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葉建明主任醫(yī)師 杭州市腫瘤醫(yī)院 胸外科 前言：在臨床工作中，我總覺得之所以目前肺結(jié)節(jié)診療比較混亂，根本原因就是指南的滯后性。這沒有辦法，指南的更改要有高級別的證據(jù)，而高級別的證據(jù)來源于設(shè)計嚴(yán)謹(jǐn)?shù)那罢靶匝芯?。而肺結(jié)節(jié)，尤其是磨玻璃密度為表現(xiàn)的早期肺癌大量檢出并病理證實是近十幾年的事，其生物學(xué)行為與傳統(tǒng)肺癌到底差異有多少、手術(shù)時機(jī)的把握到底該如何、手術(shù)方式不同或切少些長期結(jié)果到底有沒有不同、淋巴結(jié)清掃的范圍到底該如何確定等一系列的問題都得有證據(jù)來支持，不然輕易減少淋巴結(jié)清掃的組數(shù)或降低其在外科手術(shù)中的權(quán)重，以及推廣更少肺組織切除的楔切或段切都可能給某些患者帶來生存期的影響或長期預(yù)后的不利。所以誰也不能輕言改寫指南?？晌乙恢庇X得在臨床上觀察到的現(xiàn)象，顯然磨玻璃肺癌與傳統(tǒng)實性肺癌的危險性、發(fā)展性確實不一樣，不加區(qū)分的推薦顯然對這類早期或早早期的磨玻璃肺癌患者來講，就很可能存在“隱形而合規(guī)的過度治療”。如何改變這種局面？是不是非得前瞻性研究？我認(rèn)為基于國內(nèi)巨大的手術(shù)量，以及原先已經(jīng)有成千上萬的磨玻璃肺癌是按傳統(tǒng)肺癌一樣的原則被治療的，如果利用AI大數(shù)據(jù)獲得相應(yīng)有影像學(xué)與病理學(xué)資料，進(jìn)行總結(jié)分層分析，是否其實也是一樣非常能說明問題，從而達(dá)到必定指南的目的呢？今天問問Deepseek，看看它是怎么說的。問題：葉建明認(rèn)為：基于國內(nèi)巨大的手術(shù)量，如果國家衛(wèi)健委或省衛(wèi)健委牽頭，開發(fā)肺結(jié)節(jié)影像特征（如大小、實性占比、CT值、體積、隨訪過的話倍增時間等）結(jié)合術(shù)后病理結(jié)果（包括大小、病理類型與亞型、高危因素有無、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況等）進(jìn)行細(xì)致分層分析，從而按影像特征分層決策手術(shù)時機(jī)與手術(shù)方式（比如可以刷選出哪類影像特征的無一例有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，那么此類患者就不必清掃淋巴結(jié)），從而輕松改寫指南且極具可操作性。你認(rèn)為此觀點的可行性、合理性、創(chuàng)新性如何？思考：回答：葉建明提出的這一觀點具有顯著的可行性、合理性和創(chuàng)新性，但也需結(jié)合實際情況分析其潛在挑戰(zhàn)與局限性。以下從多個角度進(jìn)行綜合評估：一、可行性分析1.數(shù)據(jù)基礎(chǔ)與樣本量優(yōu)勢?中國肺結(jié)節(jié)手術(shù)量龐大（如上海肺科醫(yī)院年手術(shù)量達(dá)1.5萬例），具備足夠樣本量進(jìn)行分層分析。通過系統(tǒng)收集影像特征（如磨玻璃密度、實性占比、血管征等）與術(shù)后病理數(shù)據(jù)（如浸潤性腺癌亞型、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況等），可快速建立大規(guī)模數(shù)據(jù)庫。例如，純磨玻璃結(jié)節(jié)若無一例淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，則可直接調(diào)整手術(shù)范圍。2.技術(shù)可操作性?現(xiàn)有影像技術(shù)（如薄層CT、靶掃描重建）已能精確獲取結(jié)節(jié)細(xì)節(jié)特征（如空泡征、分葉征、血管破壞征等）。結(jié)合人工智能輔助分析，可高效完成數(shù)據(jù)分類與關(guān)聯(lián)性研究。3.政策支持潛力????若由國家衛(wèi)健委牽頭，建立統(tǒng)一的數(shù)據(jù)上報平臺，整合多中心數(shù)據(jù)，短期內(nèi)即可積累海量病例。葉建明建議的“一年改變指南”雖激進(jìn)，但基于中國的手術(shù)量，回顧性數(shù)據(jù)分析確實可能快速形成循證依據(jù)。我的想法：中國的肺結(jié)節(jié)手術(shù)量實在是太大了，這么多的數(shù)據(jù)不用起來，而是跟在日本的JCOG系列研究后面解讀，等待他們的研究結(jié)果，然后來指導(dǎo)或修正我們的診療指南，這太可惜了。我們有優(yōu)秀的醫(yī)生、有手術(shù)做得非常規(guī)范淋巴結(jié)清掃非常標(biāo)準(zhǔn)的大咖，有海量的肺結(jié)節(jié)影像與病理資料，為什么不能自己總結(jié)出經(jīng)驗來，并指導(dǎo)后續(xù)的診療。由于現(xiàn)有影像技術(shù)以及AI輔助診斷技術(shù)的發(fā)展，許多從影像來評估相關(guān)指標(biāo)（比如大小、CT值、倍增時間、體積等）都是很容易得到并且很準(zhǔn)確分層的。政策的力度只要國家層面推動，中國特色的制度下，什么事情干不成？研發(fā)一個小程序，整合到醫(yī)院的醫(yī)生工作站電腦上，許多內(nèi)容很方便就能導(dǎo)入并上報。二、合理性分析1.影像特征與病理的高度關(guān)聯(lián)性葉建明團(tuán)隊通過長期手術(shù)病例總結(jié)發(fā)現(xiàn)，特定影像特征（如“暈征”提示炎性、“空泡征”提示惡性）與病理結(jié)果高度相關(guān)。例如，混合磨玻璃結(jié)節(jié)實性成分占比高且缺乏收縮力時，惡性風(fēng)險顯著增加。2.分層治療的科學(xué)性早期磨玻璃結(jié)節(jié)（如原位癌、微浸潤性腺癌）生物學(xué)行為惰性，肺葉切除可能過度，而亞肺葉切除（楔形/肺段切除）已證實可行。通過影像分層篩選低?；颊撸ㄈ缂兡ゲＡЫY(jié)節(jié)），可避免不必要的淋巴結(jié)清掃，減少肺功能損失。3.指南更新的迫切需求當(dāng)前指南對磨玻璃結(jié)節(jié)的管理滯后，如仍推薦肺葉切除為主，而實際中多原發(fā)結(jié)節(jié)、年輕患者比例上升，亟需個體化策略。葉建明的分層分析思路可填補(bǔ)這一空白。我的想法：肺結(jié)節(jié)的診斷主要依據(jù)薄層CT的影像，在小結(jié)節(jié)的診斷中，肺癌篩查指標(biāo)、增強(qiáng)CT、PET-CT等價值均有限。而影像資料在AI加持下，大小、實性占比、密度以及倍增時間等是很容易量化并精準(zhǔn)分析的。分層分析并推薦不同的隨訪建議或手術(shù)方式才符合目前大量肺結(jié)節(jié)檢出的現(xiàn)狀，對減少過度診療與過度手術(shù)，包括隱形的過度非常有意義。目前指南的推薦過于籠統(tǒng)，缺乏可操作性。直到2024年的指南仍“早期肺癌的標(biāo)準(zhǔn)術(shù)式是解剖性肺葉切除加淋巴結(jié)清掃”。微浸潤性腺癌是早期肺癌嗎？當(dāng)然是！切肺葉并清掃淋巴結(jié)可以嗎？當(dāng)然可以！有必要嗎？當(dāng)然不必要！就是如此魔幻?。∪?、創(chuàng)新性分析1.大數(shù)據(jù)驅(qū)動的精準(zhǔn)醫(yī)療模式?該觀點突破了傳統(tǒng)依賴前瞻性研究的指南更新模式，提出利用中國特有的海量手術(shù)數(shù)據(jù)進(jìn)行回顧性分析，快速生成高質(zhì)量證據(jù)。例如，通過分析上萬例純磨玻璃結(jié)節(jié)病例的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率，可直接改寫手術(shù)規(guī)范。2.影像-病理的精細(xì)化映射?現(xiàn)有研究多關(guān)注單一影像特征（如毛刺征），而葉建明強(qiáng)調(diào)多特征聯(lián)合分析（如實性占比+血管異常增粗+瘤肺邊界），更貼近臨床復(fù)雜場景。例如，炎性恢復(fù)期結(jié)節(jié)與惡性結(jié)節(jié)的鑒別需結(jié)合“暈征”與短期隨訪變化。3.對傳統(tǒng)肺癌診療范式的挑戰(zhàn)該觀點將磨玻璃結(jié)節(jié)視為獨立疾病類別，提出“早期肺癌≠傳統(tǒng)肺癌”的理念，推動從“根治性切除”向“功能保護(hù)性治療”轉(zhuǎn)變。四、潛在挑戰(zhàn)1.數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)化與整合難度不同醫(yī)院影像參數(shù)、病理報告格式差異可能影響數(shù)據(jù)可比性。需統(tǒng)一采集標(biāo)準(zhǔn)（如CT層厚、病理亞型分類）。2.回顧性研究的局限性回顧性數(shù)據(jù)可能受選擇偏倚影響，仍需前瞻性驗證。例如，葉建明提到粘液腺癌可能類似炎性表現(xiàn)，需長期隨訪確認(rèn)。3.倫理與法律風(fēng)險縮小手術(shù)范圍可能面臨醫(yī)療糾紛風(fēng)險，需通過共識與法律保障推動實踐。我的想法：醫(yī)療糾紛的鑒定也是看診療行為是否符合指南或規(guī)范，所以先要有診療指南與規(guī)范的與時俱進(jìn)更新，讓其符合疾病的現(xiàn)狀，才能后有出現(xiàn)醫(yī)療糾紛時的鑒定有權(quán)威指南或參照。若指南的更改導(dǎo)致醫(yī)生所采取的診療行為較傳統(tǒng)的或舊的指南不一致，那又何妨，當(dāng)然以新的為準(zhǔn)?？偨Y(jié)葉建明的觀點在可行性、合理性與創(chuàng)新性上均具顯著優(yōu)勢，尤其適合中國國情下的肺結(jié)節(jié)精準(zhǔn)管理。其核心價值在于利用本土數(shù)據(jù)快速優(yōu)化診療策略，減少過度治療。若能解決數(shù)據(jù)整合與標(biāo)準(zhǔn)化問題，并通過多中心協(xié)作驗證，這一模式不僅可改寫國內(nèi)指南，甚至可能引領(lǐng)國際肺癌診療范式的變革。感悟：我在想如果按這個思路，比如按如下表格設(shè)計進(jìn)行相關(guān)數(shù)據(jù)的統(tǒng)計（在引入AI后可以有更細(xì)致更多維度的分層分析，此表格只是作為表達(dá)我對于此問題思考）。舉例來說明下，假如：1、所有已經(jīng)手術(shù)過的病例中，只要在15亳米以下，實性占比不超過50%，不管楔切、段切或肺葉切除，也不管是中分化還是低分化，均沒有任何淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，即使12-14組也都沒有。那么以后此類病例均只需楔形切除；2、大小在20-30毫米的病例中實性占比在25%以上、病理高中分化的全部沒有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（A類）。病理低分化、實性占比25%以下的也沒有轉(zhuǎn)移（B類），實性占比25%-50%的有部分病例發(fā)現(xiàn)第12-14組淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（C類），實性占比在50%-75%的有第10-11組淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移發(fā)生（D類），實性占比100%的有N2轉(zhuǎn)移（E類），但不足100%的沒不N2轉(zhuǎn)移（A-D類）。那么，以后A類與B類只需楔切，也不需要淋巴結(jié)采樣或清掃；C類至少要段切，以避免將原來2B期的誤分到1A3期里面去，縱隔淋巴結(jié)并不一定要清掃；D類則要行肺葉切除，但縱隔淋巴結(jié)不一定要清掃；E類則要肺葉切除加系統(tǒng)性淋巴結(jié)清掃。而這樣的分層推薦在引入AI后，因為直接可以給出其所在的組別，是很容易精準(zhǔn)指導(dǎo)手術(shù)方式的選擇以及治療方案的確定的。在加入更多維度的評估后可以分更多更細(xì)的組別，由AI給出歸哪一組，然后就按哪種術(shù)式。其實不必說萬一如何如何，因為國內(nèi)總量極大，統(tǒng)計三個月或半年的手術(shù)量就有天量的數(shù)據(jù)，就會得出細(xì)致的分層依據(jù)。這應(yīng)該是很有意義，也很容易達(dá)到的事，關(guān)鍵是要有國家衛(wèi)健委等官方機(jī)構(gòu)或行業(yè)內(nèi)極具影響力的頂級大咖來推動這事才行。也歡迎大家在文末留言討論如何讓肺結(jié)節(jié)的診療更精準(zhǔn)、指南更具可操作性。02月28日
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李杰主任醫(yī)師 北京友誼醫(yī)院 胸外科 肺癌，作為全球癌癥相關(guān)死亡的主要原因，一直備受關(guān)注。隨著醫(yī)學(xué)科技的進(jìn)步，我們對肺癌的認(rèn)識已從傳統(tǒng)的病理分型，深入到分子層面。基因突變，作為肺癌發(fā)生發(fā)展的重要驅(qū)動因素，為肺癌的精準(zhǔn)診斷和治療提供了新的方向。基因突變是指基因序列發(fā)生的永久性改變。在肺癌中，某些基因突變會導(dǎo)致細(xì)胞生長失控，最終形成腫瘤。這些突變可以是遺傳自父母的（胚系突變），也可以是后天環(huán)境因素導(dǎo)致的（體細(xì)胞突變）。目前，在非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）中，已發(fā)現(xiàn)多種驅(qū)動基因突變，包括：EGFR（表皮生長因子受體）突變：亞洲非吸煙女性肺腺癌患者中較為常見。ALK（間變性淋巴瘤激酶）融合：多見于年輕、不吸煙或輕度吸煙的肺腺癌患者。KRAS突變：在吸煙的肺腺癌患者中較為常見。ROS1融合：較為罕見，多見于年輕、不吸煙的肺腺癌患者。BRAF突變：在肺腺癌中發(fā)生率較低?；驒z測是識別肺癌驅(qū)動基因突變的關(guān)鍵手段。通過檢測腫瘤組織或血液中的基因突變，可以為患者制定個性化的治療方案，實現(xiàn)精準(zhǔn)醫(yī)療。針對特定的基因突變，科學(xué)家們開發(fā)出了靶向藥物。這些藥物可以精準(zhǔn)地作用于突變基因，抑制腫瘤生長，同時減少對正常細(xì)胞的損傷。例如：EGFR突變陽性患者可以使用EGFR-TKI類藥物，如一代的吉非替尼和埃克替尼，三代的奧西替尼和伏美替尼等。ALK融合陽性患者可以使用ALK抑制劑，如克唑替尼、伊魯阿克等。除了靶向治療，免疫治療也為肺癌患者帶來了新的希望。通過激活患者自身的免疫系統(tǒng)來對抗腫瘤，免疫治療在部分肺癌患者中取得了顯著療效。我是北京友誼醫(yī)院胸外科李杰大夫，致力于為肺癌患者提供精準(zhǔn)、個體化的診療服務(wù)。我們致力于肺癌的全程化管理，參與肺癌的診斷、微創(chuàng)手術(shù)方案的制定、術(shù)后輔助治療的跟進(jìn)和術(shù)后復(fù)查隨訪。給患者制定最合適的治療方案，包括微創(chuàng)手術(shù)、射頻消融術(shù)、靶向治療和免疫治療等。同時致力于晚期肺癌的轉(zhuǎn)化治療，讓一些晚期肺癌患者重新獲得了手術(shù)切除的機(jī)會。肺癌基因突變的發(fā)現(xiàn)和研究，為肺癌的精準(zhǔn)醫(yī)療開辟了新的道路。相信隨著醫(yī)學(xué)科技的不斷發(fā)展，肺癌將不再是“不治之癥”，而成為一種可防、可治的慢性疾病。（本文內(nèi)容基于臨床實踐與學(xué)術(shù)研究，具體治療方案需個體化評估。轉(zhuǎn)載需授權(quán)，侵權(quán)必究。）02月06日65
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褚倩主任醫(yī)師 武漢同濟(jì)醫(yī)院 腫瘤科 嗯，這位朋友問，請問目前有沒有針對kra g12d的臨床靶向藥物研究，這是一個非常好的也很超前的問題。嗯，我們都知道這個去年夏天隨著這個，嗯，索托拉西部的在KG12C的病人上面的這個重磅的臨床研究的發(fā)表，目前呢，它已經(jīng)在海外上市了，目前在我們國家的博鰲，我們也看到了AMG510的上市，呃，是可以通過合理合法的程序來使用的。目前呢，在這個內(nèi)陸內(nèi)地地區(qū)呢，能針對kra g12C，我們是有臨床研究正在做的，例如信達(dá)的，呃，臨床研究，以及我們看到呃，其他的公司也都有正在進(jìn)行的。針對kra及12D，目前呢，我們已經(jīng)看到了在實驗室。 階段已經(jīng)有新藥了，從細(xì)胞實驗以及小鼠動物模型的研究看，還是挺好的，但是目前呢，這個藥物，呃，連一期臨床都還沒有開始，可能在國內(nèi)開展臨床研究，我們還需要等待更長的時間，但是我想這個階段應(yīng)該不是很遠(yuǎn)。 呃，這位病人問。2022年11月17日78
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2022年10月05日411
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靳文劍主任醫(yī)師 江西省腫瘤醫(yī)院 老年腫瘤科 長期益處，其中5年OS和PFS率分別為?42.9%（安慰劑組為?33.4%）和?33.1%（安慰劑組為19.0%）[8]。在隨訪早期，亞組分析發(fā)現(xiàn)PD-L1表達(dá)<25%或者PD-?L1表達(dá)≥25%的亞組都觀察到度伐利尤單抗改善了PFS和OS。盡管PACIFIC研究問世之初，臨床工作者對放射治療聯(lián)合免疫治療的信心，期待放射治療聯(lián)合免疫治療打破PD-L1表達(dá)陰性患者的療效差魔咒，但在5年生存數(shù)據(jù)亞組分析發(fā)現(xiàn)，PD-L1表達(dá)陰性的這部分病人生存獲益不明顯，HR為?1.15(95%CI：0.75-1.75)?；诖吮M管美國批準(zhǔn)了全人群的適應(yīng)癥，但是在歐洲，EMA并未批準(zhǔn)同步放化療后，度伐利尤單抗在PD-L1＜1%患者中的應(yīng)用。除去PD-L1陰性人群，PACIFIC研究的另外一個魔咒就是驅(qū)動基因陽性人群，攜帶驅(qū)動基因突變的患者，兩組中位PFS的HR值為0.90(95%CI：0.60-1.36)，OS的HR值為1.23(95%CI：0.85-1.77)。目前以國內(nèi)吳一龍及陸瞬為主的國內(nèi)腫瘤學(xué)家已經(jīng)開始探索靶向治療融入局部晚期患者的治療新模式。研究證實免疫鞏固治療的安全性良好，并沒有導(dǎo)致過度的毒性；3級以上AE發(fā)生率在實驗組和安慰劑組分別是30%及26%。其中備受關(guān)注的治療相關(guān)性肺炎發(fā)生率在實驗組發(fā)生率為33.9%，其中3級以上為3.6%，安慰劑組分別是26.1%與3.0%。在真實世界研究中，PACIFIC試驗的結(jié)果在國際回顧性PACIFICR-R研究(n=1399)中得到證實，研究允許使用SCRT，從第一劑度伐利尤單抗開始計算的中位PFS在全部人群中為21.7個月（95%CI：19.2-24.5）：在接受CCRT治療的患者（77%）中位23.7個月（95%CI：20.1-25.8）；在接受SCRT治療的患者（14%）中位19.4個月(95%CI：12.4-25.3)[9]。PACIFIC-R的生存曲線與PACIFIC的生存曲線趨勢一致，表明相似的平臺期和長期獲益，即使對于接受SCRT治療的患者也是如此。盡管PACIFIC研究及真實世界奠定了不可切除Ⅲ期NSCLC的標(biāo)準(zhǔn)治療模式，但仍有諸多問題亟待解決：1、入組人群為同步放化療后不進(jìn)展的患者，PACIFIC試驗有270個患者不符合入組條件；2、受限于PS評分、毒性限制、患者依從性，臨床中許多患者接受序貫放化療或單純放療；3、接受放化療的患者20%已經(jīng)治愈，不需要進(jìn)一步免疫治療，如何精確甄別出這些患者；4、寡轉(zhuǎn)移患者也是潛在治愈人群，PACIFIC治療模式是否可以復(fù)制。因此在臨床上也開展了包括免疫聯(lián)合化療誘導(dǎo)后，同步放化療聯(lián)合免疫治療、序貫放化療后免疫治療、不同免疫藥物聯(lián)合的鞏固治療、免疫治療序貫同步放化療等諸多新的研究。張弛有度——序貫放化療模式在臨床中針對耐受性差，包括高齡、PS評分2分及以上、合并基礎(chǔ)心肺功能不全、腫瘤范圍太大放療毒性不耐受、化療毒性不耐受存在的問題時，同時在醫(yī)療資源欠缺的地區(qū)，同步放化療的使用率也很低。因此，對于不能耐受或無法接受同步放化療的患者，序貫放化療應(yīng)用廣泛，也被NCCN、ESMO、CSCO等多個國際協(xié)會推薦。然而，尚不清楚免疫點抑制劑能否延長序貫放化療后未進(jìn)展的不可切除Ⅲ期NSCLC患者的生存期。2022年TheLancetOncology上發(fā)表了了GEMSTONE-301研究，這是首個有序貫放化療后免疫治療數(shù)據(jù)的Ⅲ期臨床研究。在2018年10月26日至2020年12月30日期間，381例患者隨機(jī)分配到舒格利單抗（n=255）或安慰劑（n=126）組，33%的患者接受過序貫放化療，55%的患者分期為ⅢB期，16%的患者為ⅢC期。在中期分析的數(shù)據(jù)截止時，舒格利單抗和安慰劑的中位隨訪時間分別為14.3個月和13.7個月，舒格利單抗組和安慰劑組的PFS分別為9.0個月及5.8個月，HR為0.64（95%CI：0.48-0.85）；兩組的12個月無進(jìn)展生存率為45.4%和25.6%。在序貫放化療組舒格利單抗組和安慰劑組的PFS分別是8.1個月和4.1個月，HR為0.59；同步放化療組舒格利單抗組和安慰劑組的PFS分別是10.5個月和6.4個月，HR為0.64[10]。GEMSTONE-301研究證實了序貫放化療患者使用舒格利單抗維持治療能提高疾病控制時間。同樣的阿斯利康公司也開展一項II期研究PACIFIC-6，入組120名PS評分≤2的患者，他們在接受序貫放化療后沒有出現(xiàn)疾病進(jìn)展，隨后分別接受1年或者2年度伐利尤單抗輔助治療。主要研究生終點是安全性，定義為治療相關(guān)3級及以上AE（TRAEs）的發(fā)生率?？傮w而言，18.8%的患者出現(xiàn)3級及以上AE，10%的患者因肺炎（任何等級）而停止治療。中位PFS和中位OS分別為10.9月（95%CI：7.3-15.6）和25個月（95%CI：25-NR）。一年OS率為84.1%（95%CI：75.6-89.9）[11]。這兩項研究初步證明了免疫點抑制劑鞏固治療在接受序貫放化療Ⅲ非小細(xì)胞肺癌的療效及安全性，為那些無法耐受同步放化療的患者后續(xù)鞏固治療提供了循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。兩項研究入組人數(shù)較少，證據(jù)級別偏低、舒格利單抗鞏固治療已經(jīng)被2022年CSCO指南寫入序貫或同步放化療的3級推薦。我們期待更大規(guī)模的針對性Ⅲ期隨機(jī)對照RCT研究提供更高級別循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。既往RCT研究已經(jīng)證實了同步放化療療效優(yōu)于序貫放化療[12]。前文提及的這兩項研究入組人群依然是治療后未進(jìn)展的人群，序貫放化療的ORR是低于同步放化療的、同時研究的OS數(shù)據(jù)尚未成熟，中期PFS數(shù)據(jù)上序貫放化療是明顯劣于同步放化療。臨床上依然需要尋求更多的治療模式兼顧毒性及療效，讓此類人群得到更好的獲益。目前臨床上可選策略除了序貫放化療，還包括單藥鉑類同步放療、序貫化療聯(lián)合免疫治療后放療、放療聯(lián)合免疫同步治療等諸多模式。同時更多需要的是MDT診斷規(guī)范及醫(yī)療技術(shù)的下沉，讓更多的肺癌患者得到更科學(xué)、個體化的診療方案。推陳出新——免疫鞏固治療再升級免疫點抑制劑治療在晚期非小細(xì)胞肺癌應(yīng)用廣泛，但仍有諸多病人會原發(fā)性或繼發(fā)性對免疫點抑制劑耐藥。從分子機(jī)制來說應(yīng)用單克隆抗體，如TIGIT、TGF-b、NKG2A、CTLA4、CD73等，與互補(bǔ)作用機(jī)制相結(jié)合，可最大限度地提高免疫治療的潛在益處并克服抗PD-L1/PD-1抗體的耐藥性[13,14]。雙檢查點抑制的另一個潛在主要益處可能是長期反應(yīng)的機(jī)會，在晚期惡性腫瘤研究中細(xì)CTLA-4通過抑制腫瘤引流淋巴結(jié)和腫瘤微環(huán)境（TME）中抗原呈遞細(xì)胞（APC）的CD80/CD86共同刺激來抵消T細(xì)胞活化等免疫點抑制劑的耐藥治療[15]。因此能否通過免疫點抑制劑和其他免疫抑制劑聯(lián)合提高鞏固治療的療效、提升患者的ORR率、達(dá)到更好的疾病控制及更高的生存率成為研究的熱點方向。BTCRC-LUN16-081研究是一項探索局部晚期非小細(xì)胞肺癌同步放化療后納武利尤單抗聯(lián)合伊匹木單抗鞏固治療療效的開放性隨機(jī)化的II期臨床研究。105例患者參加該項研究，一部分入組雙藥聯(lián)合組、另外一部分入組納武利尤單藥鞏固治療組。在兩組中，患者接受了6個月的治療，主要終點為18個月PFS率，在單藥組和雙藥組分別是63.7%和67.6%。兩組的中位PFS均約為25個月[16]。在雙藥組中，3級及以上毒副反應(yīng)發(fā)生率52%，而在單藥組為38%。該項研究提示了CLTA-4及PD-1抑制劑雙免聯(lián)合治療對比PD-1抑制劑單藥治療似乎無明顯獲益。2022年JCO發(fā)表了COAST研究探索了免疫點抑制劑聯(lián)合其他免疫抑制劑在同步放化療后的鞏固治療的療效。研究入組189例局部晚期不可切除非小細(xì)胞肺癌患者隨機(jī)1:1:1分為同步放化療后度伐利尤單抗單藥組、度伐利尤單抗聯(lián)合oleclumab（抗CD73單克隆抗體）組（D+O組）、度伐利尤單抗聯(lián)合monalizumab（NKG2A單克隆抗體）組（D+M組）[17]，主要研究終點是鞏固治療的ORR率。CD73是一種存在于癌癥和免疫細(xì)胞表面的酶，參與單磷酸腺苷轉(zhuǎn)化為細(xì)胞外腺苷，對腫瘤環(huán)境具有免疫抑制作用；NKG2A與主要組織相容性復(fù)合物E（HLA-E）的結(jié)合，從而對自然殺傷細(xì)胞和CD8+T細(xì)胞的抑制。與單用度伐利尤單抗的ORR17.9%相比，D+O組的ORR為30.0%和D+M組的ORR為35.5%，其ORR差異分別為12.1%（95%CI：–2.7-26.9）和16.7%（95%CI：1.5-32.0）。同時研究發(fā)現(xiàn)與單用度伐利尤單抗相比，聯(lián)合用藥的兩組均延長了PFS和更高的12個月PFS率（D+0組：62.6%，95%CI：48.1-74.2；D+M組：72.7%，95%CI：58.8-82.6vs單獨的度伐利尤單抗：33.9%，95%CI：21.2至47.1）。研究因入組PD-L1陰性患者數(shù)目不夠，未能回答PD-L1陰性人群是否能從免疫聯(lián)合治療中得到生存獲益。在帶來療效提高的同時，聯(lián)合治療并未明顯提高AE發(fā)生率，3級及以上治療出現(xiàn)的不良事件在D+0組、D+M組和單用度伐利尤組分別發(fā)生率為40.7%、27.9%和39.4%。在COAST研究中，度伐利尤組的研究數(shù)據(jù)比PACIFIC研究有明顯差距，可能跟入組人群特征有關(guān)，度伐利尤組40%的患者為IIIA期，而PACIFIC中為53%，免疫聯(lián)合組分別為45%和51%。度伐利尤組的PS為0分的患者為45%，PACIFIC中為50%，D+O組為55%[17]。在晚期非小細(xì)胞肺癌免疫點抑制劑耐藥的另外一個熱門研究靶點是TIGIT，TIGIT與DCs或腫瘤細(xì)胞上表達(dá)的CD155結(jié)合，誘導(dǎo)CD155磷酸化并觸發(fā)信號級聯(lián)反應(yīng)，促進(jìn)免疫耐受性DCs形成，減少白細(xì)胞介素-12產(chǎn)生并促進(jìn)IL-10分泌；TIGIT還可以直接抑制CD8+T細(xì)胞效應(yīng)，防止癌細(xì)胞清除[18]。在2020年發(fā)表一項II期研究，在晚期NSCLC中，與阿特利珠單抗和安慰劑相比，阿特利珠單抗加抗TIGIT的TIRAGOLUMAB改善了ORR和PFS。特別是在PD-L1≥50%亞組療效更加明顯，（ORR66%vs24%）[19]。目前已有多項臨床試驗正在評估TIGIT抑制劑在III非小細(xì)胞肺癌中的作用。其中III期Skyscraper-03研究中，800名患者將被1：1隨機(jī)分配到阿特利珠單抗加tiagolumab或度伐利尤單抗作為CCRT后的鞏固治療。迄今為止、抗TIGIT聯(lián)合免疫點抑制劑治療在III期非小細(xì)胞肺癌的療效尚不明確。III期非小細(xì)胞肺癌的腫瘤負(fù)荷低于晚期患者，免疫狀態(tài)優(yōu)于晚期患者，放射治療聯(lián)合化療的效應(yīng)、分子機(jī)制與晚期肺癌亦不相同，未來的研究方向不一定要從晚期向局部晚期推進(jìn)。我們需要結(jié)合考慮III期失敗的分子機(jī)制及生物標(biāo)志物，確定最有可能從特定治療和耐藥機(jī)制中尋求新靶點的開發(fā)方向。強(qiáng)強(qiáng)聯(lián)合——免疫治療聯(lián)合同步放化療模式在接受同步放化療的Ⅲ期非小細(xì)胞肺癌，疾病進(jìn)展導(dǎo)致無法進(jìn)入后續(xù)免疫鞏固治療的概率在5%至30%不等，其主要失敗以局部控制失敗為主[20-22]。在近年來發(fā)表的Keynote系列、Orient系列、Rationale系列等多項的晚期非小細(xì)胞肺癌的一線研究中，化療聯(lián)合免疫治療可以將治療的ORR提升9.3%至28.4%不等[23-28]。為了驗證免疫聯(lián)合放化療是否能在局部晚期非小細(xì)胞肺癌中提升ORR，Keynote799研究應(yīng)運而生。Keynote799是一項II期研究，入組了216例患者，在接受免疫聯(lián)合化療誘導(dǎo)1周期后，同步放化療聯(lián)合帕博利珠單抗治療并用帕博麗珠單抗維持治療1年。患者分為A組（鱗癌及非鱗癌）和B組（非鱗癌），分別使用紫杉醇聯(lián)合鉑類及培美曲塞聯(lián)合鉑類對治療方案。在2022年ASCO報道了Keynote799研究的2年隨訪數(shù)據(jù)：主要研究終點ORR：兩組均為70.5%（95%CI：60-80%）。治療相關(guān)的3級以上AE發(fā)生率為64.3%（A組）和50.0%（B組），3級以上肺炎的發(fā)病率分別為8%和6.9%。A組的中位PFS為30.6個月（95%CI：16.6-NR），隊列B的NR（20.6-NR）為30.6個月（95%CI：16.6-NR），2年P(guān)FS率分別為55%和61%。兩年OS在隊列A和B中分別為64%和71%[29]。與PACIFIC試驗相比，Keynote799其主要研究終點ORR明顯優(yōu)于PACIFIC模式的50.6%，同時其2年P(guān)FS率及OS率有進(jìn)一步提升，值得注意的是Keynote799試驗中IIIa期NSCLC患者的百分比較低（37%對53%），同時Keynote799入組有個額外的條件是要求3個月體重下降不超過10%及肺功能的要求。除去Keynote799研究，使用納武利尤單抗的NICOLAS研究及阿特利珠單抗的DETERRED研究設(shè)計與Keynote799類似，但其主要研究終點是安全性：其中NICOLAS研究中3級以上肺炎發(fā)生率11.7%，1年P(guān)FS為53.7%（95%CI：42.0-64.0%）、中位PFS為12.7個月（95%CI：10.1-22.8個月）、中位OS為38.8個月（95%CI：26.8月–NR），1年和2年OS率分別為75.7%和63.7%[30]；DETERRED研究中3級及以上免疫相關(guān)AE（irAE）發(fā)生率為20%，僅一名患者（3%）報告了3級以上肺炎，但肺部感染發(fā)生率高達(dá)13%（臨床上將免疫治療或放療誘發(fā)的肺炎與感染性肺炎界定開很難）、中位數(shù)PFS為13.2個月，1年OS為80%，1年P(guān)FS為55%[31]。這三項研究初步證實了免疫聯(lián)合同步放化療的安全性及有效性，相信對于耐受性好的患者，我們給予更強(qiáng)的治療方案有可能得到更好的ORR及PFS，這部分病人治愈的概率有進(jìn)步一提升的希望。值得注意的是這幾項研究都是無對照的II期研究，循證醫(yī)學(xué)證據(jù)相對于PACIFIC研究不足。目前已經(jīng)有包括PACIFIC-2、CheckMate-73L及KEYLYNK-012在內(nèi)的多項Ⅲ期在研，能對臨床工作的指導(dǎo)給予更充分的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。此外同步放化療聯(lián)合抗血管、PARPI、TIGIT、CD73/NKG2A、CTLA-4等更多的強(qiáng)強(qiáng)聯(lián)合模式也在探索中，針對耐受性好的患者，醫(yī)務(wù)人員期寄更高的疾病控制及治愈率。因人施策——受益人群的精準(zhǔn)化篩選從PACIFIC研究中我們可以看出PD-L1陽性的患者通過免疫鞏固治療得到很好的獲益，還有一個部分患者本身通過同步放化療已經(jīng)得到治愈，可以不需要接受進(jìn)一步免疫鞏固治療，避免治療帶的毒性反應(yīng)及經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。目前正在探索的不同治療策略，因人施策，篩選出精準(zhǔn)治療收益人群。多項研究表明：根治性治療后，通過循環(huán)腫瘤DNA(ctDNA)評估的微小殘留疾病(MRD)的存在對預(yù)后有指導(dǎo)價值[32,33]。Moding等通過回顧性研究評估MRD是否可以用作生物標(biāo)志物來對哪些接受CRT治療的患者從鞏固免疫點抑制劑治療中獲益進(jìn)行分層[34]。在未鞏固組接受CRT治療且治療前可檢測到ctDNA的患者中，17名患者在CRT后MRD陽性，且均在隨訪12個月內(nèi)復(fù)發(fā)，而在12名CRT后MRD陰性患者，只有1名患者出現(xiàn)疾病復(fù)發(fā)。在免疫治療鞏固組中，22人在治療前可檢測出ctDNA，13人在CRT后MRD陰性，其中2人在12個月內(nèi)復(fù)發(fā)。在CRT后MRD陽性的9名患者中，ctDNA水平從鞏固治療前至鞏固治療早期下降的患者與同期水平升高的患者相比，獲得了更長的無疾病生存期22個月比上5個月。此外，在免疫鞏固治療2個月后，有2名MRD從可檢測到不可檢測的患者實現(xiàn)了較長的無病生存[34]。因此，ctDNA可能有助于識別已經(jīng)通過CCRT治愈的患者，并且可以早期甄別出從免疫鞏固治療中獲益的患者。但ctDNA的缺點是成本高，缺乏敏感性以及并非所有患者都有可檢測的預(yù)治療ctDNA[35]。在一項正在進(jìn)行的臨床試驗（NCT04585490）中，CCRT后MRD陰性的患者將接受鞏固性度伐利單抗治療，而MRD陽性患者將接受度伐利單抗加四個額外的鉑類化療周期[36]。此外不同的研究使用的的檢測公司、檢測平臺的異質(zhì)性也為檢測的標(biāo)準(zhǔn)化帶來了挑戰(zhàn)。在晚期預(yù)測免疫點抑制劑療效生物標(biāo)志物尋求中、TMB、IFN-γ、蛋白組學(xué)、免疫細(xì)胞亞群分析的探索性研究都在進(jìn)行中，但仍無預(yù)測價值很高的標(biāo)志物被發(fā)現(xiàn)[37-40]。對于放化療的生物預(yù)測指標(biāo)的難點在于，治療前的生物組織學(xué)狀態(tài)能不能代表放化療后的組織學(xué)狀態(tài)，部分研究發(fā)現(xiàn)放療后PD-L1表達(dá)水平、腫瘤微環(huán)境改變[41]，但放化療后組織獲取的難度很大限制了轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的研究。一種可行的策略是影像組學(xué)，隨著計算機(jī)技術(shù)的發(fā)展影像組學(xué)在肺癌療效的預(yù)測已經(jīng)趨于成熟[42]，而CT影像學(xué)掃描在放化療的非小細(xì)胞肺癌患者可及性非常高、經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)也很輕。KhalidJazieh等發(fā)現(xiàn)影像組學(xué)的影像學(xué)評分可以很好預(yù)測接受放化療及度伐利尤鞏固治療的III期肺癌的PFS（C指數(shù)介入0.73至0.78）。影像組學(xué)的最佳特征仍然缺乏共識，在臨床應(yīng)用影像組學(xué)之前，應(yīng)前瞻性地對其進(jìn)行評估，并與臨床試驗中當(dāng)前的預(yù)后和預(yù)測金標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行比較。目前以上研究都是小樣本或回顧性研究，在進(jìn)行中的III期非小細(xì)胞肺癌放化療臨床研究中均在探索其潛在標(biāo)志物、相信伴隨著這些臨床研究結(jié)果浮出水面，我們也有更多方法對人群進(jìn)行精準(zhǔn)施策。展望同步放化療后度伐利尤單抗維持治療已經(jīng)成為III期不可切除非小細(xì)胞肺癌的標(biāo)準(zhǔn)治療模式，其5年生存率已經(jīng)高達(dá)42.9%，但其5年的DFS僅有33.1%。如何實現(xiàn)從生存到治愈的跨越是未來的研究方向。目前大部分臨床研究都按照PACIFIC研究踏足的方向在探索，未來有更多的潛在人群會成為治愈的對象。GEMSTONE-301研究2年免疫點抑制劑維持治療，也讓醫(yī)務(wù)工作者開始商榷1年的維持治療與2年的維持治療，因為目前沒有明確的生物學(xué)及臨床醫(yī)學(xué)依據(jù)解答這一問題。免疫點抑制劑治療的前移包括同步及同步前誘導(dǎo)治療展現(xiàn)出其優(yōu)異的療效，但在應(yīng)用免疫點抑制劑時肺炎的發(fā)生率讓我們在擔(dān)心患者的耐受性，特別是許多肺癌患者本身合并基礎(chǔ)肺病及肺功能不全，RTOG0617研究也揭示了高強(qiáng)度治療帶來的毒副反應(yīng)增加可能抵消掉高強(qiáng)度帶來的疾病控制獲益[43]。多項回顧性研究發(fā)現(xiàn)同步推量放射治療（PTV50.4Gy、PGTV60Gy）的治療模式在降低照射劑量的同時并未顯示出療效的劣勢[44,45]。在免疫聯(lián)合放化療同步治療的時代，通過質(zhì)子放射治療、降低放射治療劑量、改變同步化療強(qiáng)度都可能是潛在的高效低毒治療方向。除此之外通過免疫學(xué)參數(shù)（例如細(xì)胞計數(shù)、細(xì)胞因子水平、HLA類型）和放射組學(xué)特征可能識別出肺炎風(fēng)險較高的患者進(jìn)而優(yōu)化治療選擇[46,47]。III期不可切除非小細(xì)胞肺癌的覆蓋了T3-T4、N2-N3等一大類的病人，其異質(zhì)性非常強(qiáng)、預(yù)后差別極大。目前臨床研究入組并未能很好結(jié)合生物標(biāo)志物將患者進(jìn)行細(xì)化進(jìn)一步治療。例如在PACIFIC研究中對照組有19%的5年P(guān)FS，提示相當(dāng)一部分病人已經(jīng)得到治愈不需要進(jìn)一步治療。對腫瘤生物學(xué)和行為的更深入理解，以及生物標(biāo)志物的實施，可能會徹底改變我們治療患者的方式，比如用MRD、基因組學(xué)、影像組學(xué)確定不同的患者亞群以定制抗癌治療。而目前基因組學(xué)、影像組學(xué)等技術(shù)因機(jī)構(gòu)的不同、平臺的不同，其之間的壁壘依然存在，對于同質(zhì)化分析依然是阻礙。因此不同機(jī)構(gòu)和利益相關(guān)者之間的合作以及轉(zhuǎn)化研究是進(jìn)一步提高局部晚期NSCLC患者生存率的關(guān)鍵。?參考文獻(xiàn)1.ZhengR,ZhangS,ZengH,WangS,SunK,ChenR,etal.?CancerincidenceandmortalityinChina,20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劉政呈副主任醫(yī)師 南京鼓樓醫(yī)院 胸外科-肺外科 同時發(fā)現(xiàn)了多個高危肺部病灶后如何處理，將來會怎樣，這是不是個很令人焦慮的問題呢，本文將聚焦這些問題進(jìn)行解答。流行病學(xué)調(diào)查顯示，肺癌在各種腫瘤中的發(fā)生率及死亡率均占據(jù)首位。隨著時代發(fā)展，肺癌的流行病學(xué)也有新的特點。多原發(fā)肺癌（multipleprimarylungcancer,MPLC）是指同一患者肺部同時或異時發(fā)生≧2個原發(fā)肺癌。1924年已有學(xué)者提出MPLC的概念，隨著近年胸部CT檢查技術(shù)的發(fā)展和人群癌癥篩查意識的增強(qiáng)，MPLC患者數(shù)量快速增加。而且，以非小細(xì)胞肺癌為主的肺癌的臨床特征及診療方式也發(fā)生了巨大的變化，表現(xiàn)為從"中心型"病變向"周圍型"病變的轉(zhuǎn)變、鱗癌向腺癌的轉(zhuǎn)變、單發(fā)病灶向多發(fā)病灶的轉(zhuǎn)變。目前，廣為使用的臨床鑒別依據(jù)是Martini-Melamed診斷標(biāo)準(zhǔn)。同時性肺內(nèi)多原發(fā)性癌（synchronousMPLC,sMPLC）的診斷標(biāo)準(zhǔn)是：1.雙肺同時發(fā)生或在間隔6個月以內(nèi)發(fā)生病變；2.經(jīng)病理診斷證實是惡性腫瘤，其組織學(xué)類型不同，組織學(xué)類型相同時：位于不同肺段、肺葉，不同側(cè)肺，由不同的原位癌起源，肺癌共同的淋巴引流部位無癌腫，確立診斷時無肺外轉(zhuǎn)移；3.除外復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。異時性多原發(fā)肺癌（metachronousMPLC,mMPLC）：1.組織學(xué)類型不同；2.組織學(xué)類型相同時：無瘤間期至少2年，或均由不同的原位癌起源，或第二原發(fā)癌位于不同肺葉或不同側(cè)肺時，肺癌共同的淋巴引流部位無癌腫，確立診斷時無肺外轉(zhuǎn)移。這一基于臨床指標(biāo)的判斷標(biāo)準(zhǔn)有很強(qiáng)的實用價值，但其較為粗略?，F(xiàn)階段，胸外科處理最多的是同時性多原發(fā)肺癌。sMPLC領(lǐng)域仍有諸多尚未得到解答的問題。術(shù)前如何明確診斷并制定手術(shù)方案、如何進(jìn)行個體化的隨訪和治療，多原發(fā)肺癌分子特征有何特異性，是臨床需要解決的問題。一．sMPLC的術(shù)前診斷肺既是容易發(fā)生原發(fā)癌，也容易發(fā)生轉(zhuǎn)移的器官。在診斷sMPLC的過程中，先要排除肺轉(zhuǎn)移的情況，而sMPLC大多為早期癌，術(shù)后5年生存率較高。鑒于MPLC以肺腺癌居多，2013年美國胸科醫(yī)師聯(lián)盟（AmericanCollegeofChestPhysicians,ACCP）推薦利用肺腺癌的組織學(xué)亞型鑒別MPLC與肺內(nèi)多發(fā)轉(zhuǎn)移，還提出使用分子遺傳學(xué)分析進(jìn)行輔助判斷，即利用特異的分子標(biāo)志物或基因突變位點加以鑒別[14]。研究者們開始試圖利用不同的分子遺傳學(xué)指標(biāo)來協(xié)助MPLC的診斷，基因拷貝數(shù)[15]、雜合性丟失（lossofheterozygosity,LOH）[16]、EGFR/Kras突變狀態(tài)、微衛(wèi)星標(biāo)記等位基因變異等，但是上述研究的樣本量均較小，且實施具有一定的技術(shù)難度，尚得到廣泛認(rèn)可的方案。因此ACCP指南建議仍需綜合考慮臨床特點及影像學(xué)特征鑒別MPLC和肺內(nèi)轉(zhuǎn)移。目前尚無診斷MPLC的金標(biāo)準(zhǔn)，多灶性肺癌也無統(tǒng)一分期標(biāo)準(zhǔn)。第8版肺癌分期系統(tǒng)首次單獨描述多灶性肺癌。按臨床病理特點，多灶性肺癌可分成4種類型，分別是第二原發(fā)肺癌、多灶磨玻璃樣/附壁樣成分肺腺癌、伴有衛(wèi)星結(jié)節(jié)的實體肺癌和炎性肺癌。前兩者為MPLC，后兩者為肺癌肺內(nèi)轉(zhuǎn)移。對同時性多原發(fā)肺癌的病灶，術(shù)后的病理類型多為腺癌，螺旋CT具有很好的空間分辨力及密度分辨力，有利于觀察結(jié)節(jié)內(nèi)部及周圍的細(xì)節(jié)征象，對鑒別診斷很有幫助。目前臨床上術(shù)前對sMPLC的診斷及鑒別主要仍依賴于胸部CT，MPLC的各癌灶大多具有原發(fā)性肺癌的典型CT表現(xiàn)，多為孤立的，如密度混雜（如磨玻璃樣或?qū)嵭裕?、邊緣毛刺、胸膜牽拉、分葉、血管集束征、增強(qiáng)窗可見強(qiáng)化等，而且腫瘤倍增時間較長，可以作為鑒別轉(zhuǎn)移癌的影像學(xué)依據(jù)。各個腫瘤具有獨特的病理形態(tài)特征為診斷MPLC的要點。二．sMPLC的治療目前，關(guān)于多原發(fā)肺癌的治療還沒有權(quán)威指南，但大多數(shù)肺癌中心的報道認(rèn)為積極的手術(shù)切除依然是治療多原發(fā)肺癌最有效的方法，如Mun等報道I期sMPLC5年生存率可高達(dá)75.8%，遠(yuǎn)高于晚期肺癌的生存率，故對肺多原發(fā)癌應(yīng)盡量爭取及時手術(shù)切除以求獲得最佳療效。目前的外科治療原則：與單發(fā)肺癌一樣，手術(shù)應(yīng)遵循腫瘤外科治療的兩大基本原則，即最大限度地切除腫瘤組織，同時最大限度地保留正常肺組織。同時性多原發(fā)肺腺癌因涉及多個病灶的治療策略是：1.在無手術(shù)禁忌證的情況下盡可能手術(shù)治療；2.盡可能完整有效地切除腫瘤；3.盡可能多地保留健康肺組織；4.術(shù)后應(yīng)采取多學(xué)科綜合治療，以提高生存率。然而，如何準(zhǔn)確的識別主病灶，“同質(zhì)性”的多發(fā)結(jié)節(jié)如何準(zhǔn)確的處理，哪些結(jié)節(jié)需要手術(shù)處理，具體的手術(shù)方式，哪些結(jié)節(jié)可以保留、觀察，淋巴結(jié)清掃術(shù)或淋巴結(jié)采樣術(shù)對于不同類型的sMPLC是否必要，同期手術(shù)或分期手術(shù)的選擇，現(xiàn)仍缺乏外科手術(shù)的標(biāo)準(zhǔn)。2013年一項Meta分析總結(jié)了影響MPLC根治術(shù)后的預(yù)后影響因素。該項研究共計納入467例患者，大部分患者（67%）多病灶具有相同病理類型，有一半的腫瘤位于同側(cè)。大多數(shù)患者有2個病灶，11%的患者有≧3個病灶?；颊咧形簧鏁r間52個月，這一結(jié)果更接近早期肺癌而非轉(zhuǎn)移性肺癌。不良預(yù)后分析中，N2是最主要的不良預(yù)后因素。盡管肺葉切除是肺癌根治的首選術(shù)式，楔形切除術(shù)或肺段切除術(shù)可能導(dǎo)致更高的局部復(fù)發(fā)率，但亞肺葉切除能更大程度保留患者肺功能，因此仍廣泛應(yīng)用于MPLC的外科治療中。Guo等認(rèn)為，病灶>2cm的sMPLC預(yù)后明顯差于病灶<2cm者，所以建議對這部分患者的較大病灶施行肺葉切除及系統(tǒng)性淋巴結(jié)清除術(shù)，較小病灶行亞肺葉切除術(shù)，必要時輔以化學(xué)治療或靶向治療；對于<2cm的病灶或病灶≧3個的患者，盡可能行亞肺葉切除術(shù)；對于病灶位于雙側(cè)者，優(yōu)先行分期手術(shù)，但目前分期手術(shù)間隔時間并無統(tǒng)一定論。sMPLC的手術(shù)原則應(yīng)當(dāng)遵循先切除分期較晚、對預(yù)后影響較大病變，再處理其他病變。同時，條件許可時行多病灶基因檢測，以確定病灶間關(guān)系，并為日后可能的靶向治療提供依據(jù)。三.?sMPLC的預(yù)后及基因組學(xué)研究目前的腫瘤-淋巴結(jié)-轉(zhuǎn)移（tumor-node-metastasis,TNM）分期系統(tǒng)并不能完全正確地的反映sMPLC的生存和預(yù)后。現(xiàn)在的處理方式是將多發(fā)病灶單獨分期，分期較高者作為患者最終分期?；仡櫺匝芯堪l(fā)現(xiàn)，MPLC預(yù)后遠(yuǎn)好于肺內(nèi)轉(zhuǎn)移瘤。然而，每個原發(fā)腫瘤都有其自身發(fā)展過程，雖是"同時"發(fā)現(xiàn)，但可能處于不同的發(fā)展階段，其組織學(xué)類型也可能會有所不同。惡性腫瘤患者本身具有多發(fā)癌的傾向，在發(fā)病機(jī)制上多數(shù)學(xué)者支持"多中心性起源"的概念，有研究證明已發(fā)生惡性腫瘤的個體再次發(fā)生新的原發(fā)腫瘤的危險是正常人的1.29倍，兩者之間的關(guān)系有待進(jìn)一步的研究。相比于同樣分期的單發(fā)肺癌，sMPLC是否更容易出現(xiàn)新發(fā)腫瘤、腫瘤復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的情況，現(xiàn)在缺乏數(shù)據(jù)，如何進(jìn)行術(shù)后隨訪、哪些患者可能需要術(shù)后輔助治療，現(xiàn)在仍沒有標(biāo)準(zhǔn)。需要進(jìn)一步了解MPLC的分子特征，其病理標(biāo)本做基因突變檢測，為術(shù)后輔以靶向治療提供應(yīng)用指證。隨著二代測序的普及，近幾年有研究通過全基因組或外顯子測序方式從腫瘤異質(zhì)性和基因進(jìn)化角度對MPLC進(jìn)行分析。有學(xué)者通過對MPLC的全外顯子測序認(rèn)為MPLC存在很大的腫瘤異質(zhì)性。另外一些學(xué)者則通過研究證實MPLC多個病灶間擴(kuò)展進(jìn)化和趨同進(jìn)化并存，分子靶向治療可能在MPLC治療中發(fā)揮重要作用。通過對早期多發(fā)磨玻璃樣肺腺癌進(jìn)行全外顯子測序發(fā)現(xiàn)，磨玻璃樣肺癌多病灶間存在相同的克隆，推測早期肺腺癌可能通過氣腔播散形成肺內(nèi)轉(zhuǎn)移。這些研究都說明，sMPLC的分子特征與單原發(fā)肺癌可能存在不同，導(dǎo)致腫瘤的生物學(xué)特征不同。多原發(fā)肺癌進(jìn)化及各克隆灶的形成是一個長期復(fù)雜的過程，理論上多原發(fā)肺癌的克隆性形成一般是基于癌基因或抑癌基因發(fā)生體細(xì)胞突變，如p53點突變、X染色體失活或雜合性丟失(LOH)等。因此應(yīng)該存在某一個或多個基因標(biāo)志物，獨立且突變率發(fā)生較高，出現(xiàn)較早且貫穿于整個過程，而在肺癌進(jìn)化過程中各克隆產(chǎn)生了不同的體細(xì)胞突變。抑癌基因p53的突變在肺癌中十分常見，且大多是點突變，在非小細(xì)胞肺癌中(NSCLC)高達(dá)50%，可能符合多原發(fā)肺癌標(biāo)志物的要求。另外，X染色體基因失活(X-?inactivation)也可用于檢測克隆與腫瘤間的聯(lián)系，不過這種技術(shù)僅用于女性患者。雜合性丟失(LOH)為一個多態(tài)位點從種系雜合性到純合性的轉(zhuǎn)變，喪失一個等位基因標(biāo)志。LOH分析方法是依靠單核苷酸多態(tài)性和微衛(wèi)星基因型的比較或腫瘤DNA樣本和病例匹配正常非瘤組織中獲取DNA樣本的比較。2017年在《新英格蘭雜志》發(fā)表了一項大樣本的非小細(xì)胞肺癌(可切除的ⅠA至ⅡA期NSCLC患者)的研究報道，通過對327個區(qū)域進(jìn)行了全外顯子組測序發(fā)現(xiàn)EGFR、MET和BRAF突變大部分屬于早期突變和克隆性突變，而參與DNA損傷修復(fù)等維持基因組完整性的基因，如PIK3CA、NF1、TP53和Notch在75%以上的腫瘤發(fā)生突變，并且時間軸上發(fā)生較晚，另外CDK4、FOXA1和BCL11A的擴(kuò)增，基因拷貝數(shù)的異常導(dǎo)致染色體不穩(wěn)定性，這與腫瘤復(fù)發(fā)有著重要的相關(guān)性?？赡芴崾径嗫寺≡钤诜伟┰缙谠谙嗤闹掳┉h(huán)境，產(chǎn)生了某一個或多個基因的高頻點突變。因此通過全外顯子測序，對肺癌克隆的進(jìn)化機(jī)制的闡明，起著關(guān)鍵作用，而通過多原發(fā)肺癌各配對癌癥進(jìn)行二代測序研究，將對肺癌的發(fā)生的異質(zhì)性、演變、治療及耐藥等方面的研究具有重要意義?，F(xiàn)階段無大樣本的后續(xù)研究，可能成為今后研究熱點之一。隨著CT肺癌篩查項目的普及和對多原發(fā)肺癌認(rèn)識的提高，多灶肺癌的檢出率逐漸上升。通過分子遺傳學(xué)檢測將有助于多原發(fā)肺癌與肺內(nèi)轉(zhuǎn)移的鑒別，從而為多灶肺癌的診斷和分期及治療做出貢獻(xiàn)。目前，大多數(shù)肺癌中心的報道認(rèn)為積極的手術(shù)切除依然是治療多原發(fā)肺癌最有效的方法，可以預(yù)期，隨著MPLC研究的廣泛展開和不斷深入，將會有更加合理規(guī)范的指南以引導(dǎo)臨床實踐。2022年05月26日720
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曾輝主任醫(yī)師 武漢市第六醫(yī)院 腫瘤科 培美曲塞(PemetrexeddisodiumforInjection)是一種結(jié)構(gòu)上含有核心為吡咯嘧啶基團(tuán)的抗葉酸制劑，通過破壞細(xì)胞內(nèi)葉酸依賴性的正常代謝過程，抑制細(xì)胞復(fù)制，從而抑制腫瘤的生長。體外研究顯示，培美曲塞能夠抑制胸苷酸合成酶、二氫葉酸還原酶和甘氨酰胺核苷酸甲酰轉(zhuǎn)移酶的活性，這些酶都是合成葉酸所必需的酶，參與胸腺嘧啶核苷酸和嘌吟核苷酸的生物再合成過程，培美曲塞通過運載葉酸的載體和細(xì)胞膜上的葉酸結(jié)合蛋白運輸系統(tǒng)進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)。一旦培美曲塞進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，它就在葉酰多谷氨酸合成酶的作用下轉(zhuǎn)化為多谷氨酸的形式。多谷氨酸存留于細(xì)胞內(nèi)成為胸苷酸合成酶和甘氨酰胺核苷酸甲酰轉(zhuǎn)移酶的抑制劑，多谷氨酸化在腫瘤細(xì)胞內(nèi)呈現(xiàn)時間-濃度依賴性過程，而在正常組織內(nèi)濃度很低。多谷氨酸化代謝物在腫瘤細(xì)胞內(nèi)的半衰期延長，從而也就延長了藥物在腫瘤細(xì)胞內(nèi)的作用時間。臨床前研究顯示培美曲塞體外可抑制間皮瘤細(xì)胞系(MSTO-211H，NCI-H2052)的生長。間皮瘤細(xì)胞系MSTO-211H的研究顯示出培美曲塞與順鉑聯(lián)合有協(xié)同作用。非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）在肺癌中占85%。培美曲塞是治療非鱗非小細(xì)胞肺癌的藥物。AP方案治療NSCLC的有效率39%-45%，中位生存時間8.9個月-10.9個月，一年生存率49%-50%。AP方案被當(dāng)作NSCLC的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。培美曲塞與抗血管藥物、免疫藥物的聯(lián)合治療方案值得進(jìn)一步探索。肺癌是世界上發(fā)病最常見的惡性腫瘤之一，全球肺癌的發(fā)病率和死亡率均呈現(xiàn)上升趨勢,2012年全球約有180萬新增肺癌病例,約占全部癌癥診斷的13%，然而到2018年全球肺癌診斷病例上升為210萬。非小細(xì)胞肺癌在肺癌中約占85%。由于大部分NSCLC患者確診時已經(jīng)處于中晚期，錯過了手術(shù)治療的計劃。以化學(xué)治療為主的方案成為首選。培美曲塞作為多靶點的抗葉酸藥物，干擾葉酸的代謝發(fā)揮抗腫瘤作用。通過還原型葉酸載體進(jìn)入細(xì)胞體內(nèi)后，培美曲塞主要抑制胸苷酸合成酶（TS）和二甘氨酰胺核糖核苷酸甲酰轉(zhuǎn)移酶。近期研究顯示培美曲塞抑制氨基咪唑甲酰胺核糖核苷酸甲酰轉(zhuǎn)移酶可能發(fā)揮更重要的作用。????培美曲塞聯(lián)合鉑類藥物是非鱗NSCLC常規(guī)方案。Scagliotti等報道，培美曲塞+順鉑（PP）與吉西他濱+順鉑(GP)對照研究，培美曲塞組與吉西他濱組總生存期都為10.3個月，PFS為4.8個月和5.1個月，1年生存率接近（43.5vs.41.9%）。在安全性方面，培美曲塞組出現(xiàn)惡心較多，其余不良反應(yīng)顯著低于吉西他濱組。在亞組分析中，培美曲塞組在非鱗癌中效果顯著，OS較吉西他濱明顯延長。腺癌延長1.7個月（12.6個月vs.10.9個月）。大細(xì)胞癌延長3.7個月（10.4vs.6.7個月）。但在鱗癌中，吉西他濱組OS相對延長（10.8個月vs.9.4個月）。??近年來，貝伐珠單抗作為抗血管藥物，也被推薦用于非小細(xì)胞肺癌。在Barlesi等報道的AVAPERL試驗中，對一線使用培美曲塞+順鉑+貝伐珠單抗聯(lián)合治療未進(jìn)展的253名患者，隨機(jī)分成貝伐維持組（n=125）和貝伐+培美曲塞聯(lián)合維持治療組（n=128）。貝伐+培美曲塞組與貝伐組PFS分別為7.4個月和3.7個月，OS分別為17.1個月和13.2個月。???該試驗顯示了培美曲塞聯(lián)合貝伐治療的優(yōu)勢。Huang等報道的一項Ⅰ期試驗，納入EGRF/ALK陰性的Ⅳ期非鱗癌NSCLC初治患者，予以阿帕替尼+培美曲塞+卡鉑，q3w，持續(xù)4個周期，也表現(xiàn)出良好的耐受性。????免疫治療為肺癌患者打開了一扇新的大門，而PD-L1表達(dá)水平＞50%的人群尤為受益。免疫聯(lián)合化學(xué)治療使獲益人群進(jìn)一步擴(kuò)大。KEYNOTE-021入組了來自26個醫(yī)學(xué)中心的無EGFR靶向突變或ALK重排的IIIBorIV期非鱗NSCLC初治患者，對比pembrolizumab+培美曲塞+卡鉑組和培美曲塞+卡鉑組療效，ORR分別為55%和29%，PFS顯著延長5個月（13.9個月vs.8.9個月）。該結(jié)果充分驗證pembrolizumab+培美曲塞+卡鉑在化療中的顯著效果。多項研究顯示，培美曲塞在肺腺癌中效果優(yōu)于其他類型。而靶向治療在肺腺癌中如火如荼的開展。那么二者是否可以聯(lián)合呢？一項開放性IB期臨床研究顯示[11]，一線含鉑化療與培美曲塞+厄洛替尼進(jìn)行對照，后者每3周接受培美曲塞500-700mg/m2，口服厄洛替尼100-150mg/天，與兩藥單用相比，兩藥聯(lián)合病人的耐受性較好。此外，培美曲塞聯(lián)合靶向治療也在臨床中推薦使用。LaMonica等[12]報道的一項體外研究也證實了奧希替尼顯著抑制腫瘤生長，并確定了奧希替尼+培美曲塞+順鉑這一組合，通過延遲奧希替尼耐藥的發(fā)生，有益于治療NSCLC患者。放射治療在晚期肺癌局部治療中發(fā)揮重要的作用，有許多藥物作為放療增敏劑在放療中應(yīng)用，起協(xié)同作用。一項Ⅱ期研究顯示，納入的19名患者予以培美曲塞500-700mg/m2IV，LDR（40cGyondays1and2）,21天為一周期，每周期重復(fù)四次。結(jié)果顯示，只有一名患者出現(xiàn)4級中性粒細(xì)胞減少癥，總反應(yīng)率為42%。在培美曲塞聯(lián)合放療期間，應(yīng)注意培美曲塞的用量，以減少毒性反應(yīng)。在PROCLAIM研究[中，將培美曲塞+順鉑同步胸部放療與依托泊苷+順鉑同步胸部放療對照，其后均跟鞏固化療，結(jié)果顯示兩者OS相當(dāng)，但培美曲塞組嗜中性粒細(xì)胞減少癥明顯少于EP組（24.4%vs.44.5%）。展望；培美曲塞是一種多靶點的抗代謝藥物，目前尚沒有明確的分子標(biāo)志物，有待進(jìn)一步探索實現(xiàn)精準(zhǔn)治療。培美曲塞不僅在非小細(xì)胞肺癌中與抗血管藥物、靶向藥物、免疫藥物、放射治療等聯(lián)和取得了良好的效果。在其他瘤種如惡性胸膜間皮瘤也被推薦使用，希望以后開辟更多的應(yīng)用，為腫瘤患者帶來福音。2022年05月25日1234
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張臨友主任醫(yī)師 哈醫(yī)大二院 胸外科 近年來，癌癥免疫治療取得了很大的突破，以CAR-T為代表的細(xì)胞療法讓我們看到了徹底戰(zhàn)勝癌癥的希望。然而，這些細(xì)胞療法在實體瘤治療中還未獲實質(zhì)性突破。實體腫瘤進(jìn)化出了多種逃逸和抵抗免疫系統(tǒng)殺傷的方法，而?Nature?最新發(fā)表的一項研究揭示了實體瘤的一個意想不到的新伎倆——誘騙免疫系統(tǒng)的重要組成部分，來抵御免疫系統(tǒng)的攻擊。2022年5月11日，美國FredHutchinson癌癥研究中心的研究人員在國際頂尖學(xué)術(shù)期刊?Nature?上發(fā)表了題為：Extricatinghumantumourimmunealterationsfromtissueinflammation?的研究論文。該研究發(fā)現(xiàn)，在實體瘤中大量存在一類特殊的調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg），而它們沒有在炎癥組織和血液類腫瘤中存在，這些特殊的Treg?細(xì)胞的顯著特征是表達(dá)?IL-1R1?和?ICOS?兩種受體蛋白，它們保護(hù)了實體瘤免受免疫系統(tǒng)攻擊。這一發(fā)現(xiàn)有助于解釋為什么CAR-T細(xì)胞療法對血液類癌癥效果很好，而對實體瘤往往不盡如人意。這一發(fā)現(xiàn)也為提高CAR-T對實體瘤的療效指明了道路。通訊作者?Martin?Prlic?表示，這項研究始于5年前，實際上，自己一開始只是對腫瘤環(huán)境和普通炎癥環(huán)境有何不同感興趣，并進(jìn)行了探索，沒想到無心插柳，發(fā)現(xiàn)了許多研究團(tuán)隊一直在尋找的東西。研究團(tuán)隊比較了頭頸部腫瘤患者的腫瘤內(nèi)和周圍組織中的免疫細(xì)胞類型和在接受牙齦疾病治療的患者樣本中的免疫細(xì)胞類型。正如他們之前推測的那樣，腫瘤組織中的免疫細(xì)胞和發(fā)炎的牙齦組織中的免疫細(xì)胞非常相似。然而，進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，腫瘤組織中的一類T細(xì)胞與炎癥組織中有著驚人差異。作為免疫系統(tǒng)的重要組成部分，T細(xì)胞發(fā)揮著多種功能，其中最主要的是激發(fā)炎癥反應(yīng)，來殺傷被感染的細(xì)胞或癌細(xì)胞。此外，免疫系統(tǒng)中還有調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg），它們能夠讓過度活躍的T細(xì)胞安靜下來，抑制炎癥，從而保護(hù)周圍健康組織。如果體內(nèi)缺少足夠的Treg，人們就很容易受到自身免疫系統(tǒng)的攻擊，導(dǎo)致紅斑狼瘡或類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等自身免疫疾病。研究團(tuán)隊表示，乍一看，這些腫瘤組織中的Treg細(xì)胞與身體其他部位的Treg細(xì)胞并沒有什么區(qū)別，但他們對樣本中數(shù)以萬計的單個細(xì)胞的特征進(jìn)行識別和分析后發(fā)現(xiàn)了不同之處。腫瘤組織中存在一類特殊的Treg細(xì)胞，它們與身體其他部位的Treg細(xì)胞都不相同。這些新發(fā)現(xiàn)的特殊Treg細(xì)胞表面有兩種不同的蛋白質(zhì)受體標(biāo)記——IL-1R1?和?ICOS，在血液循環(huán)系統(tǒng)中的Treg細(xì)胞沒有這兩種受體蛋白，而在腫瘤組織中，75%的Treg細(xì)胞表達(dá)這兩種受體蛋白。這些特殊的Treg細(xì)胞抑制炎癥的能力更強(qiáng)，擴(kuò)增能力也更強(qiáng)，還能保護(hù)腫瘤細(xì)胞免受其他T細(xì)胞的攻擊。通訊作者?Martin?Prlic?表示，之前的研究人員之所以一直忽略Treg細(xì)胞上的這兩個蛋白受體，其中一個重要原因是它們只存在于人類的Treg細(xì)胞中，而不存在于小鼠中。大多數(shù)免疫學(xué)研究依賴于小鼠模型，而這項最新研究則直接使用了人類癌癥和非癌組織樣本。他還強(qiáng)調(diào)，這并沒有減弱小鼠模型研究的重要性，而是進(jìn)一步指出了需要進(jìn)行人類腫瘤組織的研究，才不會錯過一些重要的發(fā)現(xiàn)。研究團(tuán)隊認(rèn)為，腫瘤內(nèi)的這些高表達(dá)?IL-1R1?和?ICOS?受體蛋白的Treg細(xì)胞被癌細(xì)胞誘騙，它們環(huán)繞在癌細(xì)胞周圍，就像“盾牌”一樣幫助癌細(xì)胞抵御免疫系統(tǒng)攻擊。這些特殊的Treg?細(xì)胞聚集在實體瘤及其周圍組織中，也就是所謂的腫瘤微環(huán)境（TumorMicroenvironment）中，而這些Treg細(xì)胞表達(dá)了兩種特殊的受體蛋白，因此很容易被發(fā)現(xiàn)，理論上也很容易進(jìn)行藥物靶向。如果開發(fā)出藥物只抑制這類特殊的Treg細(xì)胞，而不損傷普通的Treg細(xì)胞，就能讓發(fā)揮抗癌作用的T細(xì)胞繼續(xù)攻擊癌細(xì)胞，普通Treg細(xì)胞繼續(xù)發(fā)揮防止炎癥損傷健康組織的作用。從而讓免疫系統(tǒng)更好地攻擊實體瘤。研究團(tuán)隊表示，他們接下來希望開發(fā)出一種雙特異性抗體，同時靶向IL-1R1和ICOS，從而抑制實體瘤微環(huán)境中的這些被“誘騙”的Treg細(xì)胞，同時又不影響普通Treg細(xì)胞，這為針對實體瘤的免疫治療開辟了新的方向。雖然這項研究的最初是在頭頸部腫瘤中的發(fā)現(xiàn)，但研究團(tuán)隊認(rèn)為，這項發(fā)現(xiàn)對更多類型的癌癥可能同樣很重要。他們檢測了21種不同的癌癥類型，發(fā)現(xiàn)19種實體瘤癌癥類型中均有表達(dá)IL-1R1的Treg細(xì)胞，而兩種血液瘤癌癥中則沒有。2022年05月20日1022
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楊繼兵主任醫(yī)師 江蘇省中醫(yī)院 呼吸科 肺癌的治療進(jìn)展1(西醫(yī)內(nèi)科治療篇)1肺癌的定義肺癌（lungcancer），全稱為原發(fā)性支氣管肺癌，起源于支氣管黏膜、腺體或肺泡上皮的肺部惡性腫瘤。肺癌大致可以分為非小細(xì)胞肺癌（nonsmallcelllungcancer，NSCLC）和小細(xì)胞肺癌（smallcelllungcancer，SCLC）兩大類，其中非小細(xì)胞肺癌約占80%～85%，其余為小細(xì)胞肺癌。我國的肺癌發(fā)病率和死亡率一直呈上升趨勢[2]。2肺癌的發(fā)病機(jī)制肺癌相關(guān)的常見病因包括吸煙、職業(yè)和環(huán)境污染，同時也與電離輻射、遺傳、病毒等相關(guān)。吸煙是肺癌的首要危險因素。石棉等特殊職業(yè)接觸可增加肺癌的發(fā)病率。室外空氣污染物中的致癌物，包括苯并芘等與肺癌的發(fā)生相關(guān)。肺癌患者中存在家族聚集現(xiàn)象，說明遺傳因素可能對環(huán)境致癌物易感的人群和（或）個體起重要作用。肺癌的發(fā)生也是多因素多步驟的過程。目前已知與非小細(xì)胞肺癌臨床診療相關(guān)的基因主要有KRAS、EGFR、ALK、ROS1、RET、NTRK等。非小細(xì)胞肺癌的抑癌相關(guān)基因主要包括P53、PTEN、TSC1、ARID1A等。小細(xì)胞肺癌中，P53和RB基因突變率都達(dá)到90%以上。這些變異基因的功能需要繼續(xù)深入研究，從而為未來的疾病精準(zhǔn)診治和監(jiān)測提供資料。3診斷與分期3.1診斷肺癌的診斷思路基于患者的臨床癥狀、體征，通過影像學(xué)檢查得到臨床診斷及TNM分期，進(jìn)一步明確病理學(xué)（包括組織或細(xì)胞學(xué)）及分子診斷。肺癌的早期診斷具有重要的臨床意義，只有在病變早期得到診斷和治療，才能獲得較好的療效。3.1.1癥狀早期肺癌癥狀不明顯。肺癌患者常見癥狀有咳嗽、血痰、胸痛、氣促、發(fā)熱等，其中最常見的癥狀為咳嗽，最有診斷意義的癥狀為血痰。當(dāng)腫瘤在胸腔內(nèi)侵及周圍組織時，可出現(xiàn)累及喉返神經(jīng)的聲音嘶啞、上腔靜脈阻塞綜合征、霍納氏綜合征等。當(dāng)腫瘤遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移至骨、腦、肝、腎上腺、皮下及其他臟器時，可引起相應(yīng)器官轉(zhuǎn)移的臨床表現(xiàn)。此外，部分患者可出現(xiàn)副腫瘤綜合征，包括抗利尿激素分泌異常綜合征、高鈣血癥、庫欣綜合征、類癌綜合征及肥大性肺骨關(guān)節(jié)病等。3.1.2體征早期肺癌體征不明顯。腫瘤向支氣管生長或轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)壓迫主氣管引起部分氣道阻塞時，可有呼吸困難、氣短、喘息，聽診時可發(fā)現(xiàn)哮鳴音。鎖骨上淋巴結(jié)是肺癌轉(zhuǎn)移的常見部位。典型者位于前斜角肌區(qū)，固定且堅硬，可融合，多無痛感。肋骨、脊柱受侵犯時可有壓痛點，腫瘤壓迫肋間神經(jīng)時胸痛可累及其分布區(qū)。部分患者有不同程度的胸腔積液，患側(cè)肺部呼吸音減弱，叩診濁音。出現(xiàn)上腔靜脈綜合征時表現(xiàn)為頭面部和上半身瘀血水腫，頸部腫脹，頸靜脈擴(kuò)張，胸前壁可見擴(kuò)張的靜脈側(cè)支循環(huán)。肺上溝瘤易壓迫頸部交感神經(jīng)，引起患側(cè)眼瞼下垂、瞳孔縮小、眼球內(nèi)陷，同側(cè)額部與胸壁少汗或無汗。3.1.3主要檢查3.1.3.1影像學(xué)檢查胸部X線檢查：是肺癌最基本的影像學(xué)檢查方法之一，但因為胸部X線的分辨率較低，且有檢查盲區(qū)，不常規(guī)推薦用于肺癌的篩查和檢查。CT檢查：胸部CT可以有效檢出早期周圍型肺癌，明確病變所在部位和累及范圍，對肺癌診斷、分期、療效評價及治療后隨訪有重要意義，也是最重要和最常用的影像學(xué)檢查。無造影劑過敏的患者一般行增強(qiáng)CT檢查，以區(qū)分腫瘤病灶與鄰近的血管和軟組織。腹部CT可用于檢查肝臟、腎上腺、腹腔淋巴結(jié)等有無轉(zhuǎn)移。此外，推薦低劑量胸部CT用于肺癌的篩查。MRI檢查：適用于檢查腦、脊髓及骨有無轉(zhuǎn)移及評估治療療效。超聲檢查：可用于檢查腹部實性重要臟器以及腹腔、腹膜后淋巴結(jié)有無轉(zhuǎn)移。此外，超聲常用于胸腔積液及心包積液穿刺抽液時定位。放射性核素骨掃描檢查：是肺癌骨轉(zhuǎn)移的常用檢查。PET-CT檢查：是肺癌診斷、分期與再分期、療效和預(yù)后評估的重要方法之一，同時也是肺癌手術(shù)前評估的最佳方法。3.1.3.2病理學(xué)檢查方法包括痰細(xì)胞學(xué)檢查、CT引導(dǎo)下經(jīng)皮肺穿刺活檢術(shù)、胸腔穿刺術(shù)、胸膜活檢術(shù)、轉(zhuǎn)移病灶切除或切取活檢、內(nèi)窺鏡檢查等。內(nèi)窺鏡檢查主要是獲取細(xì)胞或組織送病理學(xué)檢查，也可用于判斷腫瘤分期。主要包括支氣管鏡檢查、經(jīng)支氣管針吸活檢術(shù)、超聲支氣管鏡檢查、超聲支氣管鏡引導(dǎo)下的TBNA、經(jīng)支氣管肺活檢、胸腔鏡檢查及縱隔鏡檢查。3.1.3.3腫瘤標(biāo)志物檢測肺癌相關(guān)的血清腫瘤標(biāo)志物對于疾病的鑒定、早期診斷及預(yù)防、治療過程中的監(jiān)控可能有一定的幫助。臨床常見的肺癌腫瘤標(biāo)志物包括癌胚抗原（CEA）、細(xì)胞角蛋白片段19抗原（CYFRA21-1）、鱗狀上皮細(xì)胞癌相關(guān)抗原（SCC）、胃泌素釋放肽前體（ProGRP）和神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）等。3.2肺癌組織學(xué)分類、分子病理診斷、分期3.2.1組織學(xué)分類肺癌可分為非小細(xì)胞肺癌和小細(xì)胞肺癌，其中非小細(xì)胞肺癌組織學(xué)上包括鱗癌、腺癌、腺鱗癌、大細(xì)胞癌等，具體組織學(xué)分型應(yīng)依據(jù)2015年WHO肺癌組織學(xué)分類。腺癌鑒別免疫組化指標(biāo)為Napsin-A、TTF-1；鱗癌鑒別指標(biāo)為P40、CK5/6、P63；小細(xì)胞的鑒別指標(biāo)為CD56、Syno、NSE、CgA、Ki-67、TTF-1。具體組織學(xué)分類可見2015年WHO肺癌組織學(xué)分類。3.2.2分期肺癌的分期依據(jù)UICC/AJCC第8版TNM分期標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行，包括有Ⅰ（ⅠA、ⅠB）期、Ⅱ（ⅡA、ⅡB）期、Ⅲ（ⅢA、ⅢB、ⅢC）期、Ⅳ（ⅣA、ⅣB）期。具體分期的內(nèi)容可見UICC/AJCC第8版肺癌TNM分期。3.2.3分子病理診斷3.2.3.1單基因檢測對腫瘤組織進(jìn)行EGFR基因突變、ALK和ROS1融合基因檢測。有條件者可行MET擴(kuò)增、MET14號外顯子跳躍突變、HER-2突變、RET融合基因、NTRK融合、BRAF突變等檢測。3.2.3.2二代測序技術(shù)（NGS）高通量檢測方法一次性發(fā)現(xiàn)可靶向的驅(qū)動基因，更適合晚期肺癌組織標(biāo)本量較少的患者[4]。3.2.3.3液體活檢ctDNA檢測包括血漿，胸腔積液，腦脊液，適合于腫瘤組織標(biāo)本無法獲取者。3.2.3.4PD-L1表達(dá)檢測采用免疫組化法對組織標(biāo)本檢測PD-L1表達(dá)情況。4.1肺癌的治療4.1.1西醫(yī)治療4.1.1.1非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）治療對于早期NSCLC患者，首選外科手術(shù)治療，根據(jù)術(shù)后病理分期情況評估是否行術(shù)后輔助化療或術(shù)后靶向治療。對于可切除局部晚期NSCLC患者，多學(xué)科綜合治療（包括外科、腫瘤內(nèi)科、放療科等）是其最佳選擇；對于不可切除的局部晚期NSCLC推薦根治性同步放化療。晚期的NSCLC患者根據(jù)分子病理學(xué)特征、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移灶情況、PS狀態(tài)以及合并伴隨疾病等來制定個體化的綜合治療。臨床醫(yī)生在選擇治療方案時需要對藥物短期療效（PFS、客觀緩解率）、長期療效（OS、全程管理后續(xù)治療手段）、安全性、生存質(zhì)量、醫(yī)保覆蓋、援助贈藥及經(jīng)濟(jì)成本進(jìn)行綜合評估，以讓患者獲得較為理想的腫瘤治療價值。4.1.1.1.1早期NSCLC治療對于Ⅰ、Ⅱ期及部分Ⅲ期NSCLC患者，首選外科手術(shù)治療，肺葉切除術(shù)加系統(tǒng)性肺門和縱隔淋巴結(jié)清除術(shù)為標(biāo)準(zhǔn)術(shù)式（1類證據(jù)）。完全性切除的術(shù)后病理分期為Ⅱ~Ⅲ期NSCLC者推薦術(shù)后行含鉑兩藥輔助化療（1類證據(jù)），EGFR基因突變N1或N2患者可選擇術(shù)后靶向治療（1B類證據(jù)）。對于因心肺功能差或高齡不能耐受手術(shù)切除患者，可行局部放療或射頻消融治療[13]。4.1.1.1.2局部晚期NSCLC治療對于Ⅲ~N2局部晚期NSCLC患者，其治療策略最有爭議?？煞譃榭汕谐ㄔl(fā)病灶及轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)完全切除）和不可切除（原發(fā)病灶及轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)不完全切除）兩大類，多學(xué)科綜合治療（包括外科、腫瘤內(nèi)科、放療科等）是其最佳選擇[14]。對于可切除的肺癌患者，推薦根治性手術(shù)切除聯(lián)合術(shù)后含鉑雙藥輔助化療（1類證據(jù)）或靶向治療（1B類證據(jù)），或術(shù)前行新輔助化療或新輔助放化療（2B類證據(jù)）。對于不可切除的肺癌患者，推薦根治性同步放化療（1類證據(jù)），PD-L1單抗如度伐利尤單抗（Durvalumab）可作為同步放化療后鞏固治療（1A類證據(jù)）[15]；部分患者誘導(dǎo)治療后如影像學(xué)重新評估后能完全切除者可以考慮手術(shù)。4.1.1.1.3晚期NSCLC的治療晚期非小細(xì)胞肺癌患者治療前必須明確病理分型，推薦NGS檢測一次性發(fā)現(xiàn)可靶向的驅(qū)動基因，獲知其腫瘤突變豐度，同時采用免疫組化方法檢測PD-L1的表達(dá)。初診時需明確患者遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移灶情況，尤其是否合并腦轉(zhuǎn)移，評估患者臨床癥狀，PS狀態(tài)以及合并伴隨疾病等。對于肺癌合并主氣道狹窄的患者，支氣管介入治療可明顯緩解患者癥狀，為進(jìn)一步的抗腫瘤綜合治療爭取時間。主氣道的介入治療是腫瘤治療的手段之一，包括支架植入、球囊擴(kuò)張、電刀燒灼、冷凍、近距離放療等[16]。隨著同一情況下可選擇的靶向藥物或PD-1/PD-L1抗體種類越來越多，臨床醫(yī)生在選擇治療方案時需要對藥物短期療效（PFS、客觀緩解率）、長期療效（OS、全程管理后續(xù)治療手段）、安全性、生存質(zhì)量、醫(yī)保覆蓋、援助贈藥及經(jīng)濟(jì)成本進(jìn)行綜合評估，以讓患者獲得較為理想的腫瘤治療價值。各種PD-1抗體其骨架均為IgG4雙鏈人源化或全人源化抗體，但EC50和IC50值、與PD-L1結(jié)合區(qū)域及親和力、藥物濃度半衰期、分泌細(xì)胞因子種類及釋放量均有所差異。各種靶向藥物（一代、二代、三代）具有各自的優(yōu)劣勢，臨床醫(yī)生應(yīng)充分了解，在實踐中得到進(jìn)一步認(rèn)識。4.1.1.1.4驅(qū)動基因陽性晚期NSCLC治療（1）EGFR突變晚期NSCLC治療一線治療：需要細(xì)分EGFR敏感突變的兩個亞型（19外顯子缺失和21外顯子L858R點突變）并分別給予不同治療[17]。對于單純發(fā)生19外顯子缺失的患者，優(yōu)先推薦二代TKI阿法替尼或三代TKI奧希替尼（1A類證據(jù)）[18-19]；對于21外顯子L858R點突變，或EGFR敏感突變合并共存突變患者，優(yōu)先推薦TKI聯(lián)合抗血管生成藥物（2B類證據(jù)）或化療等，同時需考慮患者PS狀態(tài)和不良反應(yīng)事件發(fā)生率[20-21]；若伴有腦轉(zhuǎn)移患者，優(yōu)先推薦三代TKI奧希替尼治療（1類證據(jù)）[22-23]。對于EGFR非經(jīng)典突變（20外顯子插入除外），優(yōu)先推薦二代TKI阿法替尼或三代TKI奧希替尼[24-25]；對于20外顯子插入，優(yōu)先推薦參加臨床研究。在選擇一線治療方案同時需考慮對后續(xù)耐藥機(jī)制及治療方案的影響，推薦在治療過程中進(jìn)行動態(tài)NGS檢測，優(yōu)化治療順序，達(dá)到最長生存期。二線治療：若一線治療出現(xiàn)寡進(jìn)展，繼續(xù)原TKI治療+局部治療（1類證據(jù)）；若廣泛進(jìn)展，一代或二代TKI一線治療失敗后再次進(jìn)行組織或液體活檢；T790M陽性患者，推薦三代TKI奧希替尼（1A類證據(jù)）或阿美替尼（2類證據(jù)）；T790M陰性者或三代TKI治療失敗，推薦含鉑雙藥化療聯(lián)合貝伐珠單抗（肺鱗癌除外）（1A類證據(jù)）。三線治療：PS0～2分，推薦單藥化療或安羅替尼治療（2類證據(jù)）。（2）ALK融合陽性晚期NSCLC治療一線治療：推薦阿來替尼（1A類證據(jù)）[26]、塞瑞替尼（450mg隨餐口服）（1A類證據(jù)），而克唑替尼（1A類證據(jù)）依然是可選的一線藥物[27]。二線治療：若一線治療出現(xiàn)寡進(jìn)展，繼續(xù)原TKI+局部治療（1類證據(jù)），或阿來替尼或塞瑞替尼（1類證據(jù)）（限一線克唑替尼）；若有廣泛進(jìn)展，一線克唑替尼治療者推薦阿來替尼或塞瑞替尼（450mg隨餐口服）（1類證據(jù)），否則建議再次活檢行NGS檢測明確耐藥機(jī)制，再根據(jù)靶點選擇后續(xù)靶向藥物或含鉑雙藥化療（1類證據(jù)）。三線治療：PS0～2分，推薦單藥化療，也可考慮使用安羅替尼（3類證據(jù)）。（3）ROS1融合陽性晚期NSCLC治療一線治療：推薦克唑替尼（1類證據(jù)）治療[28]。二線治療：若一線治療出現(xiàn)寡進(jìn)展，繼續(xù)克唑替尼+局部治療（1類證據(jù)）；若有廣泛進(jìn)展，推薦塞瑞替尼（450mg隨餐口服）或含鉑雙藥化療（1類證據(jù)）。三線治療：PS0～2分，推薦單藥化療（1類證據(jù)）。4.2.1.1.5驅(qū)動基因陰性晚期NSCLC治療一線治療：若腫瘤的PD-L1表達(dá)≥50%或高腫瘤突變負(fù)荷（tumormutationburden，TMB）晚期NSCLC者優(yōu)先推薦單用帕博利珠單抗（Pembrolizumab）（1A類證據(jù)）[29]或納武利尤單抗（Nivolumab）加伊匹木單抗（Ipilimumab）治療或阿替利珠單抗（Atezolizumab）[30]，也可選擇PD-1抗體聯(lián)合化療（1類證據(jù)）；若腫瘤的PD-L1表達(dá)1～49%且不能接受化療者可選單用帕博利珠單抗（Pembrolizumab）治療（2A類證據(jù)）；腫瘤的PD-L1表達(dá)＜50%或低TMB的晚期NSCLC者推薦PD-1抗體聯(lián)合化療，優(yōu)先推薦帕博利珠單抗（Pembrolizumab）聯(lián)合化療（1A類證據(jù)）[31-32]，也可選擇阿替利珠單抗（Atezolizumab）聯(lián)合化療（1A類證據(jù)）[33]。含鉑雙藥化療方案仍是驅(qū)動基因陰性晚期NSCLC者一線可選擇治療方案，如吉西他濱（1A類證據(jù)）、培美曲塞（非鱗癌）（1A類證據(jù)）、白蛋白結(jié)合型紫杉醇（1A類證據(jù)）、多西他賽（1A類證據(jù)）、長春瑞濱聯(lián)合鉑類（1A類證據(jù)）；對于非鱗癌NSCLC可聯(lián)合貝伐珠單抗治療（1A類證據(jù)）[34]。二線治療：PS0～2分，推薦單藥化療（1A類證據(jù)），PS3～4分，最佳支持治療。三線治療：推薦安羅替尼（1類證據(jù)）[35（]肺鱗癌只限于外周型鱗癌）或參加臨床研究。4.1.1.2小細(xì)胞肺癌（SCLC）治療4.1.1.2.1T1～2N0局限期SCLC治療適合手術(shù)的患者可行根治性手術(shù)治療+輔助化療（EP方案或EC方案，4～6個周期）（2A類證據(jù)）。若術(shù)后N1的患者推薦輔助化療±縱隔淋巴結(jié)放療（2A類證據(jù)）；術(shù)后N2的患者推薦輔助化療+縱隔淋巴結(jié)放療（2A類證據(jù)）。術(shù)后可行預(yù)防性腦照射[36（]1類證據(jù)）。若不適宜手術(shù)或不愿意手術(shù)者，推薦立體定向放射治療后化療（2A類證據(jù)），化療聯(lián)合同步或序貫放療（1類證據(jù)）。若獲得CR患者，推薦預(yù)防性腦放療（1類證據(jù)）。4.1.1.2.2超出T1～2N0的局限期SCLC治療優(yōu)先選擇同步化放療（1類證據(jù)）；如患者無法耐受同步放化療，序貫化放療也是可行的選擇（1類證據(jù)）。如果獲得CR患者，推薦預(yù)防性腦放療（1類證據(jù)）。4.1.1.2.3廣泛期SCLC治療一線治療：推薦EP方案化療聯(lián)合阿替利珠單抗（Atezolizumab）（1A類證據(jù)）或度伐利尤單抗（Durvalumab）（1A類證據(jù)）或單用EP方案化療（1類證據(jù)）[37-38]；若治療獲得CR者，推薦預(yù)防性腦放療（2A類證據(jù)），對有腦轉(zhuǎn)移患者，可行局部或全腦放療（2A類證據(jù)）。二線治療：對于一線化療后復(fù)發(fā)或進(jìn)展者，小于或等于6個月內(nèi)復(fù)發(fā)或進(jìn)展者推薦拓?fù)涮婵担?類證據(jù)）、伊立替康（2A類證據(jù)）、吉西他濱（2A類證據(jù)）、紫杉醇單藥化療（2A類證據(jù)）或納武利尤單抗（Nivolumab）單藥（2A類證據(jù)）或聯(lián)合伊匹木單抗（Ipilimumab）免疫治療（2A類證據(jù)）。大于6個月后疾病復(fù)發(fā)或進(jìn)展者可選擇初始治療方案。但對于既往阿替利珠單抗或度伐利尤單抗維持治療大于6個月后復(fù)發(fā)的患者，不推薦重新使用PD-L1抑制劑+化療的聯(lián)合方案，建議使用卡鉑+依托泊苷或順鉑+依托泊苷方案。三線及三線以上治療：推薦安羅替尼（2A類證據(jù)）、納武利尤單抗（2A類證據(jù)）、帕博利珠單抗（2A類證據(jù)）或參加臨床試驗。5展望肺癌作為人類癌癥死亡的首位原因，國內(nèi)外都投入了大量的人力、物力、財力進(jìn)行研究，包括肺癌的發(fā)病機(jī)制、新藥研發(fā)、耐藥機(jī)制等，在近年來都得到了飛速的發(fā)展。肺癌逐漸從一種“不治之癥”往“慢性疾病”發(fā)展。目前晚期非小細(xì)胞肺癌EGFR陽性患者的五年生存率超過30%，驅(qū)動基因陰性、PD-L1高表達(dá)的患者五年生存率同樣超過30%，即為明證。同時，日新月異的肺癌研究現(xiàn)狀，也為如何在新形勢下進(jìn)行中西醫(yī)結(jié)合治療提出了挑戰(zhàn)。限于篇幅，文獻(xiàn)引用部分略2022年04月13日363
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邱立新副主任醫(yī)師 復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院 腫瘤內(nèi)科 前言：EGFR/HER-2插入突變是僅次于19del及21L858R突變的存在，約占整個EGFR突變譜的2-4%，目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了有近百種不同的插入類型。由于插入突變導(dǎo)致的受體空間結(jié)構(gòu)改變，存在很強(qiáng)的位阻效應(yīng)，現(xiàn)有藥物無法結(jié)合，因此，其有效治療一直是臨床的"老大難"問題。近幾年，臨床上出現(xiàn)了幾款針對這一突變的有前景的治療藥物。 1、分子流行病學(xué) 2-4%的EGFR突變患者攜帶20外顯子插入突變，是僅次于19del及21L858R的第三常見突變，該突變較常見于女性、不吸煙及腺癌患者中，但是，與19del及21L858R突變不同的是，該突變未發(fā)現(xiàn)有明顯的種族差異?；€時，該突變腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率為23%-39%，與經(jīng)典突變的比例同樣相似。該突變位置同樣位于EGFR的酪氨酸激酶域，但突變后的受體與ATP的親和力并不發(fā)生顯著改變，而是通過空間位阻效應(yīng)，導(dǎo)致TKI類藥物無法與其結(jié)合。 20插入的分子結(jié)構(gòu) 2、一線/二線化療 含鉑雙藥化療仍然是這部分患者的標(biāo)準(zhǔn)治療手段。一項來自國家癌癥中心、納入165例患者的研究數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，這部分患者一線接受含鉑雙藥化療的中位PFS為6.4個月，與野生型患者在數(shù)據(jù)上相似，治療前存在腦轉(zhuǎn)移將顯著影響患者獲益，兩者中位PFS分別為3.6個月和6.5個月；二線化療的中位PFS為4.0個月，與野生型患者同樣相似。而另一項基于國人的更大樣本含量(n=119)的數(shù)據(jù)同樣顯示，培美曲塞或許應(yīng)當(dāng)作為化療的優(yōu)先選擇，因為含有培美曲塞方案和非培美曲塞方案的治療的中位PFS分別為5.5個月和3.0個月；含有培美曲塞方案的OS同樣更長，分別為25.0個月和19.6個月。這一研究數(shù)據(jù)與另外一項回顧性研究結(jié)果基本相同，該研究中，含有培美曲塞治療方案的中位PFS為6.2個月。就具體突變亞型而言，攜帶A767_V769dupASV突變的患者，OS相對更好。 兩組的PFS 3、EGFR-TKI類藥物 一代TKI類藥物對20插入幾乎沒有治療活性。來自國家癌癥中心的數(shù)據(jù)顯示，這部分患者接受一代EGFR-TKI治療的中位PFS僅為2.0個月，與安慰劑相差無幾。但并非所有插入突變的患者對一代EGFR-TKI均無響應(yīng)，少部分突變類型，如A763_Y7764insFQEA突變，對一代及二代藥物敏感。 二代TKI類藥物對EGFR受體的阻斷更為徹底，因此，二代藥物治療20插入突變的研究相對較多，但數(shù)據(jù)同樣不理想。來自JTO的一項研究納入了西班牙近700例攜帶非經(jīng)典突變且接受阿法替尼同情用藥項目的研究，70例攜帶20插入突變患者接受阿法替尼治療的ORR為24.3%，展示了輕微的治療活性；而另一項來自我國學(xué)者進(jìn)行的II期研究旨在探索阿法替尼在HER2突變患者中的療效(以插入為主，包括少部分點突變)。在研究的第一部分納入的18例患者中，無任何患者觀察到客觀影響，DCR為61.1%，中位PFS僅為2.76個月。盡管體外研究數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，阿法替尼聯(lián)合西妥昔單抗對EGFR進(jìn)行雙重阻斷可以提高療效，但缺乏臨床數(shù)據(jù)的支持。實際上，在經(jīng)典突變領(lǐng)域中，兩項前瞻性研究已經(jīng)證實，該聯(lián)合治療策略并不可行。 圖片 阿法替尼治療20插入的療效 三代TKI類藥物加量治療20插入患者同樣有所研究。2020年ASCO年會上，摘要號為9513的研究探索了奧希替尼加量的療效及安全性。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，21例患者，ORR為25%，中位PFS為9.7個月，中位DOR為5.7個月。雖然中位PFS的數(shù)據(jù)非常吸引人，但是這項研究的數(shù)據(jù)解釋需要非常小心，因為有兩個不合理的地方：首先，中位DOR遠(yuǎn)遠(yuǎn)小于中位PFS。通常情況下，由于DOR僅僅納入評估為CR或者PR的患者，而PFS則在此基礎(chǔ)上還還納入了評估為SD的患者，緩解深度越深，療效通常越好，因此，應(yīng)當(dāng)是DOR大于PFS才對，或者至少兩組數(shù)據(jù)相似，但本研究中，DOR遠(yuǎn)遠(yuǎn)小于PFS是非常不合理的，考慮到小樣本研究的生存曲線往往呈現(xiàn)階梯狀而不是光滑的生存曲線，這提示中位PFS的估算可能并不穩(wěn)??；其次，其ORR僅僅為25%左右，就可以產(chǎn)生近10個月的PFS，與常規(guī)規(guī)律不符。實際上，去年12月于Lung Cancer雜志發(fā)表的一項研究則發(fā)現(xiàn)，奧希替尼加量治療這部分患者的ORR和DCR分別只有6.5%和53.2%，中位PFS僅有2.3個月，并未顯示任何治療效果，與前述研究結(jié)論截然相反。 圖片 三代藥物加量的療效 4、新型靶向治療 目前，在20外顯子插入突變領(lǐng)域，有幾款靶向治療藥物已經(jīng)顯示了一定的應(yīng)用前景。 波奇替尼：今年5月，EJC雜志發(fā)表了波奇替尼治療EGFR/HER-2插入突變患者的同情用藥項目數(shù)據(jù)。這項研究共納入2019年5月至2020年6月，30例在意大利納入同情用藥計劃的攜帶EGFR及HER2第20外顯子插入突變的患者，別有16.6%、36.6%和46.6%的患者一線、二線及三線接受波奇替尼治療。發(fā)生于EGFR和HER2插入突變的比例分別為73.3%和26.7%。28例可評估療效的患者，ORR為30%( EGFR/HER-2：22.7%/50%)，DCR為81%( EGFR/HER-2：77%/75%)，經(jīng)過中位9.5個月的隨訪后，中位PFS為5.6個月，中位OS為9.5個月。但是，波奇替尼的安全性令人擔(dān)憂。研究中，3度及以上不良反應(yīng)發(fā)生率為66%，皮疹最為常見，發(fā)生率達(dá)到50%，另外，胃腸道反應(yīng)、口腔黏膜炎及甲溝炎的發(fā)生率同樣較常見，分別為31%、7%和3%，因不良反應(yīng)導(dǎo)致治療中斷及劑量降低的患者占比分別為89%和76%，1例患者出現(xiàn)5度治療相關(guān)肺炎，另有1例患者出現(xiàn)燒灼樣皮膚改變，并導(dǎo)致下肢感染，最終出現(xiàn)系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)綜合癥和呼吸衰竭而導(dǎo)致死亡。目前 ZENITH20研究正在評估低劑量波奇替尼的療效。 波奇替尼治療EGFR/HER2插入患者的療效 TAK-788：武田公司的一款重磅產(chǎn)品，其I/II期臨床研究數(shù)據(jù)已經(jīng)發(fā)表于CancerDiscovery雜志?；贗期劑量爬坡數(shù)據(jù)，后續(xù)推薦的給藥劑量為160mg，每日一次的口服劑量。ORR為43%，中位響應(yīng)持續(xù)時間為13.9個月，DCR為86%，中位PFS為7.3個月?；€有腦轉(zhuǎn)移和無腦轉(zhuǎn)移的患者，ORR分別為56%和25%，中位響應(yīng)持續(xù)時間分別為13.8個月和5.5個月，中位PFS分別為10.2個月和3.7個月，接受標(biāo)準(zhǔn)劑量治療的患者，3度及以上不良反應(yīng)發(fā)生率為40%，最常見的為腹瀉(21%)，嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率為13%，54%的患者因不良反應(yīng)需要中斷治療，17%的患者需要劑量降低，16%的患者永久性終止治療。 TAK-788治療29插入突變患者的療效 Amivantamab(JNJ-372)：是一款人源化EGFR-Met雙特異性抗體，可通過結(jié)合胞外段區(qū)域，促進(jìn)受體-抗體復(fù)合物的降解從而發(fā)揮治療作用，為強(qiáng)生公司的一款產(chǎn)品。其I期臨床研究數(shù)據(jù)近期發(fā)表于JCO雜志。從目前已經(jīng)公布的數(shù)據(jù)來看，Amivantamab(JNJ-372)無論是從療效還是安全性，都是更具潛力的產(chǎn)品。在這項開放標(biāo)簽、多中心、I期臨床研究中，共計258例患者接受II期推薦劑量治療，即1050mg或1400 mg(體重超過80kg)，前4周每周給藥一次，隨后每兩周給藥一次。所有患者既往均接受過鉑類藥物治療，22%的患者既往有腦轉(zhuǎn)移病史，ORR為40%。中位響應(yīng)持續(xù)時間為11.1個月，中位PFS為8.3個月，中位OS為22.8個月。 圖片 Amivantamab(JNJ-372)的瀑布圖 從安全性看，患者治療相關(guān)3度及以上發(fā)生率為16%，最常見的包括皮疹4%以及粒細(xì)胞下降30%，嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率為30%，13%的患者因治療相關(guān)的不良反應(yīng)導(dǎo)致劑量降低，并有4%的患者永久性終止治療療效。與EGFR通路有關(guān)的AE包括：皮疹86%、甲溝炎45%、口腔黏膜炎21%、腹瀉12%；與MET通路被阻斷導(dǎo)致的不良反應(yīng)包括低白蛋白血癥27%、外周水腫18%。3度及以上不良反應(yīng)發(fā)生率為35%，最常見的為低鉀血癥6%，此外，皮疹、肺栓塞、腹瀉和粒細(xì)胞下降發(fā)生率均為4%。 5.其他治療方式 吡咯替尼：2020年7月，JCO雜志發(fā)表了吡咯替尼治療HRE2突變患者的療效及安全性的單臂研究數(shù)據(jù)。在這項開放標(biāo)簽、多中心、單臂II期臨床研究中，60例患者入組接受治療，超過90%的患者為20外顯子插入突變，另有少部分為點突變患者，41.7%的患者既往接受過至少2種治療方案。獨立評審委員會評估的ORR為30%，均為PR，DCR為85%，中位反應(yīng)持續(xù)時間為6.9個月，中位PFS為6.9個月，50%的患者出現(xiàn)死亡事件，中位OS為14.4個月。從安全性看，3度和4度不良反應(yīng)發(fā)生率分別為26.7%和1.7%，具體包括：20%的患者出現(xiàn)3度及以上腹瀉，1.7%的患者出現(xiàn)3度及以上惡心和ASP升高，1.7%的患者因治療相關(guān)不良反應(yīng)導(dǎo)致治療中止，21.7%的患者出現(xiàn)治療中斷，3.3%出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。 吡咯替尼治療EGFR/HER-2插入突變患者的療效 吡咯替尼聯(lián)合阿帕替尼：今年ASCO年會上，摘要號為9035的研究還公布了吡咯替尼聯(lián)合阿帕替尼治療HER2突變的患者的療效，但單純從數(shù)值上看，療效提高似乎并不明顯。這項研究共納入33例患者，其中插入、缺失及擴(kuò)增分別入組28例、3例和2例患者，51.5%的患者既往接受過化療后或TKI治療，全組患者的ORR和DCR分別為45.5%he93.9%，中位PFS和OS分別為6.8個月和12.9個月。 吡咯替尼聯(lián)合阿帕替尼的療效 帕唑帕尼：今年5月，EJC雜志發(fā)表了帕唑帕尼治療攜帶EGFR/HER-2插入突變患者的療效及安全性的研究數(shù)據(jù)。這項研究共納入30例患者，73%的患者帕唑帕尼的起始治療劑量為16mg，ORR和DCR分別為30%和80%，中位PFS和中位OS分別為5.6個月和9.5個月。帕唑帕尼雖然展示了一定的抗腫瘤活性，但是安全性堪憂，3度級以上不良反應(yīng)發(fā)生率達(dá)到66%，包括皮疹50%、腹瀉17.6%及口腔黏膜炎7%。 帕唑帕尼的瀑布圖 DZD9008：今年ASCO年會，摘要號為9008的研究口頭匯報了DZD9008治療EGFR20 插入的療效及安全性。這項1/2期研究共納入97例患者，DZD9008的最大耐受劑量為400mg，每日一次，半衰期接近50小時，后續(xù)推薦的給藥劑量為300mg，口服，每日一次。接受標(biāo)準(zhǔn)劑量治療的患者，ORR和DCR分別為48.4%和90.3%。 DZD9008治療EGFR20 插入的療效及安全性 免疫治療：目前，免疫治療在20插入患者中的數(shù)據(jù)較少。2021年ASCO年會，摘要號為9098的研究探索了真實世界中，攜帶EGFR第20外顯子插入突變的療效及安全性數(shù)據(jù)。一線接受免疫單藥及免疫聯(lián)合化療的患者，分別有11例和16例患者，ORR分別為9.1%和18.8%，中位PFS分別為3.1個月和4.5個月，中位OS分別為11.0個月和11.3個月；而二線接受免疫單藥治療的32例患者，ORR為3.1%，中位PFS和OS分別僅為3.3個月和11.5個月。但是，來自ClinicalLung Cancer雜志的一項研究得到了完全不同的結(jié)論。這項研究中，攜帶EGFR插入和HER2突變的患者分別有6例和14例，接受免疫治療后的ORR分別為29%和50%，中位PFS分別為3.6個月和4.8個月。 EGFR/20插入突變的患者接受免疫治療的療效 小 結(jié) 目前，對于攜帶EGFR/HER2插入的患者而言： 化療仍然是最有效且研究最為充分的治療方案，以培美曲塞為基礎(chǔ)的化療療效略占優(yōu)勢； 一代及二代TKI類藥物效果較差； 三代藥物加量雖然有部分研究數(shù)據(jù)，但差異較大，可以作為后線無標(biāo)準(zhǔn)治療選擇時的一種治療嘗試； 免疫治療在這部分患者中的數(shù)據(jù)不充分，難以給出確切的結(jié)論； 波奇替尼、TAK-788及Amivantamab(JNJ-372)展示了一定的療效，但波奇替尼較大的毒性和一般的療效，未來的臨床應(yīng)用并不樂觀； Amivantamab(JNJ-372)安全性較好，但療效也僅僅剛剛達(dá)到靶向治療的最低門檻而已。 因此，對這部分患者而言，毫無疑問，曙光已經(jīng)出現(xiàn)，但若想獲得更長久的生存，還需要更多研究加持。 眾多"前景"藥物，并未取得良好的療效。因此，我國學(xué)者針對EGFR/Her-2插入突變這個老大難問題，啟動了評價 JMT101 聯(lián)合阿法替尼或奧希替尼治療 EGFR 20 號外顯子插入突變的ⅢB或Ⅳ期非小細(xì)胞肺癌患者的安全性和有效性的臨床研究。2022年01月02日883
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