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何義富主任醫(yī)師 安徽省立醫(yī)院 腫瘤科 說到臨床試驗?zāi)闶遣皇锹?lián)想到實驗室的小白鼠了？其實啊，并不是這樣，凡是涉及人的試驗，安全永遠是第一位，只有通過醫(yī)學(xué)倫理審查、人類研究保護審查、政府監(jiān)管部門嚴格審查才能啟動，并且受到相應(yīng)機構(gòu)的監(jiān)督。一般來說，一個癌癥新藥在進入臨床試驗之前差不多已經(jīng)在實驗室研究了6年，對藥效和毒副作用已經(jīng)有了相當?shù)牧私夂驮u估。臨床試驗的目的是發(fā)展新藥或新的診療預(yù)防、控制方法技術(shù)等。既然目的是推陳出新，發(fā)展出更好的藥或治療手段，比誰更好？當然比的是目前各種指南推薦的標準治療手段，例如西妥昔單抗是KRAS/BRAF基因非突變型CRC的一線用藥，但有臨床試驗想檢測評估FOLFIRI 或FOLFOX 聯(lián)用西妥昔單抗的安全性和有效性是不是更上一層樓，試驗結(jié)果驚喜：這種靶向和化療聯(lián)合的新方案能將mCRC患者的ORR提高幾乎一倍，假如你參加了這個臨床試驗，就可能獲益非常好，還省錢了。當你或你所愛的人需要治療癌癥但無法忍受副作用時，或者面臨無藥可用的困境時,或者其他原因，比如經(jīng)濟窘迫等，臨床試驗是一個值得考慮的選擇。我們將參加臨床試驗的主要益處和缺點都仔細剖析整理了，讓您心中有數(shù)。優(yōu)點：你能接受只有臨床實驗才能獲得的治療新藥可能優(yōu)于標準治療檢查更細更全面獲得更多醫(yī)生和醫(yī)療團隊的關(guān)注你參加臨床研究推動醫(yī)學(xué)的進步可能的缺點： 1. 可能副作用更大 2. 有人覺得檢查過多過長，很麻煩，甚至焦慮 3. 有復(fù)雜的入組和排除標準 4. 無法選擇最終在對照組還是在新藥組 5. 可能療效不明顯即使是I和II期臨床試驗藥物，他們的毒副作用其實在前期的實驗室研發(fā)階段都已經(jīng)詳細研究和評估，通過才上臨床試驗2020年05月30日
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張勇副主任醫(yī)師 上海中山醫(yī)院 呼吸科 NCCN，全稱National Comprehensive Cancer Networ，美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)，全世界最著名的癌癥指南制定機構(gòu)。NCCN從2012年起推出肺癌篩查指南，主要是由于2011年美國著名的LDCT篩查肺癌研究：NLST（National lung cancer screening trail）在NEJM上發(fā)表，證實LDCT篩查高危人群，可以降低20%的肺癌死亡率。之后篩查指南每年更新1-2次，最新的為2019年5月出版的2020年v1版。指南對肺癌篩查的人群為： 55-77歲的重度吸煙人群重點推薦；年齡大于50歲、吸煙大于20年/包且有額外的（除二手煙）之外的另一項肺癌危險因素也可以考慮進行LDCT篩查，其余是不推薦進行篩查的。如果沒有癥狀、不吸煙、沒有超過50歲，自己想做個CT檢查有沒有肺癌，美國醫(yī)生是不會給你開檢查單的。實在想做？商業(yè)保險不支付，僅CT檢查費用200多美金自掏腰包，還要排隊幾個月。沒錯，資本主義，就是這么現(xiàn)實。NCCN的這個篩查條件，在我國絕大多數(shù)單位體檢做CT都是不符合的。這也是我國LDCT篩查實際上已經(jīng)范圍更廣，并且篩查出更多的肺磨玻璃結(jié)節(jié)的原因。NCCN推薦的篩查為高危人群，常規(guī)人群不推薦對于純磨玻璃結(jié)節(jié)，NCCN指南的建議是這樣的：GGO/GGN≥20mm，則6個月隨訪。GGO/GGN≤19mm，則每年隨訪。隨訪中，如果磨玻璃結(jié)節(jié)穩(wěn)定，那么仍然一年或半年復(fù)查；如果發(fā)現(xiàn)增大超過1.5mm，那么等待GGO/GGN超過了20mm，考慮活檢及切除。NCCN僅推薦對20mm以上在生長的純磨玻璃結(jié)節(jié)手術(shù)簡單說，就是以下三點：1、純磨玻璃結(jié)節(jié)，20mm以內(nèi)不需要手術(shù)，觀察；2、純磨玻璃結(jié)節(jié)即使在生長，也可以等待長到20mm以上再手術(shù)，3、純磨玻璃結(jié)節(jié)≥20mm，隨訪中穩(wěn)定無生長，則也不動手術(shù)，持續(xù)觀察。那么NCCN指南是如何給出這個推薦的？需要看指南的原文。原文講到：19mm以下的純磨玻璃結(jié)節(jié)通常為原位腺癌（AIS）或者是微浸潤腺癌（MIA），建議隨訪。NCCN指南認為:小于20mm的純磨玻璃結(jié)節(jié)多為AIS和MIA，風險很小原文同樣提到：原位腺癌（AIS）的術(shù)后5年生存率是100%，而微浸潤腺癌（MIA）術(shù)后5年生存率是接近100%。而進展至鱗屑樣生長為主的浸潤性腺癌（LPA）后，5年生存率為70-90%。這和本人的觀點非常一致：我曾經(jīng)多次和進修醫(yī)生講課講過，純磨玻璃結(jié)節(jié)，如果為原位癌（AIS），則沒有理論上轉(zhuǎn)移的可能，應(yīng)該以觀察為主。MIA轉(zhuǎn)移風險極小，應(yīng)該權(quán)衡手術(shù)的風險的利弊后決定是否手術(shù)；而評估如為浸潤性的LPA，則需要手術(shù)以免影響生存。到這里我們可以理解NCCN推薦20mm以下的純磨玻璃結(jié)節(jié)只需要觀察的原因，是由于其認為1、小于≤19mm的這些純磨玻璃結(jié)節(jié)基本均為AIS或者MIA，2、而AIS和MIA的風險非常小3、因此，純磨玻璃結(jié)節(jié)，可以在其生長至≥20mm，有變成浸潤性腺癌的風險時再手術(shù)。這里，條件2正確。但是1卻很值得商榷。首先，指南中條件2（小于≤19mm的這些純磨玻璃結(jié)節(jié)均為AIS或者MIA）的證據(jù)僅為2013年的發(fā)表于Riadiology上的來自于美國Fleischner Society的文獻“Recommendations for the Management of Subsolid Pulmonary Nodules Detected at CT: A Statement From the Fleischner Society”。而Fleischner Society卻在2017年發(fā)表的肺結(jié)節(jié)處理指南中指出：對于大于6mm的純磨玻璃結(jié)節(jié)，隨訪中如有增大或出現(xiàn)實性成分，即可考慮切除。這與NCCN指南的推薦顯然已經(jīng)有了很大的差別。而且，近5年來已加有不少的文章數(shù)據(jù)證明，對于20mm的純磨玻璃結(jié)節(jié)，已經(jīng)病理上確認為浸潤性腺癌。而在我們中山醫(yī)院的統(tǒng)計中，也發(fā)現(xiàn)直徑≥10mm的純磨玻璃結(jié)節(jié)，浸潤性腺癌的概率已經(jīng)>70%。綜上所訴，NCCN指南對于≤19mm的肺磨玻璃結(jié)節(jié)都隨訪的推薦，是非常值得商榷的，甚至與其引用的Fleischner Society指南自相矛盾。對于20mm以內(nèi)的純磨玻璃結(jié)節(jié)，需要測量CT值，而且如果其有毛刺、分葉、空泡，血管增粗時，需要慎重考慮浸潤性腺癌的風險，加以及時處理。附：NCCN指南是醫(yī)生的重要參考文獻。對于肺癌的診治，大多數(shù)情況下可以按照指南推薦來進行。但是僅有指南是不夠的，幾年前試用了IBM的Waston人工智能AI醫(yī)生機器人，發(fā)現(xiàn)這AI學(xué)習(xí)指南和文獻的速度比人快太多。這世界變化迅速，為了避免今后被AI機器人醫(yī)生取代，作為一個呼吸科?？漆t(yī)生，應(yīng)該熟讀指南，熟練運用并了解其不足。2020年05月28日15644
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胡洋主任醫(yī)師 上海市肺科醫(yī)院 呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科 在晚期惡性腫瘤的治療中，靶向治療起著舉足輕重的作用。 尤其是肺癌，相關(guān)靶點研究最多，針對不同靶點的藥物也是最多的。目前研究比較透徹的靶點包括EGFR基因、ALK基因、ROS1基因、K-ras基因、HER2、c-MET基因等等。最常見的敏感基因突變是EGFR基因，在亞裔的肺腺癌中突變率達到50－60%。正因為突變率高，針對EGFR基因的靶向藥目前已有一、二、三代近十種靶向藥物可選，比如一代靶向藥原研吉非替尼，三代靶向藥原研奧希替尼等，目前都已經(jīng)納入醫(yī)保目錄，惠及到更多患者，減輕治療經(jīng)濟負擔2020年04月26日3652
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丁建勇主任醫(yī)師 上海中山醫(yī)院 胸外科 對部分局部晚期肺癌來說，全肺切除是最常用的一種外科術(shù)式。但是全肺切除術(shù)對肺功能影響很大，而且有較高的圍手術(shù)期死亡率。特別是需要右全肺切除，或者患者的肺功能儲備不是很好的時候。日本學(xué)者Oto等人提出了一種新的技術(shù)，就是右全肺切除后，切下來的右肺拿到另外的手術(shù)桌上進行雙袖式切除后，進行供肺保存（按照肺移植），之后再行右下肺或者右下肺基底段的自體肺移植手術(shù)。這種術(shù)式文獻上稱之為Oto procedure. 據(jù)作者單位5例病例報道，圍手術(shù)期安全，長期效果好。這種新的術(shù)式對肺功能不好，但需要行右全肺切除的局部晚期肺癌患者來說，是一種有益的探索。2020年04月24日2414
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康曉征副主任醫(yī)師 醫(yī)科院腫瘤醫(yī)院 胸外科 目前，EGFR-TKI靶向治療已經(jīng)成為EGFR敏感突變型晚期非小細胞肺癌（NSCLC）的基石。我國已有一項多中心前瞻性II期隨機對照臨床研究（EMERGING/CTONG1103研究）也證實術(shù)前誘導(dǎo)EGFR-TKI靶向治療可改善N2-IIIA期局部晚期NSCLC術(shù)后無進展生存期（PFS）。單純誘導(dǎo)靶向治療組的客觀緩解率（ORR）為54%，對于外科導(dǎo)向的誘導(dǎo)治療效果差強人意。如何進一步提高誘導(dǎo)治療后的ORR，進一步改善根治性切除率？環(huán)顧現(xiàn)今晚期NSCLC治療策略，強化聯(lián)合治療是提高客觀緩解率或減少耐藥的有力措施，化療聯(lián)合免疫（簡稱C+T）自然納入了視野。雖然目前沒有C+T方案誘導(dǎo)治療的研究數(shù)據(jù)，通過分析晚期NSCLC患者群體中的C+T結(jié)果也可見一斑。根據(jù)C+T詳細方案可分為以下三種情況：一、EGFR-TKI靶向+同步/序貫化療NEJ005/TCOG0902研究是一項日本多中心隨機對照II期臨床研究，共納入80例EGFR敏感突變型的臨床IIIB-IV期NSCLC患者。隨機分為（A）同期C+T組（培美曲塞500 mg/m2 +卡鉑6AUC +吉非替尼250mg/d；3周方案；共計6周期，隨后培美曲塞+吉非替尼維持治療直至疾病進展）或（B）序貫T→C組（吉非替尼250mg/d* 8周，培美曲塞500 mg/m2D1+卡鉑AUC6D1*2周期，重復(fù)3次；隨后培美曲塞+吉非替尼維持治療直至疾病進展）。結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩組ORR分別為87.8%vs.84.6%，組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義（p= 0.75）。更新后的生存數(shù)據(jù)顯示：兩組中位PFS分別為17.5個月vs.15.3個月（p= 0.13）；中位總生存（OS）分別為43.3個月vs. 30.7個月（p= 0.018）。EGFR 19外顯子突變型的OS相對更優(yōu)（45.3個月vs.33.3個月）；EGFR 21外顯子突變型（31.4個月vs.28.9個月）相似結(jié)果，但是差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。NEJ009研究是在NEJ005基礎(chǔ)上開展的一項日本多中心隨機對照III期臨床研究，共納入345例EGFR敏感突變型的臨床IIIB-IV期NSCLC患者。隨機分為（A）同期T+C組（吉非替尼250mg/d+培美曲塞500 mg/m2D1+卡鉑AUC5D1*6周期，隨后培美曲塞+吉非替尼維持治療直至疾病進展）或（B）單純T組（吉非替尼250mg/d）。最終結(jié)果顯示兩組ORR分別為84% vs. 67%（p< 0.001）；中位PFS分別為20.9個月vs. 11.9個月（p< 0.001）；中位治療進展期（PFS2）分別為20.9個月vs. 18.0個月（p= 0.092）；中位OS分別為50.9個月vs. 38.8個月（p= 0.021）。同期T+C組患者治療期間發(fā)生嚴重血液學(xué)副反應(yīng)風險（65.3% vs.31.0%）。二、EGFR-TKI靶向半程強化化療FASTACT-2研究是一項國際多中心III期隨機對照臨床研究，共計451例IIIB或IV期NSCLC患者納入隨機，其中EGFR敏感突變型占比21%~22%。經(jīng)過GC方案化療（吉西他濱1250 mg/m2D1、8 +卡鉑AUC 5或順鉑75 mg/m2D1）6周期，隨后隨機分為（A）化療期間厄洛替尼150 mg/d D15-D28半程強化后，繼續(xù)維持治療；或（B）安慰劑組，直至疾病進展。最終結(jié)果顯示兩組ORR分別為42.9% vs. 18.2%（p< 0.0001）；中位PFS分別為7.6個月vs. 6.0個月（p< 0.0001）；中位OS分別為18.3個月vs.15.2個月（p=0.042）；嚴重治療副反應(yīng)率無顯著差異（34% vs. 31%）。EGFR敏感突變型患者獲益更明顯，中位PFS分別為16.8個月vs.6.9個月（p< 0.0001）；中位OS分別為31.4個月vs.20.6個月（p=0.0092）。三、EGFR-TKI靶向+單藥/雙藥化療根據(jù)細胞系及移植瘤動物模型研究結(jié)果提示，吉非替尼單藥治療易導(dǎo)致T790M突變，吉非替尼→培美曲塞序貫治療易導(dǎo)致上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）發(fā)生，吉非替尼+培美曲塞同步治療可避免T790M突變或EMT，從而避免耐藥發(fā)生。四、小結(jié) 從EGFR敏感突變型的晚期NSCLC治療結(jié)果中，我們似乎看到了優(yōu)化誘導(dǎo)治療的新方向，然而這需要臨床數(shù)據(jù)加以證實。同時，仍需要警惕潛在的治療期間毒副反應(yīng)風險及術(shù)中操作難度增加?？傊?，不斷優(yōu)化誘導(dǎo)治療的路上，強強聯(lián)合治療策略是值得期待的。參考文獻1.Zhong WZ, Chen KN, Chen C, et al. Erlotinib Versus Gemcitabine Plus Cisplatin as Neoadjuvant Treatment of Stage IIIA-N2EGFR-Mutant Non-Small-Cell Lung Cancer (EMERGING-CTONG 1103): A Randomized Phase II Study.J Clin Oncol. 2019;37(25):2235–2245. doi:10.1200/JCO.19.000752.Sugawara S, Oizumi S, Minato K, et al. Randomized phase II study of concurrent versus sequential alternating gefitinib and chemotherapy in previously untreated non-small cell lung cancer with sensitive EGFR mutations: NEJ005/TCOG0902.Ann Oncol. 2015;26(5):888–894. doi:10.1093/annonc/mdv0633.Oizumi S, Sugawara S, Minato K, et al. Updated survival outcomes of NEJ005/TCOG0902: a randomised phase II study of concurrent versus sequential alternating gefitinib and chemotherapy in previously untreated non-small cell lung cancer with sensitive EGFR mutations.ESMO Open. 2018;3(2):e000313. Published 2018 Feb 23. doi:10.1136/esmoopen-2017-0003134.Hosomi Y, Morita S, Sugawara S, et al. Gefitinib Alone Versus Gefitinib Plus Chemotherapy for Non-Small-Cell Lung Cancer With Mutated Epidermal Growth Factor Receptor: NEJ009 Study.J Clin Oncol. 2020;38(2):115–123. doi:10.1200/JCO.19.014885.Wu YL, Lee JS, Thongprasert S, et al. Intercalated combination of chemotherapy and erlotinib for patients with advanced stage non-small-cell lung cancer (FASTACT-2): a randomised, double-blind trial.Lancet Oncol. 2013;14(8):777–786. doi:10.1016/S1470-2045(13)70254-76.La Monica S, Madeddu D, Tiseo M, et al. Combination of Gefitinib and Pemetrexed Prevents the Acquisition of TKI Resistance in NSCLC Cell Lines Carrying EGFR-Activating Mutation.J Thorac Oncol. 2016;11(7):1051–1063. doi:10.1016/j.jtho.2016.03.0062020年04月11日2299
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趙福友主任醫(yī)師 蚌埠醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院 腫瘤內(nèi)科 上世紀終末期，肺癌只是個罕見病，僅占所有癌癥病例的1%，而隨著吸煙、空氣污染、職業(yè)暴露等致病因素的不斷加劇，肺癌的發(fā)病率逐漸攀升至一個極高的水平，由“罕見病”一躍成為目前全球發(fā)病率和死亡率最高的癌癥。盡管各類靶向藥和PD-1/PD-L1抑制劑看上去相當給力，但在臨床實踐中，不少肺癌患者卻失望地發(fā)現(xiàn)，這種療法對自己無效，耐藥后的治療更是棘手。 終于，這一瓶頸被打破。 Tedopi新表位肺癌疫苗問世！成為晚期肺癌患者新希望 2020年4月1日，OSE Immunotherapeutics公司宣布其新型抗癌疫苗Tedopi在非小細胞肺癌的Ⅲ期臨床試驗（代號為Atalante 1）取得了陽性結(jié)果，入組的所有患者在免疫檢查點抑制劑（PD-1）耐藥或失敗后，二線或三線使用Tedopi疫苗，一年的總生存率達到46%，遠超預(yù)設(shè)的25%！ 一位54歲的晚期肺癌患者在經(jīng)過5次的新型肺癌疫苗注射后，腫瘤就迅速萎縮（從39毫米降至23毫米），截止報道時，生存期已經(jīng)超過20.6個月，目前仍在隨訪中。 臨床數(shù)據(jù)振奮人心，竟能破解PD-1耐藥！ 在最新公布的這項再全球多中心進行的名為Atalante 1的3期臨床試驗中，納入了99名IIIB期或轉(zhuǎn)移IV期的HLA-A2陽性患者，這些患者全部是經(jīng)過檢查點抑制劑失敗后，需要第二或第三線治療的患者，2:1隨機分為Tedopi疫苗治療組或化療組（培美曲塞或多西他賽）。 結(jié)果顯示： 在Tedopi組的63例患者中，29例患者至少存活12個月，12個月生存率為46%，高于預(yù)先規(guī)定的25%。而在化療控制組中，36例患者中有13例患者至少存活12個月，相當于12個月生存率為36%。 在此前II期臨床試驗中，這款疫苗也取得了很好的數(shù)據(jù)，入組了64名HLA-A2 陽性的NSCLC患者： 鉑類化療（92％）和靶向治療（34％）失敗 第四階段（67％）非小細胞肺癌 66％的患者接受三線全身治療 我們可以看到所有的患者都是標準治療失敗后，臨床已經(jīng)沒有可用的治療方案的非常晚期的患者，我們上文中介紹的患者就是其中之一，而接受Tedopi治療的晚期NSCLC患者的中位總生存期（OS）達到17.3個月，并具有可控的安全性。 不得不說，Tedopi為晚期及PD-1治療耐藥后走投無路的患者提供了新的選擇和希望！ Tedopi究竟是何方神圣？ 與直接殺死腫瘤細胞和體內(nèi)正?？焖俜至鸭毎幕熀头暖煵煌?，癌癥疫苗可以在自身誘導(dǎo)免疫反應(yīng)。癌癥疫苗通常由癌細胞，部分細胞成分或純抗原（癌細胞上的某些蛋白質(zhì)）組成，將癌癥疫苗注射到體內(nèi)后，這些分子就充當抗原，可以通過病毒或細菌鏈接在T細胞上，訓(xùn)練免疫系統(tǒng)，將腫瘤細胞識別為攻擊目標，從而消除癌細胞的“隱身衣”。達到阻止癌細胞生長，防止癌癥復(fù)發(fā)，清除治療后殘留的癌細胞的目的。大多數(shù)癌癥疫苗還含有佐劑，佐劑是有助于增強免疫反應(yīng)的物質(zhì)，如白細胞介素-2等。人類之所以將癌癥疫苗視為攻克癌癥的希望，主要是因為： 1.針對性強，癌癥疫苗使免疫系統(tǒng)特異性的攻擊具有一種或多種特定抗原的癌細胞。 2.副作用?。号c化療和放療相比，癌癥疫苗通常不會產(chǎn)生嚴重的副作用。 3.長久起效：由于免疫系統(tǒng)具有用于記憶的特殊細胞，因此疫苗接種后可能在體內(nèi)持續(xù)發(fā)揮殺傷癌細胞的效果。 Tedopi的創(chuàng)新設(shè)計與以往的嘗試不同。Tedopi是一種新表位疫苗，通過選擇在多種腫瘤類型中發(fā)現(xiàn)的表達良好的抗原決定簇，使用靶向方法來對抗腫瘤異質(zhì)性。Tedopi靶向針對肺癌細胞中頻繁表達的五種與腫瘤相關(guān)的抗原，再從這5種與腫瘤相關(guān)的抗原中選擇和優(yōu)化的10種新表位的專有組合，可以更好的刺激T淋巴細胞識別和攻擊癌細胞。 需要提醒大家的是，Tedopi僅限于HLA-A2陽性（約占45%）患者，該疫苗給經(jīng)過免疫檢查點抑制劑治療失敗后的晚期患者帶來了新的選擇和希望。 目前Tedopi ?已獲得專利保護，并已在美國獲得HLA-A2陽性非小細胞肺癌孤兒藥地位。 此外，這款抗癌疫苗界的新秀即將挑戰(zhàn)”癌王“胰腺癌，一項名為TEDOPaM的Ⅱ期試驗計劃評估，將Tedopi ?疫苗作為維持治療，單獨或與Opdivo組合? 對比化療方案是否能給胰腺癌患者帶來更大的生存獲益，讓我們共同期待。 肺癌疫苗，究竟離我們還有多遠？ 五十年前，人類通過通過疫苗終結(jié)了肆虐的天花，麻疹。 但與這種預(yù)防性的疫苗不同，如果有一種癌癥疫苗能夠成功觸發(fā)強烈的免疫應(yīng)答并且在適合的人群中使用，就可以顯著改善肺癌存活。臨床研究顯示，三種正在研究的肺癌疫苗如tecemotide，TG4010和belagenpumatucel-L暫時不符合主要終點。癌癥疫苗的歷史經(jīng)歷了許多失敗，但癌癥疫苗的研發(fā)一直是醫(yī)學(xué)研究領(lǐng)域激烈探索的熱點。 那么，究竟有沒有一種可以治療肺癌的疫苗呢？ 答案是：YES！ 除了Tedopi，美國紐約羅斯威爾公園癌癥研究所正在測試一種蛋白多肽疫苗Cimavax-EGF聯(lián)合PD-1在晚期肺癌肺癌中的治療效果。 CIMAvax通過刺激針對循環(huán)EGF的免疫反應(yīng)有效地使癌細胞餓死，而EGF是細胞生長和增殖所必需的。nivolumab是一種抗PD1“檢查點抑制劑”，是抗藥性或復(fù)發(fā)性NSCLC患者的標準療法。 2018年9月，世界肺癌大會上，美國公布的第一次CIMAvax-EGF臨床試驗的初步結(jié)果表明，在腫瘤中PD-L1表達低且無法單獨對nivolumab產(chǎn)生良好反應(yīng)的患者中，疫苗聯(lián)合療法療效令人鼓舞。目前二期臨床試驗正在順利進行中（NCT02955290）。如果試驗順利，這款疫苗將在2023年在美國上市。一旦獲得FDA批準，相信這款治療型的疫苗將在全球迅速推廣。2020年04月06日3054
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邱立新副主任醫(yī)師 復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院 腫瘤內(nèi)科 作者簡介邱立新，就職于復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院腫瘤內(nèi)科。主要從事胃癌、腸癌等惡性腫瘤的化療、靶向治療、免疫治療和研究。在International Journal of Cancer、European Journal of Cancer等發(fā)表SCI論文65篇，累計影響因子約300 分，其中第一或并列第一作者SCI論文40篇，累計影響 因子約180分。副主編《贏在論文*術(shù)篇》、參編《實用循證醫(yī)學(xué)方法學(xué)》。負責國家自然科學(xué)基金、中國臨床腫瘤學(xué)科學(xué)基金等。獲得教育部科技進步二等獎、上海市醫(yī)學(xué)科技進步獎三等獎、上海醫(yī)學(xué)院首屆青年學(xué)者論壇二等獎等 。肺癌是目前發(fā)病率最高的癌癥，2018 年診斷為肺癌的人數(shù)約為200 萬人，因肺癌而死亡的人數(shù)約為176 萬人。非小細胞肺癌( non-small cell lung cancer，NSCLC) 是原發(fā)性肺癌中最常見的類型，占肺癌的85% ～ 90%。通過傳統(tǒng)的治療包括手術(shù)、化療、放療等治療，肺癌患者五年生存率不足21%。近年來隨著靶向及免疫治療的興起，非小細胞肺癌患者五年生存不是夢。今日給大家具體介紹一下免疫檢查點抑制劑 ( immune checkpoint inhibitor，ICI)在NSCLC 中治療標志物的選擇及常見抑制劑的臨床療效和相關(guān)不良反應(yīng)處理。01NSCLC 免疫治療療效預(yù)測標志物的選擇對免疫治療效果好的人群主要有如下的特點：（1）PD-L1表達高，PD-L1表達＞1%即可用，PD-L1表達＞50%療效更好；（2）腫瘤基因突變負荷TMB高，TMB＞20/Mb療效好；（3）腫瘤組織中有大量免疫細胞浸潤，也就是所謂的TIL高；（4）微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定即MSI-H;（5）POLE或POLD1突變（6）患者腫瘤大小較小、年齡較輕、身體一般情況較好等。對免疫治療效果不好的人群主要有如下的特點：（1） 攜帶JAK1、JAK2、BM2、HLA、STK11等基因突變的患者，可能對PD-1抑制劑天然耐藥。（2）伴有MDM2/MDM4擴增、EGFR突變，使用PD-1抑制劑，可能發(fā)生爆發(fā)進展。02免疫治療在NSCLC中的臨床應(yīng)用1、免疫治療單藥或聯(lián)合化療NSCLC；（1）2019年，F(xiàn)DA批準Pembrolizumab單藥用于一線治療 PD-L1 陽性 NSCLC 患者，尤其是PD-L1 高表達人群。（2）2018年8月， FDA批準nivolumab與培美曲塞和鉑類化療聯(lián)用，在無EGFR和ALK基因變異的患者中，一線治療轉(zhuǎn)移性非鱗狀NSCLC。2018 年10月，F(xiàn)DA批準nivolumab聯(lián)合標準化療一線治療鱗狀 NSCLC。（3）2019年，F(xiàn)DA批準Atezolizumab聯(lián)合化療用于轉(zhuǎn)移性非鱗狀非小細胞肺癌(NSCLC)患者的一線療法，患者無EGFR或ALK突變。2、免疫治療聯(lián)合放療治療NSCLC；PACIFC研究共入組713例局部晚期不可切除的NSCLC患者，結(jié)果表明同步放化療后durvalumab鞏固治療組TMDD和PFS分別為23.2個月和16.8個月，mOS較安慰劑組也顯著改善（NRvs.28.7），且毒副反應(yīng)可耐受?；诖搜芯浚绹鳩DA已經(jīng)批準durvalumab用于局部晚期 NSCLC患者同步放化療后的維持治療。在時間窗的選擇上，目前研究認為放療產(chǎn)生的免疫效應(yīng)至1周后會大大減弱，PD-L1于放療中或放療后立即使用為最佳時機。3、免疫治療聯(lián)合靶向治療NSCLC；ICI聯(lián)合EGFR-TKI治療多項臨床試驗顯示，驅(qū)動基因突變的肺癌既不適合單獨ICI，也不適合ICI聯(lián)合TKI，初治EGFR突變肺癌患者，靶向治療仍是第一選擇。攜帶驅(qū)動基因突變的患者，ICIs聯(lián)合TKI療效不確切， 且安全性令人堪憂，需要進一步研究內(nèi)在機制及有效的標志物，以篩選可能獲益于聯(lián)合治療的人群。4、免疫治療聯(lián)合抗血管生成治療NSCLC;IMpower150研究評估atezolizumab聯(lián)合貝伐珠單抗/化 療治療治療初治IV期非鱗NSCLC的療效和安全性，研究顯示，在不同亞組患者中，atezolizumab+貝伐珠單抗+卡鉑+紫杉醇相比于貝伐珠單抗+卡鉑+紫杉醇，均顯示出可控的安全性，以及良好的抗腫瘤活性，為晚期非鱗 NSCLC一線治療提供了新的治療選擇。JVDF研究探索了 ramucirumab聯(lián)合pembrolizumab治療晚期NSCLC等實體瘤的療效，30%的NSCLC患者達到客觀緩解，安全性可控。5、PD-1單抗和CTL A-4單抗治療NSCLC;Check Mate 227研究結(jié)果證實，對于晚期腫瘤突變負荷高（TMB≥10 mut/Mb）的NSCLC患者， 一線nivolumab+ipilimumab的治療療效優(yōu)于鉑類為基礎(chǔ)的雙藥聯(lián)合化療，ORR分別為45.3%和26.9%，并顯著延長患者的mPFS（7.2個月vs.5.5個月，HR=0.58，P<0.001）。2019年世界肺癌大會公布的IIIb期/IV期CheckMate 817研究數(shù)據(jù)顯示，采用固定劑量nivolumab+低劑量ipilimumab一線治療晚期NSLCC，總體患者mPFS為6個月，ORR為35%。上述2項 研究結(jié)果顯示，nivolumab+ipilimumab雙免疫聯(lián)合方案治療NSCLC持久有效，且安全性較好。03免疫治療常見不良反應(yīng)及處理策略？免疫治療帶來的一系列副作用有個統(tǒng)一名稱，叫“免疫相關(guān)不良事件”（immune-relatedadverse events，縮寫為irAE）。大約有2/3的患者會出現(xiàn)免疫治療相關(guān)不良事件，大約有1/7的患者會發(fā)生至少一種≥3級的不良事件。常見的不良反應(yīng)包括：皮膚毒性（斑丘疹和瘙癢）、疲乏、免疫性肝炎、免疫性肺炎、免疫性腸炎、免疫性腎炎、甲狀腺功能減退。分為四級，分別采用不同的治療方式。·1級不良事件，對癥處理，不推薦使用糖皮質(zhì)激素，可以繼續(xù)使用免疫治療；·2級不良事件，局部應(yīng)用糖皮質(zhì)激素或全身應(yīng)用糖皮質(zhì)激素（0.5-1mg/kg/d），可以繼續(xù)使用免疫治療；·3級不良事件，靜脈使用1-2mg/kg/d強的松，連續(xù)使用三天后，癥狀緩解，強的松劑量減半，如果癥狀沒有緩解的患者，可考慮聯(lián)合使用免疫抑制劑治療如英夫利昔單抗、麥考酚酸酯以及靜脈用免疫球蛋白等進行治療，此時應(yīng)暫停免疫治療，后期是否繼續(xù)使用免疫治療，要謹慎；· 4級不良事件靜脈使用強的松1-2mg/kg/d聯(lián)合使用免疫抑制劑治療如英夫利昔單抗、麥考酚酸酯以及靜脈用免疫球蛋白等進行治療，若癥狀緩解，逐漸減量至1mg/kg/d維持，后逐步減量，6周左右減量至停藥，后期永久停用免疫治療。更多文章點擊這里腫瘤全程管理，讓患者獲益最大化晚期腫瘤長期生存，維持治療是關(guān)鍵！EGFR靶點介紹、相關(guān)治療藥物及臨床研究ALK靶點介紹、相關(guān)治療藥物及臨床研究ROS1靶點介紹、相關(guān)治療藥物及臨床研究MET靶點介紹、相關(guān)治療藥物及臨床研究HER2靶點介紹、相關(guān)治療藥物及臨床研究BRAF靶點介紹、相關(guān)治療藥物及臨床研究BRCA靶點介紹、相關(guān)治療藥物及臨床研究MSI相關(guān)介紹、治療藥物及臨床研究免疫治療最全、最實用科普免疫治療的十萬個為什么免疫治療太貴，怎么辦？非小細胞肺癌國內(nèi)外治療方案大比拼小細胞肺癌國內(nèi)外治療方案大比拼2020年03月27日3533
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趙福友主任醫(yī)師 蚌埠醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院 腫瘤內(nèi)科 超過3500萬美國人每天都在服用他汀類藥物來降低其機體的血脂水平，近日，一項刊登在國際雜志Proceedings of the National Academy of Sciences上的研究報告中，來自美國約翰霍普金斯大學(xué)等機構(gòu)的科學(xué)家們通過在實驗室對人類細胞進行研究后發(fā)現(xiàn)，他汀類藥物或能幫助殺滅癌細胞，同時研究者還揭示了其殺滅癌細胞的分子機制。 相關(guān)研究結(jié)果或能提高此前的研究證據(jù)，即他汀類藥物有望抵御多種形式的癌癥，此外研究者還揭示了他汀類藥物如何有效降低惡性前列腺癌的患病風險;研究者Peter Devreotes教授說道，流行病學(xué)研究證據(jù)表明，長期服用他汀類藥物的人群患癌的風險更低，癌癥侵襲性也更弱，而且他汀類藥物還能在實驗室殺滅癌細胞，但本文研究最初并不是來調(diào)查這些觀察結(jié)果背后可能性的生物原因。 文章中，研究人員對FDA批準的大約2500種藥物進行篩選來觀察哪一種藥物擁有對工程化修飾攜帶癌癥基因PTEN突變的細胞最高的殺傷率，該基因能編碼一種抑制腫瘤生長的酶類，在數(shù)千種藥物中，研究者發(fā)現(xiàn)，他汀類藥物，尤其是匹伐他汀(pitavastatin)有望成為抗癌領(lǐng)域的潛在競爭者，很多其它藥物并沒有效果或會以相同的比率殺滅正常和工程化的細胞，相同濃度的匹伐他汀能夠引發(fā)幾乎一半的工程化細胞發(fā)生死亡，而引發(fā)正常細胞死亡的比率較低。 隨后研究者分析了他汀類藥物發(fā)揮作用的分子通路，眾所周知，他汀類藥物能阻斷一種制造膽固醇的肝臟酶類，但同時該藥物還能阻斷小分子物質(zhì)香葉基香葉基焦磷酸(GGPP，geranylgeranyl pyrophosphate)的產(chǎn)生，其主要負責將細胞蛋白與細胞膜聯(lián)系起來;當研究者將匹伐他汀和GGPP添加到了攜帶PTEN突變的人類癌細胞中后他們發(fā)現(xiàn)，GGPP能夠抑制他汀類藥物的殺傷性效應(yīng)，同時癌細胞會存活下來，這或許就表明，GGPP或許是促進癌細胞存活的關(guān)鍵成分。隨后當研究者在顯微鏡下對缺失制造GGPP酶類的細胞進行觀察時，他們發(fā)現(xiàn)，當細胞開始死亡時，其就會停止移動，在正常情況下，癌細胞需要大量營養(yǎng)物質(zhì)和能量來維持其失控的生長模式，其能夠通過在表面產(chǎn)生突出物來“吮吸”周圍環(huán)境的營養(yǎng)物質(zhì)來維持生長。 研究者Devreotes說道，靜止不動的癌細胞或許會真的被餓死，隨后研究者通過將熒光標記添加到細胞環(huán)境的蛋白質(zhì)中來測定被他汀類藥物治療的細胞的攝入情況;正常的人類細胞會在熒光標記的情況下發(fā)出明亮的光，這就表明，不管是科學(xué)家們是否在營養(yǎng)物質(zhì)和細胞混合物中添加他汀類藥物，這些細胞都會從周圍環(huán)境中攝取蛋白質(zhì)，然而，當科學(xué)家們添加了他汀類藥物后，攜帶PTEN的人類癌細胞幾乎就不會吸收任何發(fā)光的蛋白質(zhì)，而且被他汀類藥物治療的癌細胞似乎就無法制造能夠幫助攝入蛋白質(zhì)等營養(yǎng)物質(zhì)的突出物，從而就會導(dǎo)致饑餓發(fā)生。2020年03月25日1787
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蔣京偉副主任醫(yī)師 醫(yī)生集團-上海 腫瘤內(nèi)科 2020年2月11日，阿替利珠單抗成為第二個國內(nèi)獲批上市的PD-L1抑制劑。阿替利珠（Atezolizumab），商品名泰圣奇（Tecentriq），俗稱T藥。阿替利珠是羅氏旗下重磅腫瘤免疫創(chuàng)新藥物，也是超過30年來第一個被證明為小細胞肺癌患者帶來明顯生存獲益的創(chuàng)新藥，該藥國內(nèi)上市標志著我國小細胞肺癌進入免疫治療新時代。本次獲批的適應(yīng)癥為：聯(lián)合EP方案化療【依托泊苷和卡鉑】用于一線治療廣泛期小細胞肺癌（SCLC）。 該適應(yīng)癥的獲批是基于IMpower 133研究結(jié)果，該研究為一項III期隨機雙盲安慰劑對照臨床研究，旨在評估EP方案【依托泊苷+卡鉑】的基礎(chǔ)上加上阿替利珠單抗，能否給廣泛期小細胞肺癌患者帶來生存獲益。研究結(jié)果顯示加上阿替利珠免疫治療使患者中位總生存延長了2個月。IMpower 133研究：1.研究背景：廣泛期小細胞肺癌一線治療主要方案為EP方案【依托泊苷+順鉑/卡鉑】，有效率60-65%，中位生存約10個月。近30年來，除了證明IP方案【伊立替康+順鉑/卡鉑】一線治療廣泛期小細胞肺癌和EP方案療效相當外，無新的進展。小細胞肺癌突變負荷（TMB）高，理論上免疫治療有效。2. 研究設(shè)計：病理學(xué)或細胞學(xué)證實的廣泛期小細胞肺癌，未經(jīng)治療的患者，1:1隨機分配至接受EP方案+阿替利珠治療，或EP方案+安慰劑治療，EP方案為：依托泊苷100mg/平方米體表面積第1-3天，卡鉑AUC 5第1天，阿替利珠1200mg第一天，每3周一次，共4次；此后使用阿替利珠或安慰劑維持治療至不能耐受或疾病進展，主要終點為總生存（OS）。3.研究結(jié)果：阿替利珠聯(lián)合化療組和安慰劑聯(lián)合化療組分別納入201和202例病人。中位總生存，阿替利珠組比安慰劑組延長2月（12.3月 VS 10.3月）。各亞組均提示阿替利珠組優(yōu)于安慰劑組，包括TMB高和低（根據(jù)10 mut/Mb和16 mut/Mb兩個閾值）。該研究未探討PD-L1表達在療效方面的預(yù)測作用。兩組客觀緩解率相似（60.2% VS 64.4%）。不良事件兩組相當，主要來自化療的不良反應(yīng)。3-4級不良反應(yīng)在阿替利珠和安慰劑組分別為56.6%和56.1%。5級不良反應(yīng)均為1.5%。免疫相關(guān)不良反應(yīng)兩組分別為：39.9% VS 24.5%（阿替利珠組 VS 安慰劑組）。主要的免疫相關(guān)不良反應(yīng)為皮疹和甲狀腺功能低下。正是基于IMpower 133的研究結(jié)果，美國FDA于2019.3.18批準阿替利珠單抗用于廣泛期小細胞肺癌的一線治療。阿替利珠在其他腫瘤中的主要臨床研究證據(jù)：1.非鱗非小細胞肺癌：聯(lián)合標準化療方案一線治療非鱗非小細胞肺癌----IMpower150研究（III期 RCT）：旨在評估在標準的兩藥化療方案聯(lián)合貝伐單抗靶向治療的基礎(chǔ)上加入阿替利珠免疫治療，或用阿替利珠代替貝伐單抗，是否更有優(yōu)勢。該研究納入了未經(jīng)治療的轉(zhuǎn)移性非鱗非小細胞肺癌病人（包括EGFR 及ALK突變陽性病人），隨機分配至接受阿特利珠單抗聯(lián)合BCP方案（ABCP) VS ACP方案（阿替利珠+紫杉醇+卡鉑）VS BCP方案（貝伐單抗+紫杉醇+卡鉑），化療4-6周期，后用阿替利珠+貝伐單抗或阿替利珠或貝伐單抗維持治療。ABCP VS BCP 方案結(jié)果：主要終點為驅(qū)動基因突變陰性病人和高效應(yīng)T細胞病人的無疾病進展生存（FPS），驅(qū)動基因陰性病人的總生存（OS）。以上終點在ABCP組病人中均優(yōu)于BCP組（分別為8.3月 VS 6.8月、11.3月 VS 6.8月、19.2月VS 14.7月）。PFS在EGFR/ALK基因突變亞組、PD-L1低表達和陰性、T效應(yīng)細胞低表達、KRAS基因突變等亞組中，ABCP組均優(yōu)于BCP組。在驅(qū)動基因陰性的病人中，客觀緩解率ABCP 4藥聯(lián)合組明顯高于標準的BCP組（63.5% VS 48%）。基于該研究結(jié)果，美國FDA于2018年底正式批準ABCP四藥聯(lián)合的治療方案用于非鱗非小細胞肺癌的一線治療。2.非小細胞肺癌（1）一線單藥治療PD-L1高表達非小細胞肺癌----IMpower 110研究：該研究是一項隨機、開放的III期臨床研究，旨在評估與化療【順鉑/卡鉑和聯(lián)合培美曲塞（非鱗癌）/吉西他濱（鱗癌）】相比，阿替利珠單藥一線治療晚期NSCLC患者的療效和安全性。該研究共入組572名初治患者，均不攜帶ALK或EGFR基因突變。按照1:1的比例分為兩組。2019年ESMO會議上報道了該研究的中期分析結(jié)果。研究結(jié)果顯示，阿替利珠單抗一線單藥治療晚期非小細胞肺癌，在PD-L1高表達（TC3/IC3-WT）的患者中，中位總生存期比化療延長了7.1個月（20.2 VS 13.1月，p=0.0106）；在PD-L1中度表達（TC2/3或IC2/3-WT）的患者中，中位總生存期數(shù)值上也明顯長于單純化療（18.2 VS 14.9月, p=0.717），中期分期中未達到統(tǒng)計學(xué)顯著性差異。PD-L1低表達亞組也需要繼續(xù)等待最終分析結(jié)果?；蛞陨涎芯拷Y(jié)果：2020年2月18日，美國FDA宣布將優(yōu)先審批阿替利珠單抗的適應(yīng)癥擴展，即阿替利珠單藥一線治療PD-L1高表達且EGFR/ALK野生型的非小細胞肺癌。FDA將于今年6月公布評審結(jié)果。（2）二線單藥治療非小細胞肺癌----OKA研究（III期，RCT）：旨在評估阿特利珠單抗治療二線及以上非小細胞肺癌，是否比多西他賽能延長生存。納入的病人中包括鱗癌，10%EGFR基因突變?nèi)巳?，個別ALK融合基因陽性病人，一半病人ALK融合基因不清楚，PD-L1陰性的病人接近一半。結(jié)果提示阿特利珠單抗比多西他賽延長了總生存（中位生存13.8 VS 9.6月），且PD-L1表達越高，免疫治療獲益可能越明顯。PD-L1陰性的病人，免疫治療總生存也比化療好。鱗癌和非鱗癌亞組中，免疫治療均有生存獲益。雖然兩組之間PFS（PD-L1高表達組除外，該組免疫治療PFS明顯延長）及ORR相似，但免疫治療組效應(yīng)持續(xù)中位時間比化療明顯延長（16.3m VS 6.2m)。PD-1、效應(yīng)T細胞，γ干擾素通路的基因表達提示與免疫治療療效相關(guān)。在85例（10%）EGFR突變的亞組中，兩組總生存無明顯差異?？陀^緩解率在PD-L1高表達組，免疫治療達到31%，明顯高于化療組，而低表達組為8%，和化療組相似。3. 肝癌聯(lián)合貝伐單抗一線治療肝癌----IMbrave 150研究：該研究為一項III期隨機對照研究，共納入501例局部進展或轉(zhuǎn)移性不可切除肝細胞癌患者。以2:1的比例隨機分配至接受阿替利珠聯(lián)合貝伐單抗（俗稱A+T方案）組或索拉非尼單藥組，旨在評估A+T方案是否能延長患者無疾病進展生存及總生存。研究結(jié)果提示A+T方案比索拉非尼單藥明顯延長了肝癌患者的無疾病進展及總生存（6.8月 VS 4.3月，未達到VS 13.2月），客觀緩解率在A+T組也明顯高于索拉非尼組（27% VS 12%）?；谠撗芯拷Y(jié)果，阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐單抗有望成為肝癌一線治療的新標準。4. 腎癌聯(lián)合貝伐單抗一線治療晚期腎癌----IMmotion-151研究，為一項III期隨機對照多中心臨床研究，旨在評估阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐單抗（俗稱A+T方案）一線治療腎癌是否優(yōu)于舒尼替尼單藥。研究納入了未經(jīng)治療的局部不可切除或轉(zhuǎn)移性腎細胞癌，包括透明細胞癌和肉瘤樣癌。病人被隨機分組接受阿替利珠聯(lián)合貝伐單抗治療和舒尼替尼單藥治療，兩組分別納入了454例和461例病人，主要研究結(jié)果之一腫瘤浸潤淋巴細胞PD-L1表達陽性病人的PFS在阿替利珠聯(lián)合貝伐單抗治療組明顯長于舒尼替尼組（11.2月VS 7.7月）。另一個主要終點，ITT人群（意向治療分析集，相當于總體人群）的總生存，中期分析未達到主要終點，等待最終結(jié)果。阿替利珠聯(lián)合貝伐單抗組的客觀緩解率高于舒尼替尼組（43% VS 35%）。該研究的亞組分析，包括MSKCC不同危險分層、肉瘤樣癌、肝轉(zhuǎn)移和既往腎切除等各個亞組分析中，PFS均支持阿替利珠+貝伐單抗更好。5. 尿路上皮癌：（1）一線治療不能耐受鉑類的尿路上皮癌----IMvigor-210研究，為一項II期單臂多中心臨床研究，該研究第一隊列納入了119例不能耐受鉑類化療的局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌，使用阿替利珠單藥治療，客觀緩解率達23%。其中完全緩解率達9%?；谠撗芯拷Y(jié)果，美國FDA于2017.4.17日批準阿替利珠用于不能耐受鉑類化療的局部晚期和轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌的一線治療。（2）二線治療尿路上皮癌---- IMvigor-210研究，該研究另一個隊列，納入了310例一線鉑類化療后耐藥的尿路上皮癌患者，主要終點客觀緩解率達15%，其中完全緩解率為5%?；谠撗芯拷Y(jié)果，美國FDA于2016.5.18日批準阿替利珠用于鉑類耐藥的尿路上皮癌的二線治療。6. 乳腺癌：一線聯(lián)合白蛋白紫杉醇治療三陰性乳腺癌---- IMpassion130研究，該研究是一項III期隨機對照研究，旨在評估阿替利珠聯(lián)合白蛋白結(jié)合型紫杉醇能否比白蛋白結(jié)合型紫杉醇單藥更有效。每組納入了451例未經(jīng)治療的轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌。主要終點無論是PD-L1表達陽性人群，還是ITT人群（相當全部入住人群），無疾病進展生存在阿替利珠聯(lián)合白蛋白結(jié)合型紫杉醇組中均明顯延長（7.5月 VS 5.0月，7.2月VS 5.5月）。參考文獻：[1]. Horn, L., et al., First-Line Atezolizumab plus Chemotherapy in Extensive-Stage Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med, 2018. 379(23): p. 2220-2229.[2]. Socinski, M.A., et al., Atezolizumab for First-Line Treatment of Metastatic Nonsquamous NSCLC. N Engl J Med, 2018. 378(24): p. 2288-2301.[3] European Society for Medical Oncology (ESMO) 09/27/2019 (Abstract LBA78).[4]. Rittmeyer, A., et al., Atezolizumab versus docetaxel in patients with previously treated non-small-cell lung cancer (OAK): a phase 3, open-label, multicentre randomised controlled trial. Lancet, 2017. 389(10066): p. 255-265.[5] IMbrave 150. 2019 ESMO ASIA.[6] Rini, B.I., et al., Atezolizumab plus bevacizumab versus sunitinib in patients with previously untreated metastatic renal cell carcinoma (IMmotion151): a multicentre, open-label, phase 3, randomised controlled trial. Lancet, 2019. 393(10189): p. 2404-2415.[7]. Balar, A.V., et al., Atezolizumab as first-line treatment in cisplatin-ineligible patients with locally advanced and metastatic urothelial carcinoma: a single-arm, multicentre, phase 2 trial. Lancet, 2017. 389(10064): p. 67-76.[8]. Rosenberg, J.E., et al., Atezolizumab in patients with locally advanced and metastatic urothelial carcinoma who have progressed following treatment with platinum-based chemotherapy: a single-arm, multicentre, phase 2 trial. The Lancet, 2016. 387(10031): p. 1909-1920.[9]. Schmid, P., et al., Atezolizumab and Nab-Paclitaxel in Advanced Triple-Negative Breast Cancer. N Engl J Med, 2018. 379(22): p. 2108-2121.本文轉(zhuǎn)自微信公眾號：腫瘤專科醫(yī)生DJ2020年03月15日9865
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邱立新副主任醫(yī)師 復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院 腫瘤內(nèi)科 作者簡介邱立新，就職于復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院腫瘤內(nèi)科。主要從事胃癌、腸癌等惡性腫瘤的化療、靶向治療、免疫治療和研究。在International Journal of Cancer、European Journal of Cancer等發(fā)表SCI論文65篇，累計影響因子約300 分，其中第一或并列第一作者SCI論文40篇，累計影響 因子約180分。副主編《贏在論文*術(shù)篇》、參編《實用循證醫(yī)學(xué)方法學(xué)》。負責國家自然科學(xué)基金、中國臨床腫瘤學(xué)科學(xué)基金等。獲得教育部科技進步二等獎、上海市醫(yī)學(xué)科技進步獎三等獎、上海醫(yī)學(xué)院首屆青年學(xué)者論壇二等獎等 。近年來肺癌的靶向治療取得了很大的進展，除了常見的EGFR、ALK驅(qū)動基因被發(fā)現(xiàn)，可以使用有效的靶向治療藥物。 其他驅(qū)動基因陸續(xù)被發(fā)現(xiàn)，如 MET、Her-2、RET、KRAS、BRAF、NTRK、MEK、TROP2 過表達、FGFR 通路異常等。 針對新靶點設(shè)計的藥物層出不窮。 但是患者在接受靶向治療一段時間后往往會不可避免地出現(xiàn)靶向 藥耐藥的問題。 今天邱醫(yī)生對肺癌靶向藥物治療中的靶點和耐藥特點做一介紹。01EGFR 突變EGFR基因的常見突變位點發(fā)生在18、19、20和21號外顯子上，其中19號外顯子19缺失突變（19del）約占45%，21號外顯子的L858R點突變占40%，這兩種突變被稱為常見突變（敏感突變）。其他的突變EGFR（G719X、S768I、L861Q）等被稱為罕見突變。EGFR-TKIs對于EGFR基因敏感突變的NSCLC患者，一線使用EGFR-TKI治療為標準治療。EGFR-TKIs包括一代吉非替尼、厄洛替尼、?？颂婺?，二代達可替尼、阿法替尼以及三代奧西替尼。通過阻斷癌細胞內(nèi)EGFR 酪氨酸激酶磷酸化激活信號及下游 MAPK 和 AKT 信號通路，遏制增殖、促進凋亡、抗腫瘤血管生成等達到抑制腫瘤生長的作用。對于EGFR（G719X、S768I、L861Q）罕見突變的患者，二代靶向藥阿法替尼療效更優(yōu)。02ALK 基因融合ALK融合陽性NSCLC的發(fā)生率為3%~7%，且不同于EGFR的是，ALK融合陽性在東西方人群中的發(fā)生率沒有顯著差異。中國人群腺癌ALK融合陽性率為5.1%，而我國EGFR和KRAS均為野生型的腺癌患者中ALK融合基因的陽性率高達30%~42%。ALK基因融合在非小細胞肺癌中發(fā)生率并不太高，但有相關(guān)研究證實，這一獨特分子亞型的患者在晚期NSCLC中實現(xiàn)了最長期的生存，>4年，ALK陽性患者可被稱為肺癌患者中的鉆石患者。ALK激酶抑制劑分為一、二、三代，主要有以下幾種：一代：克唑替尼;二代：①色瑞替尼（又稱：塞瑞替尼）；②阿來替尼（又稱艾樂替尼、阿雷替尼）；③布加替尼（AP26113）；三代：勞拉替尼（PF-3922）03MET 基因異常MET14 外顯子跳躍突變多發(fā)生于 NSCLC，以肺腺癌和肺肉瘤樣癌更多見， 在肺腺癌中的發(fā)生率約 為 3%~4%。研 究 發(fā) 現(xiàn) MET14 外 顯 子 突 變 與 EGFR、KRAS、 BRAF、ALK 突變互斥。 MET-TKl 分為Ⅰ型和Ⅱ型。 Ⅰ型 TKI 包括克唑替尼、Capmatinib、 恩沙替尼和沃利替尼， Ⅱ型 TKI 包 括 卡 博 替 尼 、Foretinib、Merestinib 等 。2016 年美國臨床 腫瘤學(xué)會 （ASCO） 大會報道了克唑替尼和 Capmatinib 在治療 MET 14 跳躍突變肺癌患者的療效，兩 者總體有效率 （overall response rate，ORR） 分別為 44%、31%，疾病控制率（disease control rate，DCR）分 別為 100%、81%，顯示良好的靶向治療療效。陸舜教授在 2019 年美國癌癥研究協(xié)會 （American association for cancer research，AACR） 大會上報道了 國產(chǎn) TKI 沃利替尼治療 MET 14 跳躍缺失突變的晚期 NSCLC 初步結(jié)果，ORR 為 54.8%，DCR 達 93.5%。然 而與 EGFR 通路、ALK 通路一樣， 接受靶向治療的 患者都會不可避免地出現(xiàn)疾病進展。 Klempner 等報 道 了 1 例 MET 14 突變的晚期 NSCLC 患者， 在服用Ⅰ型 TKI 克唑替尼后出現(xiàn)進展，換用Ⅱ型 TKI 卡博替尼后出 現(xiàn)腫瘤縮小，腦轉(zhuǎn)移灶消失。以上研究提示，對Ⅰ型 TKI 耐藥的 MET 外顯子 14 突變的患者可能對Ⅱ型 TKI 敏感，Ⅱ型 TKI 可克服Ⅰ型 TKI 的耐藥。04Her-2 基因突變Her-2 突變在 NSCLC 中發(fā)生率約 2%~4%，以女性、非吸煙、肺腺癌中多見，Her-2 20 外顯子的插入突變?yōu)橹饕蛔冾愋驮谂R床中，曲妥珠單抗和阿法替尼治療 Her-2 突 變 NSCLC 療效欠佳，2018 年 NCCN 指南取消了治療推薦。2019 年 NCCN 指南推薦T-DM1 用于治療 Her-2 突變型 NSCLC。 2019ASCO 報道吡咯替 尼的 ORR 為 31.7%， 中位持續(xù)緩解時間為 7 個月， 中位 PFS 為 6.8 個月，且不良反應(yīng)可控，初步驗證了吡咯替尼作為單藥治療 Her-2 20 外顯子突變 NSCLC 患者的療效與安全性。一項波奇替尼治療 Her-2 外 2顯子 20 突變 NSCLC 的Ⅱ期臨床研究結(jié)果顯示，12 例患者 8 周時 ORR 和 DCR 分別為 50%和 83%，波奇替尼成為有效靶向 Her-2 的有潛力藥物。05RET 基因突變NSCLC 中，RET 融合突變率約 1%~2%，其中以KIF5B-RET 融合突變最為常見，其他融合突變包括 CCDC6-RET、NCOA4-RET、TRIM33-RET 融合。2019ASCO 大會報道了RET抑制劑BLU-667 初步研究結(jié)果。 BLU-667 是一種選擇性 RET 抑制劑， 用于靶向 RET 突變以及最常見的RET 融合。 在可評估療效的48例患者中 ，ORR 為 58% ，DCR 達96%，相較于多靶點抑制劑顯示出更好的療效；并且腦轉(zhuǎn)移患者也可以獲益，出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移灶縮小。 同樣， 另一種選擇性 RET抑制劑 LOXO-292 在Ⅰ期臨床研究中也表現(xiàn)出較好的療效。06KRAS 突變在西方人群中 KRAS 突變率達 20%~25%，在亞 洲人群這一發(fā)生率也達 10%~15%。 2019ASCO 大 會公布了AMG510治療KRAS G12C 突變陽性實體瘤患者的結(jié)果，AMG510 可抑制攜帶 G12C 突變的 KRAS蛋白的活性， 從而特異性、不可逆地抑制其促增殖活性，其中有 10 例 NSCLC 患者，ORR 達 50%，而 DCR 達 100%，并且治療相關(guān)不良反應(yīng)大多是 1~2 級。 這為無藥可用的 KRAS 突變 NSCLC 患者帶來了福音。目 前 在 嘗 試 新 的 方 案 以 抑 制 RAS/RAF/MEK/ ERK 及 PI3K/AKT/mTOR 通路中的下游分子。07BRAF 突變BRAF 基 因 突 變 在 NSCLC 中 發(fā) 生 率 為 2% ~ 4%，其中 V600E 突變最為常見，大約50%。2017 年 6 月 22 日 FDA 批準了達拉非尼聯(lián)合 MEK 抑制劑曲美替尼治療 BRAF V600E 突變的晚期 NSCLC 患者。 目前 BRAF V600E 突變的進展期 NSCLC 患者可選靶向藥物有維羅非尼、達拉非尼單藥及達拉非尼+曲美替尼，其中達拉非尼+曲美替尼聯(lián)合用藥療效最好，ORR 超過 60%。 BRAF抑制劑可激活下游 MEK-ERK 通 路 ， 因此BRAF抑制劑聯(lián)合MEK抑制劑可雙重抑制MAPK通路，從而改善療效。BRAF 抑制劑在 NSCLC 中的 耐藥機制研究較少 。 Rudin 等研究表明 ，1 例 BRAF-V600E 突變的晚期 NSCLC 患者在應(yīng)用達拉非尼8個月后出現(xiàn)疾病進展， 再次活檢發(fā)現(xiàn)新的KRAS 突變， 提示 KRAS 突變可能與BRAF 抑制劑獲得性耐藥相關(guān)。Lin L 等報道 BRAF 抑制劑獲得性耐藥的機制可分為兩 類 ： 一 類是全長BRAF (V600E)的缺失，維持 MAPK 途徑從而發(fā)生耐藥；另 一類是通過 BRAF 依賴的c-Jun信號激活EGFR 信號，EGFR 活化不僅促進 MAPK 途徑信號傳導(dǎo)，還可促進 AKT 途徑信號通路的激活，從而發(fā)生耐藥?？梢姡珺RAF 抑制劑聯(lián)合MEK 抑制劑或 EGFR 抑制劑是克服耐藥的途徑之一。08NTRK 融合NTRK 融合突變在 NSCLC 中占 0.1%~3%不等。 拉羅替尼是一種針對 NTRK 融合的廣譜 TRK抑制劑， 對不同年齡和不同種類腫瘤均起到抑制腫瘤生長的作用。拉羅替尼治療 55 例 NTRK 融合陽性患者的研究結(jié)果， 總體應(yīng)答率可達 75%。恩曲替尼在治療 NTRK 融合晚期腫瘤中也取得了較好的療效。AACR 報道了恩曲替尼治療 10 例 NTRK 融合的晚期非小細胞肺癌患者的數(shù)據(jù)，總體緩解率為70%，PFS可達12 個月，OS 可達20個月。雖然 TRK 抑制劑取得了良好的臨床療效， 但是耐藥成為不可避免的問題。 2019AACR報道了新一代 TRK 抑制劑LOXO- 195治療拉羅替尼、 恩曲替尼耐藥后實體瘤患者的療效，總體緩解率為34%(10/29)，提示 LOXO-195 可對抗一代 TRK 抑制劑耐藥。09TROP2 過表達TROP2 在非小細胞肺癌等上皮癌中高度表達 ， 且與較短的生存期相 關(guān) 。 因 此針對TROP2 為靶點的研究開始展開。 DS-1062a 是一種抗 體藥物偶聯(lián)物，在治療 TROP2 過表達的臨床試驗中 取得了較好的結(jié)果。2019 ASCO 報道了 DS-1062a 治療耐藥難治的非小細胞肺癌的Ⅰ期臨床試驗結(jié)果，客觀緩釋率（ORR）為 40%，疾病控制率（DCR）為 80%， 且不良反應(yīng)可耐受。10FGFR 通路異常成 纖 維 細 胞 生 長 因 子 受 體 (fibroblast growth factor receptor，F(xiàn)GFR） 通 路 異 常 多 見 于 肺 鱗 癌，以FGFR擴增多見。 FGFR 抑制劑 Rogaratinib、BGJ398、 AZD4547 等在治療 FGFR 通路異常 NSCLC 中取得 了一定的進展。更多文章點擊這里2020年03月13日25158
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