yī)師
上海市胸科醫(yī)院
胸外科
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毛友生醫(yī)生的科普號(hào)
毛友生 主任醫(yī)師
中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院
胸外科
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