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朱巍主治醫(yī)師 上海市肺科醫(yī)院 影像科 這是一位老年男性，吸煙四十年，每天一包，今年五月我院CT顯示左肺上葉軟組織腫塊伴多發(fā)淋巴結(jié)腫大，肝臟多發(fā)結(jié)節(jié)。查看患者上一次CT是21年一月份，距現(xiàn)在一年四個(gè)月，當(dāng)時(shí)CT顯示肺氣腫改變，其他肺部情況正常，肝臟正常。在此之前，連續(xù)三次，每次間隔在半年多左右于我院CT體檢顯示肺氣腫?；颊卟±泶_診小細(xì)胞肺癌，伴淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，同時(shí)伴有肝臟轉(zhuǎn)移。小細(xì)胞肺癌惡性度高，與吸煙相關(guān)，同時(shí)肺氣腫是肺癌的高危因素，吸煙伴有肺氣腫的尤其是老年男性，體檢時(shí)間最好不超過(guò)一年一次。2022年05月26日
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劉懿副主任醫(yī)師 天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院 肺部腫瘤外科 我給大家講過(guò)，如果肺癌是那種磨玻璃結(jié)節(jié)，尤其在比較小的時(shí)候，是很少的癥狀的，都是體檢或者偶然拍片子發(fā)現(xiàn)，那種肺癌手術(shù)治療效果很好。但不是所有的朋友體檢意識(shí)都那么強(qiáng)，也不是所有的朋友都有這個(gè)偶然的機(jī)會(huì)去拍CT。如果出現(xiàn)了咳嗽，胸悶，痰中帶血等癥狀再來(lái)醫(yī)院就診，如果肺長(zhǎng)了東西，很多都是中晚期肺癌。有一位55歲的男士，平時(shí)身體狀態(tài)非常的好，就是最近一段時(shí)間總出現(xiàn)痰中帶血絲。起初還不在意，但后來(lái)和家屬說(shuō)過(guò)之后，家屬就警覺(jué)起來(lái)，帶著他到醫(yī)院做了胸部CT，果然發(fā)現(xiàn)了肺部有一個(gè)6厘米的腫瘤，到我這里來(lái)住院，我給做了增強(qiáng)CT，發(fā)現(xiàn)這個(gè)腫瘤旁邊的肺門(mén)和縱隔淋巴結(jié)都增大了，考慮轉(zhuǎn)移，并且還出現(xiàn)了癌性淋巴管炎，這個(gè)腫瘤也和肺動(dòng)脈關(guān)系非常緊密，這樣的情況手術(shù)治療效果不好，也只能保守治療。這個(gè)患者平時(shí)抽煙的時(shí)間很長(zhǎng)，但是從來(lái)沒(méi)有體檢過(guò)，如果他可以按照我推薦的那種方法，每年做一個(gè)CT體檢，也許幾年前就發(fā)現(xiàn)了肺部有很小的結(jié)節(jié)，把它切掉，很大概率是不會(huì)影響壽命的，但人生沒(méi)有如果，只有通過(guò)他的病例給其他人以啟示了。2022年05月24日454
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閆飛副主任醫(yī)師 上海市第八人民醫(yī)院 腫瘤科 本文對(duì)肺癌的潛力靶點(diǎn)和靶向藥物進(jìn)行了全面梳理，這里面包括了近兩年全球范圍內(nèi)首次進(jìn)入臨床試驗(yàn)的“Firstinclass”靶點(diǎn)，和近兩年中國(guó)開(kāi)始追逐海外腳步展開(kāi)臨床探索的“Fastfollow”靶點(diǎn)。并結(jié)合最新臨床試驗(yàn)進(jìn)展進(jìn)修梳理。一、ALK靶點(diǎn)機(jī)制間變性淋巴瘤激酶（ALK）與眾多受體酪氨酸激酶（RTKs）共享信號(hào)傳導(dǎo)途徑，異常激活后引起細(xì)胞向惡性轉(zhuǎn)化并無(wú)序增殖。2007年，日本肺癌患者中首次報(bào)道了ALK基因與棘皮動(dòng)物微管相關(guān)蛋白樣-4（EML4）基因融合的現(xiàn)象。該融合基因編碼產(chǎn)生的嵌合蛋白，含有EML4氨基端和ALK羧基端，后者包括ALK的整個(gè)胞內(nèi)酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域，該結(jié)構(gòu)域的異常表達(dá)通過(guò)自身磷酸化活化下游RAS/MAPK、PI3K/AKT和JAK/STAT3等通路。ALK融合基因存在不同變異，對(duì)ALK酪氨酸激酶抑制劑（ALKTKI）的敏感性可能因此存在差異。ALK融合與數(shù)十種腫瘤的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)，目前研究進(jìn)展較快的是非小細(xì)胞肺癌領(lǐng)域。ALK融合是NSCLC的重要治療靶點(diǎn)，有“鉆石突變”之稱(chēng)。相比于EGFR經(jīng)典突變，ALK陽(yáng)性（多表現(xiàn)為ALK重排）在晚期NSCLC中的發(fā)生率相對(duì)較低，占3%~5%，屬于相對(duì)罕見(jiàn)的靶點(diǎn)，但卻是研究非常活躍的靶點(diǎn)。隨著ALK抑制劑的研究越來(lái)越成熟，ALK陽(yáng)性晚期NSCLC正在逐步實(shí)現(xiàn)“慢病化”。第一、二、三代針對(duì)ALK的TKI上市，極大地延長(zhǎng)了ALK融合晚期NSCLC患者的總生存期。已在中國(guó)上市的該類(lèi)藥物有第一代克唑替尼（Crizotinib）、第二代塞瑞替尼（Ceritinib）、阿來(lái)替尼（Alectinib）及2022年3月剛剛獲批的布格替尼（Brigatinib），適應(yīng)證為ALK陽(yáng)性晚期NSCLC的一線及后線治療。首個(gè)國(guó)產(chǎn)的恩沙替尼（Ensartinib）已于2020年底獲批作為二線治療藥物，近期又獲得了一線治療的適應(yīng)證。美國(guó)TurningPointTherapeuti治療公司研發(fā)的第四代ALK抑制劑洛普替尼（TPX-0005，Repotretinib）和TPX-0131正處于研究開(kāi)發(fā)階段，初步臨床研究結(jié)果顯示其效力比克唑替尼高許多倍，還對(duì)ROS1、NTRK和ALK陽(yáng)性的實(shí)體瘤顯示出強(qiáng)大的抗癌活性，能夠較好地克服多種ALK耐藥突變，包括ALK復(fù)合突變，并且具有優(yōu)越的腦滲透性。二、BRAF靶點(diǎn)機(jī)制BRAF基因是一種原癌基因，位于染色體7q34，編碼絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，是RAF家族的成員之一。BRAF蛋白與KRAS蛋白同為RAS-RAF-MEK-ERK信號(hào)通路中上游調(diào)節(jié)因子，使MEK、ERK蛋白相繼磷酸化，是激活參與細(xì)胞增殖和生存的相關(guān)基因。突變的BRAF蛋白增強(qiáng)了激酶的活性，其中具有致癌及治療價(jià)值的是BRAFV600突變，主要包括V600E和V600K突變，引起下游信號(hào)活化而致癌。BRAF突變一般與EGFR、KRAS等突變相互獨(dú)立和排斥，并且不同時(shí)出現(xiàn)。按照作用靶點(diǎn)的不同，BRAF抑制劑可分為多靶點(diǎn)激酶抑制劑和BRAFV600E（單靶點(diǎn)）特異性抑制劑兩類(lèi)。特異性BRAFV600E（單靶點(diǎn)）抑制劑，達(dá)拉非尼（Dabrafenib）對(duì)BRAF尤其是BRAFV600E有很高的抑制活性，可聯(lián)合MEK抑制劑曲美替尼（Trametinib）用于BRAFV600E突變的肺癌患者。三、CD39靶點(diǎn)機(jī)制CD39是一種細(xì)胞膜蛋白，是由胞外核苷酸三磷酸鹽二磷酸水解酶（ENTPD）基因編碼的一種胞外核苷酸水解酶，屬于ENTPD1家族，具有ATP酶和二磷酸腺苷（ADP）酶活性，可將胞外ATP和ADP水解為單磷酸腺苷（AMP）。CD39其參與催化產(chǎn)生的細(xì)胞外腺苷（ADO）在腫瘤微環(huán)境中具有重要的免疫抑制作用。ATP-腺苷（ATP–adenosine）途徑是TME中先天性和適應(yīng)性免疫的關(guān)鍵調(diào)節(jié)劑。應(yīng)激或死亡細(xì)胞釋放的ATP可提供炎癥信號(hào)，這對(duì)有效的先天和適應(yīng)性免疫反應(yīng)至關(guān)重要。相反，細(xì)胞外ATP（eATP）水解成胞外腺苷則限制了免疫反應(yīng)。eATP水解成胞外腺苷的過(guò)程主要通過(guò)CD39和CD73兩種外切酶的級(jí)聯(lián)反應(yīng)發(fā)生，其中CD39是eATP水解中的關(guān)鍵限速酶。CD39可結(jié)合eATP并將其轉(zhuǎn)化為細(xì)胞外腺苷，抑制免疫反應(yīng)。研究表明，CD39在各種人類(lèi)腫瘤中均呈現(xiàn)高表達(dá)現(xiàn)象，CD39主要表達(dá)于內(nèi)皮細(xì)胞和免疫細(xì)胞，其在淋巴瘤、肉瘤、肺癌、胰腺癌、卵巢癌等人類(lèi)腫對(duì)腫瘤微環(huán)境（TME）起著至關(guān)重要的免疫調(diào)節(jié)作用。CD39靶向藥在腫瘤治療中扮演著重要的角色，其主要通過(guò)以下兩方面達(dá)到抗腫瘤作用，一方面是阻斷CD39ATP酶活性，可提高TME中有促炎和促細(xì)胞增殖作用的ATP水平，另一方面是抑制下游產(chǎn)物ADO的累積，進(jìn)而降低調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的免疫抑制功能并長(zhǎng)期建立免疫抑制性。四、CD70靶點(diǎn)機(jī)制正常組織中CD70是一種Ⅱ型跨膜糖蛋白，僅短暫地表達(dá)在活化的T細(xì)胞、B細(xì)胞及成熟的樹(shù)突狀細(xì)胞（DC）中。CD70受體為CD27，CD27作為一種協(xié)同刺激的T細(xì)胞受體，與0X40、4-1BB的共刺激還促進(jìn)活化T細(xì)胞的存活，是T細(xì)胞啟動(dòng)和記憶分化的關(guān)鍵；CD70與CD27的作用可以促進(jìn)T細(xì)胞和B細(xì)胞的活化、增殖及分化，調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答。正常情況下CD70主要在活化的淋巴細(xì)胞表達(dá)，病理情況下CD70高表達(dá)于多種腫瘤組織，腫瘤細(xì)胞通過(guò)表達(dá)CD70結(jié)合T細(xì)胞受體CD27，慢性的共刺激導(dǎo)致T細(xì)胞表達(dá)PD-1、TIM-3等免疫檢查點(diǎn)，從而導(dǎo)致免疫功能耗竭，可以誘導(dǎo)免疫逃逸。因此，CD70可作為腫瘤治療的潛在靶點(diǎn)，給腫瘤的免疫治療帶來(lái)新的方向。鑒于CD70在肺癌、腎細(xì)胞癌、血源性腫瘤、中樞神經(jīng)系統(tǒng)膠質(zhì)瘤等多種惡性腫瘤中均異常表達(dá)，與腫瘤的發(fā)生發(fā)展及患者的預(yù)后密切相關(guān)，可作為惡性腫瘤早期診斷的新型生物標(biāo)志物、臨床診斷治療及監(jiān)測(cè)疾病預(yù)后的新靶點(diǎn)。五、FGFR靶點(diǎn)機(jī)制腫瘤微環(huán)境重要的組成之一，即腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞；其與正常纖維細(xì)胞相比，是體積較大的紡錘形間充質(zhì)細(xì)胞；活性受腫瘤細(xì)胞分泌的生長(zhǎng)因子調(diào)控；同時(shí)，其自身還可以分泌成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（fibroblastgrowthfactor，F(xiàn)GF）。FGF作為FGFR（fibroblastgrowthfactorreceiptor）的配體家族，由22個(gè)功能不同的配體組成，其中18個(gè)配體通過(guò)4個(gè)高度保守的跨膜酪氨酸激酶受體FGFR1-4發(fā)揮作用，配體與受體結(jié)合可促進(jìn)受體二聚化，激活下游信號(hào)傳導(dǎo)通路，如PLC-γ/Ca2+、RAS/MAPK、FRS2/PI3K/AKT及PLC-γ/PKC等通路。這些信號(hào)傳導(dǎo)途徑在多種生理過(guò)程如細(xì)胞增殖、分化、遷移和凋亡中均起著至關(guān)重要的作用。FGFR在多種細(xì)胞類(lèi)型上表達(dá)。當(dāng)FGFR發(fā)生突變或過(guò)表達(dá)時(shí)，會(huì)引起FGFR信號(hào)通路過(guò)度激活，并進(jìn)一步誘發(fā)正常細(xì)胞癌變。研究發(fā)現(xiàn)，多種腫瘤的發(fā)生中伴隨著腫瘤組織的FGFR過(guò)表達(dá)和激活，它們可促進(jìn)腫瘤血管形成和腫瘤細(xì)胞分裂增殖等。FGFR作為受體酪氨酸激酶（RTKs）超家族的一員，幾乎在各種惡性腫瘤中均存在不同程度的異常，發(fā)生率較高的惡性腫瘤有尿路上皮癌、膽管癌、乳腺癌、子宮內(nèi)膜癌和鱗狀上皮癌等；同時(shí)，在肺癌、肝癌及乳腺癌等腫瘤中也發(fā)現(xiàn)了FGFR的異常激活。因此，F(xiàn)GFR已經(jīng)成為全球制藥公司開(kāi)發(fā)新型抗腫瘤藥物的重要靶標(biāo)之一，引起各國(guó)藥物學(xué)家廣泛關(guān)注。六、FLI1靶點(diǎn)機(jī)制Friend白血病病毒插入位點(diǎn)1（FLI1）是E26轉(zhuǎn)化特異性因子轉(zhuǎn)錄因子家族的成員，主要在造血干細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞中表達(dá)，作為轉(zhuǎn)錄因子，與多種基因啟動(dòng)子或增強(qiáng)子結(jié)合，參與多種基因與蛋轉(zhuǎn)錄與激活，如激活原癌基因BCL-2，抑制抑癌基因p53活性。此外，F(xiàn)LI1還具有抑制造血細(xì)胞向紅系分化的作用，降低紅系相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子GATA-1/2和TAL-1的表達(dá)。FLI1最初是在Friend病毒誘導(dǎo)的小鼠紅白血病細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)的，近年來(lái)，越來(lái)越多研究顯示FLI1在許多惡性腫瘤表達(dá)，如尤文肉瘤、小細(xì)胞肺癌、嗅神經(jīng)母細(xì)胞瘤、惡性血管瘤、膀胱癌、白血病及淋巴瘤等惡性腫瘤，參與其病理生理過(guò)程。七、FRA1靶點(diǎn)機(jī)制FOS相關(guān)抗原1（FRA1）屬于FOS蛋白家族，主要與JUN家族蛋白形成AP-1復(fù)合物，從而發(fā)揮作用。轉(zhuǎn)錄因子復(fù)合物AP-1是在生物過(guò)程中調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄的關(guān)鍵因素，多種腫瘤相關(guān)基因表達(dá)受AP-1調(diào)控；作為轉(zhuǎn)錄因子AP-1家族成員之一，原癌基因FRA1在腫瘤的發(fā)生和發(fā)展方面逐漸受到關(guān)注。FRA1的調(diào)節(jié)發(fā)生在轉(zhuǎn)錄和翻譯后修飾的水平，主要修飾方式是磷酸化。FRA1主要受有絲分裂原激活的蛋白激酶信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑調(diào)控，并且由不依賴(lài)泛素的蛋白酶體降解。研究表明，F(xiàn)RA1在許多腫瘤中異常表達(dá)并發(fā)揮相關(guān)作用，因靶器官而異；可以影響細(xì)胞的多種生物學(xué)功能，如腫瘤增殖、分化、侵襲和凋亡。FRA1在乳腺癌、肺癌、大腸癌、前列腺癌、鼻咽癌、甲狀腺癌和其他腫瘤中過(guò)表達(dá)，但其在腫瘤發(fā)生、發(fā)展等過(guò)程中的具體作用，以及與其他信號(hào)通路之間的關(guān)系仍不清楚。八、KRAS靶點(diǎn)機(jī)制RAS基因是最早被發(fā)現(xiàn)的一種重要的致癌基因，其突變存在于約30%的人類(lèi)腫瘤中，是人類(lèi)腫瘤最常見(jiàn)的致癌基因突變。在RAS家族中，KRAS是RAS的三個(gè)亞型之一，且相比于其他兩種RAS亞型更易出現(xiàn)突變，在實(shí)體瘤中尤為常見(jiàn)，長(zhǎng)期以來(lái)KRAS一直是精準(zhǔn)治療努力攻克的靶點(diǎn)，包括靶向KRAS蛋白本身、或其翻譯后修飾、膜定位、蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用及RAS下游信號(hào)通路。但針對(duì)RAS基因策略中的大多數(shù)化合物研發(fā)都失敗了，直到KRAS-G12C抑制劑問(wèn)世。近年來(lái)，研究的不斷深入為靶向KRAS治療腫瘤提供了新的可能性，KRAS抑制劑的研發(fā)也因此取得了顯著的進(jìn)展。研究發(fā)現(xiàn)，KRAS蛋白作為分子開(kāi)關(guān)發(fā)揮作用：它響應(yīng)上游EGFR激活并調(diào)節(jié)下游MAPK和PI3K/mTOR通路，最終控制細(xì)胞增殖、分化和存活。SOS1是KRAS的關(guān)鍵鳥(niǎo)嘌呤交換因子（GEF），它在其催化結(jié)合位點(diǎn)結(jié)合并激活GDP結(jié)合的RAS家族蛋白，從而促進(jìn)GDP與GTP交換。除催化位點(diǎn)外，SOS1還可以在變構(gòu)位點(diǎn)與GTP結(jié)合的KRAS結(jié)合，從而增強(qiáng)其GEF功能，構(gòu)成正反饋調(diào)節(jié)機(jī)制。SOS1的消耗或其GEF功能的特定遺傳失活已被證明會(huì)降低攜帶KRAS突變的腫瘤細(xì)胞的存活率。KRAS基因在腫瘤中突變有幾種主要的亞型，除G12C外，還有G12V、G13V、G12D、G13D，也就是蛋白的第12個(gè)或第13個(gè)氨基酸發(fā)生了特殊突變，從而產(chǎn)生一個(gè)強(qiáng)致癌基因。KRAS-G12C突變指KRAS蛋白序列的第12個(gè)氨基酸，從正常的甘氨酸（代號(hào)為G）突變成了半胱氨酸（代號(hào)為C）。如此一個(gè)小小的變化，就讓這個(gè)基因功能完全失控，導(dǎo)致細(xì)胞癌變。G12C突變亞型占RAS總突變比例在非小細(xì)胞肺癌為13%，結(jié)直腸癌為3%～5%，其他眾多實(shí)體瘤為1%～2%。KRAS是完美的抗癌靶點(diǎn)，曾被稱(chēng)為“腫瘤靶向藥的圣杯”。靶向KRASG12C抑制劑可以通過(guò)抑制核苷酸交換的重新激活，將癌蛋白捕獲在非活性狀態(tài)，達(dá)到顯著抑制腫瘤的效果?；A(chǔ)科研人員和臨床醫(yī)務(wù)人員正在共同努力，希望開(kāi)辟針對(duì)其他KRAS突變體的靶向治療。繼G12C之后，G12D有望成為下一個(gè)被突破的KRAS突變亞型，其中結(jié)直腸癌占12%，胰腺癌占36%，非小細(xì)胞肺癌占4%。九、MET靶點(diǎn)機(jī)制間質(zhì)上皮轉(zhuǎn)化因子（MET）編碼合成的蛋白c-MET，是一種可以與肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子（HGF）結(jié)合的受體酪氨酸激酶。c-MET通路正常表達(dá)時(shí)可促進(jìn)組織的分化與修復(fù)，當(dāng)表達(dá)或調(diào)節(jié)異常時(shí)則可促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖與轉(zhuǎn)移。MET通路異常激活存在于諸多實(shí)體瘤中，包括腦瘤、乳腺癌、結(jié)直腸癌、胃癌、頭頸癌、肺癌、肝癌、皮膚癌、前列腺癌及軟組織肉瘤等。MET通路的異常激活可以通過(guò)非HGF依賴(lài)性機(jī)制發(fā)生，主要包括MET14外顯子跳躍突變、MET擴(kuò)增、重排和MET蛋白過(guò)表達(dá)等。目前認(rèn)為，MET高水平擴(kuò)增和14外顯子跳躍突變是2種可治療的變異，在非小細(xì)胞肺癌患者中發(fā)生率約5%。臨床上的MET抑制劑分為2大類(lèi)：小分子激酶抑制劑和單克隆抗體。小分子酪氨酸激酶抑制劑包括卡博替尼、克唑替尼和賽沃替尼等，以及部分多靶點(diǎn)激酶抑制劑。高度選擇性的MET激酶抑制劑已經(jīng)上市的有美國(guó)FDA批準(zhǔn)默克公司的特泊替尼（Tepotinib）和諾華公司的卡馬替尼（Capmatinib），用于治療MET14外顯子跳躍突變的非小細(xì)胞肺癌。另外，強(qiáng)生旗下楊森公司開(kāi)發(fā)針對(duì)c-MET/HGFR和EGFR的雙特異性抗體Amivantamab，被證實(shí)在MET擴(kuò)增亞組患者中比TKI耐藥EGFR突變的非小細(xì)胞肺癌患者中活性更強(qiáng)；除用于治療MET擴(kuò)增，Amivantamab也用于治療EGFR20外顯子插入突變的非小細(xì)胞肺癌。十、MIF靶點(diǎn)機(jī)制巨噬細(xì)胞遷移抑制因子（MIF）是一種酶活性的炎癥性細(xì)胞因子，通過(guò)作用于抑癌基因p53而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖，以及通過(guò)腫瘤外泌體促進(jìn)髓源抑制性細(xì)胞（MDSC）形成，抑制了CD8+T細(xì)胞的增殖及其抗腫瘤功能，參與先天和適應(yīng)性免疫反應(yīng)。MIF發(fā)揮其生物學(xué)功能，一方面可以通過(guò)非受體介導(dǎo)的內(nèi)吞作用，實(shí)現(xiàn)MIF與c-Jun激活結(jié)構(gòu)域結(jié)合蛋白-1（JAB1）的相互作用；另一方面，受體依賴(lài)型的MIF能夠激活包括PI3K/AKT、MAPK和G蛋白偶聯(lián)受體相關(guān)的信號(hào)傳導(dǎo)途徑等。此外，MIF還能夠通過(guò)直接或間接方式調(diào)節(jié)腫瘤抑制基因p53的功能。MIF在黑色素瘤、神經(jīng)母細(xì)胞瘤和肺癌等多種腫瘤中過(guò)度表達(dá)。通過(guò)基因敲除或下調(diào)MIF表達(dá)不僅可以減少腫瘤進(jìn)展和轉(zhuǎn)移，還可以誘導(dǎo)抗腫瘤免疫反應(yīng)。MIF抑制劑不僅能直接抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)，同時(shí)還能通過(guò)抑制MDSC生成，逆轉(zhuǎn)腫瘤免疫抑制性微環(huán)境，具有雙重抗腫瘤功能。另外，在自身免疫性疾病發(fā)展過(guò)程中，MIF通過(guò)增強(qiáng)促炎性M1型巨噬細(xì)胞活性而加重自身免疫性疾病，MIF抑制劑可促進(jìn)M1型巨噬細(xì)胞（炎癥性）向M2型（抗炎性）的轉(zhuǎn)變，重塑免疫平衡。十一、NTRK靶點(diǎn)機(jī)制原肌球蛋白受體激酶（TRK）是可調(diào)節(jié)哺乳動(dòng)物神經(jīng)系統(tǒng)突觸的強(qiáng)度與可塑性的受體酪氨酸激酶家族，包括TRKA、TRKB和TRKC三個(gè)亞型，分別由神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子受體酪氨酸激酶（NTRK）基因中的NTRK1、NTRK2和NTRK3編碼。TRK蛋白細(xì)胞外域結(jié)構(gòu)類(lèi)似，但配體不同：TRKA與神經(jīng)生長(zhǎng)因子（NGF）結(jié)合；TRKB與腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（BDNF）和神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子4（NT-4）結(jié)合；而TRKC與神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子3（NT-3）結(jié)合。這些蛋白通常在神經(jīng)系統(tǒng)中表達(dá)，但當(dāng)受到過(guò)度誘導(dǎo)激活后，TRK發(fā)生磷酸化并激活下游的信號(hào)通道，包括SHC、FRS2、PLCγ、MAPK、PI3K和PKC等，最終導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生。NTRK融合是目前首個(gè)被發(fā)現(xiàn)并被認(rèn)可的全癌種共發(fā)的可用藥突變基因，由NTRK基因家族與其他基因融合所致，是一種罕見(jiàn)的靶點(diǎn)，在高加索人種的非小細(xì)胞肺癌患者中檢出率僅約0.2%，在所有癌癥中的檢出率也僅有約0.5%；尚無(wú)中國(guó)人群的流行病學(xué)統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，但整體檢出率也非常低，是名副其實(shí)的“罕見(jiàn)靶點(diǎn)”。常見(jiàn)腫瘤如肺癌、乳腺癌、結(jié)直腸癌、類(lèi)似乳腺分泌性癌（MASC）、甲狀腺癌、胰腺癌及各種肉瘤等均可能發(fā)生，其發(fā)生率<1%；但在部分罕見(jiàn)腫瘤，如嬰兒纖維肉瘤和分泌型乳腺癌，NTRK融合發(fā)生率高達(dá)90%～100%。十二、PD-1/PD-L1靶點(diǎn)機(jī)制腫瘤細(xì)胞表面表達(dá)PD-1的配體，即PD-L1（B7-H1/CD274）或PD-L2（B7-DC/CD273），該配體與PD-1結(jié)合后，可抑制T細(xì)胞的活化并誘導(dǎo)其凋亡，是腫瘤細(xì)胞逃避免疫攻擊的重要途徑之一。PD-1/PD-L1除抑制效應(yīng)T細(xì)胞的功能外，還可誘導(dǎo)Tregs的免疫抑制功能。目前全球共有超過(guò)10個(gè)PD-1/PD-L1單抗藥物獲批上市。自2014年P(guān)D-1單抗藥物納武利尤單抗和帕博利珠單抗上市以來(lái)，PD-1單抗藥物在全球銷(xiāo)售額快速增長(zhǎng)。其中，帕博利珠單抗已經(jīng)獲批上市21個(gè)適應(yīng)證，幾乎囊括了美國(guó)所有高發(fā)的腫瘤類(lèi)型。納武利尤單抗也獲批上市13個(gè)適應(yīng)證。在國(guó)內(nèi)，獲批的國(guó)產(chǎn)PD-1/PD-L1單抗包括卡瑞利珠單抗、信迪利單抗、替雷利珠單抗、特瑞普利單抗、恩沃利單抗、賽帕利單抗及舒格利單抗等。其中獲批適應(yīng)證最多的是卡瑞利珠單抗，覆蓋了非小細(xì)胞肺癌、肝癌和食管鱗癌等高發(fā)腫瘤。十三、PRMT5靶點(diǎn)機(jī)制蛋白質(zhì)精氨酸酶甲基轉(zhuǎn)移酶5（PRMT5）是一種具有臨床潛力的表觀遺傳靶點(diǎn)，它作為主要的Ⅱ型精氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶，在哺乳動(dòng)物的細(xì)胞核和細(xì)胞質(zhì)中均有表達(dá)，可以甲基化組蛋白和多種非組蛋白。PRMT5可與染色質(zhì)重塑復(fù)合體SWI/SNF及核小體重構(gòu)和組蛋白脫乙酰酶形成染色質(zhì)重塑復(fù)合體，并甲基化修飾多種癌癥相關(guān)基因和轉(zhuǎn)錄因子，進(jìn)而調(diào)控特定靶基因的表達(dá)。研究發(fā)現(xiàn)，PRMT5在許多類(lèi)型的癌癥中上調(diào)，包括淋巴瘤、肺癌、乳腺癌和結(jié)直腸癌等。此外，PRMT5也可以抑制一些抑癌基因的轉(zhuǎn)錄，包括致瘤性抑制因子、非轉(zhuǎn)移性基109因、視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤家族和程序性細(xì)胞死亡。因此，PRMT5有可能是一個(gè)治療癌癥的潛在靶點(diǎn)。十四、RET靶點(diǎn)機(jī)制RET基因位于10號(hào)染色體的長(zhǎng)臂上，編碼RET蛋白。它屬于受體酪氨酸激酶，在正常神經(jīng)元、交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)節(jié)、甲狀腺C細(xì)胞、腎上腺髓細(xì)胞、睪丸生殖細(xì)胞都有表達(dá)。RET蛋白活化后會(huì)激活下游的信號(hào)通路（包含RAS、ERK、PI3K、AKT等），導(dǎo)致細(xì)胞增殖、遷移和分化。RET基因異?？杀憩F(xiàn)為融合和突變兩種重要方式，在多種腫瘤中都有發(fā)生，但在不同的腫瘤中，RET突變或融合的發(fā)生率不同。1%～2%的非小細(xì)胞肺癌患者發(fā)生RET基因融合，超過(guò)50%的甲狀腺髓樣癌患者發(fā)生RET基因點(diǎn)突變，10%～20%的乳頭狀甲狀腺癌患者發(fā)生RET基因融合。此外，在結(jié)直腸癌、乳腺癌、胰腺癌和其他癌癥中也觀察到RET基因突變，而在發(fā)生耐藥的EGFR突變非小細(xì)胞肺癌患者中也觀察到RET融合。目前FDA批準(zhǔn)禮來(lái)公司的塞普替尼（Selpercatinib，LOXO-292）和基石藥業(yè)的普拉替尼（BLU-667）兩款選擇性RET抑制劑用于治療成人轉(zhuǎn)移性RET融合陽(yáng)性非小細(xì)胞肺癌。2021年3月普拉替尼獲得中國(guó)NMPA批準(zhǔn)，作為國(guó)家一類(lèi)新藥用于接受過(guò)含鉑化療的RET融合非小細(xì)胞肺癌患者的治療，成為中國(guó)第一個(gè)獲批的高選擇性RET抑制劑。TurningPointTherapeutics公司發(fā)布了其研發(fā)的第二代RET靶向藥TPX-0046的初步臨床研究數(shù)據(jù)，數(shù)據(jù)顯示TPX-0046對(duì)曾接受過(guò)RET靶向治療的患者有一定療效。十五、ROR1靶點(diǎn)機(jī)制Ⅰ型受體酪氨酸激酶樣孤兒受體（ROR1）是ROR受體家族中的跨膜蛋白，參與細(xì)胞間信號(hào)交流、胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)等過(guò)程，調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖、分化和轉(zhuǎn)移。在胚胎發(fā)育時(shí)，它通過(guò)介導(dǎo)Wnt信號(hào)通路的信號(hào)傳遞，在多種生理過(guò)程中發(fā)揮重要作用，包括調(diào)節(jié)細(xì)胞分裂、增殖、遷移和細(xì)胞趨化性。ROR1在胚胎和嬰兒發(fā)育階段高度表達(dá)，在兒童和成人階段顯著下降，但在多種血液腫瘤和實(shí)體瘤中卻顯著提高。高度表達(dá)ROR1的血液腫瘤包括B細(xì)胞慢性淋巴細(xì)胞白血?。–LL）、急性淋巴細(xì)胞白血?。ˋLL）、非霍奇金淋巴瘤（NHL）和髓系血液腫瘤。在實(shí)體瘤中，表達(dá)ROR1的癌癥類(lèi)型包括結(jié)腸癌、肺癌、胰腺癌、卵巢癌等多種癌癥。ROR1主要通過(guò)兩種途徑與腫瘤發(fā)生發(fā)展相關(guān)，促進(jìn)腫瘤干細(xì)胞發(fā)育和上皮間充質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）。腫瘤干細(xì)胞是腫瘤中更具有干細(xì)胞特征的癌細(xì)胞，它們通常對(duì)化療藥物具有更高的耐藥性。而EMT過(guò)程讓細(xì)胞的形態(tài)從上皮細(xì)胞的形態(tài)轉(zhuǎn)化為間質(zhì)細(xì)胞的形態(tài)，讓它們更具侵襲性，促進(jìn)癌癥的轉(zhuǎn)移。ROR1被認(rèn)為是在血液腫瘤和實(shí)體瘤治療領(lǐng)域非常有潛力的靶點(diǎn)，在胚胎發(fā)育過(guò)程中以高水平表達(dá)而在成人組織中被抑制，參與宮內(nèi)發(fā)育過(guò)程中的分化、增殖、遷移和存活，在調(diào)節(jié)胚胎肌肉和骨骼發(fā)育中具有重要意義；在多種惡性腫瘤中過(guò)表達(dá)，它通過(guò)激活細(xì)胞存活信號(hào)通路，特別是Wnt信號(hào)通路，在腫瘤發(fā)生中發(fā)揮重要作用。十六、RSPO靶點(diǎn)機(jī)制特異性頂部盤(pán)狀底板反應(yīng)蛋白（RSPO）是一組新型分泌型蛋白，該家族由4種典型的人類(lèi)分泌型蛋白組成，參與激活體內(nèi)外經(jīng)典的Wnt-β-連鎖蛋白（β-catenin）信號(hào)通路。Wnt信號(hào)通路是一種古老的、進(jìn)化保守的通路和復(fù)雜的蛋白質(zhì)作用網(wǎng)絡(luò)，Wnt途徑突變往往與人類(lèi)胚胎發(fā)育、癌癥及其他疾病有關(guān)。Wnt與細(xì)胞膜上Frizzled（FZD）受體結(jié)合后使下游基因開(kāi)始轉(zhuǎn)錄，產(chǎn)物包括c-MYC、c-Jun、Fra-1、cycD、WISP1等，與細(xì)胞周期相關(guān)。多個(gè)環(huán)節(jié)可調(diào)節(jié)Wnt信號(hào)通路，如RSPO蛋白家族的成員通過(guò)穩(wěn)定膜上FZD受體來(lái)增強(qiáng)細(xì)胞對(duì)Wnt配體的反應(yīng)能力，這一機(jī)制依賴(lài)于富含亮氨酸、包含重復(fù)的G蛋白偶聯(lián)受體，如脂蛋白受體相關(guān)蛋白（LRP）-5/6受體。RSPO基因融合或過(guò)表達(dá)可見(jiàn)于肺癌、結(jié)腸癌、頭頸癌、卵巢癌和食管癌中。十七、SHP2靶點(diǎn)機(jī)制SHP2是近年新興的一個(gè)明星抗癌藥靶點(diǎn)，是由PTPN11基因編碼的細(xì)胞質(zhì)非受體蛋白酪氨酸磷酸酶（PTP），參與細(xì)胞增殖、分化和存活，直接作用于受體酪氨酸激酶（RTK）和細(xì)胞因子受體的下游，被認(rèn)為是PTP家族中第一個(gè)被證實(shí)的原癌蛋白，可以促進(jìn)多種腫瘤的發(fā)生和發(fā)展，也因此正在成為治療腫瘤的重要靶標(biāo)。SHP2的激活突變與努南綜合征等發(fā)育性病理學(xué)有關(guān)，并且已在多種腫瘤如白血病、肺癌、乳腺癌和神經(jīng)母細(xì)胞瘤中被發(fā)現(xiàn)。SHP2在生長(zhǎng)因子受體信號(hào)下游的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中具有重要作用，主要通過(guò)激活RAS-ERK信號(hào)通路調(diào)節(jié)細(xì)胞存活和增殖；也是PD-1、B淋巴細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞衰減器（BTLA）免疫檢查點(diǎn)途徑的關(guān)鍵介質(zhì)。SHP2活性降低可抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)，是癌癥治療的潛在靶點(diǎn)。十八、TNFR2靶點(diǎn)機(jī)制腫瘤壞死因子受體2（TNFR2）是一種Ⅱ型跨膜蛋白，為腫瘤壞死因子受體超家族（TNFR）的成員。TNFR是先天和適應(yīng)性免疫細(xì)胞相互協(xié)調(diào)的關(guān)鍵，這些蛋白在免疫細(xì)胞生命周期中扮演著重要的角色，包括啟動(dòng)、抑制和凋亡等。TNFR2已成為腫瘤免疫逃逸、腫瘤生長(zhǎng)及檢查點(diǎn)阻斷抵抗性的潛在誘因。TNFR2在多類(lèi)腫瘤中選擇性表達(dá)為表面癌基因，具有促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖的功能。TNFR2在腫瘤微環(huán)境中也會(huì)表達(dá)在抑制性免疫細(xì)胞中，包括Tregs和髓源抑制性細(xì)胞，是免疫逃逸、腫瘤生長(zhǎng)及檢查點(diǎn)阻斷抵抗性的潛在驅(qū)動(dòng)力。在急性髓細(xì)胞白血病、肺癌和卵巢癌等腫瘤中，異常升高的TNFR2+Treg亞群能夠參與形成免疫抑制性的腫瘤微環(huán)境，削弱機(jī)體的抗腫瘤免疫反應(yīng)，協(xié)助腫瘤的免疫逃逸，與不良預(yù)后有關(guān)。2022年05月16日1143
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劉懿副主任醫(yī)師 天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院 肺部腫瘤外科 肺上長(zhǎng)了東西，其他部位又有惡性腫瘤，那肺上的東西是原發(fā)的肺癌，還是其他部位的轉(zhuǎn)移？需要弄清楚，因?yàn)橹委煼桨笗?huì)不一樣。66歲的張女士，三年前在我們醫(yī)院做的婦科手術(shù)，病理回報(bào)是子宮內(nèi)膜癌，當(dāng)時(shí)手術(shù)做的很徹底，也經(jīng)歷了手術(shù)后輔助的化療和放療。但張女士在治療結(jié)束之后，就沒(méi)有再注重復(fù)查。直到兩個(gè)月之前出現(xiàn)了咳嗽癥狀，剛開(kāi)始也并沒(méi)有重視，但后來(lái)出現(xiàn)了痰中帶血的情況。到附近的醫(yī)院就診，做腫瘤標(biāo)志物有些明顯的異常。再進(jìn)一步的做片子。發(fā)現(xiàn)了肺部有一個(gè)占位，腹腔淋巴結(jié)和頸部淋巴結(jié)也有增大，于是又回到我們醫(yī)院來(lái)住院。醫(yī)院里邊相關(guān)科室的專(zhuān)家為張女士會(huì)診，制定下一步的診療方案，我也參加了會(huì)診的過(guò)程。張女士的肺占位于左下肺，體積不小，其他肺里面都沒(méi)有問(wèn)題。從胸部CT來(lái)看，我還是傾向于考慮原發(fā)性肺癌。當(dāng)然，會(huì)診的專(zhuān)家的意見(jiàn)也有兩種，也不能除外有轉(zhuǎn)移瘤的可能。下一步需要明確病理，確定到底是原發(fā)性肺癌還是婦科惡性腫瘤的轉(zhuǎn)移瘤。通過(guò)張女士的病歷告訴大家，如果自己其他部位有惡性腫瘤，那每年至少要做一次胸部CT，不要等有了癥狀再來(lái)就診，定期復(fù)查是必須的。2022年05月12日746
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張潔霞主任醫(yī)師 廣醫(yī)一院 呼研院-呼吸內(nèi)科 歡迎添加張潔霞主任科普抖音號(hào)！日前，國(guó)家癌癥中心/中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院赫捷院士和陳萬(wàn)青教授牽頭發(fā)表在《柳葉刀——全球健康》上的重磅論文，專(zhuān)門(mén)針對(duì)中國(guó)人群，分析了中國(guó)各個(gè)癌腫由于23種主要致癌風(fēng)險(xiǎn)而導(dǎo)致的發(fā)病比例。論文還進(jìn)一步分析了在大陸各省市自治區(qū)，因各種致癌風(fēng)險(xiǎn)導(dǎo)致的患癌比例。當(dāng)大眾在面對(duì)身邊這些隱形殺手時(shí)，該如何積極應(yīng)對(duì)，逐一擊破呢？中國(guó)常見(jiàn)的致癌因素可分為五大類(lèi)23種風(fēng)險(xiǎn)因素（詳見(jiàn)下表）：各省市各致癌因素導(dǎo)致患癌風(fēng)險(xiǎn)比例由23種可避免的導(dǎo)致癌癥因素所占比例排名，從高到低，前五分別是黑龍江、廣東、吉林、湖北、內(nèi)蒙古；比例最低的五個(gè)是甘肅、云南、新疆、西藏和上海，其中上海只有35.2%的癌癥死亡，是全國(guó)最低。而在20歲及以上成人中，中國(guó)每年有103.6萬(wàn)人死于23種主要致癌因素引起的各種癌癥，占全部20歲及以上癌癥死亡人數(shù)（約為229萬(wàn)人）的45.2%。換句話講，只要放控好23種致癌因素，中國(guó)45.2%的癌癥死亡可以避免。做到這七點(diǎn)，擊破23大隱形殺手！研究表明，這些致癌風(fēng)險(xiǎn)是可以避免的，這意味著將近103.6萬(wàn)例可預(yù)防的癌癥。我們?cè)撊绾巫瞿?？①戒煙是頭等大事關(guān)于吸煙的最佳預(yù)防癌癥策略是永遠(yuǎn)不吸煙。全國(guó)有6個(gè)省市自治區(qū)的女性最大風(fēng)險(xiǎn)是吸煙，包括黑龍江、吉林、遼寧、天津、內(nèi)蒙古、安徽。一直以來(lái)，東北的女性肺癌發(fā)病率都比較高，這和她們吸煙率高密切相關(guān)。在貴州和云南，男性吸煙的比例占到了62.1%和61.4%，而這兩個(gè)省也恰好是財(cái)政收入對(duì)煙草行業(yè)依賴(lài)比例最高的省份。對(duì)于現(xiàn)有的吸煙者來(lái)說(shuō)，“降低風(fēng)險(xiǎn)的程度取決于您吸煙的年數(shù)以及戒煙前抽取的香煙數(shù)量。如果吸煙不到五年（每天不超過(guò)一包），癌癥風(fēng)險(xiǎn)較低，只要你戒煙，你就會(huì)降低風(fēng)險(xiǎn)，獲得健康的好處。吸煙者經(jīng)常反駁：“我知道從不吸煙的人，仍然會(huì)得肺癌。我為什么要戒煙呢？”然而，科學(xué)現(xiàn)實(shí)是，吸煙越少，患肺癌的機(jī)會(huì)越少。如果大家采取低風(fēng)險(xiǎn)群體的生活習(xí)慣，尤其是戒煙，可以避免大約80％到90％的肺癌死亡。1991年以來(lái)，美國(guó)癌癥死亡率降低了26%，其中一半以上歸因于吸煙率的下降。建議：1.戒煙對(duì)任何年齡階段的人都有益。2.吸煙導(dǎo)致人均壽命縮短十年以上。3.如果40歲以前戒煙，可以?shī)Z回9年壽命。②控制飲酒酒精是1類(lèi)致癌物，每18個(gè)癌癥里面就有1個(gè)和喝酒相關(guān)。有充分證據(jù)表明酒精會(huì)升高口咽、喉、食管（鱗）、胃、肝、結(jié)直腸、乳腺發(fā)生癌癥的風(fēng)險(xiǎn)，還有部分研究顯示酒精還可能導(dǎo)致肺癌、胰腺癌和皮膚癌。西藏、內(nèi)蒙古皆以喝酒豪爽著稱(chēng)，飲酒導(dǎo)致癌癥比例排名第1、2位；寧夏比例全國(guó)最低，只有9%，巧的也是回族不喝酒。《中國(guó)居民膳食指南》（2016版）建議，男性一天飲用酒精量不超過(guò)25克，女性不超過(guò)15克，否則即為飲酒過(guò)量。25克酒精量是什么概念？大概換算下，請(qǐng)記下：白酒，每次不要超過(guò)1兩；啤酒，每次不要超過(guò)一瓶；紅酒，每次限制在一紅酒杯左右。③控制體重肥胖不僅會(huì)增加患心臟病、糖尿病、骨質(zhì)和關(guān)節(jié)疾病的風(fēng)險(xiǎn)，還會(huì)增加患癌癥的風(fēng)險(xiǎn)。這里尤其要提到胰腺癌，它不僅和肥胖有關(guān)，還跟糖尿病有關(guān)。胰腺癌整體在發(fā)達(dá)地區(qū)發(fā)病率更高，北京女性中，有6.7%和糖尿病相關(guān)，是全國(guó)最高的地區(qū)；而山西、江西和廣西的比例都要低很多，比如江西只有1.5%的女性胰腺癌和糖尿病有關(guān)。各種癌癥與肥胖的關(guān)系詳表體重最保持在標(biāo)準(zhǔn)BMI（身體質(zhì)量指數(shù)）內(nèi)，即18.5～23.9。ps：體質(zhì)指數(shù)(BMI)=體重(kg)÷身高^(guò)2(m)此外，男性腰圍要控制在90厘米以?xún)?nèi)；女性腰圍不應(yīng)該超過(guò)80厘米。④健康飲食培根、火腿、香腸、熱狗都被世界衛(wèi)生組織列為第一組致癌物。食用加工過(guò)的肉類(lèi)會(huì)增加18%的結(jié)腸直腸癌風(fēng)險(xiǎn)。紅肉也會(huì)縮短人的壽命，增加患結(jié)腸癌的風(fēng)險(xiǎn)，特別是當(dāng)肉被烤或燒烤，甚至是輕微燒傷的時(shí)候。雖然紅肉的致癌風(fēng)險(xiǎn)遠(yuǎn)不及吸煙的風(fēng)險(xiǎn)高，但減少紅肉的攝入量，并限制食用加工肉類(lèi)只會(huì)降低你患癌癥的風(fēng)險(xiǎn)。從中國(guó)整體來(lái)看，排第一的致癌風(fēng)險(xiǎn)因素是水果蔬菜攝入不足，占了15.6%，它也是全國(guó)14個(gè)省的女性第一大風(fēng)險(xiǎn)因素?！吨袊?guó)居民膳食指南》推薦每天吃300～500克蔬菜，200～350克新鮮水果。這里要刻意強(qiáng)調(diào)一下蔬菜應(yīng)為“非淀粉類(lèi)蔬菜”，即不以淀粉為主的蔬菜，包括各類(lèi)葉菜、十字花科蔬菜（如西蘭花）、秋葵、茄子等都是非淀粉類(lèi)蔬菜，但是不包括土豆、紅薯、山藥這類(lèi)根莖類(lèi)食物。有研究顯示非淀粉類(lèi)蔬菜和水果可以降低諸多上呼吸消化道腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)，諸如口腔、鼻咽、食管、肺、胃和結(jié)直腸的腫瘤發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。⑤增加運(yùn)動(dòng)體育鍛煉不僅有助于減肥或保持體形，而且對(duì)癌癥也有預(yù)防作用。運(yùn)動(dòng)似乎降低了激素水平，改善了我們的免疫系統(tǒng)功能，降低了胰島素和胰島素樣生長(zhǎng)因子的水平，也降低了身體脂肪。研究表明，每天至少進(jìn)行30-60分鐘的中等到高強(qiáng)度體育鍛煉的人患癌癥的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)降低，尤其是乳腺癌和結(jié)腸癌的風(fēng)險(xiǎn)。此外，其他幾種癌癥的發(fā)病率也有所下降，包括前列腺癌、肺癌和子宮內(nèi)膜癌。為了預(yù)防癌癥，美國(guó)運(yùn)動(dòng)指南建議：成年人每周至少應(yīng)進(jìn)行150分鐘中等強(qiáng)度有氧運(yùn)動(dòng)（如快走）；或75分鐘高強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)（如慢跑）；或等量的兩種運(yùn)動(dòng)組合。⑥遠(yuǎn)離病原體對(duì)于一般生活中常見(jiàn)的感染，建議如下表：⑦進(jìn)行癌癥篩查對(duì)于大多數(shù)癌癥來(lái)說(shuō)，如果能及早發(fā)現(xiàn)并治療，存活就會(huì)更大。要定期進(jìn)行以下癌癥篩查：乳腺癌篩查、宮頸癌篩查、結(jié)腸直腸癌篩查、丙型肝炎病毒篩查、艾滋病毒篩查、肺癌篩查、肥胖等。2022年05月11日1350
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張臨友主任醫(yī)師 哈醫(yī)大二院 胸外科 癌癥已經(jīng)成為威脅我國(guó)居民生命健康的主要?dú)⑹?，在全?guó)不少大城市惡性腫瘤已成為第一死亡原因.與癌癥發(fā)病情況的肆虐相比，早期治療的患者比例較低，越晚治療往往意味著更為高昂的治療費(fèi)用、更加痛苦的治療過(guò)程以及難以滿意的治療效果.早期腫瘤篩查與例行體檢的內(nèi)容不完全一致.首先，例行體檢往往注重常規(guī)檢查項(xiàng)目的全面性，篩檢手段相對(duì)簡(jiǎn)單，并不一定包含針對(duì)某一特定癌癥的專(zhuān)項(xiàng)檢查手段，包含的部分腫瘤相關(guān)檢查的深度和專(zhuān)業(yè)性相對(duì)較低.其次，例行體檢非針對(duì)性的化驗(yàn)及檢查有可能給部分健康人造成精神壓力和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，需要進(jìn)行進(jìn)一步篩查和驗(yàn)證性檢查，部分情況是由于體檢指標(biāo)選擇不當(dāng)造成.而對(duì)于腫瘤易感的高危人群的篩查，是目前可行性，性?xún)r(jià)比最高的，是提高早期癌癥發(fā)現(xiàn)及診斷的重要手段。所以，我們強(qiáng)調(diào)癌癥的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，強(qiáng)調(diào)癌癥的篩查尤為重要。精準(zhǔn)篩查——杜絕成為患癌高危人群?1.對(duì)于煙齡超20年日均吸煙超20支的45周歲以上的人群，建議每年常規(guī)CT檢查，如有咳嗽不止、咯血、胸痛的癥狀及時(shí)就醫(yī)；2.對(duì)于長(zhǎng)期接受大量放射線及化學(xué)有毒物質(zhì)的人群；3.對(duì)于常年吸二手煙的人群；4.常年烹飪的廚師及中年女性；5.有肺癌家族史者；高危人群需要每年至少進(jìn)行一次針對(duì)性體檢。建議不做胸片，改做低劑量的螺旋CT平掃。?1.喜歡飲濃茶、吃刺激性粗糙的食物、進(jìn)食過(guò)熱、過(guò)快的食物的人群易患食管癌；2.常吃腌制食品?；3.長(zhǎng)期酗酒者，飲酒≥15g/d；4.有食管癌家族史者，一級(jí)親屬有食管癌病史；5.本人有頭頸部腫瘤病史。對(duì)于45歲以上的高危人群每年進(jìn)行一次消化道造影檢查。?做好這幾點(diǎn)遠(yuǎn)離癌癥，防癌從個(gè)人開(kāi)始。在日常生活中多了解防癌知識(shí)，提升防癌素養(yǎng)。建立良好的習(xí)慣，合理飲食、戒煙戒酒、合理運(yùn)動(dòng)、保持體重，以及心態(tài)平衡。消除致癌因素，如HP根治，慢性乙肝患者規(guī)律服用抗病毒。做好疫苗接種，例如乙肝疫苗、HPV疫苗。定期做防癌體檢，結(jié)合體檢者的自身情況和家庭史等，進(jìn)行相應(yīng)部位的腫瘤篩查。人們總覺(jué)得腫瘤離自己很遙遠(yuǎn)，殊不知它可能就潛伏在我們的身體某處。因此，請(qǐng)遠(yuǎn)離癌癥危險(xiǎn)因素，并定期做好篩查。2022年05月11日653
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張會(huì)永主任醫(yī)師 中國(guó)醫(yī)大四院 中醫(yī)科 在門(mén)診的時(shí)候呢，我有一個(gè)患者，她是一個(gè)70歲的老太太，她就問(wèn)我，我這一輩子一口煙都沒(méi)吸過(guò)，怎么就得肺癌了呢？我趕緊給他解釋?zhuān)鋵?shí)得肺癌的原因呢，有很多很多，中醫(yī)上講肺瘟焦躁，肺呢，在中醫(yī)里邊說(shuō)它是一個(gè)非常嬌嫩的臟腑，就非常容易受到外邪的傷害。下面呢，我就結(jié)合我們?nèi)粘Ｉ?，跟大家介紹一下，哪五大重要的因素會(huì)影響我們的肺臟，給我們的肺臟造成傷害。首先就是慢阻肺，慢阻肺呀，包括腦慢氣啊，它是對(duì)肺癌的影響和吸煙的影響是相當(dāng)?shù)模踔聊囟寄艹^(guò)吸煙。我們剛才講到的這個(gè)患者呢，其實(shí)就是患有慢阻肺，由于長(zhǎng)期的氣流受限，增加了患肺癌的風(fēng)險(xiǎn)，所以如果您長(zhǎng)期感覺(jué)氣短。 胸悶上不來(lái)氣，一定要及時(shí)去醫(yī)院進(jìn)行檢查。第二個(gè)原因呢，就是大氣污染，我們?nèi)粘Ｉ钪凶畛Ｒ?jiàn)的就是大家熟知的這個(gè)PM2.5，因?yàn)樗邢衤然B(yǎng)砷吶，放射性的物質(zhì)啊，以及其他的類(lèi)似苯質(zhì)類(lèi)的有毒有害的物質(zhì)，它們都能損害我們的肺臟。第三個(gè)原因就是病毒感染和真菌感染，有很多人說(shuō)這種真菌感染，病毒感染我們?cè)趺茨芘龅剑覀儠?huì)避免的，其實(shí)最常見(jiàn)的是一種什么呢？黃曲霉素，黃曲霉素在什么地方呢？就是我們發(fā)霉的食物里邊，它在我們生活中并不少見(jiàn)，比如發(fā)霉的花生，帶2022年05月10日906
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傅鋼澤副主任醫(yī)師 溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院 放射影像中心 1.吸煙患者發(fā)生肺癌的危險(xiǎn)性相對(duì)不吸煙患者高10倍，重度吸煙患者高10到25倍。2.肺癌發(fā)生危險(xiǎn)性與吸煙量有關(guān)：開(kāi)始吸煙年齡越小，吸煙量越大，肺癌發(fā)生率越高！3.被動(dòng)吸煙和環(huán)境吸煙。丈夫吸煙相對(duì)丈夫不吸煙，妻子的肺癌發(fā)生率增大兩倍。4.吸煙與全身其他腫瘤的發(fā)生也有關(guān)系。5.吸煙導(dǎo)致慢性支氣管炎,肺氣腫，也增大心腦血管疾病的發(fā)生率?！蠹已a(bǔ)充2022年05月01日2327
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鐘代星副主任醫(yī)師 空軍軍醫(yī)大學(xué)唐都醫(yī)院 胸腔外科 眾所周知，肺癌是一種惡性腫瘤，是最常見(jiàn)的肺部原發(fā)性癌癥。與所有惡性腫瘤一樣，肺癌的病因至今尚未完全明確，不過(guò)多年臨床研究發(fā)現(xiàn)，其發(fā)病與吸煙、職業(yè)暴露、空氣污染、電離輻射、肺部疾病史等高度相關(guān)，其中吸煙是導(dǎo)致肺癌的首要因素。半年前，我接診了一位遠(yuǎn)道而來(lái)的患者朱大爺，朱大爺今年72歲，直言除了5年前因?yàn)槟懩壹膊∽鲞^(guò)一次小手術(shù)，平時(shí)對(duì)自己的身體很自信，連感冒發(fā)燒都很少，可就在來(lái)我院之前3個(gè)月，朱大爺突然開(kāi)始咳血絲，想著自己這50多年的煙齡，朱大爺有種不祥的預(yù)感。抱著僥幸心理，朱大爺在家附近的診所輸了一周液，診所醫(yī)生發(fā)現(xiàn)抗感染治療對(duì)朱大爺?shù)牟∏闆](méi)有絲毫緩解，甚至咳嗽還越來(lái)越嚴(yán)重了，就建議朱大爺去市里的醫(yī)院檢查看看，就這樣，朱大爺在家人的陪同下去了當(dāng)?shù)刈詈玫囊患胰揍t(yī)院，結(jié)果被診斷為左肺非小細(xì)胞肺癌。朱大爺?shù)募胰嗽趺匆膊桓蚁嘈?，平時(shí)非常健康的一個(gè)人，怎么突然就得了癌癥，出于多看幾家醫(yī)院的想法，輾轉(zhuǎn)來(lái)我院跨省就醫(yī)。我接診后根據(jù)朱大爺?shù)木駹顟B(tài)及上家醫(yī)院的檢查資料初步判斷疾病處于早期，遂先安撫患者及家人惶恐的情緒，并告知癌癥雖然聽(tīng)起來(lái)可怕，但如果早期發(fā)現(xiàn)，完全有治愈的可能。放松下來(lái)的朱大爺健談許多，交談中我發(fā)現(xiàn)朱大爺?shù)纳瞽h(huán)境簡(jiǎn)單，除了有重度煙癮，無(wú)粉塵或毒物、放射物的接觸史，也沒(méi)感染過(guò)其他傳染病，一般體格檢查結(jié)果都在正常范圍內(nèi)，于是后續(xù)只安排了胸部增強(qiáng)CT配合纖維支氣管鏡，以及全身骨掃描，檢查結(jié)果與之前一致——左上肺鱗癌，暫未見(jiàn)明確骨轉(zhuǎn)移。肺癌在臨床上分型較多，根據(jù)腫瘤的發(fā)生部位分為中央型和周?chē)?。根?jù)組織病理學(xué)分為小細(xì)胞肺癌和非小細(xì)胞肺癌，小細(xì)胞肺癌發(fā)病率約占肺癌總發(fā)病率的15%，多為男性，與吸煙密切相關(guān)，惡性程度高，早期即可廣泛轉(zhuǎn)移；而非小細(xì)胞肺癌又分為鱗癌、腺癌和大細(xì)胞癌，約占肺癌總發(fā)生率的85%，其中鱗癌患者大多數(shù)為有吸煙史的老年男性，朱大爺所患的肺癌就是這種，腫瘤通常生長(zhǎng)緩慢，轉(zhuǎn)移晚，手術(shù)根治機(jī)會(huì)多。在經(jīng)過(guò)2次化療后，我為朱大爺做了全麻下肺癌根治術(shù)（左肺上葉切除+淋巴結(jié)清掃術(shù)），手術(shù)十分順利。由于朱大爺在剛出現(xiàn)癥狀時(shí)就及時(shí)就診，并采取了合適的治療方法，癌癥并未轉(zhuǎn)移，這半年來(lái)，朱大爺一直按時(shí)隨訪，術(shù)后恢復(fù)很不錯(cuò)，不過(guò)每次我都要叮囑朱大爺，一定要嚴(yán)格戒煙，千萬(wàn)不要復(fù)吸。2022年04月26日237
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張臨友主任醫(yī)師 哈醫(yī)大二院 胸外科 眾所周知，吸煙有害健康，但目前全世界仍有10億以上的煙草產(chǎn)品使用者，而煙草產(chǎn)品造成的尼古丁成癮和致癌物接觸是致命的，每年世界范圍內(nèi)有數(shù)百萬(wàn)人因相關(guān)癌癥死亡。小編今天和大家分享一篇今年三月剛剛發(fā)表在NATUREREVIEWSCANCER（IF:60.716）雜志上的綜述，文章論述了使用無(wú)煙煙草和吸煙這兩種成癮行為導(dǎo)致癌癥的化學(xué)機(jī)制和預(yù)防措施。?一、煙草產(chǎn)品引起的問(wèn)題：文章將煙草產(chǎn)品分為無(wú)煙煙草及吸煙，并對(duì)其在世界范圍內(nèi)引起的廣泛?jiǎn)栴}進(jìn)行了介紹。1.無(wú)煙煙草：文章認(rèn)為目前無(wú)煙煙草的流行和分布并沒(méi)有得到充分重視。調(diào)查發(fā)現(xiàn)全世界121個(gè)國(guó)家中，有超過(guò)3.5億無(wú)煙煙草使用者，他們中近95%生活在發(fā)展中國(guó)家，82.7%生活在東南亞區(qū)域。研究也發(fā)現(xiàn)印度成年人使用無(wú)煙煙草的總體患病率高達(dá)25.9%。針對(duì)這些情況，國(guó)際癌癥研究機(jī)構(gòu)(IARC)認(rèn)為無(wú)煙煙草會(huì)導(dǎo)致口腔癌、食道癌和胰腺癌。美國(guó)疾病控制與預(yù)防中心(CDC)出版的專(zhuān)著和IARC將無(wú)煙煙草產(chǎn)品進(jìn)行了分類(lèi)。大體上，它們被分為預(yù)制產(chǎn)品和定制產(chǎn)品。此外，無(wú)煙煙草產(chǎn)品也被分為四類(lèi)：第一類(lèi)主要含有煙草；第二類(lèi)含有煙草和堿性改進(jìn)劑，會(huì)促進(jìn)尼古丁的吸收；第三類(lèi)含有煙草、堿性改進(jìn)劑和檳榔，如東南亞眾所周知的檳榔果；第四類(lèi)產(chǎn)品含有煙草和其他物質(zhì)，如興奮劑、調(diào)味劑或香料。2.吸煙：接著文章對(duì)吸煙帶來(lái)的問(wèn)題進(jìn)行了介紹。盡管吸煙的危害眾所周知，但早在2015年全球煙民就達(dá)到9.33億。其中80%以上的吸煙者生活在低收入和中等收入國(guó)家。據(jù)估計(jì)，全世界有三分之二的肺癌死亡是吸煙造成的。此外，吸煙也是口腔癌、咽癌、喉癌、食道癌、鼻腔癌、胰腺癌、膀胱癌、胃癌、肝癌、腎癌、輸尿管癌、子宮頸癌、結(jié)直腸癌、卵巢癌以及髓系白血病的風(fēng)險(xiǎn)因素之一。吸煙的危害主要源于尼古丁到大腦的快速傳遞導(dǎo)致其高度強(qiáng)化作用和上癮，以及煙霧中的多種致癌物。綜上所述，可以發(fā)現(xiàn)高度成癮性的煙草產(chǎn)品會(huì)持續(xù)造成全球癌癥的發(fā)生和死亡。而且無(wú)論是無(wú)煙煙草制品還是可燃的煙草制品，都會(huì)導(dǎo)致癌癥，問(wèn)題的根本在于煙草。?二、煙草的危害機(jī)制：接下來(lái)文章對(duì)煙草危害健康的機(jī)制進(jìn)行了介紹，主要介紹了煙草產(chǎn)生的致癌物、DNA加合物及突變。1.致癌物：1）煙草特有的亞硝胺：所有商業(yè)煙草產(chǎn)品，包括無(wú)煙煙草、卷煙和雪茄，都含有煙草特有的亞硝胺，這些亞硝胺是在煙草的烘烤和加工過(guò)程中形成的。未燃燒的烤煙中已識(shí)別出了7種煙草特有的亞硝胺，如圖2所示，其中NNN、NNK、NNAL是典型的強(qiáng)亞硝胺致癌物，其會(huì)在特定組織的代謝激活后，通過(guò)基因毒性機(jī)制誘導(dǎo)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物發(fā)生腫瘤。2）無(wú)煙煙草使用者體內(nèi)的煙草特異性亞硝胺和其他致癌物：在東南亞廣泛消費(fèi)的一些無(wú)煙煙草產(chǎn)品中NNN和其他煙草特異性亞硝胺的濃度非常高。研究發(fā)現(xiàn)NNN具有誘導(dǎo)口腔黏膜腫瘤的能力，這表明東南亞口腔癌的高發(fā)與此有關(guān)。相當(dāng)多的證據(jù)也表明，NNN可能在無(wú)煙煙草產(chǎn)品使用者的致癌原因中發(fā)揮關(guān)鍵作用，而無(wú)煙煙草產(chǎn)品都有一個(gè)共同點(diǎn):它們既含有尼古丁，也含有NNN，在結(jié)構(gòu)上NNN與尼古丁密切相關(guān)（圖3），不過(guò)在生物活性上卻有重大差異。NNN相關(guān)重氮?dú)溲趸锖苋菀着cDNA反應(yīng)，形成加合物，在DNA復(fù)制時(shí)可能導(dǎo)致錯(cuò)誤編碼，從而導(dǎo)致永久突變，最終導(dǎo)致癌癥。作者認(rèn)為除了從無(wú)煙煙草產(chǎn)品中大幅減少或消除NNN外，還應(yīng)找到防止攝入和促進(jìn)停止使用的方法。3）吸煙者體內(nèi)的煙草特異性亞硝胺：香煙煙霧的致癌特性是由于多種致癌物、共致癌物、炎癥因子和氧化劑的暴露，其中NNK和NNN非常重要。NNN也與吸煙者的口腔和食道癌有關(guān)。此外，NNK和NNAL也與肺癌相關(guān)。多項(xiàng)研究檢測(cè)了NNK和NNAL誘導(dǎo)的DNA加合物的突變特性，不過(guò)促進(jìn)NNK和NNAL基因毒性作用的加合物取決于環(huán)境。因此，煙草特異性亞硝胺DNA加合物與煙草制品使用者癌癥之間的關(guān)系是復(fù)雜的，需要進(jìn)一步研究。4）持續(xù)關(guān)注煙草特異性亞硝胺：40多年前，人們首次發(fā)現(xiàn)煙草特異性亞硝胺是尼古丁與亞硝酸鹽反應(yīng)的產(chǎn)物，也是煙草的組成成分。人們對(duì)煙草產(chǎn)品中亞硝胺的存在以及這些化合物的致癌特性一直有研究興趣。文章對(duì)最近發(fā)表的三項(xiàng)研究進(jìn)行了簡(jiǎn)要總結(jié)。一個(gè)是美國(guó)食品和藥物管理局(FDA)的研究人員進(jìn)行的NNK全面吸入研究。第二項(xiàng)研究量化了美國(guó)和北歐10家制造商生產(chǎn)的64種鼻煙產(chǎn)品中的尼古丁和煙草特有的N-亞硝胺水平。另一項(xiàng)研究測(cè)試了僅用鼻子吸入甲醛、乙醛或二氧化碳對(duì)腹腔注射N(xiāo)NK的小鼠肺腫瘤發(fā)展的影響。這些結(jié)果表明，煙草煙霧會(huì)增強(qiáng)NNK的肺致癌性，然而增強(qiáng)的機(jī)制還不清楚,需要進(jìn)一步研究。5）燃燒形成的致癌物質(zhì)：雖然無(wú)煙煙草和香煙煙霧中都存在致癌的煙草特異性亞硝胺，但燃燒產(chǎn)物通常在香煙煙霧中更為普遍，因?yàn)樗鼈兺ǔＪ菗]發(fā)性的，其中包括多種公認(rèn)的多環(huán)芳烴致癌物(表1)。也就是說(shuō)，香煙煙霧中的大多數(shù)致癌物都是燃燒產(chǎn)物。多環(huán)芳烴可能是所有煙草煙霧致癌物中研究最廣泛的一種，它們也是吸煙者患癌癥的最重要原因之一。2.吸煙產(chǎn)生的DNA加合物：DNA加合物的形成是煙草誘變過(guò)程中的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。多項(xiàng)研究報(bào)道吸煙者與不吸煙者相比DNA加合物在細(xì)胞和組織水平顯著升高。文章重點(diǎn)介紹一些最近的研究，這些研究使用了驗(yàn)證的質(zhì)譜方法來(lái)分析DNA加合物，其中包括1）煙草特異的DNA加和物：NNN的代謝會(huì)產(chǎn)生一種反應(yīng)中間體DNA，其會(huì)釋放出可以用質(zhì)譜測(cè)定的HPB[4-羥基-1-(3-吡啶基)-1-丁酮）]。一項(xiàng)研究分析了65名每天吸煙者的口腔細(xì)胞，其中包括30名頭頸部鱗狀細(xì)胞癌(HNSCC)和35名無(wú)癌對(duì)照者。結(jié)果發(fā)現(xiàn)HNSCC者釋放的HPB水平明顯高于無(wú)癌吸煙者。2）BaPDNA加合物：BaP的主要DNA加合物是BPDE-N2-dG。一種高分辨率質(zhì)譜方法發(fā)現(xiàn)吸煙者體內(nèi)該加合物比非吸煙者高3倍。3）1,3丁二烯DNA加合物：1,3-丁二烯是一種簡(jiǎn)單的揮發(fā)性碳?xì)浠衔?，被?guó)際癌癥研究機(jī)構(gòu)認(rèn)為是人類(lèi)的致癌物，也是香煙煙霧中最豐富的致癌物之一。1,3-丁二烯的代謝物與DNA反應(yīng)形成加合物，該加合物已被作為吸煙者中1,3-丁二烯暴露和代謝的生物標(biāo)志物量化，且它的水平會(huì)在戒煙后下降。4）丙烯醛DNA加合物：丙烯醛是卷煙煙霧中的劇毒化合物，國(guó)際癌癥研究機(jī)構(gòu)認(rèn)為它可能對(duì)人類(lèi)致癌。多項(xiàng)研究表明，丙烯醛與DNA反應(yīng)形加合物，這些加合物在各種人體組織中都可以檢測(cè)到。最近的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)吸煙者口腔細(xì)胞中該加合物的平均水平比非吸煙者高27倍。3.突變特征和突變基因：大多數(shù)關(guān)于DNA加合物和致癌物暴露的突變特征研究都是使用吸煙者的樣本進(jìn)行的。在一項(xiàng)研究中，研究人員測(cè)量并比較了吸煙者和非吸煙者的5000多個(gè)腫瘤樣本的體細(xì)胞突變。結(jié)果發(fā)現(xiàn)與不吸煙者相比，吸煙者的五種突變特征有所增加。一項(xiàng)進(jìn)一步的研究測(cè)序了來(lái)自吸煙者和非吸煙者正常支氣管上皮細(xì)胞的全基因組，結(jié)果發(fā)現(xiàn)吸煙者每個(gè)細(xì)胞中增加了數(shù)千個(gè)突變，包括驅(qū)動(dòng)突變。人體內(nèi)觀察到的顯著突變負(fù)荷改變也反映了煙草煙霧中致癌物暴露的復(fù)雜性，且煙草煙霧中致癌物大多形成多種不同類(lèi)型的DNA加合物。?三、?生物標(biāo)志物：文章第三部分對(duì)可能識(shí)別出吸煙者患癌癥風(fēng)險(xiǎn)的生物標(biāo)記物進(jìn)行了介紹，其中含有香煙煙霧成分的尿液代謝物可以作為癌癥風(fēng)險(xiǎn)的生物標(biāo)志物。文章重點(diǎn)對(duì)尿液標(biāo)志物:尼古丁等價(jià)物（TNEs）、總NNAL、多環(huán)芳香烴、以及尿液生物標(biāo)志物和癌癥風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行了介紹。1.總尼古丁等價(jià)物：尿液中的尼古丁水平及其幾種代謝物構(gòu)成了TNE的生物標(biāo)志物，且個(gè)體間代謝差異對(duì)尼古丁的影響不大。一項(xiàng)多種族隊(duì)列研究中將來(lái)自五個(gè)不同肺癌風(fēng)險(xiǎn)族群吸煙者的TNEs量化，結(jié)果發(fā)現(xiàn)TNEs含量與肺癌風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)系。進(jìn)一步的研究表明，主要的尼古丁代謝酶CYP2A6的活性也與吸煙者患肺癌的風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)，CYP2A6活性較低的吸煙者患肺癌的風(fēng)險(xiǎn)較低，而CYP2A6活性較高的吸煙者吸煙更多，因此患肺癌的風(fēng)險(xiǎn)更高。2.totalNNAL：NNAL是NNK的一種主要的高致癌性代謝物，在所有無(wú)煙煙草使用者和吸煙者的尿液中以游離形式和葡萄糖醛酸苷的形式存在。一項(xiàng)具有美國(guó)代表性的縱向隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，與非吸煙者相比，煙草產(chǎn)品使用者的總NNAL水平更高。美國(guó)國(guó)家健康和營(yíng)養(yǎng)檢查調(diào)查(NHANES)也得出了類(lèi)似的結(jié)果，該調(diào)查基于不同的具有全國(guó)代表性的美國(guó)人口樣本。此外，尿液中總NNAL的水平通常與TNEs有關(guān)。3.多環(huán)芳香烴：尿苯代謝物和相關(guān)的多環(huán)芳烴也可以作為生物標(biāo)志物。一直以來(lái)的研究都發(fā)現(xiàn)吸煙者體內(nèi)的這些代謝物水平明顯高于非吸煙者，也就是說(shuō)吸煙仍然是人類(lèi)暴露于多環(huán)芳烴的主要來(lái)源之一。并且尿液中，苯代謝物更容易測(cè)量。4.尿液生物標(biāo)志物和癌癥風(fēng)險(xiǎn)：一項(xiàng)上海隊(duì)列和新加坡華人隊(duì)列的健康研究發(fā)現(xiàn)尿液生物標(biāo)志物和CYP2A6基因多態(tài)性與吸煙者患肺癌風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。上海隊(duì)列對(duì)超過(guò)18000名男性進(jìn)行了跟蹤調(diào)查，新加坡華人健康研究收集了超過(guò)63000名中國(guó)男性和女性的尿樣。這些單孔尿液樣本被冷凍保存，并在實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行生物標(biāo)志物分析。在參與者中尿液生物標(biāo)記物與肺癌風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系被確定，這兩項(xiàng)研究都觀察到尼古丁代謝降低與低肺癌風(fēng)險(xiǎn)顯著相關(guān)。綜上所述，這些在吸煙者中進(jìn)行的生物標(biāo)志物研究都證實(shí)了，生物標(biāo)志物的組合可以納入癌癥風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)算法，能夠提高肺癌篩查，并有希望預(yù)防肺癌。?四、?監(jiān)管模式：在文章最后一部分，作者對(duì)預(yù)防煙草導(dǎo)致癌癥的方法進(jìn)行了論述，重點(diǎn)介紹了跨學(xué)科研究中探索的方法，主要涉及減少無(wú)煙煙草制品及煙草中有害成分的監(jiān)管措施。1.無(wú)煙煙草調(diào)控：建立無(wú)煙煙草有害成分水平的標(biāo)準(zhǔn)是減少癌癥風(fēng)險(xiǎn)的一個(gè)方法。這一方法已經(jīng)由生產(chǎn)鼻煙的瑞典煙草公司實(shí)施，這可能是瑞典無(wú)煙煙草使用者患口腔癌和食道癌風(fēng)險(xiǎn)比東南亞低的原因。然而，很少有無(wú)煙煙草制造商對(duì)其產(chǎn)品中的有害成分設(shè)定限制。此外，NNN制定標(biāo)準(zhǔn)有望降低口腔癌的發(fā)病率，但很少有國(guó)家實(shí)施。減少無(wú)煙煙草使用的手段包括限制向未成年人銷(xiāo)售、要求醒目的健康警告標(biāo)簽、限制或禁止無(wú)煙煙草產(chǎn)品的廣告、促銷(xiāo)或贊助、稅收和定價(jià)政策、提供公眾教育和推廣或提供基于證據(jù)的無(wú)煙煙草戒煙治療。不過(guò)最重要的是要人們認(rèn)識(shí)到，產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)的實(shí)施并不意味著產(chǎn)品是安全的，煙草公司不應(yīng)該直接或間接地以這種方式推廣或營(yíng)銷(xiāo)他們的產(chǎn)品，或宣布該產(chǎn)品已被政府批準(zhǔn)。2.煙草監(jiān)管：如果將香煙中的尼古丁含量降低到最低成癮性水平，會(huì)顯著抑制使用者對(duì)香煙的依賴(lài)，并降低吸煙流行。越來(lái)越多的證據(jù)促使FDA在2018年3月發(fā)布了一份擬定法規(guī)的預(yù)先通告（ANPRM），旨在將香煙中的尼古丁水平降低到最低成癮或非成癮水平。2021年，新西蘭政府宣布就大幅降低香煙中的尼古丁含量進(jìn)行公眾咨詢(xún)，以爭(zhēng)取到2025年實(shí)現(xiàn)新西蘭的無(wú)煙。不過(guò)并非所有國(guó)家，特別是低收入和中等收入國(guó)家，都有足夠的資源和基礎(chǔ)設(shè)施來(lái)實(shí)施香煙和其他可燃煙草產(chǎn)品的尼古丁產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)。其他減少危害的方法包括逐步降低香煙中有毒物質(zhì)和致癌物的水平，取消香煙過(guò)濾嘴通風(fēng)裝置等。綜上所述，監(jiān)督煙草使用、保護(hù)人們遠(yuǎn)離煙草煙霧、提供戒煙幫助、警告煙草的危害、禁止煙草廣告、促銷(xiāo)和贊助、提高煙草稅等煙草控制的綜合方法可能挽救數(shù)百萬(wàn)人的生命。?到這里這篇文章的主要內(nèi)容就介紹完了，文章開(kāi)篇通過(guò)列數(shù)字舉例子對(duì)煙草帶來(lái)的問(wèn)題進(jìn)行了闡述，接著又對(duì)煙草致癌的機(jī)制進(jìn)行了介紹，最后提出預(yù)防與應(yīng)對(duì)措施。文章有理有據(jù)邏輯清晰，看完小編對(duì)煙草的危害有了更深刻的認(rèn)識(shí)并下定決心要?jiǎng)裆磉叺娜私錈?。同時(shí)小編也認(rèn)為煙草與癌癥的關(guān)系仍然需要深入研究，這應(yīng)該也是一個(gè)非常有意義的研究方向。2022年04月25日692
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