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沈露俊副主任醫(yī)師 中山大學(xué)腫瘤防治中心 微創(chuàng)介入治療科 【摘要】在免疫療法中，我們通過(guò)冷凍消融治療靶腫瘤以產(chǎn)生抗腫瘤免疫反應(yīng)。過(guò)去肺癌已經(jīng)被證明可以采用免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療，因此近年來(lái)人們對(duì)肺癌冷凍消融的免疫學(xué)方面重新產(chǎn)生了興趣。本文中我們回顧總結(jié)了冷凍消融原發(fā)性肺腫瘤的臨床前和臨床試驗(yàn)。我們確認(rèn)了冷凍消融誘導(dǎo)的抗腫瘤免疫反應(yīng)的程度，以及冷凍消融與其他免疫療法或分子靶向療法之間的潛在協(xié)同作用。我們進(jìn)一步探討將冷凍消融與免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合治療的方案。 背景 肺癌是美國(guó)男性和女性癌癥死亡的主要原因，全世界每年約有 160 萬(wàn)肺癌相關(guān)死亡發(fā)生。在沒(méi)有可靶向致癌突變或易位的晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC） 中，采用鉑類為主化療治療患者的中位生存期僅8 至 12 個(gè)月。然而，免疫療法的出現(xiàn)極大地改變了晚期 NSCLC 的治療前景。當(dāng)腫瘤 PD-L1 表達(dá)為 50% 時(shí)，針對(duì)程序性死亡 1（PD-1）/（程序性死亡配體 1）PD-L1 通路的免疫檢查點(diǎn)抑制劑 (ICIs) 現(xiàn)在是治療 IV 期 NSCLC 的一線療法。不幸的是，在大多數(shù)肺癌臨床試驗(yàn)中，只有大約 20% 的患者 ICI治療有效。即使腫瘤 PD-L1 表達(dá)為 50% 或更高，晚期肺癌的客觀反應(yīng)率不超過(guò) 50%。一個(gè)潛在可能導(dǎo)致治療無(wú)效的機(jī)制是腫瘤內(nèi)特異性 T 細(xì)胞浸潤(rùn)不足。將 ICI 與另一種能夠刺激腫瘤微環(huán)境中腫瘤特異性 T 細(xì)胞反應(yīng)的治療方式相結(jié)合將是增加ICI 療效的潛在策略。其中，冷凍消融可能具有前景。 自 1960 年代后期以來(lái)，人們已經(jīng)認(rèn)識(shí)到冷凍消融的免疫學(xué)效應(yīng)。在冷凍免疫療法中，冷凍消融的腫瘤保留在靶器官內(nèi)，可能起到原位疫苗接種的作用，刺激先天性和適應(yīng)性免疫（圖 1）。冷凍消融的肺癌細(xì)胞會(huì)釋放腫瘤抗原。然后腫瘤抗原被抗原呈遞細(xì)胞（APC）吸收，抗原呈遞細(xì)胞與腫瘤特異性 T 細(xì)胞相互作用，觸發(fā)它們的激活和增殖。激活的腫瘤特異性 T 細(xì)胞能夠識(shí)別殘留的局部腫瘤并發(fā)揮細(xì)胞毒性，從而殺傷全身轉(zhuǎn)移的腫瘤。此外，垂死的腫瘤細(xì)胞可能會(huì)釋放“危險(xiǎn)信號(hào)”，包括促炎細(xì)胞因子和核蛋白，它們會(huì)吸引和激活中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和自然殺傷 (NK) 細(xì)胞。激活的NK 細(xì)胞隨后能夠直接裂解靶腫瘤細(xì)胞。在一些肺癌傳統(tǒng)的治療方案中加入冷凍消融已被證明能夠具提高治療效果. 不過(guò)ICI 聯(lián)合冷凍消融術(shù)在晚期 NSCLC 中的有效性目前尚不清楚。 什么是冷凍消融？ 冷凍消融是局部應(yīng)用重復(fù)的凍融循環(huán)從而使靶組織液化壞死的技術(shù)。在冷凍療法中，稱為冷凍劑的壓縮液體通過(guò)小孔流出并進(jìn)入膨脹室。膨脹后，壓縮液體會(huì)轉(zhuǎn)變成氣態(tài)，從而產(chǎn)生顯著的溫度下降（焦耳湯姆遜效應(yīng)）。一氧化二氮和二氧化碳是最常用的冷凍劑，可在幾秒鐘內(nèi)在冷凍探針的尖端分別提供–89 ℃和–79 ℃的溫度。冷凍消融會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞損傷，由于細(xì)胞內(nèi)冰晶的形成，會(huì)造成細(xì)胞膜和細(xì)胞器的損傷（物理效應(yīng)）。此外，細(xì)胞外液會(huì)凍結(jié)，這會(huì)導(dǎo)致水分轉(zhuǎn)移，從而導(dǎo)致細(xì)胞脫水。此外，微血管血栓形成、血管收縮和血管淤滯導(dǎo)致缺血性壞死（血管效應(yīng)）。血管效應(yīng)導(dǎo)致的損傷可能會(huì)以延遲的方式發(fā)生。目前冷凍消融常規(guī)用于治療具有某些特定臨床適應(yīng)癥的肺癌。支氣管鏡冷凍消融是一種公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)治療技術(shù)，已被用于安全有效治療中央氣道阻塞性支氣管內(nèi)腫瘤 25 年以上。然而，支氣管鏡冷凍消融尚未用于治療外周肺腫瘤的治療。十多年來(lái)，經(jīng)皮冷凍消融術(shù)一直是不可切除的原發(fā)性和繼發(fā)性外周肺腫瘤的治療選擇。對(duì)于因合并癥或肺功能不佳而不適合手術(shù)的早期肺癌患者，原發(fā)腫瘤的經(jīng)皮冷凍消融術(shù)具有潛在的治療效果。冷凍消融誘導(dǎo)的抗腫瘤免疫反應(yīng)對(duì)局部和遠(yuǎn)處腫瘤控制的相對(duì)貢獻(xiàn)尚不清楚。 冷凍免疫療法的臨床前試驗(yàn) Lewis 肺癌 (LLC) 腫瘤模型是一種源的、免疫活性的 NSCLC 小鼠模型肺癌腫瘤模型，過(guò)去的研究顯示冷凍消融能夠誘發(fā)抗腫瘤免疫反應(yīng)，他們?cè)?C57BL/6 小鼠在其雙側(cè)大腿皮下植入 LLC 細(xì)胞，等待 LLC 腫瘤生長(zhǎng)直徑達(dá) 5 毫米，然后進(jìn)行冷凍消融，并在冷凍消融后 2 小時(shí)和 2 天進(jìn)行瘤周注射 LPS。并對(duì)一側(cè)病灶進(jìn)行了凍融冷凍消融治療。在對(duì)照組中，小鼠僅接受瘤周 LPS 給藥，不進(jìn)行冷凍消融。值得注意的是，單側(cè)的LLC 腫瘤冷凍消融和瘤周 LPS 注射能夠顯著抑制對(duì)策非冷凍消融腫瘤的生長(zhǎng)，與“遠(yuǎn)隔”效應(yīng)一致。在冷凍消融后第 14 天，接受兩次凍融循環(huán)治療的冷凍消融組的對(duì)側(cè)腫瘤體積比僅使用 LPS 的對(duì)照組小 5 倍。冷凍消融組對(duì)側(cè)腫瘤浸潤(rùn)的CD4 + T 細(xì)胞和 CD8 + T 細(xì)胞的百分比與僅使用 LPS 的對(duì)照組相比顯著增加。此外，冷凍消融腫瘤的皮下瘤周空間具有更高水平的促炎細(xì)胞因子，包括白介素-2 (IL-2)、腫瘤壞死因子-a (TNF-a) 和干擾素 γ (IFN-g)。這些發(fā)現(xiàn)高度表明，在該小鼠模型中，LLC 冷凍消融的“遠(yuǎn)隔”效應(yīng)本質(zhì)上是免疫學(xué)的，并由細(xì)胞和細(xì)胞因子效應(yīng)機(jī)制介導(dǎo)。 冷凍免疫療法聯(lián)合 DC 免疫療法 目前提出的冷凍免疫療法機(jī)制為，冷凍消融釋放的腫瘤抗原被抗原呈遞細(xì)胞吸收，包括未成熟的樹(shù)突狀細(xì)胞 (DC)?？乖瓟z取后，未成熟 DC 需要合適的環(huán)境（激活性的）才能成熟，從而促進(jìn)抗腫瘤免疫激活而不是免疫耐受。成熟 DC 具有將主要組織相容性復(fù)合體 (MHC) I 類和 II 類分子上的腫瘤抗原呈遞給 T 細(xì)胞的能力。在冷凍消融后的腫瘤微環(huán)境中，壞死細(xì)胞死亡和釋放的炎性細(xì)胞因子可刺激 DC 成熟。當(dāng)冷凍消融與骨髓來(lái)源的未成熟 DC 的瘤內(nèi)遞送相結(jié)合時(shí)，能夠明顯抗腫瘤免疫反應(yīng)。在一項(xiàng)臨床前研究中， C57BL/6 小鼠在其足內(nèi)墊中接種了具有免疫活性的LLC細(xì)胞。當(dāng)腫瘤直徑達(dá)到 3 至 4 毫米時(shí)，研究者將小鼠分為五組，并采用冷凍消融、瘤內(nèi)注射 10*6 個(gè)未成熟 DC +冷凍消融，或進(jìn)行瘤內(nèi)或靜脈內(nèi) DC 免疫治療，或瘤內(nèi)注射磷酸鹽緩沖鹽水進(jìn)行治療。單一治療組和對(duì)照組相比，聯(lián)合冷凍消融和瘤內(nèi) DC 治療組顯著增加了腫瘤引流淋巴結(jié) (TDLN) 和脾臟 CD8 +T 細(xì)胞增殖，減少了肺轉(zhuǎn)移，提高了總生存率，并增加了對(duì)腫瘤再攻擊的保護(hù)。值得注意的是，單獨(dú)的冷凍消融對(duì)于誘導(dǎo)抗腫瘤免疫反應(yīng)是無(wú)效的。這與 Takahashi 等人的研究結(jié)果相反。本綜述前面討論過(guò)，這些相反的結(jié)果可以用每項(xiàng)研究中進(jìn)行冷凍消融的方式不同來(lái)解釋。將冷凍鑷子應(yīng)用于目標(biāo)腫瘤 10 秒在刺激免疫反應(yīng)方面可能不如使用冷凍外科系統(tǒng)將加壓液氮應(yīng)用于目標(biāo)腫瘤 60 秒。此外，在 Takahashi 等人的研究中觀察到，LPS 與冷凍消融的共同給藥可能有助于產(chǎn)生強(qiáng)大的抗腫瘤免疫反應(yīng)。免疫佐劑，例如含有胞嘧啶-磷酸-鳥(niǎo)嘌呤基序 (CpG ODN) 的寡脫氧核苷酸，其與 Toll 樣受體 9（TLR9）結(jié)合，提供刺激信號(hào)以誘導(dǎo) DC 成熟。在一項(xiàng)單獨(dú)的臨床前研究中，免疫活性 C57BL/6 小鼠在其足內(nèi)墊中植入了 LLC 細(xì)胞。當(dāng)它們的腫瘤達(dá)到 12 到 20 mm3 時(shí)，幾組小鼠接受了冷凍消融、瘤內(nèi) DC 免疫療法和瘤內(nèi) CpG-ODN 的不同組合治療。對(duì)照組僅用磷酸鹽緩沖鹽水處理。與之前的研究一樣，DC 從小鼠骨髓中采集、培養(yǎng)和離體分離。根據(jù)治療組的不同，在冷凍免疫治療后 1 小時(shí)和 7 天后再次共同給予 DC 免疫治療和/或 CpG-ODN。在第二次治療后 7 天的 TDLN 中，冷凍消融聯(lián)合瘤內(nèi)DC/CpG-ODN 組小鼠的 CD4 +和CD8+ T 細(xì)胞活化顯著增加，脾 CD4 +和 CD8 + T 細(xì)胞增加種群與其他小鼠隊(duì)列中的種群相比。此外，TDLN內(nèi)CD4 +和 CD8 + T 細(xì)胞產(chǎn)生的 IFN-g 和 TNF-a 增加；然而，作為T(mén)h2 細(xì)胞型細(xì)胞因子的 Il-4 的產(chǎn)生并未增加。此外，與聯(lián)合治療組相比，該聯(lián)合治療組的腫瘤生長(zhǎng)較慢，轉(zhuǎn)移較少，總生存期有所改善。這一系列臨床前研究表明，冷凍消融可以與其他形式的免疫療法相結(jié)合，對(duì)原發(fā)性和遠(yuǎn)處腫瘤產(chǎn)生協(xié)同作用。 冷凍免疫療法的臨床試驗(yàn) 兩項(xiàng)小型臨床研究評(píng)估了肺癌經(jīng)皮冷凍消融后的抗腫瘤免疫反應(yīng)。經(jīng)皮冷凍消融前后外周血單核細(xì)胞 (PBMC) 的比較并未證明循環(huán) T 細(xì)胞群發(fā)生具有臨床意義的變化。在 30 名接受單獨(dú)經(jīng)皮冷凍消融治療的晚期 NSCLC 患者的臨床試驗(yàn)中，與冷凍消融前外周血計(jì)數(shù)相比，冷凍消融后外周血總 T 細(xì)胞和 CD8+T 細(xì)胞數(shù)量均僅略微增加（各增加 1.1 倍）。然而，冷凍消融后淋巴細(xì)胞的功能顯著增加，IL-2 和 IFN-g 蛋白的產(chǎn)生增加。在另一個(gè)小型試驗(yàn)研究中，針對(duì) 19 名接受經(jīng)皮消融技術(shù)（包括冷凍消融、射頻消融 (RFA) 或微波消融）治療的各種惡性腫瘤患者的小型試點(diǎn)研究中，所有患者消融后外周血中的PBMC 中細(xì)胞毒性 T 淋巴細(xì)胞 (CTL) 的百分比僅略微增加（從 27.5 % 至 30.2%）。此外，外周血 CTL 與調(diào)節(jié)性 T 細(xì)胞 (Treg) 的比率在消融后僅略微增加（從 18.8% 到 21.6%）。 19 個(gè)腫瘤中只有 7 個(gè)位于肺部，只有兩個(gè)是原發(fā)性肺癌。在接受經(jīng)皮冷凍消融治療的 19 名患者中，5 名患者的冷凍前和冷凍后外周血 CTL 或 Treg 水平?jīng)]有顯著變化。 冷凍消融在肺癌中的局部免疫學(xué)效果的理想評(píng)估是比較冷凍前和冷凍后肺腫瘤標(biāo)本。在手術(shù)切除前以新輔助方式進(jìn)行冷凍消融可以提供大的冷凍消融后標(biāo)本。冷凍消融后數(shù)天至數(shù)周應(yīng)進(jìn)行手術(shù)切除，這是淋巴細(xì)胞腫瘤浸潤(rùn)發(fā)生的預(yù)期時(shí)間范圍。這項(xiàng)提議的評(píng)估的潛在缺陷是，單獨(dú)行經(jīng)皮冷凍消融不能提供預(yù)冷凍消融后肺腫瘤標(biāo)本。研究者需要單獨(dú)的活檢或可能的聯(lián)合手術(shù)，然后進(jìn)行冷凍消融，以獲得該預(yù)冷凍消融標(biāo)本。然后對(duì)冷凍消融前和冷凍消融后標(biāo)本的病理學(xué)檢查將明確冷凍消融后腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞是否增加。不幸的是，醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)中沒(méi)有關(guān)于肺癌冷凍消融的臨床研究，盡管它們確實(shí)存在于其他形式的經(jīng)皮消融，特別是 射頻消融(RFA)。 RFA 通過(guò)高頻交流電加熱，引起原位組織破壞，也可以刺激抗腫瘤免疫反應(yīng)。在一項(xiàng)納入4 名 I 期 NSCLC 患者接受 RFA 治療的研究中，8 天后進(jìn)行電視輔助胸腔鏡肺葉切除術(shù)。與經(jīng)皮冷凍消融一樣，使用經(jīng)皮消融技術(shù)（包括 RFA）前未獲得腫瘤標(biāo)本。這些患者在接受 RFA 治療前需要進(jìn)行單獨(dú)的活檢以確認(rèn) NSCLC。手術(shù)切除腫瘤的組織切片顯示切除腫瘤的中心區(qū)域壞死且缺乏淋巴細(xì)胞。然而，CD4 +和 CD8+ T 細(xì)胞有強(qiáng)烈的瘤周浸潤(rùn)。盡管在新輔助 RFA 后誘導(dǎo)了瘤周 T 細(xì)胞腫瘤浸潤(rùn)，但 RFA 前和 RFA 后外周血 T 細(xì)胞群保持不變。這表明外周血 T 細(xì)胞群可能無(wú)法很好地反映消融后腫瘤微環(huán)境中發(fā)生的免疫反應(yīng)?；蛘撸瑢?duì)原發(fā)性肺癌經(jīng)皮 RFA 缺乏誘導(dǎo)全身免疫反應(yīng)。T 細(xì)胞僅存在于腫瘤的外周部分可能表明表達(dá)腫瘤抗原的 DC 之間缺乏突觸，并且可能具有潛在的反應(yīng)性 T 細(xì)胞。需要進(jìn)一步研究以評(píng)估原發(fā)性肺癌經(jīng)皮冷凍消融后腫瘤特異性 T 細(xì)胞的腫瘤內(nèi)浸潤(rùn)。 冷凍免疫療法聯(lián)合 ICI 在 ICI 治療的基礎(chǔ)上加入冷凍消融有可能增加免疫療法的效果（圖 2）。理論上，冷凍消融可以刺激抗腫瘤特異性 T 細(xì)胞激活和增殖，而 PD-1 抑制將通過(guò)阻斷 PD-1/PD-L1 相互作用來(lái)防止這些腫瘤特異性 T 細(xì)胞“耗竭”或產(chǎn)生耐受。冷凍消融對(duì)肺腫瘤PD-L1 表達(dá)的影響尚未探索，ICI 和冷凍消融聯(lián)合治療晚期 NSCLC 的療效尚不清楚。然而，這種聯(lián)合方案在乳腺癌和前列腺癌中顯示出有希望的結(jié)果。一項(xiàng)針對(duì)女性早期乳腺癌的初步研究涉及術(shù)前經(jīng)皮腫瘤冷凍消融、伊匹單抗治療或兩者兼而有之，然后進(jìn)行乳房切除術(shù)。冷凍消融和ipi單抗的新輔助組合安全、耐受性良好，并且與外周血可誘導(dǎo)共刺激分子表達(dá) CD4 +和 CD8 +T 細(xì)胞以及 Ki67 +CD4+和 CD8 +T 細(xì)胞（標(biāo)志物）的顯著增加相關(guān)T 細(xì)胞活化和增殖分別。這將是未來(lái)可切除 NSCLC 中冷凍消融的機(jī)會(huì)窗口試驗(yàn)的極好模型。 在接種原發(fā)性前列腺腫瘤（Tramp C2）的C57BL/6 小鼠中，的冷凍消融與CTLA4抗體聯(lián)合較單獨(dú)使用冷凍消融、或CTLA4 治療相比，治療導(dǎo)致繼發(fā)性前列腺腫瘤的腫瘤生長(zhǎng)減慢或在遠(yuǎn)處完全排斥的比例明顯升高。50 天后，聯(lián)合治療組的無(wú)瘤生存率為 44%，而所有其他組為 0%（p=0.0005）。此外，與所有其他隊(duì)列相比，繼發(fā)性前列腺腫瘤浸潤(rùn)有顯著更高水平的 CD4+和 CD8 + T細(xì)胞，并且在接受聯(lián)合治療時(shí)具有更高的 T 效應(yīng)細(xì)胞/Treg 細(xì)胞比率。每毫克腫瘤中 CD8 +T 細(xì)胞的數(shù)量與單獨(dú)冷凍消融和未治療組相比增加了 10 倍，與單獨(dú)使用抗 CTLA4 治療相比增加了 2 倍。每毫克腫瘤的 CD4 +Foxp3- T 細(xì)胞總數(shù)與單獨(dú)冷凍消融和不治療相比增加了八倍，與單獨(dú)使用抗 CTLA4 治療相比增加了四倍(p ＜ 0.001)。值得注意的是，單獨(dú)用冷凍消融治療原發(fā)性前列腺腫瘤不會(huì)影響繼發(fā)性腫瘤生長(zhǎng)或繼發(fā)性腫瘤 T 細(xì)胞浸潤(rùn)。盡管有這些負(fù)面發(fā)現(xiàn)，但仍觀察到冷凍消融與抗 CTLA4 療法的顯著協(xié)同免疫和存活效應(yīng)。需要額外的研究來(lái)評(píng)估晚期 NSCLC 中冷凍消融和 ICI 的組合。目前，有兩項(xiàng) II 期臨床試驗(yàn)研究了經(jīng)皮冷凍消融和 ICI 聯(lián)合治療晚期肺癌（NCT03290677 和 NCT02469701）。 未來(lái)發(fā)展方向 我們需要進(jìn)一步的研究來(lái)刻畫(huà)單獨(dú)經(jīng)皮冷凍消融和其聯(lián)合 ICI 在肺癌中的免疫學(xué)效應(yīng)。原發(fā)性肺癌的新輔助經(jīng)皮冷凍消融和手術(shù)切除將為整個(gè)腫瘤提供病理評(píng)估，評(píng)估先天性和適應(yīng)性免疫反應(yīng)以及腫瘤和腫瘤周?chē)h(huán)境中 PD-L1 表達(dá)的變化。這也可以與新輔助 ICI 給藥聯(lián)合進(jìn)行。除 ICI 外，還應(yīng)考慮聯(lián)合經(jīng)皮冷凍消融與局部免疫療法（包括瘤內(nèi) 注射DC、DC-CIK、NK 或抗 CTLA4 療法）。經(jīng)皮冷凍消融術(shù)是目前唯一可用于對(duì)周?chē)文[瘤進(jìn)行冷凍免疫治療的技術(shù)。在外周肺腫瘤經(jīng)皮冷凍消融術(shù)中，冷凍探針必須穿過(guò)胸膜和肺實(shí)質(zhì)才能到達(dá)目標(biāo)腫瘤，這會(huì)帶來(lái)醫(yī)源性氣胸的高風(fēng)險(xiǎn)。未來(lái)可能的預(yù)防術(shù)后氣胸的解決方案是考慮預(yù)防性噴膠或使用纖維蛋白密封劑堵塞冷凍探針的穿刺部位。或者，支氣管鏡冷凍消融術(shù)可以讓消融設(shè)備通過(guò)氣道直接到達(dá)周?chē)[瘤，從而最大限度地降低胸腔積氣的風(fēng)險(xiǎn)。隨著使用徑向支氣管內(nèi)超聲定位周?chē)文[瘤，預(yù)計(jì)支氣管鏡冷凍消融術(shù)是可行的。上述未來(lái)的臨床研究也可以用支氣管鏡冷凍消融術(shù)代替經(jīng)皮冷凍消融術(shù)進(jìn)行。這可能會(huì)降低并發(fā)癥發(fā)生率，允許同時(shí)更安全地治療多個(gè)病變，并允許分析冷凍消融對(duì)區(qū)域淋巴結(jié)和肺實(shí)質(zhì)遠(yuǎn)端區(qū)域的影響。支氣管鏡冷凍消融的一個(gè)潛在限制是可能只消融一部分腫瘤。然而，我們可能只需要部分冷凍消融來(lái)誘導(dǎo)抗腫瘤免疫反應(yīng)。 小沈點(diǎn)評(píng)： 盡管這篇文獻(xiàn)發(fā)表于2018年，但是全面的概述了目前冷凍消融免疫效應(yīng)的研究方向和評(píng)估了其可能的應(yīng)用場(chǎng)景。冷凍消融誘發(fā)免疫的核心機(jī)制仍不十分明確，這也使得這個(gè)領(lǐng)域仍有巨大的空間可以探索。深入了解冷凍消融及其效應(yīng)對(duì)于未來(lái)優(yōu)化免疫治療有著重要的意義。 參考文獻(xiàn)： Katzman D, Wu S, Sterman DH. Immunological Aspects of Cryoablation of Non-Small Cell Lung Cancer: A Comprehensive Review. J Thorac Oncol. 2018 May;13(5):624-635.2022年01月01日
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徐清華副主任醫(yī)師 上海市肺科醫(yī)院 放療科 肺癌患者中約85%為非小細(xì)胞肺癌（NSCLC），而1/3的NSCLC患者在確診時(shí)處于III期。其中，有大約一半的患者由于局部發(fā)展較晚而無(wú)法手術(shù)切除。但這類患者疾病并未發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，在病情發(fā)展上與轉(zhuǎn)移性IV期患者依然存在本質(zhì)區(qū)別。在過(guò)去30年，III期不可手術(shù)的NSCLC的治療進(jìn)展緩慢，標(biāo)準(zhǔn)治療只有同步放化療，治療療效已經(jīng)進(jìn)入瓶頸期，中位生存期為20.3 ~ 28.7個(gè)月。 在傳統(tǒng)手段無(wú)法進(jìn)一步改善III期NSCLC患者預(yù)后的時(shí)候，近年來(lái)免疫治療逐漸改變了臨床實(shí)踐。度伐利尤單抗的出現(xiàn)，給這些III期肺癌患者，帶來(lái)了希望的曙光。度伐利尤單抗 是一種單克隆程序性死亡配體1(PD-L1)抗體，可以阻斷PD-L1 與PD-1 及CD80的結(jié)合，對(duì)抗腫瘤的免疫逃逸，并觸發(fā)機(jī)體的免疫反應(yīng)。 研究設(shè)計(jì) PACIFIC是一項(xiàng)與安慰劑對(duì)照的多中心、隨機(jī)、雙盲Ⅲ期臨床研究。研究入組的患者均為不可手術(shù)的、接受了根治性同步放化療后疾病穩(wěn)定的III期NSCLC患者，一共包含來(lái)自26個(gè)國(guó)家235家醫(yī)院的713名患者，按照2:1的比例分組。實(shí)驗(yàn)組接受的是度伐利尤單抗，10mg/kg，2周一次，最長(zhǎng)1年的治療。對(duì)照組接受的是安慰劑治療。 研究結(jié)果 無(wú)進(jìn)展生存期 同步放化療后度伐利尤單抗鞏固治療組的無(wú)進(jìn)展生存期顯著優(yōu)于安慰劑組（中位PFS17.2個(gè)月vs5.6個(gè)月，HR=0.52，P＜0.001），無(wú)進(jìn)展生存期整整延長(zhǎng)了3倍。 總生存期 中位生存期47.5個(gè)月，相比安慰劑組的29.1個(gè)月，延長(zhǎng)了18.4個(gè)月，并降低了29%的死亡風(fēng)險(xiǎn)(HR=0.71;95%CI：0.57~0.88)。1年的生存率分別為83.1% vs66.3%，2年的生存率分別為75.3% vs55.6%，3年生存率分別為57% vs43.5%，4年的生存率分別為49.6% vs 36.3%，5年生存率分別為42.9% vs33.4%。 安全性 與安慰劑治療組相比，度伐利尤單抗鞏固治療組患者最常見(jiàn)的藥物不良反應(yīng)(AE)包括咳嗽(35.4% vs 25.2%)，肺炎、放射性肺炎(33.9%vs 24.8%)， 乏力(23.8% vs 20.5%)， 呼吸困難(22.3% vs 23.9%)以及腹瀉(18.3% vs 18.8%)。3級(jí)或4級(jí)AE在度伐利尤單抗鞏固治療組和安慰劑對(duì)照組分別為29.9%和26.1%。度伐利尤單抗鞏固治療組中，有15.4%的患者因不可耐受的AE而停止治療，而在安慰劑對(duì)照組中，這一比例為9.8%。 結(jié)論與評(píng)價(jià) PACIFIC治療模式顯著地延長(zhǎng)了III期不可切除非小細(xì)胞肺癌的無(wú)進(jìn)展生存和總生存期，安全性和耐受性良好。研究分別在2017年及2018年2次登上頂級(jí)醫(yī)學(xué)期刊《新英格蘭雜志》，引發(fā)III期不可切除非小細(xì)胞肺癌治療的“太平洋海嘯”。度伐利尤單抗已在美國(guó)、日本、中國(guó)、歐盟和其它多個(gè)國(guó)家獲批用于以根治為目的的放化療后Ⅲ期不可切除非小細(xì)胞肺癌治療。 不足之處 PACIFIC治療模式要求的是接受同步放化療的病人，然而在III期不可切除非小細(xì)胞肺癌治療中，大多數(shù)病人因身體情況原因選擇的是續(xù)慣放化療。亞組結(jié)果分析顯示，PD-L1表達(dá)≥1%人群無(wú)論是無(wú)進(jìn)展生存期還是總生存期均獲益，而PD-L1 表達(dá)＜1%盡管無(wú)進(jìn)展生存期獲益，但總生存期并未益。在EGFR/ALK突變的這部分人群，無(wú)論是無(wú)進(jìn)展生存期還是總生存期均未獲益。2022年12月30日714
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付圣靈副主任醫(yī)師 武漢同濟(jì)醫(yī)院 胸外科 1.EGFR突變陰性的ⅠA期NSCLC患者腫瘤完全切除術(shù)后定期隨訪，不推薦進(jìn)行輔助化療（1A類證據(jù)，推薦）。2.EGFR突變陰性的ⅠB期NSCLC患者，腫瘤完全切除術(shù)后常規(guī)不推薦輔助化療，對(duì)于其中存在高危因素的患者，推薦進(jìn)行多學(xué)科綜合評(píng)估，結(jié)合評(píng)估意見(jiàn)以及患者意愿，可考慮術(shù)后輔助化療（1類證據(jù)，推薦）。高危因素包括：低分化腫瘤（包括微乳頭型腺癌、神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤等，但不包括分化良好的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤）、臟層胸膜侵犯、脈管侵犯、氣腔內(nèi)播散等。3.EGFR突變陰性的Ⅱ~ⅢB期NSCLC患者，腫瘤完全切除術(shù)后推薦進(jìn)行輔助化療（1A類證據(jù)，一致推薦）。［推薦依據(jù)］2008年NSCLC順鉑輔助協(xié)作組（LungAdjuvantCisplatinEvaluationCollaborativeGroup，LACECG）對(duì)IALT、JBR10、ANITA、ALPI和BLT等5項(xiàng)大型含鉑（卡鉑或順鉑，不包含奈達(dá)鉑、洛鉑、奧沙利鉑）化療方案隨機(jī)研究進(jìn)行了薈萃分析，結(jié)果顯示ⅠA期NSCLC患者化療組與觀察組比較，在OS指標(biāo)上并不能獲益。故而，對(duì)于EGFR突變陰性的ⅠA期NSCLC患者，不推薦進(jìn)行輔助化療。對(duì)于EGFR突變陰性的ⅠB期NSCLC患者而言，CALGB9633、JBR10等隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)和LACECG的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，ⅠB期NSCLC患者術(shù)后化療并無(wú)明顯生存獲益，因此該類患者不常規(guī)推薦輔助化療。但在CALGB9633試驗(yàn)以及2013年的一項(xiàng)回顧性研究顯示，部分ⅠB期NSCLC患者可從術(shù)后輔助化療中獲益，因此存在高危險(xiǎn)因素的患者，推薦進(jìn)行多學(xué)科綜合評(píng)估，結(jié)合評(píng)估結(jié)果和患者意愿后可以考慮術(shù)后輔助化療。另一方面，CALGB9633臨床試驗(yàn)顯示，對(duì)于腫瘤大小超過(guò)4cm的N0NSCLC患者，術(shù)后化療仍能降低31%的死亡風(fēng)險(xiǎn)，且在該研究隨訪時(shí)間由74個(gè)月進(jìn)一步延長(zhǎng)至9.3年時(shí)，其死亡風(fēng)險(xiǎn)仍然能夠下降23%（盡管差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義），而在JBR10研究中，ⅡA期NSCLC患者術(shù)后輔助化療可降低死亡風(fēng)險(xiǎn)34%（中位隨訪9.3年，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義），因此對(duì)于EGFR突變陰性的ⅡA期NSCLC患者腫瘤完全切除術(shù)后，目前仍推薦進(jìn)行術(shù)后輔助化療。對(duì)于ⅡB~ⅢB期NSCLC患者而言，2008年LACECG的薈萃分析顯示，ⅡB~Ⅲ期NSCLC患者術(shù)后化療死亡風(fēng)險(xiǎn)可下降17%，該研究組在2010年的亞組分析同樣顯示術(shù)后采用長(zhǎng)春瑞濱+順鉑方案輔助化療的Ⅲ期NSCLC患者5年生存率提高14.7%。而在2010年一項(xiàng)納入26項(xiàng)臨床研究的薈萃分析結(jié)果顯示，對(duì)于Ⅱ~Ⅲ期NSCLC患者術(shù)后化療可升高5%的5年生存率，且在2010年JBR10臨床研究中也發(fā)現(xiàn)Ⅱ期NSCLC患者術(shù)后化療可降低32%的死亡風(fēng)險(xiǎn)。因此，對(duì)于ⅡB~ⅢB期EGFR突變陰性的NSCLC患者，腫瘤完全切除術(shù)后推薦常規(guī)進(jìn)行輔助化療。付圣靈教授胸外科專家門(mén)診：同濟(jì)醫(yī)院漢口院區(qū)，門(mén)診（11號(hào)樓，進(jìn)醫(yī)院大門(mén)右轉(zhuǎn)即到）五樓，周二下午，周五上午2021年12月21日647
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謝勉主任醫(yī)師 廣東省人民醫(yī)院 腫瘤內(nèi)科 肺癌是全球發(fā)病率和死亡率最高的癌癥。非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）占全部肺癌的85%。其中，非轉(zhuǎn)移病例約占新確診NSCLC的60%。 盡管肺癌治療方面的一些新療法發(fā)展迅速，但手術(shù)仍是最有效的治療手段。早中期肺癌患者經(jīng)過(guò)手術(shù)治療，能大大提高其無(wú)病生存期。 不過(guò)，仍有30%~55%的患者會(huì)經(jīng)歷疾病復(fù)發(fā)，甚至面臨死亡。因此，需要在手術(shù)前（新輔助）和/或手術(shù)后（輔助）進(jìn)行治療以改善病情。 傳統(tǒng)的輔助化療已進(jìn)入瓶頸而難以取得突破性進(jìn)展，而免疫檢查點(diǎn)抑制劑因其療效持久的優(yōu)點(diǎn)，顯示出廣闊前景。 在2021 ASCO年會(huì)上，包括免疫治療聯(lián)合化療/免疫在內(nèi)的多項(xiàng)臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)更新，總結(jié)如下： 輔助治療：“T藥”延緩早期患者復(fù)發(fā) 近年來(lái)，免疫治療在晚期NSCLC中取得了顯著成果，改變了這類患者的治療模式。而現(xiàn)在，研究人員開(kāi)始探索免疫治療作為新輔助/輔助治療，是否能讓早期NSCLC患者得到臨床獲益。 在IMpower010臨床試驗(yàn)中，入組1280名完全性切除術(shù)后高風(fēng)險(xiǎn)的早期NSCLC患者，接受完4周的化療后，1005例患者隨機(jī)接受阿替利珠單抗或最佳支持治療。 結(jié)果顯示：在PD-L1≥1%的II-IIIA期患者中，數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)截止時(shí)，阿替利珠單抗的中位無(wú)病生存期（DFS）仍未達(dá)到，而對(duì)照組為36.3個(gè)月。所有II-IIIA期患者中，阿替利珠單抗組和對(duì)照組的中位DFS分別為42.3和35.3個(gè)月。目前，該研究的OS數(shù)據(jù)尚不成熟。這些數(shù)據(jù)表明，阿替利珠單抗輔助治療能顯著延長(zhǎng)II-IIIA期肺癌患者的無(wú)病生存期，尤其是在腫瘤高表達(dá)PD-L1的患者中。并且，輔助療法療效持久，停藥后2年依然能降低患者術(shù)后復(fù)發(fā)率。 新輔助治療：“O藥”治療早期肺癌 納武利尤單抗（“O藥”）是首個(gè)全球獲批的PD-1免疫檢查點(diǎn)抑制劑，最早于2014年上市。 CheckMate -816是一項(xiàng)3期隨機(jī)、開(kāi)放標(biāo)簽、多中心試驗(yàn)，評(píng)估納武利尤單抗+化療與單純化療相比作為新輔助治療的可能性。 結(jié)果顯示：在可切除的NSCLC患者中，納武利尤單抗+化療作為手術(shù)前的新輔助治療組的完全病理緩解率（PCR）顯著高于新輔助化療，分別為24%和2.2%；治療組和對(duì)照組的主要病理緩解率（MPR）分別為36.9% VS 8.9%。此外，作為新輔助治療，納武利尤單抗+化療并未對(duì)手術(shù)的時(shí)間、可行性造成不良影響，而且治療可耐受，沒(méi)有增加手術(shù)并發(fā)癥。這些結(jié)果支持納武利尤單抗聯(lián)合化療，成為非轉(zhuǎn)移性、可切除NSCLC患者潛在的新輔助治療選擇。 五年數(shù)據(jù)更新：43%患者持久獲益！ 通常，III期NSCLC患者由于無(wú)法手術(shù)切除腫瘤，中位生存期只有一年，5年生存率較低。 在本次ASCO大會(huì)上，“I藥”度伐利尤單抗治療III期、不可切除非肺癌的3期PACIFIC臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)再度更新。 結(jié)果顯示：度伐利尤單抗組的中位OS為47.5個(gè)月（近4年），相比安慰劑組的29.1個(gè)月，延長(zhǎng)了18.4個(gè)月（一年半）；兩組的OS率分別為42.9%和33.4%。度伐利尤單抗組與安慰劑組的中位PFS分別為16.9個(gè)月和5.6個(gè)月；兩組的5年P(guān)FS率分別為33.1%和19.0%，說(shuō)明治療組中有33%的患者5年內(nèi)無(wú)復(fù)發(fā)。自2017年以來(lái)，這一研究已更新了四組數(shù)據(jù)，每次都能帶來(lái)新的驚喜。同時(shí)，這些數(shù)據(jù)也進(jìn)一步驗(yàn)證了度伐利尤單抗能為患者帶來(lái)持久的顯著獲益。此外，“O藥”納武利尤單抗聯(lián)合“Y藥”伊匹木單抗的CheckMate -9LA研究的兩年隨訪數(shù)據(jù)也在本次大會(huì)上公布。結(jié)果顯示：與單獨(dú)接受四周期化療相比，納武利尤單抗+伊匹木單抗+兩周期化療的中位總生存期達(dá)15.8個(gè)月VS 11個(gè)月，兩組2年的OS率分別為38%和26%。而且，無(wú)論患者的PD-L1表達(dá)水平和腫瘤組織學(xué)類型如何，均觀察到臨床獲益。O+Y+化療，為一線晚期非小細(xì)胞肺癌患者帶來(lái)持久的生存獲益。 近些年來(lái)，研究人員一直在探索免疫療法聯(lián)合其他療法、或相互聯(lián)合治療肺癌的效果。如今，免疫療法無(wú)論是單藥還是聯(lián)合療法，都取得了令人驚喜的“好成績(jī)”。期待更多新療法早日獲批臨床，讓更多的肺癌患者受益。2021年10月23日1189
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謝勉主任醫(yī)師 廣東省人民醫(yī)院 腫瘤內(nèi)科 表皮生長(zhǎng)因子受體（Epidermal Growth Factor Receptor，EGFR） 三代EGFR-TKI耐藥后治療 CHRYSALIS研究：Amivantamab聯(lián)合Lazertinib治療奧希替尼耐藥Amivantamab是一種EGFR/MET雙靶點(diǎn)靶向治療藥物，最近剛被FDA批準(zhǔn)成為首個(gè)治療EGFR 20ins的靶向藥物2。而Lazertinib是新型第三代EGFR-TKI3。在晚期NSCLC患者臨床治療中，在三代EGFR-TKI尤其是奧西替尼治療耐藥后，目前暫時(shí)并無(wú)成熟的靶向治療策略，本次會(huì)議上公布的I期CHRYSALIS研究結(jié)果為以后的治療提供了不錯(cuò)的前景，此研究納入45例奧希替尼耐藥而且未經(jīng)化療的EGFRDel 19或L858R突變NSCLC患者，其中42%為亞洲人，29%具有腦轉(zhuǎn)移，73%使用過(guò)1代或2代EGFR-TKI，100%使用過(guò)3代EGFR-TKI。所有入組患者均接Amivantama 1050/1400mg+ Lazertinib 240mg qd的治療。結(jié)果顯示客觀緩解率（ORR） 36%（95%CI 22-51），臨床獲益率（CBR）為64%（95%CI 49-78），mPFS為4.6個(gè)月（95%CI 3.7-9.5）。另外此研究中還有17例患者基因檢測(cè)顯示奧希替尼耐藥原因是由EGFR或MET通路繼發(fā)耐藥引起的，在此亞組中使用雙藥方案的ORR為47%，CBR為82%，mDOR為10.4個(gè)月，mPFS為6.7月。對(duì)于28例其他耐藥機(jī)制的患者使用雙藥方案的ORR為29%，CBR為54%，mDOR為8.3個(gè)月，mPFS為4.1月。 HER3靶點(diǎn)ADC藥物治療奧希替尼耐藥Patritumab Deruxtecan是針對(duì)HER3的ADC型化靶藕聯(lián)藥物，而HER3在肺癌細(xì)胞上表達(dá)高達(dá)83%4，在此基礎(chǔ)上開(kāi)展的U31401-A-U-102劑量遞增/隊(duì)列擴(kuò)展的I期研究，納入了57例既往接受過(guò)EGFR-TKI治療耐藥的EGFR突變局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者，其中86%的患者既往接受過(guò)奧希替尼治療，所有患者接受patritumab deruxtecan（5.6 mg/kg，Q3W）治療。結(jié)果顯示，主要研究終點(diǎn)ORR為39%，DCR為72%，mPFS為8. 2個(gè)月（95% CI,4. 4-8. 3個(gè)月）。其中既往接受過(guò)奧希替尼和含鉑化療的患者，ORR為39%，DCR為69%，mPFS為8. 2個(gè)月。主要毒性為血液毒性，間質(zhì)性肺炎的發(fā)生率為7%，最常見(jiàn)的≥3級(jí)不良事件是血小板減少癥（30％），中性神經(jīng)減少癥（19％）。 EGFR 20ins新進(jìn)展 DZD9008是一種用于EGFR 20號(hào)外顯子插入突變（EGFR 20ins）NSCLC患者的不可逆EGFR/HER2抑制劑。此次大會(huì)公布的I期探索性研究中，納入56例EGFR 20外顯子插入突變NSCLC患者，中位既往治療線數(shù)為2線，其中41.1%有腦轉(zhuǎn)移，92.9%接受過(guò)化療，2例接受過(guò)波齊替尼，4例接受過(guò)Amivantamab。所有患者接受DZD9008治療。在RP2D 300mg qd的治療劑量時(shí)，ORR為41.9％，DCR為90.3％。 EGFR在一線治療新進(jìn)展 阿美替尼是我國(guó)首個(gè)自主研發(fā)的用于二線治療T790M突變陽(yáng)性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者的三代EGFR酪氨酸激酶抑制劑（TKI）1。阿美替尼在一線對(duì)有表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）突變的肺癌患者的治療中，中位無(wú)進(jìn)展生存期（mPFS）達(dá)19.3個(gè)月。本次大會(huì)公布了Ⅲ期AENEAS研究結(jié)果，研究共入組429例攜帶EGFR19外顯子缺失或L858R突變的晚期NSCLC患者，1：1隨機(jī)接受阿美替尼或吉非替尼治療。研究結(jié)果顯示，與吉非替尼相比，使用阿美替尼作為一線治療的患者，PFS及持續(xù)緩解時(shí)間（DOR）均顯著延長(zhǎng)——mPFS 19.3個(gè)月vs 9.9個(gè)月（HR 0.46，P 新輔助治療 NEOS試驗(yàn)奧希替尼在繼成功攻克晚期（AURA/FLAURA研究）、術(shù)后輔助（ADAURA研究）肺癌患者的治療后，又轉(zhuǎn)身對(duì)肺癌新輔助的治療發(fā)起挑戰(zhàn)。2021 ASCO公布了NEOS研究的中期分析數(shù)據(jù)。34例II-IIIB期EGFR突變的肺癌患者，術(shù)前接受6周的奧希替尼治療。主要研究終點(diǎn)為有效率。結(jié)果顯示，ORR為71%，DCR為100%；可接受R0切除的患者比例為95%，55%的患者出現(xiàn)病理降級(jí)，40%的N2患者降級(jí)至N0，pCR率為5%。奧西替尼在肺癌新輔助治療上前景可觀5，對(duì)后續(xù)數(shù)據(jù)的公布我們拭目以待。 IMPCT:WJOG6410L試驗(yàn)此試驗(yàn)是一項(xiàng)吉非替尼對(duì)比NP方案輔助治療的III期臨床試驗(yàn)，試驗(yàn)納入了230例肺葉或更大面積切除的II-III期NSCLC患者，且有EGFR突變（Ex 19-del或L858R，無(wú)T790M），分別隨機(jī)接受吉非替尼或NP方案治療。結(jié)果顯示，吉非替尼組對(duì)比NP（長(zhǎng)春瑞濱聯(lián)合鉑類） 組的OS、PFS、及中位無(wú)病生存期 （DFS）無(wú)顯著改善。 間變性淋巴瘤激酶（Anaplastic Lymphoma Kinase，ALK） ALK一線治療新進(jìn)展 勞拉替尼一線治療繼二代ALK-TKI阿來(lái)替尼在肺癌的治療中顯著后，勞拉替尼近來(lái)也展現(xiàn)出強(qiáng)勁勢(shì)頭，勞拉替尼是一種具有高效性、腦滲透性的三代ALK-TKI6，在3期CROWN 研究中，相比克唑替尼，勞拉替尼顯著改善了既往未經(jīng)治療的ALK陽(yáng)性的NSCLC患者的生存7?；贑ROWN研究，F(xiàn)DA授予勞拉替尼全線批準(zhǔn)，其適應(yīng)癥擴(kuò)大至包括一線治療ALK陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性NSCLC患者。在本次ASCO大會(huì)報(bào)道了通過(guò)對(duì)CROWN研究的分析，探究早期循環(huán)腫瘤(ct)DNA動(dòng)態(tài)和勞拉替尼的療效的研究。結(jié)果顯示，在未經(jīng)治療的ALK陽(yáng)性NSCLC患者中，基線時(shí)較高的ctDNA水平與較高的腫瘤負(fù)荷相關(guān)，且在接受勞拉替尼治療的患者中，與dVAF＞0相比，dVAF≤0與腫瘤體積縮小和更長(zhǎng)的PFS相關(guān)；同時(shí)還發(fā)現(xiàn)在勞拉替尼組的第四周達(dá)到分子學(xué)緩解伴或不伴ctDNA清除的患者較無(wú)分子學(xué)緩解的患者可能有更長(zhǎng)的PFS ，而在接受克唑替尼治療的患者中目前未觀察到該結(jié)果。綜上，早期ctDNA動(dòng)態(tài)學(xué)可能預(yù)測(cè)勞拉替尼在ALK陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性NSCLC中的療效。 阿來(lái)替尼VS克唑替尼一線治療主要探究了阿來(lái)替尼(ALC)與克唑替尼（CRZ）頭對(duì)頭對(duì)比作為ALK陽(yáng)性非小細(xì)胞肺癌(ALK+ NSCLC)日本患者的一線ALK TKI治療III期J-ALEX研究的最終OS分析，先前已報(bào)告的J-ALEX的成熟PFS數(shù)據(jù)：阿來(lái)替尼在IRF評(píng)估的PFS方面優(yōu)于克唑替尼（HR 0.37，95%CI 0.26-0.52；中位PFS 34.1 vs 10.2個(gè)月）8。而本研究納入了207例確診ALK陽(yáng)性，且未接受過(guò)ALK抑制劑治療，但允許既往接受過(guò)一種化療方案的IIIB/IV/復(fù)發(fā)性的日本NSCLC患者，隨機(jī)1:1接受阿來(lái)替尼300mg bid或克唑替尼250mg bid治療。結(jié)果顯示，最終分析時(shí)未證實(shí)OS的優(yōu)效性(HR 1.03，95.0405%CI 0.67-1.58）。兩個(gè)治療組中位OS均未達(dá)到，阿來(lái)替尼 NE(95%CI 70.6-NE)和克唑替尼NE(95%CI 68.3-NE) 。其中總共發(fā)生83例死亡事件，阿來(lái)替尼組42例(40.8%)，克唑替尼組41例(39.4%)。 布加替尼一線治療：J-ALTA研究的初始結(jié)果本次ASCO大會(huì)公布了布加替尼在日本ALK陽(yáng)性NSCLC人群中的應(yīng)用：J-ALTA研究的初始結(jié)果。布加替尼是對(duì)多種ALK耐藥突變具有潛在的抑制活性的二代ALK-TKI。既往研究顯示，在克唑替尼耐藥后，接受布加替尼治療顯示出較強(qiáng)的應(yīng)答和較長(zhǎng)的PFS（16.7個(gè)月）9。ALTA研究結(jié)果顯示，在ALK-TKI初治ALK陽(yáng)性NSCLC患者中，布加替尼相比于克唑替尼，顯示出更長(zhǎng)的經(jīng)獨(dú)立評(píng)審委員評(píng)估的PFS（HR=0.49，2年P(guān)FS率：布加替尼48%；克唑替尼26%）。而J-ALTA的關(guān)鍵分析，有助于評(píng)估在未經(jīng)ALK TKI治療的ALK陽(yáng)性NSCLC日本患者人群中，布加替尼的有效性及安全性。研究納入32例未經(jīng)治療的IIIB/IIIC/IV期ALK陽(yáng)性NSCLC患者，所有患者接受布加替尼治療，主要研究終點(diǎn)：經(jīng)IRC評(píng)估的12個(gè)月PFS%。結(jié)果顯示， IRC評(píng)估12個(gè)月PFS率為93%。IRC評(píng)估的ORR為97%，分別有2例完全緩解與29例部分緩解。該研究中顯示出藥物的安全性與全球研究ALTA相一致，出現(xiàn)的不良反應(yīng)均在可控范圍之內(nèi)。布加替尼在日本ALK陽(yáng)性NSCLC患者的一線治療中表現(xiàn)出顯著療效。 ALK-TKI治療NSCLC腦轉(zhuǎn)移本次大會(huì)公布一項(xiàng)回顧性研究的結(jié)果，該研究回顧性分析了第一代、第二代和第三代ALK抑制劑治療NSCLC腦轉(zhuǎn)移(NSCLCBM)患者的OS和PFS。研究納入了16例接受第一代ALK抑制劑的患者及17例接受第二/第三代ALK抑制劑的患者。結(jié)果分析顯示，與第一代ALK抑制劑相比，接受第二代和第三代ALK抑制劑的患者具有顯著的5年生存獲益（p=0.019），并且與第一代相比，新一代ALK抑制劑具有顯著PFS獲益趨勢(shì)（p=0.061）。 布加替尼治療ALK+ 克唑替尼難治性NSCLC布加替尼是新一代ALK靶向治療藥物，對(duì)ALK耐藥突變具有強(qiáng)效和廣泛的活性10。布加替尼治療ALK+ 克唑替尼難治性NSCLC：1/2期和2期(ALTA)試驗(yàn)的最終結(jié)果在2021 ASCO大會(huì)上被公布，1/2期單組開(kāi)放性多中心研究（NCT01449461）共納入137例晚期惡性腫瘤患者,其中ALK+ NSCLC患者79例，既往接受過(guò)克唑替尼治療的患者71例，按計(jì)劃分別給予不同計(jì)量的Brigatinib治療。ALTA 2期開(kāi)放性多中心研究（NCTO2094573）共納入222例克唑替尼治療后進(jìn)展的無(wú)其他ALK靶向治療選擇的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者，其中A組（布加替尼 90mg qd）患者112例，B組（布加替尼 90mg-180mg qd）患者110例。結(jié)果顯示，在1/2期和2期（ALTA）臨床研究的最終分析中，布加替尼顯示了持續(xù)的長(zhǎng)期活性和PFS獲益。 在1/2期研究的79例ALK+ NSCLC患者中，ORR為67%，中位DoR為14.9個(gè)月；所有患者中位PFS為14.5個(gè)月，克唑替尼初治患者中位PFS為34.2個(gè)月; 所有患者中位OS為47.6個(gè)月，5年OS率為42%。在ALTA中，已批準(zhǔn)的給藥方案B組(180 mg qd，90mg qd 導(dǎo)入7天)的ORR、PFS和OS在數(shù)值上高于A組。B組經(jīng)IRC證實(shí)的ORR為56%，中位DoR為15.7個(gè)月，中位IRC評(píng)估的PFS為16.7個(gè)月，中位OS為40.6個(gè)月。5年OS率為43%。布加替尼在基線腦轉(zhuǎn)移患者中也具有持久的顱內(nèi)活性，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)可測(cè)量病灶的患者中，IRC評(píng)估的顱內(nèi)ORR為67%，中位顱內(nèi)DoR為16.6個(gè)月；基線腦轉(zhuǎn)移患者的中位顱內(nèi)PFS為18.4個(gè)月。 MET MET 14外顯子跳躍突變（MET ex14）：Capmatinib MET ex14在初診晚期NSCLC患者的發(fā)生率約為3%-4%，Capmatinib是一種選擇性MET抑制劑，已在美國(guó)和日本獲批用于治療MET ex14的晚期NSCLC患者11。II期GEOMETRY mono-1研究納入了160例未接受治療的MET ex14 局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者，所有患者接受Capmatinib 400mg bid治療。本次ASCO大會(huì)報(bào)道了MET ex14 NSCLC初治患者（隊(duì)列5b和7）和既往接受過(guò)一線或二線治療的晚期NSCLC患者（擴(kuò)展隊(duì)列6和隊(duì)列4）。結(jié)果顯示，擴(kuò)展隊(duì)列7的ORR為65.6%，中位PFS為10.8個(gè)月，中位總生存（OS）尚未成熟。隊(duì)列5b的ORR為67.9%，中位OS為20.8個(gè)月，中位PFS為12.4個(gè)月。隊(duì)列4b中位OS為13.6個(gè)月。所以capmatinib一線治療可以獲益更大。 MET擴(kuò)增（MET amp）：Tepotinib 在NSCLC中約1%-5% 發(fā)生MET amp，通常預(yù)后差，且靶向藥物匱乏。Tepotinib是一種高度選擇性的MET抑制劑12。此次ASCO公布了Tepotinib治療MET擴(kuò)增的NSCLC患者療效。該研究共納入24例MET擴(kuò)增的NSCLC患者，整體患者的ORR為41. 7%，其中Tepotinib一線治療MET擴(kuò)增，ORR高達(dá)71. 4%，二線治療，ORR為30%，三線治療，ORR為28. 6%。中位PFS為4. 2個(gè)月。對(duì)比既往NEJM發(fā)表過(guò)Tepotinib治療MET14跳躍突變的NSCLC患者，ORR為46%。整體療效安全可靠。 ROS1 Barossa試驗(yàn)：布加替尼 克唑替尼是首個(gè)獲批用于治療ROS1融合陽(yáng)性NSCLC的靶向藥物。布加替尼是新一代ALK和ROS1的靶向治療藥物。肺腺癌患者大約3.3%出現(xiàn)ROS1融合。目前尚未確立克唑替尼耐藥ROS1陽(yáng)性NSCLC的標(biāo)準(zhǔn)治療方案13。Barossa試驗(yàn)是Barossa是一項(xiàng)針對(duì)ROS1陽(yáng)性實(shí)體瘤患者的多中心，臨床II期籃式研究。入組患者接受brigatinib 180mg qd治療，導(dǎo)入期為7天，劑量為90mg。在數(shù)據(jù)截止日期2020年10月30日，分別有5例和6例患者達(dá)到部分緩解(PR)和疾病穩(wěn)定（SD）。ORR為26.3%（90%CI 11.0-47.6），DCR為57.9%（95%CI 33.5-79.7）。PFS的中位隨訪持續(xù)時(shí)間為12.0個(gè)月。中位PFS為7.3個(gè)月（95%CI 1.3-9.3），1年P(guān)FS率為26.9%（95%CI 9.2-48.6）。因此，ROS1陽(yáng)性患者，克唑替尼治療后，行布加替尼治療，效果顯著。 TRUST研究：Taletrectinib 一項(xiàng)用于治療ROS1基因融合陽(yáng)性的非小細(xì)胞肺癌的臨床I期試驗(yàn)TRUST研究結(jié)果在本次ASCO會(huì)議中被報(bào)道，研究納入15例未經(jīng)過(guò)克唑替尼治療和5例接受過(guò)克唑替尼治療的ROS1融合陽(yáng)性非小細(xì)胞肺癌患者，均接受Taletrectinib 600mg qd治療，且接受過(guò)至少2次腫瘤療效評(píng)估，結(jié)果顯示，在未經(jīng)過(guò)克唑替尼 治療的患者中，ORR為93%（14/15），DCR也為93%（14/15）。在接受過(guò)克唑替尼治療的患者中，ORR為60%（3/5），DCR為100%（5/5）。5例患者中，3例患者ROS1 G2032R耐藥突變陽(yáng)性，且都有腫瘤縮小的表現(xiàn)。 RET ARROW研究：pralsetinib (BLU-667) 在NSCLC患者中RET融合的發(fā)生率約為1%-2%。pralsetinib（BLU-667）已經(jīng)獲批治療RET突變的NSCLC和甲狀腺癌14。此次大會(huì)公布了全球多中心1/2期ARROW臨床研究的更新結(jié)果，該研究納入了21例RET融合陽(yáng)性晚期NSCLC患者，接受普拉替尼400mg qd治療。結(jié)果顯示，既往接受過(guò)鉑類化療患者的ORR 62%，DCR為91%。初治患者的ORR達(dá)79%，DCR高達(dá)93%。Pralsetinib在RET融合陽(yáng)性NSCLC患者中表現(xiàn)強(qiáng)大的效果及潛力。 新型藥物BOS172738 今年ASCO期間報(bào)道了一款針對(duì)RET異常突變的靶向抑制劑—BOS172738治療RET融合的NSCLC 和RET突變的甲狀腺髓樣癌（MTC）的I期臨床試驗(yàn)，該試驗(yàn)包括劑量遞增和隊(duì)列擴(kuò)展組。共納入了67例RET改變的晚期實(shí)體瘤患者，其中NSCLC患者30例，MTC患者有16例。均接受BOS172738(10-150 mg qd）。主要研究終點(diǎn)是安全性、耐受性和確認(rèn)的ORR。結(jié)果顯示，研究者評(píng)估的整體療效ORR為33%（n=18/54），NSCLC組ORR為33%（n=10/30），MTC 組ORR為44%（n=7/16）。BOS172738表現(xiàn)出了可靠的療效及安全性。 KRAS The KRAS p.G12C突變?cè)贜SCLC中的發(fā)生率約為 13%。Sotorasib（AMG510）是首個(gè)獲批的KRAS靶向抑制劑，它是一種可選擇性且不可逆地針對(duì)KRAS p.G12C的小分子靶向藥物15。CodeBreaK 100研究結(jié)果顯示，Sotorasib治療經(jīng)治的KRAS p.G12C突變的NSCLC患者，ORR為37.1%，PFS為6.8個(gè)月16。本次ASCO期間報(bào)道了ORR的亞組分析結(jié)果，其中未接受過(guò)免疫治療的患者，使用KRAS抑制劑獲益更好，ORR可達(dá)45.5%；KRAS和TP53共突變的肺癌患者，ORR為39.3%；KRAS和STK11共突變的肺癌患者，ORR為40%；KRAS和KEAP1共突變的肺癌患者，ORR為20%。 HER-2 HER2基因20外顯子插入突變（HER2 20ins）在NSCLC的發(fā)生率為1%-2%16。IFCT-1703 R2D2多中心、非隨機(jī)的II期臨床試驗(yàn)納入了結(jié)果表明，曲妥珠單抗+帕妥珠單抗＋多西他賽治療HER2突變的NSCLC的ORR為29%，mPFS為6.8個(gè)月，mOS為17. 6個(gè)月，同時(shí)3-4級(jí)不良反應(yīng)發(fā)生率為64. 4%。 另外還報(bào)道了38例接受T-DM1治療的HER2突變的NSCLC患者，ORR為50%（95%CI 31-69%），PFS為5個(gè)月，中位OS尚未達(dá)到。42例接受DS-8201治療的經(jīng)治HER2突變的NSCLC患者，ORR為62%（95%CI 46-76%），PFS可達(dá)14個(gè)月，中位OS尚未達(dá)到。對(duì)于HER2突變的NSCLC患者，化療仍然是標(biāo)準(zhǔn)的一線治療方案，但疾病進(jìn)展后可考慮使用T-DM1或者DS-8201來(lái)控制病情17。 近年來(lái)，隨著基因檢測(cè)技術(shù)的不斷進(jìn)步與完善，基因靶向治療在惡性腫瘤的治療方面發(fā)揮越來(lái)遠(yuǎn)大的作用，尤其在肺癌的靶向治療上，可以說(shuō)是突飛猛進(jìn)。2021年ASCO會(huì)議期間肺癌在靶向治療方面又取得了較大進(jìn)展，特別是在NSCLC的靶向治療上，尤其是少見(jiàn)靶點(diǎn)開(kāi)發(fā)出新的有效的靶向藥物。本文分別從不同靶點(diǎn)出發(fā)分析總結(jié)了大會(huì)期間部分在臨床上的對(duì)肺癌的診療有指導(dǎo)意義的最新研究結(jié)果或藥物。相信隨著醫(yī)學(xué)基礎(chǔ)和臨床醫(yī)學(xué)的飛速發(fā)展，會(huì)開(kāi)發(fā)出更多更有效的靶向藥物造福肺癌患者，真正是晚期肺癌變成慢性病。2021年10月23日958
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韓寶惠主任醫(yī)師 上海市胸科醫(yī)院 呼吸內(nèi)科 在剛剛閉幕的歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)年會(huì)（9月16日-9月21日）上，中國(guó)原研的第三代表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）酪氨酸激酶抑制劑（TKI）甲磺酸伏美替尼（以下簡(jiǎn)稱“伏美替尼")治療EGFR20外顯子插入 （ex20 ins）突變晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的Ib期臨床研究（FAVOUR） 公布了一線治療隊(duì)列的結(jié)果（摘要#1325）。 FAVOUR 研究設(shè)計(jì)該結(jié)果顯示，接受每日240mg伏美替尼一線治療的10例患者均出現(xiàn)不同程度的腫瘤靶病灶縮小，中位縮瘤幅度-51.8%，疾病控制率（DCR）為100%；其中6例患者的腫瘤達(dá)到了客觀緩解標(biāo)準(zhǔn)，確認(rèn)的客觀緩解率（ORR）為60%。 FAVOUR研究療效結(jié)果：所有患者均出現(xiàn)不同程度的腫瘤靶病灶縮小在安全性方面，9例入組患者出現(xiàn)治療相關(guān)不良反應(yīng)，最常見(jiàn)的治療相關(guān)的不良反應(yīng)為腹瀉; 1例因?yàn)楦篂a中斷治療6天，隨后繼續(xù)每日240mg伏美替尼治療；但在該隊(duì)列中尚未觀察到3級(jí)或3級(jí)以上的不良反應(yīng)。 雖然FAVOUR研究的樣本量較小，但三倍常規(guī)劑量的伏美替尼治療（中位藥物暴露時(shí)間4.1【2.7-5.4】月）沒(méi)有帶來(lái)一例≥3級(jí)不良反應(yīng)，總體提示伏美替尼是一種安全性不錯(cuò)的第三代EGFR-TKI。這為其用于罕見(jiàn)和少見(jiàn)EGFR突變NSCLC、肺癌腦轉(zhuǎn)移NSCLC以及術(shù)后輔助治療帶來(lái)了廣闊的臨床應(yīng)用空間。 2020年世界肺癌大會(huì)（WCLC）公布的伏美替尼的IIa期臨床研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，每日服用160mg劑量的伏美替尼治療腦轉(zhuǎn)移患者顱內(nèi)有效率為84.6%，而80mg治療的有效率為60%；而且相比于每日服用80mg，每日服用160mg并未明顯增加嚴(yán)重不良反應(yīng)。 WCLC公布的不同劑量組CNS轉(zhuǎn)移患者療效結(jié)果（數(shù)據(jù)截止日期：2020-01-29） 在EGFR突變的晚期NSCLC逐漸成為慢性病的時(shí)代背景下，靶向治療將面臨哪些挑戰(zhàn)？除了ORR、無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）和總生存期（OS）這些藥物療效評(píng)估指標(biāo), 還有哪些指標(biāo)的臨床意義將愈發(fā)凸顯？ 讓肺癌成為慢性病，三代EGFR-TKI的長(zhǎng)期安全性有多重要？ 近日，本平臺(tái)采訪了FAVOUR研究的牽頭人，上海交通大學(xué)附屬胸科醫(yī)院呼吸科韓寶惠教授，并就這些問(wèn)題進(jìn)行了深入的溝通。 隨著針對(duì)EGFR/ALK驅(qū)動(dòng)基因靶點(diǎn)藥物的不斷迭代更新，EGFR/ALK突變陽(yáng)性晚期NSCLC患者的生存期越來(lái)越長(zhǎng)。在此背景下，治療仍面臨哪些挑戰(zhàn)？韓寶惠教授：自2005年第一個(gè)EGFR-TKI類藥物在國(guó)內(nèi)獲批治療晚期NSCLC以來(lái)的16年間， 第一代、第二代和第三代的針對(duì)EGFR靶點(diǎn)的靶向治療藥物相比含鉑化療顯著提升無(wú)疾病進(jìn)展生存期，把晚期肺癌變成慢性病已經(jīng)在部分患者中成為現(xiàn)實(shí)。雖然靶向治療尚不能徹底清除腫瘤，根治晚期肺癌，但他們讓部分肺癌患者可以帶瘤生存。但是在把肺癌轉(zhuǎn)變?yōu)槁缘倪^(guò)程中，需要克服的最大的障礙就是癌細(xì)胞向重要臟器的轉(zhuǎn)移。 在重要臟器轉(zhuǎn)移中，首當(dāng)其沖的應(yīng)該是腦轉(zhuǎn)移，因?yàn)榻咏霐?shù)的Ⅳ期晚期NSCLC會(huì)出現(xiàn)不同程度或者是不同表現(xiàn)形式的腦轉(zhuǎn)移，而這種腦轉(zhuǎn)移最終會(huì)構(gòu)成對(duì)患者最大的生存威脅。 治療肺癌CNS轉(zhuǎn)移是否往往需要增加藥物劑量？韓寶惠教授：相比第一代EGFR-TKI, 三代EGFR-TKI可以穿透血腦屏障，入腦更好；但是在臨床實(shí)踐中，治療腦轉(zhuǎn)移或者腦膜轉(zhuǎn)移就像治療EGFR罕見(jiàn)或少見(jiàn)突變一樣，往往需要增加藥物的劑量，以確保在腦脊液和腦部有足夠的藥物濃度。但是能否增加劑量就和藥物的安全性和耐受性有密切的關(guān)聯(lián)。 抗腫瘤藥物的劑量強(qiáng)度與其降低腫瘤負(fù)荷，實(shí)現(xiàn)腫瘤降期成正相關(guān)性。也就是說(shuō)在一定限度內(nèi)，提高藥物劑量可加強(qiáng)殺傷腫瘤或者減輕腫瘤負(fù)荷的能效。 化療藥物的治療窗比較窄，因?yàn)樗幸粋€(gè)劑量限制性毒性；而靶向治療藥物的治療窗則較寬，這就為我們克服耐藥，克服特殊臟器的轉(zhuǎn)移問(wèn)題奠定了一個(gè)安全的基礎(chǔ)。 但要增加藥物劑量，我們最大的擔(dān)憂就是高劑量帶來(lái)的安全隱患。這種安全隱患包括了臟器的毒性，比如肝功能衰竭，嚴(yán)重的腹瀉和間質(zhì)性肺炎。 如果提高劑量帶來(lái)的治療效應(yīng)遠(yuǎn)大于它的毒性，尤其是如果我們提高至兩倍劑量，甚至是三倍劑量，而藥物安全性數(shù)據(jù)和推薦劑量相差不多，我覺(jué)得對(duì)于肺癌腦轉(zhuǎn)移，以及罕見(jiàn)或少見(jiàn)EGFR突變NSCLC，將是一種非常好的治療策略。 在FAVOUR研究中， 使用三倍常規(guī)劑量(240mg)伏美替尼并未帶來(lái)嚴(yán)重不良反應(yīng)。為什么選擇了這個(gè)劑量？韓寶惠教授：在伏美替尼I 期劑量遞增試驗(yàn)中，其劑量從 20 mg/d 遞增至 240 mg/d 未觀察到劑量限制性毒性，未獲得最大耐受劑量。 I期劑量遞增試驗(yàn)和I-II期劑量擴(kuò)展試驗(yàn)的130例患者中，18例患者接受240mg/d治療，≥3級(jí)不良事件/治療相關(guān)不良事件較80mg/d患者組未見(jiàn)升高，表現(xiàn)出良好的安全性。 FAVOUR研究的初步結(jié)果顯示，240mg伏美替尼治療仍然有比較好的一個(gè)安全記錄，除了腹瀉增加的相對(duì)多一點(diǎn)外，對(duì)肝臟毒性、以及間質(zhì)性肺炎的發(fā)生率并沒(méi)有明顯提高。 為什么伏美替尼劑量安全窗口可以這么寬？韓寶惠教授：伏美替尼創(chuàng)新性引入三氟乙氧基吡啶結(jié)構(gòu)，使其原型藥物及主要代謝產(chǎn)物均有抗腫瘤活性高活性，而且兩者的抑瘤作用都具有高度的選擇性。 其實(shí)，其它三代EGFR-TKI對(duì)EGFR突變靶點(diǎn)的選擇特異性也很強(qiáng)，但是進(jìn)入人體后的代謝產(chǎn)物卻失去了高度選擇性，對(duì)EGFR敏感突變和EGFR野生型都能產(chǎn)生抑制作用，這就會(huì)導(dǎo)致更多的不良反應(yīng)。 當(dāng)前國(guó)內(nèi)有三個(gè)三代EGFR-TKI類藥物獲批晚期肺癌治療適應(yīng)證。在臨床實(shí)踐中，如果患者對(duì)一個(gè)藥物不耐受，是否會(huì)考慮更換使用另外一個(gè)三代EGFR-TKI藥物？韓寶惠教授：第一代、第二代以及第三代EGFR-TKI的多個(gè)藥物為我們臨床醫(yī)生提供了非常好的多種選項(xiàng)，為醫(yī)生更有效和安全地治療帶來(lái)了靈活性。 比如，當(dāng)一個(gè)三代EGFR-TKI引起了比較嚴(yán)重的間質(zhì)性肺炎而不得不停藥時(shí)，或者患者因?yàn)閲?yán)重腹瀉而無(wú)法耐受繼續(xù)治療時(shí)，我們完全可以選擇其它三代EGFR類藥物。 我覺(jué)得伏美替尼作為一個(gè)比較安全的、毒副反應(yīng)相對(duì)比較低的這樣一個(gè)優(yōu)秀的三代EGFR TKI的治療性藥物，完全可以在其它藥物毒性不能耐受的情況下“獨(dú)當(dāng)一面”，因?yàn)樗寞熜Ш桶踩远家言谂R床研究和臨床實(shí)踐中得到驗(yàn)證。 當(dāng)前國(guó)內(nèi)已有三代EGFR-TKI靶向藥物獲批用于早中期NSCLC患者的術(shù)后輔助治療。對(duì)于術(shù)后輔助治療，靶向治療藥物的安全性是否更重要？韓寶惠教授：早中期肺癌在R0切除手術(shù)后的藥物輔助治療基本上是一種在沒(méi)有腫瘤負(fù)荷的情況下進(jìn)行的干預(yù)，是一種預(yù)防性治療，所以對(duì)安全性的要求要遠(yuǎn)高于不能手術(shù)只能接受內(nèi)科姑息治療的晚期肺癌。而且一般情況下，輔助治療的療程相對(duì)于晚期肺癌的治療療程要更長(zhǎng)一些。 當(dāng)前，雖然依據(jù)全球的大型III期臨床研究結(jié)果，我國(guó)藥品審批和監(jiān)管部門(mén)已經(jīng)批準(zhǔn)了三代EGFR-TKI用于IB-IIIA期NSCLC患者術(shù)后輔助治療，但我覺(jué)得我們?nèi)匀恍枰贸鋈鶨GFR-TKI用于輔助治療中國(guó)人群的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)來(lái)更好地指導(dǎo)我們的臨床實(shí)踐。因?yàn)闊o(wú)論是化療，靶向治療，還是目前如火如荼的免疫治療，都存在著高加索人種和其它人種，比如中國(guó)人群，在治療療效和安全性上的顯著區(qū)別。 所以，盡管針對(duì)國(guó)外做了大樣本的臨床研究，但是如果中國(guó)的樣本量不夠的話，我覺(jué)得完全有必要由我們中國(guó)的企業(yè)和中國(guó)的專家來(lái)牽頭做針對(duì)中國(guó)患者的大型的III期驗(yàn)證性的臨床試驗(yàn)，以了解治療中國(guó)患者的療效和安全性。 由廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院何建行院長(zhǎng)牽頭開(kāi)展的伏美替尼用于接受根治性切除伴或不伴輔助化療后的EGFR突變陽(yáng)性II-IIIA期NSCLC患者輔助治療的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照、多中心III期注冊(cè)臨床研究（FORWARD）已于今年啟動(dòng)，旨在比較伏美替尼與安慰劑輔助治療3年的療效和安全性。我們希望FORWARD研究能填補(bǔ)這片空白。 9月25日，在即將開(kāi)幕的第24屆CSCO大會(huì)期間，韓寶惠教授將與浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院肺部疾病診療中心主任胡堅(jiān)教授，以及華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院腫瘤內(nèi)科董曉榮教授共同呈現(xiàn)包括伏美替尼在內(nèi)的三代EGFR-TKI用于晚期以及早中期NSCLC的最新臨床研究進(jìn)展。 參考文獻(xiàn)1.Baohui Han et al., Preclinical and Preliminary Clinical Investigations of Furmonertinib in NSCLC with EGFR exon 20 insertions (20ins); 2021 ESMO, Abstract 1325 2.Y. Shi et al., CNS Efficacy of AST2818 in Patients with T790M-Positive Advanced NSCLC: Data from a Phase I-II Dose-Expansion Study, 2020 WCLC, Abstract 32862021年09月26日3925
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張齊武主任醫(yī)師 南方醫(yī)科大學(xué)深圳醫(yī)院 呼吸科 作者：好醫(yī)友 來(lái)源：好醫(yī)友 日期：21-09-16 1.晚期NSCLC一線免疫單藥治療 Ib期KEYNOTE-001研究旨在評(píng)估帕博利珠單抗治療晚期腫瘤的有效性和安全性，其中包括了NSCLC患者。 該研究初步確定了帕博利珠單抗的使用方法、劑量，探索了PD-L1表達(dá)的療效預(yù)測(cè)價(jià)值。 2019年美國(guó)臨床腫瘤學(xué)年會(huì)(ASCO)更新的KEYNOTE-001研究NSCLC隊(duì)列隨訪5年的OS結(jié)果顯示，初治患者的mOS和5年生存率分別為22.3個(gè)月和23.2%，而經(jīng)治患者的mOS和5年生存率分別為10.5個(gè)月和15.5%，從而證實(shí)了帕博利珠單抗用于初治或經(jīng)治晚期NSCLC，可以帶來(lái)長(zhǎng)期獲益。 III期KEYNOTE-024研究將帕博利珠單抗作為一線治療PD-L1 TPS≥50%且無(wú)表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)和間變性淋巴瘤激酶(ALK)基因突變的晚期NSCLC(包括腺癌和鱗癌)患者。結(jié)果顯示，帕博利珠單抗對(duì)比含鉑化療顯著延長(zhǎng)mPFS(10.3月 vs 6.0月，HR=0.50)并顯著改善客觀有效率(ORR)(44.8% vs 27.8%)，且免疫治療組具有更低的不良反應(yīng)發(fā)生率。盡管化療組患者超過(guò)50%以上交叉接受帕博利珠單抗治療，帕博利珠單抗組的mOS仍顯著延長(zhǎng)(30.0月 vs 14.2月，HR=0.63)。 基于該結(jié)果，2016年10月美國(guó)FDA 批準(zhǔn)帕博利珠單抗用于PD-L1高表達(dá)(TPS≥50%)、EGFR/ALK陰性的轉(zhuǎn)移性 NSCLC的一線治療。 2020年歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)(ESMO)年會(huì)公布的KEYNOTE-024研究5年隨訪OS結(jié)果顯示，帕博利珠單抗單藥組5年OS率是化療組的近2倍(31.9% vs 16.3%)，mOS分別為26.3個(gè)月和13.4個(gè)月(HR=0.62)，這是第一個(gè)報(bào)道晚期NSCLC一線免疫治療5年療效的III期研究，也預(yù)示著免疫治療將改善晚期NSCLC 患者整體生存狀態(tài)。 而III期KEYNOTE-042 研究納入中國(guó)人群并進(jìn)一步將入組標(biāo)準(zhǔn)擴(kuò)大至PD-L1 TPS≥1%，結(jié)果顯示，對(duì)于PD-L1 TPS≥50%、≥20%和≥1%的患者，帕博利珠單抗組的mOS均顯著優(yōu)于單獨(dú)化療組，從而進(jìn)一步證實(shí)了帕博利珠單抗的一線治療地位，且為PD-L1相對(duì)低表達(dá)的患者提供了一個(gè)合理的治療選擇。 基于該結(jié)果，2019年NMPA 批準(zhǔn)帕博利珠單抗單藥適用于一線治療PD-L1 TPS≥1%、EGFR/ALK 陰性晚期NSCLC患者。 2018年JCO雜志上公布了納武單抗在經(jīng)治晚期NSCLC隊(duì)列的5年OS率達(dá)到了16%。 而在免疫單藥一線治療方面，CheckMate026研究顯示納武單抗對(duì)比標(biāo)準(zhǔn)化療在PD-L1陽(yáng)性(TPS≥5%)的患者中未能延長(zhǎng)mPFS( 4.2月 vs 5.9月，HR=1.15)和mOS(14.4月 vs 13.2月，HR=1.02)。但是，探索性分析發(fā)現(xiàn)高腫瘤突變負(fù)荷(TMB)亞組中納武單抗的ORR較化療明顯提高(47% vs 28%)且mPFS明顯延長(zhǎng)(9.7月 vs 5.8月，HR=0.62)，從而首次在III期臨床研究中證實(shí)TMB對(duì)于免疫治療的預(yù)測(cè)價(jià)值。 II期BIRCH研究結(jié)果顯示出阿特珠單抗單藥一線治療晚期NSCLC具有良好的療效及安全性，而III期IMpower110研究通過(guò)采用不同的PD-L1檢測(cè)和評(píng)估方法(SP142檢測(cè))，證實(shí)阿特珠單抗可顯著改善PD-L1高表達(dá)(TC3/IC3)且EGFR/ALK陰性的晚期NSCLC初治患者的mOS(20.2月 vs 13.1月，HR=0.59)。 基于該研究，2020年5月美國(guó)FDA批準(zhǔn)阿特珠單抗單藥用于一線治療經(jīng)FDA批準(zhǔn)的檢測(cè)確定其腫瘤PD-L1高表達(dá)且無(wú)EGFR或ALK基因突變的轉(zhuǎn)移性NSCLC患者，其中PD-L1高表達(dá)定義為腫瘤細(xì)胞PD-L1表達(dá)≥50%(TC≥50%)或腫瘤浸潤(rùn)免疫細(xì)胞PD-L1表達(dá)≥10%(IC≥10%)。 2.晚期NSCLC一線免疫聯(lián)合化療 II期KEYNOTE-021G研究評(píng)估了帕博利珠單抗聯(lián)合培美曲塞/卡鉑對(duì)比單純培美曲塞/卡鉑在晚期非鱗狀NSCLC患者中的療效，并取得了陽(yáng)性結(jié)果。 III期KEYNOTE-189研究顯示帕博利珠單抗聯(lián)合培美曲塞和鉑類對(duì)比單純化療治療晚期EGFR/ALK野生型非鱗狀NSCLC患者，聯(lián)合治療組的ORR(47.6% vs 18.9%)、mPFS(8.8月 vs 4.9月，HR=0.52)和12個(gè)月的生存率(69.2% vs 49.4%)均有顯著提高，且不論P(yáng)D-L1表達(dá)如何均能獲益。 基于上述結(jié)果，2017年5月美國(guó)FDA批準(zhǔn)了帕博利珠單抗聯(lián)合培美曲塞/卡鉑用于無(wú)EGFR/ALK突變的非鱗狀晚期NSCLC的一線治療，而2019年NMPA也批準(zhǔn)了其一線治療適應(yīng)癥。 2019年美國(guó)ASCO更新的延長(zhǎng)隨訪OS結(jié)果顯示，中位隨訪時(shí)間18.7個(gè)月，帕博利珠單抗聯(lián)合化療組仍觀察到持續(xù)的OS(22.0月 vs 10.7月，HR=0.56)和PFS獲益(9.0月 vs 4.9月，HR=0.48)。 此外，2019年世界肺癌大會(huì)(WCLC)上公布的III期CAMEL(SHR-1210-303)臨床研究，是采用我國(guó)自主研發(fā)的PD-1單抗卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療(培美曲塞+卡鉑)對(duì)比化療一線治療晚期/轉(zhuǎn)移性NSCLC。結(jié)果顯示，與單純化療相比，卡瑞利珠單抗+化療組能顯著延長(zhǎng)mPFS(11.3月 vs 8.3月，HR=0.61)，并顯著提高ORR(60.0% vs 39.1%)。 基于該研究，2020年6 月NMPA批準(zhǔn)卡瑞利珠單抗聯(lián)合培美曲塞和卡鉑作為EGFR/ALK突變陰性晚期非鱗狀NSCLC一線治療方案。 2020歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)(ESMO )公布的RATIONALE 304研究和RATIONALE 307研究是替雷利珠單抗聯(lián)合化療一線治療晚期非鱗狀和鱗狀NSCLC的關(guān)鍵III期臨床研究，二者均證實(shí)替雷利珠單抗聯(lián)合化療方案為晚期NSCLC帶來(lái)了顯著臨床獲益。 而在肺鱗癌方面，KEYNOTE-407研究采用帕博利珠單抗聯(lián)合卡鉑+紫杉醇/白蛋白結(jié)合型紫杉醇對(duì)比化療一線治療晚期肺鱗癌NSCLC 患者的療效。結(jié)果顯示，帕博利珠單抗聯(lián)合化療顯著延長(zhǎng)mPFS(6.4月 vs 4.8月，HR=0.56)和mOS(15.9 vs 11.3月，HR=0.64)，且亞組分析提示不同PD-L1表達(dá)亞組均能從聯(lián)合化療治療中獲益。 基于該研究結(jié)果，2018年10月美國(guó)FDA和2019年11月NMPA先后批準(zhǔn)了帕博利珠單抗聯(lián)合卡鉑與紫杉醇或白蛋白紫杉醇一線治療晚期鱗狀NSCLC，2020年我國(guó)CSCO指南也將帕博利珠單抗聯(lián)合紫杉醇/白蛋白紫杉醇和鉑類作為I級(jí)推薦(1A類證據(jù))用于無(wú)驅(qū)動(dòng)基因、鱗癌NSCLC的一線治療。 此外，IMpower130研究顯示，阿特珠單抗聯(lián)合化療(卡鉑+白蛋白結(jié)合型紫杉醇)一線治療EGFR/ALK野生型的晚期非鱗狀NSCLC患者，相比于單純化療可顯著延長(zhǎng)患者的mPFS(7.0月 vs 5.5月，HR=0.64)。 因此，美國(guó)FDA也批準(zhǔn)白蛋白紫杉醇+卡鉑聯(lián)合阿特珠單抗用于EGFR/ALK野生型的晚期非鱗狀NSCLC的一線治療。但國(guó)內(nèi)尚未批準(zhǔn)該適應(yīng)癥。 而另一國(guó)產(chǎn)PD-1抑制劑信迪利單抗聯(lián)合化療用于一線治療非鱗狀NSCLC的III期臨床研究(ORIENT-11 ，NCT03607539)期中分析也達(dá)到預(yù)設(shè)的主要研究終點(diǎn)，PFS顯著延長(zhǎng)，期待未來(lái)具體研究數(shù)據(jù)的公布。 3.晚期NSCLC一線免疫聯(lián)合化療+抗血管生成治療 IMpower150研究探索了在抗血管生成靶向治療結(jié)合傳統(tǒng)化療的基礎(chǔ)上聯(lián)合免疫治療，是否能進(jìn)一步提高療效。 該研究納入1202例患者(含EGFR或ALK突變患者)，隨機(jī)分至阿特珠單抗+卡鉑+紫杉醇組(402例，arm A )，阿特珠單抗+貝伐珠單抗+卡鉑+紫杉醇(400例，arm B )及貝伐珠單抗+卡鉑+紫杉醇(400例，arm C)。與arm C相比，arm B 中阿特珠單抗的加入顯著延長(zhǎng)mPFS(8.3月 vs 6.8月，HR=0.62，P2021年09月19日868
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韓寶惠主任醫(yī)師 上海市胸科醫(yī)院 呼吸內(nèi)科 2020年12月28日，在最新一輪的國(guó)家醫(yī)保談判中，由正大天晴藥業(yè)集團(tuán)自主研發(fā)的口服小分子多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑（TKI）安羅替尼于一眾競(jìng)爭(zhēng)者中成功突圍，不僅非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）適應(yīng)證成功續(xù)約，其治療小細(xì)胞肺癌（SCLC，適應(yīng)證： 既往至少接受過(guò)2種化療方案治療后進(jìn)展或復(fù)發(fā)的小細(xì)胞肺癌患者）和軟組織肉瘤（STS，適應(yīng)證： 腺泡狀軟組織肉瘤、透明細(xì)胞肉瘤以及既往至少接受過(guò)含蒽環(huán)類化療方案治療后進(jìn)展或復(fù)發(fā)的其他晚期軟組織肉瘤患者）的相應(yīng)適應(yīng)證也被正式納入國(guó)家醫(yī)保目錄。將進(jìn)一步擴(kuò)展靶向治療受益人群，并服務(wù)更多腫瘤患者。 為此，本刊特邀上海交通大學(xué)附屬胸科醫(yī)院韓寶惠教授，探討安羅替尼進(jìn)入醫(yī)保的實(shí)際意義，回顧安羅替尼重大研究數(shù)據(jù)并展望未來(lái)發(fā)展，邀您共賞。 安羅替尼入醫(yī)保目錄將惠及更多腫瘤患者，多瘤種探索前景值得期待。 Q、您認(rèn)為本次安羅替尼治療NSCLC、SCLC、STS的三大適應(yīng)證進(jìn)入醫(yī)保，對(duì)患者/臨床醫(yī)生/相關(guān)領(lǐng)域來(lái)說(shuō)有怎樣的意義？韓寶惠教授：首先祝賀安羅替尼治療NSCLC、SCLC和STS的相關(guān)適應(yīng)證成功進(jìn)入新一輪醫(yī)保目錄，這對(duì)廣大罹患以上疾病的腫瘤患者來(lái)說(shuō)無(wú)疑是一個(gè)福音。 作為一種新型小分子多靶點(diǎn)雙通路酪氨酸激酶抑制劑，安羅替尼可通過(guò)抑制腫瘤新生血管生成發(fā)揮抗腫瘤作用。自2018年5月8日，安羅替尼獲國(guó)家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)用于NSCLC的三線治療以來(lái)，其在兩年多的時(shí)間內(nèi)已造福了數(shù)萬(wàn)肺癌患者，并贏得了臨床醫(yī)生與患者的一致認(rèn)可。目前安羅替尼在NSCLC、SCLC三線治療與STS領(lǐng)域中均獲得了優(yōu)秀的療效和安全性數(shù)據(jù)，為臨床應(yīng)用帶來(lái)了高級(jí)別循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。近日，醫(yī)保報(bào)銷目錄納入安羅替尼三大適應(yīng)證，更是對(duì)其臨床應(yīng)用價(jià)值的高度肯定。 希望未來(lái)，安羅替尼能夠通過(guò)治療總結(jié)，在NSCLS、SCLC與STS以外的瘤種中進(jìn)一步擴(kuò)寬適應(yīng)證，從而服務(wù)更多腫瘤患者。 回顧安羅替尼ALTER0303重要數(shù)據(jù)，縱觀肺癌領(lǐng)域多方案前線布局。 Q、作為ALTER0303研究的牽頭者，能否請(qǐng)您評(píng)價(jià)一下此項(xiàng)研究的價(jià)值？亞組分析結(jié)果是怎樣的？韓寶惠教授：自1972年 Judah Folkman 教授首次提出可通過(guò)阻斷腫瘤血管生成，從而在一定程度上餓死腫瘤細(xì)胞的治療構(gòu)想，到抗腫瘤血管生成治療最終由理論走向現(xiàn)實(shí)，該策略在腫瘤領(lǐng)域內(nèi)始終保持著一種巨大的生命力。 隨著時(shí)代的發(fā)展，抗血管生成靶向藥物也經(jīng)歷了更新迭代，由過(guò)去針對(duì)VEGFR的大分子單抗發(fā)展到如今靶向PDGFR、FGFR及c-Kit等的小分子多靶點(diǎn)治療藥物，酪氨酸激酶抑制劑已成為除大分子單抗外更為有效的靶向抗腫瘤治療策略。既往研究表明，大分子單抗單藥在晚期NSCLC患者中往往無(wú)效，但安羅替尼卻能在該部分人群的三線治療中獲得5.4個(gè)月的PFS，與對(duì)照組相比延長(zhǎng)了近4個(gè)月，OS達(dá)到9.6個(gè)月，創(chuàng)造了國(guó)際上晚期肺癌三線治療的最高記錄！且ORR與DCR均顯著提高，其克服了過(guò)去靶向治療單藥應(yīng)用無(wú)效的弱點(diǎn)，是小分子多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑在NSCLC治療中獲得的巨大突破。因此我們?cè)贏LTER0303研究中進(jìn)行了多項(xiàng)亞組分析，以挖掘出安羅替尼更多的治療潛力與應(yīng)用空間。 對(duì)ALTER0303研究中的腦轉(zhuǎn)移患者進(jìn)行分析，結(jié)果發(fā)表于The Oncologist雜志。數(shù)據(jù)顯示，在97例腦轉(zhuǎn)移患者中，安羅替尼組和安慰劑組的PFS分別為4.17個(gè)月和1.30個(gè)月，OS分別為8.57個(gè)月和4.55個(gè)月，這一獲益程度與無(wú)腦轉(zhuǎn)移的患者相似；多因素分析顯示，接受安羅替尼治療與更長(zhǎng)的顱內(nèi)無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間有關(guān)。提示安羅替尼對(duì)腦轉(zhuǎn)移的晚期NSCLC患者有潛在的治療效果。 對(duì)ALTER0303研究中不同組織類型亞組進(jìn)行分析。結(jié)果顯示，無(wú)論是腺癌患者還是鱗癌患者，安羅替尼均能顯著延長(zhǎng)PFS。提示無(wú)論患者的組織學(xué)類型如何，安羅替尼均是合適的治療選擇。 對(duì)ALTER0303研究中EGFR突變狀態(tài)亞組進(jìn)行分析。結(jié)果提示，與EGFR突變陰性患者相比，安羅替尼對(duì)耐藥的EGFR突變患者（對(duì)第1代TKI耐藥者）的OS明顯改善。對(duì)于T790M突變或奧希替尼耐藥的患者，安羅替尼組的PFS比安慰劑組有更好的獲益趨勢(shì)。 除此以外，多項(xiàng)亞組分析也顯示了安羅替尼在前線治療耐藥或肝轉(zhuǎn)移等NSCLC人群中良好的治療效果。這也督促著研究者，應(yīng)深入探討安羅替尼的聯(lián)合治療策略及精準(zhǔn)診療方案。 Q、能否請(qǐng)您分享一下目前正在z開(kāi)展的安羅替尼治療NSCLC的相關(guān)臨床研究進(jìn)展么？韓寶惠教授：首先，我們必須強(qiáng)調(diào)規(guī)范用藥與規(guī)范診療的重要性，但同時(shí)也應(yīng)鼓勵(lì)與肯定對(duì)聯(lián)合用藥方案、一線治療策略等的積極探索。事實(shí)上，國(guó)內(nèi)目前已開(kāi)展了多項(xiàng)與安羅替尼相關(guān)的臨床研究，且多數(shù)具有較高深入探索價(jià)值和未來(lái)發(fā)展前景。 安羅替尼聯(lián)合化療對(duì)比安慰劑聯(lián)合化療一線治療晚期非鱗癌NSCLC的有效性和安全性的隨機(jī)、雙盲、多中心III期臨床研究。該研究共有61家中心加入，截至今年10月底，研究已完成入組，目前正在進(jìn)行數(shù)據(jù)梳理與最終的統(tǒng)計(jì)隨訪工作。 安羅替尼聯(lián)合厄洛替尼一線治療NSCLC的探索性研究（IIT研究）。該研究初步結(jié)果令人滿意，數(shù)據(jù)顯示，安羅替尼聯(lián)合厄洛替尼單臂入組的60例患者中，聯(lián)合靶向治療的ORR為90%，雖PFS結(jié)果尚未成熟，但預(yù)估的PFS率將超過(guò)20個(gè)月，顯示出了該聯(lián)合方案令人鼓舞的治療前景。 安羅替尼聯(lián)合信迪利單抗一線治療驅(qū)動(dòng)基因（EGFR/ALK/ROS1）陰性晚期NSCLC的臨床研究。該研究初步成果首度公布于2019年世界肺癌大會(huì)（WCLC）口頭報(bào)告專場(chǎng)，同時(shí)最終隨訪結(jié)果也將在第21屆WCLC上公布。數(shù)據(jù)顯示，該研究的ORR高達(dá)71.4%，12個(gè)月PFS率為72%，保守估計(jì)其PFS將超過(guò)12個(gè)月。這是到目前為止，在非化療手段治療驅(qū)動(dòng)基因陰性NSCLC患者中得到ORR和PFS率最高的組合方案。因此該研究在公布數(shù)據(jù)的同時(shí)也獲得了同步在線發(fā)表的殊榮。雖然入組樣本量不大，卻取得了非常好的結(jié)果，非常不易。 安羅替尼聯(lián)合信迪利單抗對(duì)比化療一線治療驅(qū)動(dòng)基因（EGFR/ALK/ROS1）陰性晚期NSCLC的全國(guó)多中心Ⅲ期臨床研究。該研究目前已入組了數(shù)十例患者，預(yù)計(jì)明年將獲得初步數(shù)據(jù)。我們也期望，去化療方案能夠?yàn)椴贿m宜或不愿行化療的驅(qū)動(dòng)基因陰性的晚期NSCLC患者提供一個(gè)可與化療相媲美，甚至超越化療的聯(lián)合治療方案，這對(duì)于臨床醫(yī)生和患者來(lái)說(shuō)意義重大。 安羅替尼聯(lián)合第三代奧西替尼治療NSCLC的臨床研究（IIT研究）。該研究設(shè)計(jì)對(duì)NSCLC患者具有較好的普適性，而其能否為發(fā)病情況更為復(fù)雜的，如腦轉(zhuǎn)移、腫瘤負(fù)荷較大或多發(fā)肝轉(zhuǎn)移的患者帶來(lái)實(shí)際獲益，請(qǐng)期待我們的后續(xù)研究進(jìn)展。 聯(lián)合策略一線推進(jìn)，優(yōu)選靶向藥物安羅替尼未來(lái)可期。 Q、 您對(duì)未來(lái)安羅替尼在NSCLC/SCLC/STS中的上市后適應(yīng)證擴(kuò)展有怎樣的期待？韓寶惠教授：2018年5月8日，安羅替尼首個(gè)適應(yīng)證即NSCLC的三線治療獲批，SCLC與STS領(lǐng)域的相關(guān)適應(yīng)證批準(zhǔn)也緊隨其后。中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)腫瘤醫(yī)師分會(huì)、中華醫(yī)學(xué)會(huì)、中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)等對(duì)此高度肯定，在2019年到2020年間相繼更新指南推薦，使得安羅替尼成為國(guó)內(nèi)指南中為數(shù)不多的NSCLC三線治療推薦，同時(shí)也是國(guó)際上少有的三線標(biāo)準(zhǔn)治療方案。因此目前，安羅替尼在NSCLC后線治療中的地位毋庸置疑。但在真實(shí)世界中，后線治療的患者相對(duì)有限，因此在該瘤種中探索前線治療策略勢(shì)在必行。 近年來(lái)，肺癌領(lǐng)域治療方案層出不窮，免疫治療的加入在帶來(lái)挑戰(zhàn)的同時(shí)也帶來(lái)了新的機(jī)遇。作為一種優(yōu)秀的肺癌三線治療藥物，安羅替尼未來(lái)如何與化療、靶向和免疫治療等多種策略聯(lián)合，以發(fā)揮擁有巨大潛力的協(xié)同抗腫瘤機(jī)制，將有望為肺癌領(lǐng)域帶來(lái)新格局。結(jié)合當(dāng)下研究進(jìn)展來(lái)看，安羅替尼聯(lián)合方案治療SCLC已展現(xiàn)了可喜的發(fā)展趨勢(shì)，以安羅替尼聯(lián)合依托泊苷+順鉑的小樣本量研究為例，方案初步療效甚至超越化療聯(lián)合免疫檢查點(diǎn)抑制劑的治療數(shù)據(jù)。而在NSCLC領(lǐng)域，聯(lián)合治療一線探索仍是重點(diǎn)方向，期待現(xiàn)在正在進(jìn)行的研究成果能將安羅替尼推向前線標(biāo)準(zhǔn)治療。另外，軟組織肉瘤實(shí)為難治型，因此在獲批適應(yīng)證的基礎(chǔ)上，如何將安羅替尼與多種治療手段結(jié)合，以進(jìn)一步提高單藥療效、減少毒副作用，這是研究者需要在未來(lái)解答的問(wèn)題。 我們期待相關(guān)領(lǐng)域研究數(shù)據(jù)能夠進(jìn)一步鞏固并豐富安羅替尼作為抗血管靶向藥物排頭兵領(lǐng)頭羊的治療證據(jù)，為腫瘤患者帶來(lái)更多利好消息2021年09月18日1561
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莊偉濤醫(yī)師 廣東省人民醫(yī)院 胸外科 2021年，發(fā)表在著名的《胸部腫瘤雜志（Journal of Thoracic Oncology）》的全球大數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)表明，參與數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)的43個(gè)國(guó)家中，有 26 個(gè)國(guó)家的女性肺癌發(fā)病率在1978 年至2012年間呈顯著上升趨勢(shì)，而19個(gè)國(guó)家的男性肺癌發(fā)病率呈下降趨勢(shì)[1]。中國(guó)占全球新診斷肺癌病例的 36% 和肺癌相關(guān)死亡人數(shù)的 40%，加強(qiáng)肺癌的防治和研究工作刻不容緩。 吸煙是肺癌公認(rèn)的最重要的危險(xiǎn)因素之一。但是，在中國(guó)，至少有一半以上的女性一生中從未吸煙，81.65%的女性肺癌病例可歸因于吸煙以外的危險(xiǎn)因素[2]。根據(jù)中國(guó)第三次全國(guó)死亡登記和癌癥登記數(shù)據(jù)，11.10%的女性肺癌病例和死亡是由被動(dòng)吸煙（二手煙）所導(dǎo)致，7.04%歸因于職業(yè)致癌物暴露，12.60%歸因于水果攝入不足，58.89%歸因于其他致癌因素，其中家族史是一個(gè)非常重要的作用因素。有多個(gè)研究已報(bào)道了肺癌的家族聚集現(xiàn)象，但對(duì)于不吸煙女性，肺癌家族史到底會(huì)不會(huì)導(dǎo)致她們的肺癌發(fā)病率升高，是研究者們一直想探究的問(wèn)題。 2021年7月，赫捷院士發(fā)表在《國(guó)家癌癥中心雜志（Journal of the National Cancer Center）》的多中心前瞻性隊(duì)列研究[3]，用54萬(wàn)人的大數(shù)據(jù)回答了這個(gè)問(wèn)題。該研究的主要目的是： 1）調(diào)查不吸煙女性的癌癥家族史與肺癌風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)聯(lián)，同時(shí)綜合個(gè)體特征和生活方式進(jìn)行分析； 2）驗(yàn)證肺癌家族史是否與個(gè)體肺癌的早發(fā)有關(guān)。 納入該研究的人群為40-74歲的不吸煙女性（共547 218名），中位隨訪3.9年后，有1620名女性確診肺癌，占總?cè)藬?shù)的0.3%。數(shù)據(jù)分析顯示，有一級(jí)親屬（包括父母、子女和兄弟姐妹）肺癌家族史者，罹患肺癌的風(fēng)險(xiǎn)是無(wú)家族史女性的1.5倍（HR：1.50，95%CI：1.29-1.75，P2021年08月01日984
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張新勇主任醫(yī)師 北京胸科醫(yī)院 腫瘤內(nèi)科 在2021年中國(guó)臨床腫瘤學(xué)年度進(jìn)展研討會(huì)（BOC）暨Best of ASCO? 2021 China會(huì)議上，來(lái)自華中科技大學(xué)附屬同濟(jì)醫(yī)院的褚倩教授匯報(bào)了2020年中國(guó)肺癌年度十大重磅研究進(jìn)展，其中主要進(jìn)展3項(xiàng)，值得關(guān)注進(jìn)展7項(xiàng)。這些臨床研究根無(wú)論是論文影響力，還是被納入指南，改變臨床實(shí)踐方面都看點(diǎn)十足。中國(guó)肺癌研究進(jìn)入百花齊放春滿園的時(shí)代，不僅體現(xiàn)在新藥物，新策略，同時(shí)中國(guó)原創(chuàng)研究開(kāi)始改寫(xiě)新指南！ 三大主要進(jìn)展突破肺癌新高度，改寫(xiě)臨床實(shí)踐！ 1. ADAURA研究：早中期NSCLC的重大突破，改變國(guó)際肺癌臨床指南！ 廣東省人民醫(yī)院吳一龍教授團(tuán)隊(duì)牽頭開(kāi)展的 ADAURA 研究于2020年9月份在《新英格蘭》（IF：74.699）雜志發(fā)表后，受到了廣泛關(guān)注。ADAURA研究延長(zhǎng)了IB/II/IIIA期手術(shù)后輔助治療EGFR陽(yáng)性的NSCLC患者的DFS。奧希替尼是第一個(gè)在IB/II/IIIA期手術(shù)后輔助治療EGFR陽(yáng)性的NSCLC的國(guó)際多中心臨床研究中達(dá)到顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異和臨床DFS顯著獲益的靶向藥物。 基于這樣顯著的成績(jī)，美國(guó)NCCN 非小細(xì)胞肺癌指南2021年第2版開(kāi)始便將奧希替尼正式納入，推薦作為ⅠB～ⅢA期接受完全性手術(shù)切除EGFR突變陽(yáng)性NSCLC患者的輔助治療，這是一項(xiàng)寫(xiě)入指南，改變臨床實(shí)踐的里程碑式研究。同時(shí)奧希替尼也已經(jīng)被FDA和NMPA批準(zhǔn)用于EGFR突變NSCLC手術(shù)后輔助治療。該研究意義在于首次驗(yàn)證了EGFR-TKI用于術(shù)后輔助治療能夠顯著改善IB-IIIA期NSCLC患者的DFS，隨著ADAURA研究的成功，全球?qū)㈤_(kāi)啟EGFR-TKI輔助治療的全新時(shí)代，改變治療格局。 2. 吡咯替尼填補(bǔ)HER-2突變的NSCLC患者的治療空白 同濟(jì)大學(xué)附屬上海市肺科醫(yī)院周彩存教授牽頭開(kāi)展的吡咯替尼二線及以上治療 HER2 突變晚期 NSCLC 的單臂Ⅱ期研究結(jié)果發(fā)表在國(guó)際頂級(jí)學(xué)術(shù)期刊《JCO》（《臨床腫瘤學(xué)雜志》）（IF: 32.956）上，這也是民族原研藥物吡咯替尼第三次登上《JCO》雜志。該研究共納入60例至少接受過(guò)一線鉑類化療失敗的IIIB期或IV期HER2突變晚期NSCLC患者。吡咯替尼整體ORR為30%，中位PFS為6.9個(gè)月，中位OS為14.4個(gè)月，值得注意的是，吡咯替尼6.9個(gè)月的mPFS是目前國(guó)內(nèi)已上市抗HER2藥物中，治療HER2突變晚期非小細(xì)胞肺癌的最佳數(shù)據(jù)。吡咯替尼的研究一句話總結(jié)：原創(chuàng)新藥，罕見(jiàn)類型，未來(lái)可期！ 3. 全球首個(gè)CRISPR–Cas9治療肺癌的臨床研究 CRISPR–Cas9基因編輯技術(shù)已經(jīng)成為生物醫(yī)學(xué)和當(dāng)今科學(xué)領(lǐng)域最熱門(mén)話題，在實(shí)體瘤患者中采用基因編輯技術(shù)針對(duì) T細(xì)胞編輯，然后在回輸?shù)襟w內(nèi)，這是很多做細(xì)胞治療的學(xué)者孜孜不倦潛心研究的方向。四川大學(xué)華西醫(yī)院盧鈾教授團(tuán)隊(duì)實(shí)現(xiàn)了世界上第一項(xiàng)使用CRISPR-Cas9 對(duì)T細(xì)胞的PD-1基因加以改裝，然后再回輸治療進(jìn)展期 NSCLC 的I期人體試驗(yàn)，該研究發(fā)表在《自然·醫(yī)學(xué)》（IF: 36.13）上。 共納入22例多線治療失敗的晚期 NSCLC 患者，使用電穿孔技術(shù)將 Cas9 轉(zhuǎn)染入 T 細(xì)胞中制備 PD-1 編輯 T 細(xì)胞。結(jié)果顯示，17 例患者獲得了足夠的編輯 T 細(xì)胞，其中 12 例接受治療。所有 TRAE 均為 1～2 級(jí)，中位靶外突變頻率為 0.05%，因此 CRISPR-Cas9 編輯 T 細(xì)胞安全性良好。輸注后患者外周血中可檢測(cè)到編輯 T 細(xì)胞。所有患者的中位 PFS 為 7.7 周，中位 OS 為 42.6 周。該研究具有重要意義在于開(kāi)創(chuàng)性探索全球首個(gè)使用CRISPR/Cas9技術(shù)治療肺癌的臨床研究，為全球的學(xué)者開(kāi)發(fā)基于Crispr基因編輯T細(xì)胞療法開(kāi)創(chuàng)了里程碑式的起點(diǎn)。 七項(xiàng)值得關(guān)注的肺癌研究，再現(xiàn)中國(guó)原創(chuàng)，不輸國(guó)際！ 1. ORIENT-11研究：信迪利單抗聯(lián)合化療一線治療，為非鱗NSCLC提供新選擇！ 中山大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院張力教授牽頭開(kāi)展的ORIENT-11研究，是一項(xiàng)評(píng)估信迪利單抗或安慰劑聯(lián)合培美曲塞和鉑類用于晚期或復(fù)發(fā)性非鱗NSCLC一線治療有效性和安全性的隨機(jī)、雙盲、3期對(duì)照臨床研究。也是首個(gè)國(guó)內(nèi)免疫聯(lián)合化療用于晚期非鱗狀非小細(xì)胞肺癌的雙盲隨機(jī)對(duì)照Ⅲ期研究。除了榮登2020WCLC大會(huì)，同時(shí)也被JTO（IF: 13.357）雜志在線發(fā)表。 該研究共納入397例先前未接受過(guò)治療的患者，以2：1隨機(jī)分配，患者中位PFS達(dá)到了8.9個(gè)月，相較安慰劑組PFS（5.0個(gè)月）延長(zhǎng)了將近4個(gè)月，腫瘤進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)大約下降了52%（HR 0.482）?；诖耍?021年2月3日，信迪利單抗正式獲得NMPA批準(zhǔn)，聯(lián)合培美曲塞和鉑類化療用于非鱗狀NSCLC的一線治療。該研究方案為一線治療驅(qū)動(dòng)基因陰性晚期非鱗狀NSCLC治療提供了全新選擇，使得更多患者獲益。 2.Camel研究：全國(guó)首個(gè)獲批臨床的非鱗NSCLC免疫治療研究，超越所有同類型研究！ 同濟(jì)大學(xué)附屬上海市肺科醫(yī)院周彩存教授牽頭開(kāi)展的CameL研究是一項(xiàng)評(píng)估卡瑞利珠單抗聯(lián)合卡鉑和培美曲塞對(duì)比化療一線治療驅(qū)動(dòng)基因陰性晚期非鱗非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)的隨機(jī)、開(kāi)放、多中心、III期臨床試驗(yàn)。共納入412例EGFR/ALK陰性未經(jīng)治療的非鱗NSCLC患者，卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療組ORR達(dá)60.5%，顯著高于對(duì)照組的38.6%（P＜0.0001）,中位PFS達(dá)11.3個(gè)月，較對(duì)照組的8.3個(gè)月同樣顯著延長(zhǎng)（P=0.0001），中位OS達(dá)27.9個(gè)月，比對(duì)照組的20.5個(gè)月，顯著延長(zhǎng)了7.4個(gè)月（P=0.0117）。該研究在《柳葉刀·呼吸醫(yī)學(xué)》（IF：25.094）期刊在線發(fā)表。2020年6月19日，NMPA批準(zhǔn)卡瑞利珠單抗聯(lián)合培美曲塞和卡鉑一線治療晚期或轉(zhuǎn)移性非鱗癌非小細(xì)胞肺癌患者，至此Camel研究是全國(guó)首個(gè)獲批臨床的非鱗NSCLC免疫治療研究，超越所有同類型研究！ 3.恩莎替尼：國(guó)產(chǎn)ALK-TKI療效不遜進(jìn)口TKI，開(kāi)啟ALK二線治療新格局！ 廣州中山大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院張力教授牽頭發(fā)起的一項(xiàng)Ⅱ期單臂多中心EXALT研究于2019年10月16日在線發(fā)表于《柳葉刀·呼吸醫(yī)學(xué)》（IF：25.094）。該研究共納入162例克唑替尼治療耐藥后的晚期或轉(zhuǎn)移性ALK陽(yáng)性NSCLC患者。結(jié)果顯示，總體人群IRC-ORR為52%（95%CI，43-60），疾病控制率（DCR）為93%（95%CI，88-97）。研究者評(píng)估的中位PFS為9.6個(gè)月（95%CI，7.4-11.6）。顱內(nèi)療效：40例腦轉(zhuǎn)移基線可測(cè)量的患者中，顱內(nèi)客觀緩解率（iORR）為70%（28/40），顱內(nèi)疾病控制率（iDCR）為98%（39/40）， 依據(jù)如此亮眼的研究結(jié)果，我國(guó)首個(gè)擁有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的一款新型口服第二代ALK-TKI恩沙替尼于2020年11月23日獲NMPA批準(zhǔn)用于此前接受過(guò)克唑替尼治療后進(jìn)展的或者對(duì)克唑替尼不耐受的ALK陽(yáng)性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者，開(kāi)啟了ALK二線治療全新格局。 4.免疫新三聯(lián)模式：原位大分割放療+遠(yuǎn)端低劑量放療+免疫治療 2020年5月15日，四川大學(xué)華西醫(yī)院盧鈾教授團(tuán)隊(duì)在放射腫瘤治療領(lǐng)域頂級(jí)期刊紅皮雜志International Journal of Radiation Oncology, Biology（IF: 5.859）上，發(fā)表了低劑量放射治療及大分割放療聯(lián)合免疫治療的協(xié)同作用機(jī)制的研究。在本研究中，盧鈾教授團(tuán)隊(duì)首次提出了免疫三聯(lián)新模式：原位腫瘤大分割放療+遠(yuǎn)位腫瘤低劑量放療聯(lián)合免疫檢查點(diǎn)抑制劑。 LDRT對(duì)于免疫的促進(jìn)作用既往研究報(bào)道的比較多。針對(duì)原位腫瘤進(jìn)行傳統(tǒng)的LDRT放射治療，對(duì)遠(yuǎn)處的腫瘤病灶采用低劑量放療，目的就在于，LDRT高劑量放療用于殺滅腫瘤細(xì)胞，釋放腫瘤特異性抗原，而遠(yuǎn)位低劑量放療會(huì)促進(jìn)腫瘤特異性T細(xì)胞向遠(yuǎn)位腫瘤內(nèi)轉(zhuǎn)移，這樣兩者的結(jié)合，會(huì)讓CD8+T細(xì)胞充分動(dòng)員起來(lái)，與PD-1單抗一起結(jié)合，從而在體內(nèi)發(fā)揮更強(qiáng)的抗腫瘤作用。 9例接受LDRT+HFRT+免疫治療的晚期非小細(xì)胞肺癌患者（多為2線或以上治療失敗的患者）。結(jié)果顯示3例患者最佳療效達(dá)到PR，2例患者為SD；中位PFS達(dá)到3.7個(gè)月，中位OS尚未達(dá)到。平均放療劑量?jī)H為4.9Gy（2-8Gy）。治療后，2/3的患者觀察到LDRT病灶體積縮小，且平均縮小體積為28%。此項(xiàng)研究開(kāi)拓了放射治療聯(lián)合免疫治療的新策略，提示低劑量放射治療具有潛在的重要臨床應(yīng)用價(jià)值。 5. EGFR-TKI耐藥后，Tepotinib聯(lián)合吉非替尼治療MET拷貝數(shù)擴(kuò)增的NSCLC，具有里程碑式意義！ 2020年5月29日，《柳葉刀·呼吸醫(yī)學(xué)》（IF：25.094）在線發(fā)表了由廣東省人民醫(yī)院吳一龍教授領(lǐng)銜的Tepotinib聯(lián)合吉非替尼用于經(jīng)EGFR TKI治療后出現(xiàn)獲得性耐藥并表現(xiàn)為MET過(guò)表達(dá)或MET擴(kuò)增的EGFR突變陽(yáng)性NSCLC（INSIGHT）Ib/II期研究結(jié)果。該研究目前唯一在復(fù)發(fā)性EGFR突變伴MET過(guò)表達(dá)（IHC 3+）或MET擴(kuò)增的NSCLC中評(píng)估Tepotinib+吉非替尼的療效的研究。 在總體人群中，Tepotinib聯(lián)合吉非替尼組（n=31）的中位PFS為4.9個(gè)月，化療組（n=24）為4.4個(gè)月（HR=0.67）；兩組的中位OS分別為17.3個(gè)月和18.7個(gè)月（HR=0.69，）。 MET擴(kuò)增（拷貝數(shù)≥5或MET/CEP7≥2）亞組（n=19），Tepotinib聯(lián)合吉非替尼組的中位PFS分別為16.6個(gè)月和4.2個(gè)月（HR=0.13），中位OS分別為37.3個(gè)月和13.1個(gè)月（HR=0.08）。 MET過(guò)表達(dá)組（IHC 3+）中位PFS為8.3個(gè)月vs. 4.4個(gè)月，中位OS為37.3個(gè)月 vs. 17.9個(gè)月；該研究證實(shí)對(duì)于EGFR-TKI耐藥后MET拷貝數(shù)擴(kuò)增的病人而言，Tepotinib聯(lián)合吉非替尼取得非常好的療效。 6.信迪利單抗：第一個(gè)在新輔助治療領(lǐng)域取得靚麗結(jié)果的國(guó)產(chǎn)PD-1！ 信迪利單抗作為中國(guó)本土研發(fā)的PD1單抗，第一個(gè)在新輔助治療領(lǐng)域開(kāi)展了單臂、單中心、前瞻性IB期臨床研究，納入IA-IIIB期NSCLC患者，2周期信迪利單抗新輔助治療后接受外科手術(shù)治療。結(jié)果顯示，信迪利單抗新輔助治療相關(guān)不良事件的發(fā)生率為52.5%，其中3-4級(jí)不良事件的發(fā)生率為10.0%。整體的ORR為20.0%，MPR為40.5%；該研究結(jié)果與與國(guó)外相關(guān)臨床研究療效不相上下，研究發(fā)表在JTO（J Thorac Oncol；IF：13.357）期刊上。作為國(guó)內(nèi)首個(gè)在肺癌新輔助免疫治療領(lǐng)域的研究，代表著國(guó)產(chǎn)PD-1在肺癌新輔助治療領(lǐng)域走在了國(guó)際前沿。 7.厄洛替尼聯(lián)合放療創(chuàng)造2.7倍PFS，為EGFR陽(yáng)性III期不可切的NSCLC患者提出更優(yōu)方案！ 最后一項(xiàng)值得關(guān)注的進(jìn)展來(lái)自山東省腫瘤醫(yī)院于金明院士團(tuán)隊(duì)，對(duì)于傳統(tǒng)的III期不可切除的EGFR陽(yáng)性NSCLC患者開(kāi)展了前瞻性多中心II期隨機(jī)對(duì)照研究RECEL研究，旨在對(duì)比厄洛替尼聯(lián)合同步放療與標(biāo)準(zhǔn)的同步放化療用于EGFR突變的局部晚期NSCLC的療效。厄洛替尼聯(lián)合放療組相比于對(duì)照組PFS明顯延長(zhǎng)（24.5個(gè)月 vs. 9.0個(gè)月，P2021年07月21日2028
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