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蔣京偉副主任醫(yī)師 醫(yī)生集團(tuán)-上海 腫瘤內(nèi)科 隨著PD-1/L1免疫治療臨床研究進(jìn)展，“K藥”、“O藥”及“T藥”在晚期非小細(xì)胞肺癌中均取得了可喜的臨床研究結(jié)果。但這些藥物在什么情況下使用？選擇哪個藥物？單用還是聯(lián)合？需要遵循臨床研究證據(jù)。下面將目前臨床研究結(jié)果綜述如下：初治病人：（一）PD-1/L1抗體單藥：1. 帕博利珠（K藥）單藥在PD-L1表達(dá)大于等于50%的病人中比化療療效更好。而在PD-L1表達(dá)1-49%的病人中不作為首選，只有在一般情況差和不能耐受化療的病人中一線選擇帕博利珠單藥。臨床證據(jù)：a. Keynote 024研究（III期 RCT）：帕博利珠單藥 VS 化療一線治療PD-L1>=50%的非小細(xì)胞肺癌。免疫治療組PFS (中位10.3 VS 6.0月)、OS（中位30 VS 14.2月)及ORR（44.8% VS 27.8%）均比化療組明顯好。[1]b. Keynote 042研究（III期RCT）：帕博利珠單藥 VS 化療一線治療PD-L1表達(dá)陽性晚期非小細(xì)胞肺癌，免疫治療組的主要終點(diǎn)OS在PD-L1>50%,>20%和>1%的人群中均比化療組長，但PD-L1表達(dá)在1-49%之間的人群，兩組之間無明顯差異。而PFS只有在PD-L1>50%組中兩組有差異，但未達(dá)到預(yù)設(shè)優(yōu)效性范圍。[2] 2. 納武利尤（O藥）單藥與化療比：在PD-L1表達(dá)陽性的人群（>=1%、>5%, 及>50%亞組）無優(yōu)勢。但在高TMB人群（>=243)中，納武利尤單藥可能優(yōu)于化療。 臨床證據(jù)：a. CheckMate 026研究（III期 RCT）: 納武利尤 vs 化療一線治療非小細(xì)胞肺癌，納入人群為PD-L1>=1%，主要終點(diǎn)：在PD-L1>5%的人群中，F(xiàn)PS在免疫治療組無明顯延長，OS及ORR也較化療無優(yōu)勢，免疫治療組不良反應(yīng)發(fā)生率低（G3-4: 18% vs 51%）。亞組分析：PD-L1>=50%的人群，兩組人數(shù)不均衡（研究設(shè)計(jì)未根據(jù)PD-L1表達(dá)>=50%來分層；88 vs 126），免疫治療組PFS和ORR較化療組亦無獲益。在高TMB人群（>=243)中，兩組人數(shù)也不平衡（30% vs 39%)，免疫治療組病人的ORR （47% vs 28%）和PFS （9.7 vs 5.8m）均優(yōu)于化療組，總生存兩組相似（68%的化療組病人后期接受了免疫治療）。對于既有TMB高表達(dá)的又有PD-L1>=50%的病人，免疫治療ORR高達(dá)75% （單TMB為32%，單PD-L1>=50%為34%，無TMB和PD-L1高表達(dá)的為16%)。[3]（二）PD-1/L1抗體聯(lián)合化療：1. 帕博利珠單抗聯(lián)合化療（非鱗癌：聯(lián)合培美曲塞+鉑；鱗癌：聯(lián)合紫杉醇/白蛋白紫杉醇+鉑）, 不論P(yáng)D-L1表達(dá)還是不表達(dá)，聯(lián)合治療組均比單獨(dú)化療好。 臨床證據(jù)：a. Keynote 021研究（II期 RCT）：帕博利珠聯(lián)合化療（培美曲塞+卡鉑）VS 化療治療非鱗非小細(xì)胞肺癌，主要終點(diǎn)ORR在聯(lián)合治療組明顯好（55% VS 29%）。PD-L1陰性病人免疫聯(lián)合化療同樣獲得了較高的客觀緩解率（57%，12/21）的。免疫聯(lián)合化療組在PFS（24.0個月 VS 9.3個月）方面也明顯要長于化療組，中位隨訪2年，即便是化療組有46.4%的病人在進(jìn)展后交叉至使用免疫治療。中位生存時間在免疫治療組仍然明顯長于單化療組（未達(dá)到 VS 21.1月）。[4, 5]b. Keynote 189研究（III期 RCT）: 帕博利珠單抗聯(lián)合化療（培美曲塞+鉑）VS 化療治療非鱗非小細(xì)胞肺癌（Keynote-021的升級版）。OS和PFS在免疫治療組均比單獨(dú)化療好。無論是PD-L1表達(dá)陽性還是陰性，免疫治療組OS均有獲益。而且數(shù)據(jù)提示，PD-L1表達(dá)越高，獲益可能越明顯。[6]c. Keynote 407研究（III期 RCT）：帕博利珠單抗聯(lián)合化療（紫杉醇/白蛋白紫杉醇+卡鉑）VS 化療治療肺鱗癌，OS及PFS均提示聯(lián)合免疫治療有明顯獲益，在PD-L1陰性的病人中同樣有獲益。[7] 2. 阿特利珠單抗（T藥）聯(lián)合BCP方案（貝伐單抗+紫杉醇+卡鉑）治療非鱗癌（包含了EGFR/ALK基因突變、PD-L1低表達(dá)和陰性、T效應(yīng)細(xì)胞 低表達(dá)、KRAS基因突變）。聯(lián)合免疫治療組（ABCP方案）比BCP方案明顯好。 臨床證據(jù)：a. IMpower150研究（III期 RCT）：阿特利珠單抗聯(lián)合BCP方案（ABCP) VS ACP（阿特利珠+紫杉醇+卡鉑）VS BCP方案一線治療晚期非鱗NSCLC（包括EGFR 及ALK突變陰性病人）。ABCP VS BCP 方案結(jié)果顯示：主要終點(diǎn)驅(qū)動基因突變陰性病人和高效應(yīng)T細(xì)胞病人的FPS。驅(qū)動基因陰性病人的OS。以上終點(diǎn)在ABCP組病人中均優(yōu)于BCP組。PFS在EGFR/ALK基因突變亞組、PD-L1低表達(dá)和陰性、T效應(yīng)細(xì)胞低表達(dá)、KRAS基因突變等亞組中，ABCP組均優(yōu)于BCP組。[8]（三）免疫檢查點(diǎn)抑制劑雙免疫治療 雙免疫（納武利尤+伊匹單抗）在EGFR和ALK突變陰性的非小細(xì)胞肺癌中優(yōu)于化療，無論P(yáng)D-L1表達(dá)陽性還是陰性，TMB高還是低。 臨床證據(jù)：a. CheckMate 012研究（I期）： 探索納武利尤+伊匹單抗雙免疫治療的毒性和療效。[9] b. Checkmate 227研究（III期 RCT）：雙免疫（納武利尤+伊匹單抗）VS 化療一線治療晚期非小細(xì)胞肺癌（EGFR和ALK陰性）（研究期間不允許 交叉，實(shí)際上后續(xù)治療有化療組病人接受免疫治療，免疫治療組病人接受化療）。首先根據(jù)PD-L1表達(dá)進(jìn)行分層，分為PD-L1陽性組（>=1%）和 陰性組，每組又分為3個亞組，PD-L1陽性組分為：雙免疫組，納武單抗單免疫組和化療組；PD-L1陰性組，又分為雙免疫組，納武單抗+化療組 和化療組。主要研究終點(diǎn)為:1）高TMB（>=10）病人雙免疫治療對比化療的PFS。2) PD-L1陽性病人雙免疫治療對比化療的總生存?？偣布{入 1739例病人。研究提示兩個主要終點(diǎn)均為陽性結(jié)果：即高TMB病人使用雙免疫治療PFS明顯長于化療，PD-L1陽性病人中，雙免疫治療的OS和 PFS均比化療組長，而單免疫治療組較化療組無明顯差異。中位效應(yīng)持續(xù)時間在雙免疫組為23.2月，而化療僅6.2月。在PD-L1陰性的病人中，雙 免疫治療組的OS及PFS同樣優(yōu)于化療組。在PD-L1陰性的病人中納武單抗+化療組的PFS明顯優(yōu)于單化療組，但是兩組間的OS未達(dá)到名義上的顯著 水平。在雙免疫治療組，無論P(yáng)D-L1表達(dá)陽性還是陰性，TMB高還是低，其OS均比化療組長。雙免疫治療療效似乎不依賴于PD-L1的表達(dá)，這和 雙免疫治療在黑色素瘤和腎癌中觀察到的現(xiàn)象一致。[10] [11]二、經(jīng)治病人：1.納武利尤單抗單藥治療經(jīng)治過的非小細(xì)胞肺癌，優(yōu)于多西他賽單藥，無論是鱗癌還是非鱗癌，PD-L1高表達(dá)還是低表達(dá)。 臨床證據(jù)：a. CA209-003研究（納武利尤單抗安全性及療效的I期臨床研究，劑量爬坡）：5年隨訪結(jié)果，NSCLC患者的5年生存率達(dá)16%，鱗癌和非鱗癌5年生 存率相似。使用劑量為3mg/Kg組的病人5年生存率最高（26%, 1mg和10mg組分別為4%和11%，PD-L1>=50%的病人組5年生存率高達(dá)43%，而PD- L1<1%和>=1%的分別為20%和23%。[12] [13] b. CheckMate 063研究（II期單臂）： 納武利尤單抗治療難治性肺鱗癌的期II臨床研究(包括EGFR突變的病人)，ORR 14.5%。[14]c. CheckMate 017研究（III期 RCT）: 納武利尤單抗 VS 多西他賽治療經(jīng)治肺鱗癌，免疫治療OS（中位生存9.2 VS 6.0月）明顯好 于化療，ORR也好于化療（20% vs 9%）， PD-L1表達(dá)既不是預(yù)后預(yù)測指標(biāo)也不是療效預(yù)測指標(biāo)。無論P(yáng)D-L1高與低免疫治療組 OS及PFS均有獲益。ORR在PD-L1高表達(dá)和低表達(dá)組中，免疫治療均比化療好。[15] d.CheckMate 057研究（III期 RCT）: 納武單抗 VS 多西他賽治療經(jīng)治過的晚期非鱗非小細(xì)胞肺癌（包括基因突變?nèi)巳海?。主要終 點(diǎn)OS在免疫治療組明顯好(12.2 VS 9.4月)，ORR 分別為 19% VS 12%。3-4級不良事件發(fā)生率免疫治療組明顯少（10% vs 54%）。 效應(yīng)持續(xù)時間免疫治療明顯長于化療（17.2 vs 5.6月）。免疫治療組PD-L1高表達(dá)與低表達(dá)比，高表達(dá)組的OS、PFS及ORR均比 低表達(dá)亞組好。而化療組有效率與PD-L1表達(dá)無關(guān)。一旦起效，不論是PD-L1表達(dá)高，還是低，療效持續(xù)時間均差不多。在PD-L1 高表達(dá)組，免疫治療組OS、PFS及ORR均優(yōu)于化療組，而低表達(dá)組，免疫治療和化療以上個指標(biāo)無明顯差異。[16]e. CheckMate 017（鱗癌） 和057（非鱗癌）： 2年OS數(shù)據(jù)匯總分析，結(jié)果免疫治療比化療好。亞組分析發(fā)現(xiàn)PD-L1陰性組（<1%）， 2年生存率 免疫治療比化療好，但亞組中，在017（鱗癌）中，免疫治療仍有優(yōu)勢，而在057（非鱗癌）中，雖然數(shù)據(jù)上免疫治療略好，但免疫和化療無明顯差 異。中位生存在納武單抗組為11.1月，而多西他賽單藥組為8.1月。5年生存率在納武單抗組明顯高于化療組（鱗癌：12.3% VS 3.6%；非鱗癌：14% VS 2.1%）。[17]f. CheckMate 017，057，063，003: 4項(xiàng)納武利尤單藥治療非小細(xì)胞肺癌的4年隨訪結(jié)果，4年總生存率為14%，PD-L1>=1和PD-L1<1的患者4年總生 存率分別為19%和11%。鱗癌和非鱗癌兩組相似。而多西他賽單藥組4總生存率只有5%。生存曲線提示免疫治療組療效達(dá)到ORR的病人，中位生 存在隨訪4年后仍未達(dá)到，多西他賽組療效達(dá)到ORR病人的中位生存為16.5個月。[18]g. CheckMate 078（III 期 RCT）：納武利尤 VS 多西他賽二線治療晚期非小細(xì)胞肺癌，90%為中國病人。研究發(fā)現(xiàn)納武利尤單藥治療中生存明顯優(yōu) 于多西他賽化療，無論是鱗癌還是腺癌，PD-L1表達(dá)陽性還是陰性。免疫治療OS（12 VS 9.6月）及客觀緩解率（16.6% VS 4.2%）均比化療好，3-4 級不良反應(yīng)（10% VS 47%）比化療少。從數(shù)據(jù)上看鱗癌和PD-L1表達(dá)陽性的病人，似乎更能從免疫治療中獲益。[19] 2. 帕博利珠單抗在PD-L1表達(dá)陽性的經(jīng)治非小細(xì)胞肺癌病人中，總生存優(yōu)于多西他賽標(biāo)準(zhǔn)化療。PD-L1高表達(dá)（>50%）的 人群預(yù)后更好。 臨床證據(jù)： a. Keynote 001 研究（I期 單臂）：帕博利珠單抗治療晚期非小細(xì)胞肺癌，包括經(jīng)治和初治療的病人。結(jié)果提示：不同劑量的帕博 利珠單抗和不同間隔周期（q2w VS Q3w)對毒性和療效無明顯影響。PD-L1高表達(dá)（>=50%）病人的ORR，PFS和OS均好于低表 達(dá)（1%<=PD-L1<50%）和陰性（<1%）的病人。在PD-L1高表達(dá)的人群中，ORR達(dá)到45.2%。[20]b. Keynote 010研究 （II/III期，RCT）： 帕博利珠單藥 VS 多西他賽二線治療PD-L1>1%的非小細(xì)胞肺癌，結(jié)果顯示帕博利珠 2mg/Kg組及10mg/Kg組在總生存方面均優(yōu)于化療組，但在PFS方面兩組無顯著差異。在PD-L1>50%的人群中，帕博利珠高劑量和低 劑量組的OS和PFS均比化療組長。高劑量組和低劑量組之間的療效無直接比較，毒性數(shù)據(jù)上相似。[21] 3.阿特利珠單抗（T藥，PD-L1抗體）在經(jīng)治的肺癌中，療效明顯比標(biāo)準(zhǔn)多西他賽好，無論是鱗癌還是非鱗癌，PD-L1表達(dá)是陽性還是陰性。 PD-L1表達(dá)越高，提示免疫治療療效越好。 臨床證據(jù)：a. PCD4989g研究（I期）： 阿特利珠單抗治療經(jīng)治的晚期非小細(xì)胞肺癌，納入了89例病人，使用不同劑量阿特利珠單抗。III-IV級不良反應(yīng)11%。 客觀緩解率在PD-L1高表達(dá)組更高。在EGFR和KRAS突變的病人中ORR較低。[22]b. BIRCH 研究（II期）：阿特利珠單抗治療晚期非小細(xì)胞肺癌，研究分三個隊(duì)列，隊(duì)列1：一線治療；隊(duì)列2：二線治療；隊(duì)列3：三線及以上治 療。三個隊(duì)列中ORR在18%-22%。在TC3或IC3亞組中（PD-L1高表達(dá)組），ORR更高，分別為26%和31%。有效率與EGFR和KRAS突變狀態(tài)不相 關(guān)。 中位PFS在隊(duì)列1中更高（5.4m vs 2.8m vs 2.8m)。中位OS在對列1中最長(20.1m vs 15.5m vs 13.2m)。治療相關(guān)3-4級不良反應(yīng):12%。[23] c. POPLAR研究（II期，RCT）： 阿特利珠單抗對比多西他賽治療2線以上非小細(xì)胞肺癌（包括鱗癌，部分EGFR基因突變?nèi)? 群），結(jié)果提示阿特利珠比多西他賽延長了總生存，且PD-L1表達(dá)越高，免疫治療獲益可能越明顯。PD-L1陰性的病人，免疫治 療療效和化療相似。PD-1、效應(yīng)T細(xì)胞，γ干擾素通路的基因表達(dá)提示與免疫治療療效相關(guān)。[24]d. OKA研究（III期，RCT）：阿特利珠單抗 VS 多西他賽治療2線及以上非小細(xì)胞肺癌（包括鱗癌，10%EGFR基因突變?nèi)巳?，個別ALK融合基因 陽性病人，一半病人ALK融合基因不清楚，PD-L1陰性的病人接近一半）。結(jié)果提示阿特利珠比多西他賽延長了總生存（中位生存13.8 VS 9.6 月），且PD-L1表達(dá)越高，免疫治療獲益可能越明顯。PD-L1陰性的病人，免疫治療總生存也比化療好。鱗癌和非鱗癌亞組中，免疫治療均有生存獲 益。雖然兩組之間PFS（PD-L1高表達(dá)組除外，該組免疫治療PFS明顯延長）及ORR相似，但免疫治療組效應(yīng)持續(xù)中位時間比化療明顯延長（16.3m VS 6.2m)。PD-1、效應(yīng)T細(xì)胞，γ干擾素通路的基因表達(dá)提示與免疫治療療效相關(guān)。在85例（10%）EGFR突變的亞組中，兩組總生存無明顯差異?？?觀緩解率在PD-L1高表達(dá)組，免疫治療達(dá)到31%，明顯高于化療組，而低表達(dá)組為8%，和化療組相似。[25]小結(jié)： 基于以上證據(jù)對于EGFR和ALK基因突變的非小細(xì)胞肺癌免疫治療推薦如下：一線治療：1. PD-L1高表達(dá)（大于等50%）的病人選擇如下：1）帕博利珠單藥；2）帕博利珠+化療（非鱗癌：培美曲塞+鉑；鱗癌：紫杉醇/白蛋白紫杉醇+鉑）；3）阿特利珠+貝伐單抗+紫杉醇+卡鉑（非鱗癌）；2. PD-L1低表達(dá)或陰性：1）帕博利珠+化療（非鱗癌：培美曲塞+鉑；鱗癌：紫杉醇/白蛋白紫杉醇+鉑）；2）阿特利珠+貝伐單抗+紫杉醇+卡鉑（非鱗癌）；3. 無論P(yáng)D-L1表達(dá)情況：帕博利珠+伊匹單抗雙免疫治療。4. 不能耐受化療的，免疫治療禁忌的病人：1）PD-L1表達(dá)>=1%，可以選擇帕博利珠單抗單藥。TMB高的病人可以選擇納武利尤單抗。二線及以上治療：1.不論P(yáng)D-L1表達(dá)情況和病理類型，可選擇納武利尤單抗單藥或阿特利珠單抗單藥。2. PD-L1表達(dá)>=1%，可以選擇帕博利珠單抗單藥。3. PD-L1的表達(dá)能預(yù)測PD-1/L1抗體免疫治療的療效，但PD-L1表達(dá)陰性的病人不是PD-1/L1抗體免疫治療的絕對無效病人，一線可以聯(lián)合化療，二線可 以單用免疫治療。目前對有EGFR及ALK驅(qū)動基因突變病人的PD-1/L1抗體免疫治療臨床研究數(shù)據(jù)尚不足。注：RCT: 隨機(jī)對照臨床研究；PFS：無疾病進(jìn)展生存時間；OS：總生存時間；ORR：客觀緩解率，即有效率，包括完全緩解和部分緩解。TMB: 腫瘤突變負(fù)荷。參考文獻(xiàn)：[1]. Reck, M., et al., Pembrolizumab versus Chemotherapy for PD-L1-Positive Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med, 2016. 375(19): p. 1823-1833.[2]. Mok, T., et al., Pembrolizumab versus chemotherapy for previously untreated, PD-L1-expressing, locally advanced or metastatic non-small-cell lung cancer (KEYNOTE-042): a randomised, open-label, controlled, phase 3 trial. Lancet, 2019. 393(10183): p. 1819-1830.[3]. Carbone, D.P., et al., First-Line Nivolumab in Stage IV or Recurrent Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med, 2017. 376(25): p. 2415-2426.[4]. 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邱立新副主任醫(yī)師 復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院 腫瘤內(nèi)科 作者簡介陸元志教授單位：暨南大學(xué)附屬第一醫(yī)院病理科。學(xué)歷+導(dǎo)師：博士、美國俄亥俄州立 大學(xué)博士后、高級研究員。博士研究生及博士后導(dǎo)師。職 務(wù)：病理科副主任，精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)中心副主任。專業(yè)特長：從事病理學(xué)醫(yī)、教、研工作30年，從事腫瘤病理及分子病理診斷，擅長腫瘤用藥NGS檢測報(bào)告解讀，指導(dǎo)腫瘤精準(zhǔn)診療。為暨南大學(xué)附屬第一醫(yī)院腫瘤多學(xué)科診療（MDT）專家組成員；廣東省“揚(yáng)帆計(jì)劃”引進(jìn)緊缺拔尖人才、暨南大學(xué)第四層次人才。長期從事分子病理學(xué)與分子腫瘤學(xué)前沿研究及腫瘤診斷新技術(shù)應(yīng)用與推廣，近年來在The Journal of clinical investigation（JCI）和Developmental Cell，Cancer Res等國際著名專業(yè)期刊發(fā)表研究成果。目前承擔(dān)國家自然基金面上項(xiàng)目兩項(xiàng)，主要研究領(lǐng)域是乳腺癌基因組變異及其微環(huán)境共進(jìn)化分子調(diào)控網(wǎng)絡(luò)、臨床新藥靶點(diǎn)及新抗原篩選。學(xué)術(shù)任職：中國抗癌協(xié)會腫瘤標(biāo)志物委員會委員；中國抗癌協(xié)會腫瘤病理專業(yè)委員會乳腺腫瘤病理學(xué)組委員；中國醫(yī)藥生物技術(shù)協(xié)會分子診斷專業(yè)學(xué)組委員；中國中西醫(yī)結(jié)合協(xié)會分子診斷專業(yè)委員會委員；中國民族醫(yī)藥學(xué)會精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)分會委員；廣東省醫(yī)師協(xié)會病理科醫(yī)師分會委員；廣東省抗癌協(xié)會腫瘤病理專業(yè)委員；廣東省免疫學(xué)會第五屆理事會理事；廣東省精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)應(yīng)用學(xué)會乳腺腫瘤分會委員，廣東省精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)應(yīng)用學(xué)會免疫治療分會常委。精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)（PrecisionMedicine）是以基因組信息為基礎(chǔ)，根據(jù)患者的臨床信息和人群隊(duì)列信息、應(yīng)用現(xiàn)代遺傳技術(shù)、分子影像技術(shù)、分子病理學(xué)及生物信息等技術(shù)，結(jié)合患者的生活環(huán)境和方式，實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)的疾病分類及診斷，制定具有個性化的疾病預(yù)防和治療方案。精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的主要切入口是腫瘤精準(zhǔn)診療，而二代測序技術(shù)（Nextgeneration sequencing,NGS）是目前讀取人類疾病尤其是腫瘤性疾病基因組信息的重要技術(shù)平臺，其在臨床腫瘤尤其是難治性腫瘤精準(zhǔn)診療中發(fā)揮重要作用已是不爭的事實(shí)，目前面臨的挑戰(zhàn)主要是如何使用好這個新的技術(shù)服務(wù)臨床？如何正確解讀NGS技術(shù)平臺所產(chǎn)生的結(jié)果？雖然NGS在腫瘤臨床精準(zhǔn)診療應(yīng)用中涉及很多尚未解決的問題，但最基本的問題主要是以下幾個方面，這些關(guān)鍵環(huán)節(jié)將直接影響NGS的結(jié)果及其應(yīng)用。1、檢測前的專業(yè)咨詢：主要弄清楚該不該做NGS？檢測目的是什么（是為了解決用藥或治療反應(yīng)或預(yù)后判斷）？檢測哪些基因？如何檢測？拿到結(jié)果后如何再解讀等等？所謂專業(yè)咨詢，即患者在檢測前需要尋求既了解臨床腫瘤學(xué)、病理和分子病理學(xué)、分子腫瘤學(xué)知識，又懂得分子遺傳學(xué)、基因組學(xué)和簡單生物信息學(xué)等跨學(xué)科知識的專家或?qū)＜覉F(tuán)隊(duì)（MDT）幫助。在明確腫瘤性質(zhì)、病變特點(diǎn)、臨床分期等基礎(chǔ)上選擇合適的樣本與檢測產(chǎn)品。產(chǎn)品選擇時需要根據(jù)患者腫瘤特征，確認(rèn)產(chǎn)品基因列表中能覆蓋熱點(diǎn)驅(qū)動基因或特殊變異形式（如特殊的融合），一般而言，晚期癌癥患者可以進(jìn)行NGS大panel檢測，這樣的檢測信息至少可以幫助明確藥物靶點(diǎn)、免疫治療相關(guān)標(biāo)志物（如目前的TMB、MSI等）、基因群及其信號網(wǎng)絡(luò)對化療的可能影響（不是簡單一對一關(guān)系）、復(fù)發(fā)與預(yù)后信息的大概預(yù)測（如癌干細(xì)胞克隆富集和表觀遺傳學(xué)改變）等等。WES或RNA-seq或全基因組（WGS）檢測一般是在大panel不能完成或驅(qū)動基因較分散且不固定的癌種如三陰性乳腺癌（TNBC）可以使用，因?yàn)閃ES以上的測序生信分析與臨床解讀極為困難，不是一般醫(yī)生或公司解讀人員能完成好。應(yīng)用NGS進(jìn)行腫瘤新抗原預(yù)測時，一般采用新鮮組織做WES測序及表位預(yù)測，然后經(jīng)過RNA-seq驗(yàn)證。以目前的石蠟切片的大panel檢測或WES來預(yù)測一般不準(zhǔn)確。一是石蠟樣本DNA質(zhì)量上不能完全滿足精細(xì)的抗原預(yù)測，二是基因變異需要得到正確表達(dá)才可能成為抗原，同時有些抗原是來自融合蛋白，這些都需要在RNA水平確認(rèn)。2、檢測前樣本病理質(zhì)控：這是不可缺少的重要環(huán)節(jié)，在手術(shù)離體樣本正確處理前提下，做好樣本質(zhì)控主要包括：（1）組織蠟塊的正確選擇，確保蠟塊組織中至少包括20%以上的癌細(xì)胞，避開出血與壞死區(qū)域；但對于穿刺小標(biāo)本，至少要保證含200個細(xì)胞以上。為保證NGS檢測結(jié)果可靠性，切忌拿不經(jīng)過病理確認(rèn)的標(biāo)本做基因檢測，那樣會增加檢測風(fēng)險(xiǎn)和成本。（2）切片過程中防止人為污染，使用一次性新刀片切片，貼片池的水亦需要更換新鮮水。一般而言，首次做基因檢測的患者，能用組織檢測的都優(yōu)先考慮組織檢測；實(shí)在拿不到組織情況下，可以考慮血液或其它與癌相關(guān)的體液檢測，但對于治療反應(yīng)監(jiān)測可以用血液檢測，血液檢測要以EDTA抗凝管抽血。對于胸腹水樣本，亦可以通過離心富集癌細(xì)胞做成細(xì)胞蠟塊后再切片送檢。對于特殊腫瘤組織如像本案例那樣包含很多黏液湖的黏液癌或彌漫分布的癌細(xì)胞的組織，在檢測前需要進(jìn)行癌細(xì)胞富集（人工或激光顯微捕獲等）。3、檢測中的質(zhì)控：這部分工作是患者和醫(yī)生都無法把控的環(huán)節(jié)，需要各檢測單位嚴(yán)格按照國際和國家規(guī)范進(jìn)行檢測，做好檢測全流程質(zhì)控如各種試劑質(zhì)控、樣本病理再質(zhì)控、DNA提取質(zhì)控（含量、質(zhì)量和完整性）、文庫構(gòu)建質(zhì)控、上機(jī)測序質(zhì)控、對照樣本質(zhì)控、數(shù)據(jù)下機(jī)后質(zhì)控、生信處理標(biāo)準(zhǔn)與質(zhì)控、報(bào)告規(guī)范性等等。這些步驟嚴(yán)格質(zhì)控的目的主要是確保真正的驅(qū)動基因不被忽略掉。報(bào)告形式與內(nèi)容上要充分體現(xiàn)重點(diǎn)變異信息突出、基本信息完整正確、驅(qū)動變異識別正確、用藥推薦合理等?？傮w上要做到重點(diǎn)突出、簡明易讀，并方便醫(yī)生與患者檢索信息。避免主次不分、添枝加葉干擾閱讀。4、NGS檢測報(bào)告臨床解讀：可以說，NGS檢測報(bào)告的臨床再解讀是實(shí)現(xiàn)NGS檢測臨床價值最關(guān)鍵的一步！很多人會問，檢測公司報(bào)告都寫得很清楚了，為什么還要重新解讀報(bào)告？事實(shí)上，除了簡單的癌基因如EGFR、KRAS、BRAF、ALK、ROS1、MET、HER2等常見的癌基因和常見的抑癌基因如TP53、PTEN、APC、STK11、RB、CDKN2A等容易被檢測公司識別和解讀外，其他類型突變的基因群如表觀遺傳學(xué)驅(qū)動等及其相關(guān)信號網(wǎng)絡(luò)驅(qū)動作用的信息，幾乎被檢測公司忽略掉，這也反映了檢測公司不能正確識別驅(qū)動基因，這樣就難以準(zhǔn)確推薦藥物了，更談不上形成可行的治療方案。另外，在已知的驅(qū)動突變基因中，備選藥物常常多種，但到底是先用哪個藥，報(bào)告里一般不能明確。再者，目前幾乎所有的NGS報(bào)告對關(guān)鍵驅(qū)動基因變異的解讀亦僅僅是羅列信息，未能提供信息之間的關(guān)聯(lián)分析和可靠結(jié)論。因此，拿到NGS報(bào)告后需要重新梳理報(bào)告中驅(qū)動基因是否判讀準(zhǔn)確？用藥推薦是否合理？意義未明的基因是否是真正的意義未明或起到關(guān)鍵驅(qū)動作用？要綜合分析基因群變異及其信號網(wǎng)絡(luò)是否對當(dāng)前常規(guī)化療方案產(chǎn)生的可能影響，是否存在耐藥復(fù)發(fā)的可能種子？用藥的先后順序如何安排等等？只有這樣的臨床再解讀，NGS檢測報(bào)告才能實(shí)現(xiàn)它的真正價值，NGS技術(shù)才能真正助力價值醫(yī)療。更多文章點(diǎn)擊這里晚期腫瘤長期生存，維持治療是關(guān)鍵！ALK靶點(diǎn)介紹、相關(guān)治療藥物及臨床研究MET靶點(diǎn)介紹、相關(guān)治療藥物及臨床研究BRAF靶點(diǎn)介紹、相關(guān)治療藥物及臨床研究MSI相關(guān)介紹、治療藥物及臨床研究免疫治療的十萬個為什么非小細(xì)胞肺癌國內(nèi)外治療方案大比拼小細(xì)胞肺癌國內(nèi)外治療方案大比拼2019年12月15日6606
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邱立新副主任醫(yī)師 復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院 腫瘤內(nèi)科 作者簡介邱立新，就職于復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院腫瘤內(nèi)科。主要從事胃癌、腸癌等惡性腫瘤的化療、靶向治療、免疫治療和研究。在International Journal of Cancer、European Journal of Cancer等發(fā)表SCI論文65篇，累計(jì)影響因子約300 分，其中第一或并列第一作者SCI論文40篇，累計(jì)影響 因子約180分。副主編《贏在論文*術(shù)篇》、參編《實(shí)用循證醫(yī)學(xué)方法學(xué)》。負(fù)責(zé)國家自然科學(xué)基金、中國臨床腫瘤學(xué)科學(xué)基金等。獲得教育部科技進(jìn)步二等獎、上海市醫(yī)學(xué)科技進(jìn)步獎三等獎、上海醫(yī)學(xué)院首屆青年學(xué)者論壇二等獎等 。2015年08月，美國前總統(tǒng)卡特被診斷為惡性黑色素瘤。當(dāng)時已經(jīng)發(fā)生了肝臟、腦部轉(zhuǎn)移，是一位晚期腫瘤患者?；颊呤褂昧嗣庖咧委烱藥 ，2016年腫瘤完全消失。從此，免疫治療成了“神藥”進(jìn)入普通大眾的視野。那么，老年患者是否合適免疫治療呢？今天邱醫(yī)生給大家分析一下。單藥帕博利珠單抗對老年P(guān)D-L1陽性非小細(xì)胞肺癌患者的安全性和有效性分析為了評估帕博利珠單抗單藥治療老年患者（≥75歲）的有效性和安全性，從3項(xiàng)大型，開放標(biāo)簽，隨機(jī)對照試驗(yàn)（KEYNOTE-010，KEYNOTE-024和KEYNOTE-042）中匯總了合格患者，所有該研究招募了≥18歲的晚期PD-L1陽性NSCLC患者。KEYNOTE-010允許具有致敏性EGFR突變或ALK易位的患者入組，這些患者在接受美國FDA批準(zhǔn)的酪氨酸激酶抑制劑治療后病情進(jìn)展。在KEYNOTE-010中，先前治療過PD-L1 TPS≥1％的晚期NSCLC患者被隨機(jī)分配接受每3周一次Q3W 2mg / kg或10mg / kg的派姆單抗或每3周一次多西他賽75mg / m2 Q3W。KEYNOTE-024，PD-L1 TPS≥50％的未治療晚期NSCLC患者隨機(jī)接受派姆單抗200mg Q3W或研究者從5種鉑類化學(xué)療法中選擇1種（卡鉑-培美曲塞，順鉑-培美曲塞，卡鉑-吉西他濱，順鉑-吉西他濱或卡鉑-紫杉醇）。在KEYNOTE-042中，PD-L1 TPS≥1％的未接受局部治療的初發(fā)或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者被隨機(jī)分配接受博利珠單抗 200mg Q3W或研究者選擇鉑類化療（卡鉑-紫杉醇或卡鉑-紫杉醇）。在所有3項(xiàng)研究中，治療一直持續(xù)到進(jìn)行35次派姆單抗治療，記錄到疾病進(jìn)展，并發(fā)疾病預(yù)防給藥，毒性不可接受或退出研究為止。 OS在KEYNOTE-010和KEYNOTE-042中是主要終點(diǎn)，在KEYNOTE-024中是次要終點(diǎn)。在所有3項(xiàng)研究中，安全性都是次要終點(diǎn)。根據(jù)美國國家癌癥研究所不良事件通用術(shù)語標(biāo)準(zhǔn)4.0版對不良事件進(jìn)行分級。嚴(yán)重AE包括導(dǎo)致死亡，危及生命或?qū)е聡?yán)重殘疾/無能力，住院時間延長或其他重要醫(yī)療事件（包括新癌癥或藥物過量）的任何事件。安全性分析來自所有3項(xiàng)研究的合并患者群體（PD-L1 TPS≥1％）的安全性分析包括254位老年患者（≥75歲），其中149例接受了帕博利珠單抗和105例接受了化療，以及2292例年輕患者，其中1323例接受了帕博利珠單抗和969例接受了化療。在老年患者中，接受帕姆單抗的患者（102例，占68.5％）的治療相關(guān)不良事件發(fā)生率低于化療（99例，占94.3％）。疲勞是最常見的治療相關(guān)事件接受派姆單抗治療的老年患者的不良事件（17.4％），其次是食欲不振和瘙癢（分別為12.8％）（。與化學(xué)療法相比，用pembrolizumab治療與≥3級的治療相關(guān)不良事件較少（24.2％比61.0％）和與治療相關(guān)的嚴(yán)重不良事件較少（16.1％比26.7％）相關(guān)。每個治療組中有16名老年患者發(fā)生與治療相關(guān)的不良事件導(dǎo)致停藥（pembrolizumab為10.7％，化療為15.2％）;最常見的原因是肺炎（n = 6）和丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶增加（n = 2）。相關(guān)的AEs在每個治療組中導(dǎo)致2位老年患者死亡（派姆單抗的1.3％比化療的1.9％）。這些趨勢與年輕患者相當(dāng)。最常見的免疫介導(dǎo)AE和派姆單抗的輸注反應(yīng)為甲狀腺功能減退癥（老年人為8.7％，較年輕為10.4）。 ％），肺炎（7.4％vs6.8％）和甲狀腺功能亢進(jìn)（5.4％vs5.7％;表2），其中14例老年患者（9.4％）和3或4級免疫介導(dǎo)的AE和輸注反應(yīng)發(fā)生接受派姆單抗治療的90例年輕患者（6.8％）。在使用派姆單抗或化學(xué)療法治療的老年患者中，沒有5級免疫介導(dǎo)的AE和輸注反應(yīng)。在年輕患者中，接受pembrolizumab治療的4例患者（0.3％）由于肺炎死亡。討論在3種隨機(jī)研究（KEYNOTE-010，KEYNOTE-024和KEYNOTE-042）中，對年齡≥75歲且接受過初治和先前治療過的晚期NSCLC并發(fā)PD-L1陽性腫瘤的患者進(jìn)行匯總分析，與化療相比，派姆單抗改善了OS。pembrolizumab的獲益程度隨著PD-L1表達(dá)水平的升高而增加。該匯總分析代表了PD-L1陽性NSCLC的老年患者（≥75歲），他們能夠滿足所需的研究入選標(biāo)準(zhǔn)以接受免疫治療。全球許多國家的隨機(jī)研究環(huán)境。我們的數(shù)據(jù)表明，與化學(xué)療法相比，老年派姆單抗的OS改善與總體研究人群中觀察到的結(jié)果一致。在老年患者中，安全性是一項(xiàng)特別重要的考慮因素，因?yàn)橛捎谀I功能受損，心臟或其他合并癥，器官功能下降和認(rèn)知功能下降，他們可能會對藥物耐受性產(chǎn)生擔(dān)憂。在我們的匯總分析中，與化療相比，派姆單抗與與治療相關(guān)的不良事件較少，包括嚴(yán)重度≥3級的不良事件。此外，老年患者相對較少因與治療相關(guān)的AE與化療相關(guān)，停用了pembrolizumab。如預(yù)期的那樣，鑒于其作用機(jī)理，接受pembrolizumab的患者與化療相比，老年患者的不良事件發(fā)生率和類型與總體研究人群相似。盡管對老年患者普遍存在免疫衰老的感覺，但我們發(fā)現(xiàn)沒有證據(jù)支持這些患者的療效降低，因?yàn)樵谖覀兊姆治鲋?，與所有化療相比，pembrolizumab治療均與OS改善相關(guān)，無論年齡。此外，我們對晚期NSCLC老年患者使用pembrolizumab單藥的匯總分析與越來越多的證據(jù)表明，與標(biāo)準(zhǔn)化療方案相比，老年患者可以從免疫療法中獲益而不增加毒性?？筆D-（- L）1劑作為晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC的二線治療藥物顯示，與多西紫杉醇相比，與年齡≥75歲的患者相比，年齡<65歲的患者亞組中與治療相關(guān)的AE發(fā)生率更高（1-2級，88％比49％； 3-4級，47％比23％） 。嚴(yán)重的AEs的發(fā)生率，導(dǎo)致停藥的AEs和免疫介導(dǎo)的AEs的分布在各個年齡段中相似。結(jié)論在這項(xiàng)納入3項(xiàng)大型隨機(jī)對照試驗(yàn)的PD-L1陽性晚期NSCLC患者的匯總分析中，與≥75歲的患者相比，與化療相比，pembrolizumab單藥治療可改善OS。此外，年齡更大與pembrolizumab的毒性增加無關(guān)。 總的來說，在我們的匯總分析中的3項(xiàng)獨(dú)立研究中，老年患者的療效和安全性結(jié)果與總體研究人群基本相似。更多文章點(diǎn)擊這里晚期腫瘤長期生存，維持治療是關(guān)鍵！ALK靶點(diǎn)介紹、相關(guān)治療藥物及臨床研究MET靶點(diǎn)介紹、相關(guān)治療藥物及臨床研究BRAF靶點(diǎn)介紹、相關(guān)治療藥物及臨床研究MSI相關(guān)介紹、治療藥物及臨床研究免疫治療的十萬個為什么非小細(xì)胞肺癌國內(nèi)外治療方案大比拼小細(xì)胞肺癌國內(nèi)外治療方案大比拼2019年12月10日3171
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董曉榮主任醫(yī)師 武漢協(xié)和醫(yī)院 胸部腫瘤科 近期，一項(xiàng)針對晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的全球Ⅲ期試驗(yàn)-CANOPY-1開啟，并且在中國也正在入組肺癌患者。我們都知道，腫瘤發(fā)生與慢性炎癥相關(guān)，許多癌癥都是由局部長期炎性刺激研發(fā)而來。今天董曉榮教授受邀為大家詳細(xì)介紹這一未來的重磅抗癌藥的作用機(jī)制，臨床前研究證據(jù)以及臨床研究設(shè)計(jì)。董曉榮三級教授 主任醫(yī)師 博士生導(dǎo)師華中科技大學(xué)協(xié)和醫(yī)院腫瘤學(xué)教研室副主任華中科技大學(xué)協(xié)和醫(yī)院腫瘤中心胸部腫瘤科主任中國臨床腫瘤學(xué)會理事中國抗癌協(xié)會肺癌專業(yè)委員會委員中國臨床腫瘤學(xué)會免疫專業(yè)委員會委員中國臨床腫瘤學(xué)會青年專家委員會常委中國臨床腫瘤學(xué)會非小細(xì)胞肺癌專家委員會委員湖北省抗癌協(xié)會腫瘤免疫治療專業(yè)委員會主任委員白細(xì)胞介素-1β (IL-1β)與Canakinumab免疫原性新抗原和炎癥基因的表達(dá)一直是研究熱點(diǎn)所在，腫瘤細(xì)胞的炎癥反應(yīng)在腫瘤發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮了舉足輕重的作用。炎癥細(xì)胞因子白細(xì)胞介素-1β (IL-1β) 是腫瘤炎癥反應(yīng)的主要驅(qū)動因子。其在腫瘤中分泌，可促進(jìn)免疫抑制性細(xì)胞的浸潤導(dǎo)致促進(jìn)腫瘤形成的微環(huán)境。有研究顯示，IL-1β 在多個癌癥中升高，包括肺癌、乳腺癌、結(jié)腸癌、唾液腺癌、頭頸癌和黑色素瘤[1,2]。Canakinumab是一種全人源化IgGκ單克隆抗體，同時是一種選擇性IL-1β 抑制劑，對IL-1β具有高親和力和特異性，可靶向腫瘤炎癥反應(yīng)并減少免疫抑制。臨床前研究也證實(shí) IL-1β 抑制劑的抗腫瘤活性。2017年發(fā)表在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》的大型Ⅲ期CANTOS研究顯示[3]，Canakinumab顯著降低肺癌發(fā)生率和死亡率，且與劑量有關(guān)，在使用Canakinumab治療的患者中肺癌死亡率降低了77%，肺癌發(fā)生率降低了67%。CANTOS研究作為首個Ⅲ期臨床研究支持抑制白細(xì)胞介素-1β可減少肺癌發(fā)生與死亡風(fēng)險(xiǎn)。臨床前和臨床研究的證據(jù)為Canakinumab在肺癌中的潛在療效提供了依據(jù)，基于此，在肺癌中開展了一系列關(guān)于Canakinumab用于NSCLC患者的研究——CANOPY研究，該研究將跨越肺癌的多個疾病分期、和多線治療應(yīng)用。其中，一線CANAPY-1研究正在進(jìn)行當(dāng)中，并在中國多個中心開展，目前正在進(jìn)行入組工作。 Canakinumab作用模式圖Canakinumab可顯著降低肺癌的發(fā)病率和死亡率Canakinumab可靶向抑制腫瘤相關(guān)炎癥反應(yīng)并減少免疫抑制，是一種新型腫瘤炎性反應(yīng)抑制劑。臨床前研究也證實(shí)了IL-1β 抑制劑的抗腫瘤活性。2019年Kaplanov I教授等發(fā)表在PNAS雜志上的一項(xiàng)乳腺癌臨床前研究充分顯示了IL-1β 抑制劑的抗腫瘤活性[4]。該研究采用了同源乳腺癌模型來研究早期腫瘤進(jìn)展過程中IL-1β的活性，并分別向BALB/c野生型小鼠和IL-1βKO小鼠注射4T1乳腺癌細(xì)胞，結(jié)果顯示BALB/c野生型小鼠腫瘤成瘤并生長，最終該組小鼠全部死亡（死亡率100%）；而IL-1βKO小鼠腫瘤消退并維持無瘤狀態(tài)，并且無肺轉(zhuǎn)移（圖A）。進(jìn)一步研究則顯示，向種植了4T1乳腺癌細(xì)胞的BALB/c突變型小鼠中給與IL-1β抗體可降低腫瘤的生長速率（圖B）。該臨床前研究的結(jié)果顯示，腫瘤出現(xiàn)縮小甚至消失，考慮主要得益于巨噬細(xì)胞介導(dǎo)的腫瘤相關(guān)免疫抑制性的降低，以及樹突狀細(xì)胞功能增強(qiáng)和細(xì)胞毒CD8淋巴細(xì)胞活化介導(dǎo)的抗腫瘤免疫增強(qiáng)。 腫瘤細(xì)胞生長速率圖該研究同時在乳腺癌細(xì)胞中探究了抗IL-1β+抗PD1的相互作用，結(jié)果顯示抗IL-1β和抗PD-1抗體具有協(xié)同的抗腫瘤活性，IL-1β的減少與抗PD-1的協(xié)同作用，可達(dá)到最佳的腫瘤殺傷效果。研究結(jié)果表明抗IL-1β和抗PD-1抗體具有協(xié)同的抗腫瘤活性在2017年《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》發(fā)表的Canakinumab治療心血管疾病的Ⅲ期CANTOS研究中，研究者驚喜地發(fā)現(xiàn)Canakinumab可使肺癌死亡率降低77%，發(fā)生率降低67%，為Canakinumab在肺癌臨床治療中的潛在療效提供了依據(jù)。而臨床前研究顯示抗IL-1β和抗PD-1抗體具有協(xié)同的抗腫瘤活性，因此，免疫聯(lián)合治療可能是有效的探究方向，而既往研究已經(jīng)證實(shí)了免疫聯(lián)合化學(xué)治療的有效性，故Canakinumab或許可以成為提高免疫聯(lián)合治療甚至是聯(lián)合化學(xué)治療療效的突破口。目前，Canakinumab一線治療NSCLC的Ⅲ期研究-CANOPY-1研究正在進(jìn)行中。在中國，由吉林省腫瘤醫(yī)院程穎教授作為主要研究者，包括華中科技大學(xué)協(xié)和醫(yī)院在內(nèi)的9家中國區(qū)域中心正在進(jìn)行患者招募。值得注意的是，該研究中即使患者進(jìn)入對照組，也會接受帕博利珠單抗+化療的標(biāo)準(zhǔn)治療方案，這也充分保障了患者的臨床獲益。CANOPY-1研究設(shè)計(jì)研究題目：一項(xiàng)評估帕博利珠單抗+含鉑雙藥化療，聯(lián)合或不聯(lián)合Canakinumab一線治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性非鱗狀及鱗狀非小細(xì)胞肺癌受試者療效和安全性的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照、Ⅲ期研究（CANOPY-1）研究設(shè)計(jì)：該研究在中國計(jì)劃納入60例患者，按1:1隨機(jī)接受Canakinumab/安慰劑+帕博利珠單抗+含鉑雙藥化療?；颊咝杞邮?個周期的誘導(dǎo)治療(Canakinumab/安慰劑+帕博利珠單抗+化療)，隨后序貫維持治療(帕博利珠單抗/安慰劑+Canakinumab±培美曲塞)，直至疾病進(jìn)展。主要終點(diǎn)為無進(jìn)展生存期（PFS）和總生存期（OS），次要終點(diǎn)為ORR、DCR、安全性、PK和DOR。參考文獻(xiàn)：1. Dhimolea E. mAbs 2010;2:3–13; Gram H. Curr Opin Chem Biol 2016;32:1–9;2. Multhoff G, et al. Front Immunol 2012;2:98.3. Ridker PM, et al. Lancet. 2017;390(10105):1833–1842.4.Kaplanov I et al.PNAS.2019: 116; 1361–1369. 文章節(jié)選自《腫瘤咨詢》，期待您的閱讀2019年12月05日3831
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董曉榮主任醫(yī)師 武漢協(xié)和醫(yī)院 胸部腫瘤科 （一）ACZ885（藥品名canakinumab，卡那奴單抗）已經(jīng)在國內(nèi)開展臨床試驗(yàn)了（代號為CANOPY-1）。試驗(yàn)在全球招募600多人，目前在中國有多個中心正在入組非小細(xì)胞肺癌晚期一線患者（信息來自CFDA“藥物臨床試驗(yàn)登記與公示平臺”）。這個研究是針對晚期非小細(xì)胞肺癌的，試驗(yàn)設(shè)計(jì)看起來讓人眼前一亮：對照組：K藥+化療+安慰劑試驗(yàn)組：K藥+化療+ ACZ885對于癌癥治療而言，通常的對照組，就是使用當(dāng)前的標(biāo)準(zhǔn)療法。而這次研究的對照組，居然是“K藥+化療+安慰劑”！大家可能知道，K藥+化療在臨床研究中效果很不錯，是現(xiàn)在非小細(xì)胞肺癌一線治療中的主流選擇之一。免疫藥物治療肺癌在中國并沒有進(jìn)醫(yī)保，所以K藥+化療的組合療法雖然是個好選擇，但是價格因素仍然需要考量。而這次臨床試驗(yàn)對照組就是“K藥+化療+安慰劑”，即使被隨機(jī)到對照組，也可以獲得免費(fèi)贈藥的機(jī)會。同時，這個設(shè)計(jì)也看出藥廠很有信心，或者說野心。K藥+化療的臨床試驗(yàn)顯示，這個組合能大幅提高一部分非小細(xì)胞肺癌的生存期。因此，想要戰(zhàn)勝這個對照組，非常不容易，投入很大，風(fēng)險(xiǎn)很高。信心歸信心，試驗(yàn)還得慢慢做，最終結(jié)果如何，我們拭目以待。說了這么多，ACZ885到底是個啥藥？藥廠為什么愿意冒這么大風(fēng)險(xiǎn)？今天，就和大家聊聊它背后的科學(xué)，和一個無心插柳的故事。（二）縱觀科學(xué)史，很多的重大突破，其實(shí)都是意外發(fā)現(xiàn)的。比如青霉素，就是因?yàn)樽鐾陮?shí)驗(yàn)忘記洗盤子搞出來的。做試驗(yàn)的人都知道，做好科研不僅需要智慧，還需要運(yùn)氣。2017年腫瘤研究領(lǐng)域最神奇的意外發(fā)現(xiàn)之一，就是ACZ885。簡單地說，ACZ885是一種新型的“消炎藥”。它是針對IL-1蛋白的靶向藥物，本來是被開發(fā)來治療心血管疾病的。IL-1是一個重要的調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)的蛋白，活性過高的話，可能導(dǎo)致各種心血管問題，比如動脈硬化。所以科學(xué)家開發(fā)了ACZ885來阻斷IL-1活性，抑制炎癥發(fā)生，希望改善患者的心血管狀況。為了驗(yàn)證它治療心血管疾病的效果，藥廠在III期臨床試驗(yàn)中招募了超過10000名患者！試驗(yàn)算是成功了，因?yàn)榕c對照組相比，使用ACZ885的患者心臟病發(fā)作風(fēng)險(xiǎn)下降了24%，心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)下降了10%。但真正讓研究者大跌眼鏡的，是在統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)的時候，意外發(fā)現(xiàn)它居然有個“副作用”：大幅降低肺癌死亡風(fēng)險(xiǎn)！使用ACZ885的患者，肺癌發(fā)病率和死亡率都大幅下降。整體而言，使用新藥的人，肺癌死亡率下降了高達(dá)77%！這么多年來，還沒有見過如此有效的肺癌預(yù)防藥物?？茖W(xué)家都驚了，難道這個消炎藥居然真能防癌？！早期的臨床數(shù)據(jù)中，還有兩個細(xì)節(jié)值得一提：ACZ885本身的安全性是可控的。使用新藥后出現(xiàn)副作用，尤其是嚴(yán)重副作用的患者比例與使用安慰劑的沒有顯著差別。作為一個心血管藥物，本身對副作用的要求就要比抗癌藥高很多?？雌饋碛盟幵蕉?，效果越好。使用低劑量ACZ885的患者，肺癌發(fā)病率下降了39%，而高劑量，下降了67%！這是個好現(xiàn)象，因?yàn)槿绻裁磩┝啃Ч家粯?，就非常懷疑到底是不是這個藥在起作用了。所以無論安全性，還是有效性，看起來都很有希望。雖然大家很興奮，但由于最初這個試驗(yàn)并不是為了預(yù)防或治療肺癌設(shè)計(jì)的，結(jié)論并不能100%確定，更不能直接去申請上市。所以才有了現(xiàn)在一系列專門針對肺癌的臨床試驗(yàn)，包括前面提到的CANOPY-1，以及用于晚期肺癌二線的免疫治療進(jìn)展后ACZ885聯(lián)合化療治療（代號：NCT03631199）；用于肺癌手術(shù)前的新輔助治療（代號：NCT03968419）；用于肺癌手術(shù)后的輔助治療（代號：NCT03447769）。（三）看到這里，大家肯定想問：ACZ885和肺癌有啥關(guān)系？它到底是怎么起作用的呢？目前，這背后的機(jī)制并不完全清楚，主流猜想是ACZ885降低肺癌死亡率，不是通過防止癌細(xì)胞發(fā)生，而是抑制轉(zhuǎn)移和進(jìn)展。最主要的證據(jù)，是ACZ885起效太快了！癌癥的發(fā)生是很緩慢的。即使對于抽煙的人，從健康細(xì)胞到晚期肺癌也平均需要20年。而在最初的試驗(yàn)中，患者使用ACZ885平均不到4年，肺癌死亡率就下降了77%。值得一提的是，這里面包含了大量的吸煙者！有可能最合理的解釋，是ACZ885讓很多體內(nèi)本來已經(jīng)有癌細(xì)胞的人，疾病進(jìn)展（包括癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移）大大減慢，所以不帶來死亡，甚至不能被檢測到。如果癌癥不進(jìn)展，也不致命，當(dāng)然也就不再可怕了。那ACZ885抑制肺癌進(jìn)展的原理是什么呢？因?yàn)锳CZ885是IL-1抑制劑，那肯定應(yīng)該和IL-1信號通路有關(guān)了。IL-1信號通路和組織的炎癥相關(guān)，而大家應(yīng)該知道，慢性炎癥和癌癥發(fā)生有著密切的關(guān)系。不少研究顯示，IL-1在肺癌進(jìn)展中有重要作用。比如，吸煙等因素會導(dǎo)致肺部炎癥，激活I(lǐng)L-1信號通路，長期以往，可能引起肺部纖維化和肺癌。另外，動物試驗(yàn)也證明，IL-1對腫瘤新血管生成，癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移都有促進(jìn)作用。所以，目前認(rèn)為，ACZ885通過抑制IL-1炎癥通路，阻止了肺癌細(xì)胞的擴(kuò)展和進(jìn)展，從而降低肺癌患者死亡率。當(dāng)然，這還需要更多研究和臨床證實(shí)，真相可能比這個復(fù)雜。但目前這是一個比較合理的猜想。除了詳細(xì)的作用機(jī)理，還有個特別重要的問題，那就是：為什么是肺癌？一個有趣的現(xiàn)象，是ACZ885雖然看起來顯著降低了肺癌死亡率，對其它腫瘤類型卻沒有什么影響。是IL-1通路對肺癌特別重要？還是試驗(yàn)人群碰巧肺癌風(fēng)險(xiǎn)高，所以預(yù)防效果明顯？這些問題都值得下一步的探索。（四）現(xiàn)在已經(jīng)非常清楚，慢性炎癥和多種癌癥都有關(guān)系，比如肝炎可能導(dǎo)致肝癌，腸炎可能導(dǎo)致腸癌，胃炎可能導(dǎo)致胃癌，等等。因此，通常使用各種抗炎藥來降低患癌風(fēng)險(xiǎn)一直是個熱門研究課題，也取得了一些成果。比如，消炎藥阿司匹林被發(fā)現(xiàn)能降低一些人得結(jié)直腸癌的風(fēng)險(xiǎn)，因此有人長期服用低劑量阿司匹林來預(yù)防腸癌。現(xiàn)在ACZ885又往這個研究領(lǐng)域點(diǎn)了一把火，而且針對的還是癌癥中的第一殺手：肺癌！我們非常期待這一系列臨床試驗(yàn)的結(jié)果，因?yàn)闊o論用于早期癌癥預(yù)防，還是中晚期癌癥治療，對患者而言意義都特別重大。任何一個試驗(yàn)成功，都將是癌癥預(yù)防和治療領(lǐng)域的重磅新聞。非常值得期待！2019年12月03日6640
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邱立新副主任醫(yī)師 復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院 腫瘤內(nèi)科 作者簡介邱立新，就職于復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院腫瘤內(nèi)科。主要從事胃癌、腸癌等惡性腫瘤的化療、靶向治療、免疫治療和研究。在International Journal of Cancer、European Journal of Cancer等發(fā)表SCI論文65篇，累計(jì)影響因子約300 分，其中第一或并列第一作者SCI論文40篇，累計(jì)影響 因子約180分。副主編《贏在論文*術(shù)篇》、參編《實(shí)用循證醫(yī)學(xué)方法學(xué)》。負(fù)責(zé)國家自然科學(xué)基金、中國臨床腫瘤學(xué)科學(xué)基金等。獲得教育部科技進(jìn)步二等獎、上海市醫(yī)學(xué)科技進(jìn)步獎三等獎、上海醫(yī)學(xué)院首屆青年學(xué)者論壇二等獎等 。PD-L1與PD-1不同，PD-1可以與PD-L1又可以與PD-L2結(jié)合，所以阻斷PD-1位點(diǎn)對免疫抑制的解除更徹底一些，但PD-L2更多的是在正常組織中表達(dá)，如果完全解除這一免疫抑制效應(yīng)，會給正常組織細(xì)胞帶來更多潛在的免疫損傷。PD-L1單抗只阻斷PD-1～PD-L1通路，并不影響PD-1～PD-L2通路，避免間質(zhì)性肺炎等副作用的發(fā)生。但最終效果與PD1類似，可以阻斷PDL1與T細(xì)胞表面的PD1結(jié)合介導(dǎo)的免疫抑制，重新激發(fā)T細(xì)胞識別殺傷腫瘤細(xì)胞，從而抑制腫瘤生長。在多項(xiàng)臨床大數(shù)據(jù)中，PDL1單抗比PD1使用確實(shí)更加安全、低毒。目前獲批的PD-1/PD-L1進(jìn)口藥物主要有5種（PD-1藥物：Keytruda和Opdivo，PD-L1藥物：Tecentriq，Imfinzi和Bavencio）。PD-1藥物就是我們俗稱的K藥和O藥，目前已經(jīng)在國內(nèi)上市。PD-L1藥物：Tecentriq，Imfinzi和Bavencio均已在國外上市，國內(nèi)臨床試驗(yàn)階段。今天給大家?guī)韮纱驪D-L1單抗（I藥和T藥）已經(jīng)在國外上市。它們在不同的癌種都有自己的一席之地?！癐”藥篇1、I藥聯(lián)合化療給小細(xì)胞肺癌帶來最長生存期，目前FDA已經(jīng)獲批小細(xì)胞肺癌是一個惡性程度非常高的腫瘤。沒有免疫治療之前，局限期小細(xì)胞肺癌的總生存期（OS）為15-20個月，廣泛期小細(xì)胞肺癌的生存期是9-11個月。2018年隨著IMPOWER133研究結(jié)果的公布，免疫治療阿特珠單抗+EP方案徹底改變了小細(xì)胞肺癌的治療現(xiàn)狀，目前國內(nèi)和國外的治療指南，一線SCLC的治療是阿特珠單抗+EP方案。今天邱醫(yī)生給大家?guī)砹肆硗庖粋€好消息：免疫治療I藥+EP方案同樣可以帶來臨床獲益及生存期延長。研究設(shè)計(jì)795位未經(jīng)治療的廣泛期小細(xì)胞肺癌患者分成三組：一組接受雙免疫（I藥 1500mg d1+ tremelimumab 75mg d1）+EP方案化療，一組接受I藥1500mg d1+EP方案化療，一組單獨(dú)使用EP方案化療結(jié)果：I藥+EP化療組，相比于單純化療組，一線治療廣泛期SCLC的中位OS有明顯延長，分別為13個月及10.3個月，具有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差（HR=0.73，P=0.0047）。目前標(biāo)準(zhǔn)的一線用藥T藥+EP化療組的中位OS為12.3個月。相比于標(biāo)準(zhǔn)治療，I藥+EP化療組延長了0.7個月的生存期。2、免疫治療維持治療臨床研究---PACIFIC研究PACIFIC是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照的III期多中心臨床試驗(yàn)；旨在評估Durvalumab在經(jīng)含鉑方案同步放化療后未發(fā)生疾病進(jìn)展的局部晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者中鞏固治療的療效。研究納入713例患者，2：1比例隨機(jī)分配至Durvalumab組（10 mg/kg，q2w）或安慰劑組。與安慰劑相比，durvalumab顯著延長了OS（HR，0.68; 99.73％CI，0.469-0.997; P =0 .00251）。durvalumab組未達(dá)到中位OS，安慰劑組為28.7個月。PACIFIC是第一項(xiàng)被證明可以給無法切除的III期非小細(xì)胞肺癌durvalumab維持治療帶來生存獲益的研究;PACIFIC臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，無論患者PD-L1表達(dá)高低，IMFINZI治療都有效果。當(dāng)然，如果PD－L1表達(dá)高一點(diǎn)，效果會更好。3、I藥聯(lián)合CTLA-4抑制劑(tremelimumab)治療治療間皮瘤，疾病控制率為63%接受一線或二線治療的II期NIBIT-MESO-1 試驗(yàn)的40名晚期胸膜或腹膜間皮瘤患者，接受durvalumab 20mg/KG+tremelimumab 1mg/KG，4周一次治療，共4個周期，隨后進(jìn)行9個周期的維持量durvalumab達(dá)到28％的免疫相關(guān)RECIST客觀響應(yīng)率。結(jié)果顯示，免疫相關(guān)疾病控制率（irDCR）為63%，療效持續(xù)的中位時間為16.1個月。中位irPFS為8個月，中位OS為16.6個月。亞組分析發(fā)現(xiàn)患者的PDL1表達(dá)與預(yù)后無關(guān)。4、I藥對EGFR突變NSCLC患者有效接受一線或二線治療的II期NIBIT-MESO-1 試驗(yàn)的40名晚期胸膜或腹膜間皮瘤患者，接受durvalumab20mg/KG+tremelimumab 1mg/KG，4周一次治療，共4個周期，隨后進(jìn)行9個周期的維持量durvalumab達(dá)到28％的免疫相關(guān)RECIST客觀響應(yīng)率。結(jié)果顯示，免疫相關(guān)疾病控制率（irDCR）為63%，療效持續(xù)的中位時間為16.1個月。中位irPFS為8個月，中位OS為16.6個月。亞組分析發(fā)現(xiàn)患者的PDL1表達(dá)與預(yù)后無關(guān)。5、I藥聯(lián)合聯(lián)合雷莫蘆單抗后線治療非小細(xì)胞肺癌、肝癌及胃/胃食管癌一項(xiàng)1期臨床試驗(yàn)納入了經(jīng)治的晚期NSCLC、肝癌及胃/胃食管癌患者，使用I藥聯(lián)合雷莫盧單抗治療。共納入了28例NSCLC、28例肝癌及29例胃/胃食管癌患者。肺癌患者中，有50%既往接受過一線治療，25%接受過2線治療，25%接受3-4線治療。結(jié)果顯示，NSCLC組的總ORR為11%，DCR為57%，中位PFS為2.7個月，中位OS為11個月。PDL1高表達(dá)(TC≥25%)人群的療效更佳，中位OS達(dá)到16.4個月。肝癌患者大部分為1線進(jìn)展后（93%）。肝癌的總ORR為11%，中位PFS為4.4個月，中位OS為10.7個月。PDL1高表達(dá)人群的療效顯著，中位OS為16.5個月。胃/胃食管癌患者72%接受過1線治療。胃/胃食管癌的總ORR為21%，DCR為55%，中位PFS為2.6個月，中位OS為12.4個月。PDL1高表達(dá)人群的療效顯著，中位OS為14.8個月。6、I藥在女性腫瘤治療中的優(yōu)勢1）奧拉帕利+I藥治療BRCA突變晚期乳腺癌客觀有效率63%！MEDIOLA 的II期臨床研究的乳腺癌隊(duì)列中，探討了奧拉帕利聯(lián)合I藥治療BRCA1/2胚系突變的患者既往接受過鉑類化療，但是沒有用過任何一款PARP抑制劑或PD1/PDL1單抗。結(jié)果顯示，有30名患者可進(jìn)行療效評估，12周的時候，控制率為80%，28周時，客觀有效率為63%；起效的患者，療效維持的中位時間為9.2個月，28周時疾病控制率為50%?？?cè)巳旱闹形籓S為20.5個月，初治患者為21.3個月，既往接受過1線治療為22.7個月，既往2線治療患者為16.9個月。2）I藥聯(lián)合奧拉帕尼治療BRCA突變鉑敏感卵巢癌，晚期控制率81%！MEDIOLA的II期臨床研究的卵巢癌隊(duì)列中，探討了奧拉帕利聯(lián)合I藥治療BRCA1/2胚系突變鉑類敏感性（既往至少接受過一線含鉑化療）晚期卵巢癌的療效?？偣踩虢M了32名三期或四期卵巢癌患者，這些患者是鉑類化療曾經(jīng)敏感，后又復(fù)發(fā)的患者。既往必須至少接受過2種治療方案，其中22名患者為BRCA1突變，10名患者為BRCA2突變。結(jié)果顯示，23名患者（72%）有效，其中6名患者腫瘤完全消失，17名患者腫瘤明顯縮小，還有3名患者腫瘤穩(wěn)定，總體的控制率達(dá)到了81%。3）I藥聯(lián)合CTLA-4抑制劑(tremelimumab)治療三陰乳腺癌的ORR為47%;18名轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者接受I藥+tremelimumab治療，其中11例為ER（雌激素受體）陽性，7例為三陰性乳腺癌（TNBC）。結(jié)果顯示，總的客觀緩解率（ORR）為17%，其中ER+的ORR為0%，三陰乳腺的ORR為47%，其中4例患者療效持續(xù)超過10個月。7、I藥在男性腫瘤治療中的優(yōu)勢I藥聯(lián)合奧拉帕尼治療去勢抵抗型前列腺癌，1年的PFS率為51.5%！2016.05-2017.05期間，17名既往接受過恩雜魯胺和/或阿比特龍的去勢抵抗型前列腺癌（mCRPC）患者入組，17名患者中，16名之前接受過恩雜魯胺治療，11名之前接受了阿比特龍治療。10名患者之前曾接受過恩雜魯胺和阿比特龍。結(jié)果顯示，17名患者中9名PSA下降≥50%，按照RECIST 1.1標(biāo)準(zhǔn)評估，4名患者為放射學(xué)反應(yīng)。對于所有患者，12個月的PFS率為51.5%。“T”藥篇1、T藥在NSCLC新輔助治療領(lǐng)域樣本量最大的研究試驗(yàn)總共入組了101名分期在IB-IIIB期，可以進(jìn)行根治手術(shù)的NSCLC患者，患者,Atezolizumab 1200 mg，每3周靜脈給藥1次，兩次注射后進(jìn)行手術(shù)。手術(shù)有效的患者將繼續(xù)第二部分的探索性研究，接受Atezolizumab 12個月的輔助治療。結(jié)果顯示，在接受手術(shù)的90例患者中，7%為部分緩解（PR），89%為疾病穩(wěn)定（SD），40%-50%的EGFR/ALK陽性患者出現(xiàn)病理緩解。同時，Atezolizumab作為新輔助治療的安全性和耐受性也較好，≥3級的與免疫相關(guān)的不良反應(yīng)發(fā)生率為6%。2、單藥一線治療晚期NSCLC取得OS延長IMpower110研究是一項(xiàng)III期、開放性、隨機(jī)對照、全球多中心臨床試驗(yàn)，比較阿特利珠單抗單藥相比鉑類（順鉑或卡鉑）聯(lián)合培美曲塞或吉西他濱用于經(jīng)PD-L1篩選的IV期非小細(xì)胞肺癌初治患者。該研究總共納入572例患者，其中555例患者無EGFR/ALK突變（WT）。按1：1隨機(jī)分成兩組，分別接受：免疫治療組：阿特利珠單抗1200mg靜脈輸注，每三周一次，直至疾病進(jìn)展、不可接受的毒性或臨床獲益消失。標(biāo)準(zhǔn)化療組：順鉑或卡鉑（研究者決定）聯(lián)合培美曲塞（非鱗癌）或吉西他濱（鱗癌），4至6個周期后可采用培美曲塞單藥維持（非鱗癌）或最佳支持治療（鱗癌）直至疾病進(jìn)展、不可接受的毒性或死亡。研究結(jié)果中位隨訪時間15.7月。與標(biāo)準(zhǔn)化療相比，阿特利珠單抗顯著改善PD-L1高表達(dá)（TC3/IC3-WT）IV期非小細(xì)胞肺癌初治患者的中位OS：20.2月vs13.1月，HR=0.59(95%CI：0.40,0.89)，P=0.0106；兩組的12個月OS率分別為64.9%vs50.6%；中位PFS分別為8.1月vs5.0月，HR=0.63(95%CI：0.45,0.88)，P=0.007；兩組的12個月PFS率分別為36.9%vs21.6%。從公布的數(shù)據(jù)來看，相較化療，阿特珠單抗一線治療PD-L1高表達(dá)患者延長生存獲益明顯。3. FDA批準(zhǔn)阿特珠單抗聯(lián)合化療一線治療PD-L1陽性的三陰乳腺癌IMpassion130試驗(yàn)，該試驗(yàn)納入了902名轉(zhuǎn)移性或局部晚期三陰性乳腺癌患者，這些患者無法通過手術(shù)切除。隨機(jī)分配接受atezolizumab+nab-paclitaxel（白蛋白紫杉醇）或安慰劑+nab-paclitaxel。在整個患者群體中，接受atezolizumab+nab-paclitaxel與僅接受化療的患者相比患者的無進(jìn)展生存期明顯增加，分別為7.2 VS 5.5個月。在PD-L1 ≥1％亞組中，atezolizumab顯著降低了疾病進(jìn)展或死亡的風(fēng)險(xiǎn)（中位PFS = 7.5對5.0個月; P<.0001）。免疫療法也顯著改善了中位OS（25.0對15.5個月），延長近一倍。安全性方面與研究藥物的安全性一致。更多文章點(diǎn)擊這里晚期腫瘤長期生存，維持治療是關(guān)鍵！ALK靶點(diǎn)介紹、相關(guān)治療藥物及臨床研究MET靶點(diǎn)介紹、相關(guān)治療藥物及臨床研究BRAF靶點(diǎn)介紹、相關(guān)治療藥物及臨床研究MSI相關(guān)介紹、治療藥物及臨床研究免疫治療的十萬個為什么非小細(xì)胞肺癌國內(nèi)外治療方案大比拼小細(xì)胞肺癌國內(nèi)外治療方案大比拼2019年11月23日23636
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邱立新副主任醫(yī)師 復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院 腫瘤內(nèi)科 作者簡介邱立新，就職于復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院腫瘤內(nèi)科。主要從事胃癌、腸癌等惡性腫瘤的化療、靶向治療、免疫治療和研究。在International Journal of Cancer、European Journal of Cancer等發(fā)表SCI論文65篇，累計(jì)影響因子約300 分，其中第一或并列第一作者SCI論文40篇，累計(jì)影響 因子約180分。副主編《贏在論文*術(shù)篇》、參編《實(shí)用循證醫(yī)學(xué)方法學(xué)》。負(fù)責(zé)國家自然科學(xué)基金、中國臨床腫瘤學(xué)科學(xué)基金等。獲得教育部科技進(jìn)步二等獎、上海市醫(yī)學(xué)科技進(jìn)步獎三等獎、上海醫(yī)學(xué)院首屆青年學(xué)者論壇二等獎等 。KRAS基因是科學(xué)家從人體內(nèi)發(fā)現(xiàn)的第一個癌基因。早在1982年，科學(xué)家從人膀胱癌細(xì)胞系中克隆到了第一個癌基因，并很快確定這個癌基因是KRAS。后來進(jìn)一步的研究也發(fā)現(xiàn)了KRAS突變致癌的原因，KRAS基因負(fù)責(zé)編碼并制造一種稱為K-Ras的蛋白，該蛋白屬于MAPK/ERK信號通路途徑（RAS-RAF-MEK-ERK通路）的一部分。因此KRAS基因就像人體內(nèi)一個“開關(guān)”，它在腫瘤細(xì)胞生長以及血管生成等過程的信號傳導(dǎo)通路中起著重要調(diào)控作用，正常的KRAS基因可抑制腫瘤細(xì)胞生長，而一旦KRAS基因發(fā)生突變，第12位氨基酸從甘氨酸變成了纈氨酸，這種變化會改變KRAS蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)并使其一直處于激活狀態(tài)，它就會持續(xù)刺激細(xì)胞生長，打亂生長規(guī)律，從而導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生。各癌種突變情況在各個瘤種中都有患者攜帶者著KRAS基因突變，這包括：肺癌5-15%的亞洲肺癌患者中攜帶KRAS基因突變結(jié)直腸癌36-40%的結(jié)直腸癌患者攜帶KRAS基因突變胰腺癌約90%的胰腺癌患者攜帶KRAS基因突變其他在子宮內(nèi)膜癌、皮膚癌、多發(fā)性骨髓瘤等患者中，也均發(fā)現(xiàn)有患者攜帶KRAS基因突變KRAS突變的患者生存期要遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于沒有發(fā)生KRAS突變的患者。但是KRAS突變蛋白結(jié)構(gòu)復(fù)雜，難以靶向，KRAS突變腫瘤由于生物學(xué)性質(zhì)的多樣性很難通過一種治療手段達(dá)到有效的治療。目前暫時還沒有專門針對KRAS突變的靶向藥物上市，因此，研發(fā)針對KRAS突變的靶向藥物確實(shí)是迫在眉睫。1、KRAS抑制劑AMG510該項(xiàng)開放標(biāo)簽I期研究入組了35例既往接受過至少2線治療的KRASG12C突變患者，包括14例非小細(xì)胞肺癌患者，19例結(jié)直腸癌患者，2例其他類型腫瘤患者，按照給藥劑量分為4個隊(duì)列，分別給予AMG 510 每日1次180， 360， 720，960mg。在10例NSCLC患者中，有5例患者腫瘤縮小（PR），4例患者病情停止進(jìn)展（SD），這意味著AMG 510在非小細(xì)胞肺癌組患者中的客觀緩解率（ORR）達(dá)到50%，疾病控制率（DCR）90%。為后線無藥可用的KRAS突變的NSCLC患者帶來了曙光！為了進(jìn)一步實(shí)現(xiàn)雙靶聯(lián)合更好的治療效果，AGM510和SHP2抑制劑RMC-4630聯(lián)合治療KRAS G12C突變的晚期實(shí)體瘤。在上周的Natue中的體外研究就發(fā)現(xiàn)AMG510和RM的另一個SHP2抑制劑RMC-4550聯(lián)合時產(chǎn)生較強(qiáng)的協(xié)同效應(yīng)抑制腫瘤細(xì)胞（分?jǐn)?shù)越高協(xié)同越強(qiáng)）。2、KRAS抑制劑MRTX849MRTX849是一款針對KRAS G12C突變體的特異性優(yōu)化口服抑制劑。在名為MRTX849-001的1/2期臨床試驗(yàn)中，MRTX849在治療攜帶KRAS G12C基因突變的非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）、結(jié)直腸癌（CRC）和闌尾癌患者時表現(xiàn)出一定的安全性和抗癌活性。其中6名非小細(xì)胞肺癌患者，3名患者腫瘤縮小，3名患者穩(wěn)定；4名腸癌患者，1名腫瘤縮小，3名患者穩(wěn)定；2名闌尾癌患者，疾病均穩(wěn)定；12例療效可評價的患者，抗癌控制率高達(dá)100%。3、泛KRAS抑制劑BI 1701963不論是AMG510還是MRTX849都是作用于KRAS G12C基因突變，除了KRAS-G12C外，還有許多KRAS基因突變會促進(jìn)腫瘤的生長，其中包括KRAS-G12D、KRAS-G12V及KRAS-G13。勃林格殷格翰公布了BI 1701963新型口服泛KRAS抑制劑的臨床前研究數(shù)據(jù)。勃林格BI 1701963是一款口服的特異性SOS1抑制劑，它通過與SOS1蛋白的結(jié)合來抑制KRAS的活性。BI 1701963通過與SOS1結(jié)合來抑制KRAS。通過將RAS綁定的GDP交換為GTP，SOS1能夠幫助激活KRAS。無論KRAS突變類型如何，均可實(shí)現(xiàn)KRAS阻斷。同時泛KRAS抑制劑和MEK抑制劑聯(lián)合可雙重阻斷KRAS通路，有望進(jìn)一步提高療效。中國將參與該化合物的全球早期同步開發(fā)。4、免疫治療PD-1/PD-L1對KRAS突變的NSCLC有效標(biāo)題：抗PD-1 / PD-L1免疫療法在KRAS突變型非小細(xì)胞肺癌中的優(yōu)異療效與炎癥表型和增強(qiáng)的免疫原性相關(guān)本篇文章從臨床實(shí)踐以及腫瘤的發(fā)生機(jī)制上闡述了KRAS突變的NSCLC為何免疫治療有效。研究表明KRAS突變與炎性腫瘤微環(huán)境和腫瘤免疫原性相關(guān)，從而導(dǎo)致對PD-1阻斷的優(yōu)異反應(yīng)。實(shí)際上，KRAS突變顯示PD-L1 + / CD8 + TILs的比例增加，這表明KRAS突變的腫瘤表現(xiàn)出具有適應(yīng)性免疫抵抗的炎性表型。此外，還發(fā)現(xiàn)KRAS突變與更高的TMB相關(guān)。所有這些因素以前都被證明是PD-1封鎖免疫療法的預(yù)測性生物標(biāo)志物。此外，鑒于吸煙史會影響NSCLC的免疫特征和TMB，我們基于PD-L1和CD8 + TILs分析了NSCLC吸煙者的KRAS突變狀態(tài)與腫瘤微環(huán)境之間的關(guān)系。具有KRAS突變的吸煙者的炎癥表型和高TMB的存在進(jìn)一步支持了KRAS突變是與炎癥腫瘤微環(huán)境和腫瘤免疫原性相關(guān)的主要變量。幾項(xiàng)研究揭示了當(dāng)吸煙者時，KRAS突變的腫瘤更有可能表達(dá)PD-L1 。另一項(xiàng)研究報(bào)道PD-L1被KRAS突變上調(diào)，該突變通過p-ERK信號通路介導(dǎo)。此外，一些研究報(bào)道癌基因激活可以誘導(dǎo)PD-L1表達(dá)，代表先天免疫抵抗。 PD-L1在腫瘤細(xì)胞上的表達(dá)可以誘導(dǎo)為對T細(xì)胞反應(yīng)有反應(yīng)性，也可以通過致癌信號組成性表達(dá)。因此，在研究PD-L1表達(dá)時考慮CD8 + TIL的存在與否及其密度已經(jīng)變得重要。進(jìn)一步研究了PD-L1表達(dá)與CD8 + TIL密度相結(jié)合的預(yù)后效果，并證明KRAS突變型腫瘤比KRAS野生型腫瘤具有更多的T細(xì)胞浸潤。最近的研究已經(jīng)確定，高TMB代表基因組不穩(wěn)定，這會誘導(dǎo)產(chǎn)生更多的新抗原來募集免疫細(xì)胞。此外，高TMB被證實(shí)與KRAS突變型NSCLC中的吸煙和DNA復(fù)制及DDR基因受損有關(guān)?？傊?，這些結(jié)果可以解釋為什么KRAS突變易受免疫療法的影響。5、FAK抑制劑Defactinib治療KRAS突變的NSCLC標(biāo)題：Defactinib（VS-6063）在之前治療的晚期KRAS突變型非小細(xì)胞肺癌中的2期研究Defactinib（VS-6063）是一種選擇性的FAK口服抑制劑。根據(jù)TP53或CDKN2A改變的存在或不存在，將先前接受過晚期KRAS突變NSCLC治療的患者前瞻性分配到四個分子定義的隊(duì)列之一，并接受defactinib 400 mg口服BID的治療，直至疾病進(jìn)展或無法耐受的毒性。主要終點(diǎn)是12周時的無進(jìn)展生存期（PFS）。結(jié)果：55例患者入組。 平均年齡為62歲； 51％是女性。 先前治療的中位數(shù)為4（范圍1-8）。 15名（28％）患者達(dá)到了12周的PFS終點(diǎn)，其中一名患者獲得了部分緩解。 PFS中位數(shù)為45天。 臨床療效與TP53或CDKN2A狀態(tài)無關(guān)。 最常見的不良事件是疲勞，胃腸道和膽紅素升高，嚴(yán)重程度通常為1或2級。結(jié)論：在經(jīng)過大量預(yù)處理的KRAS突變型NSCLC患者中，defactinib單藥治療顯示出適度的臨床活性。 功效與TP53和CDKN2A無關(guān)。 Defactinib一般耐受良好。說了這么多，相信大家對于KRAS突變也有了更進(jìn)一步的認(rèn)識。最后文末設(shè)置了一些超鏈接，都是之前邱醫(yī)生發(fā)過的靶向治療和免疫治療的文章。對于靶向治療、免疫治療以及相關(guān)臨床試驗(yàn)感興趣的朋友可以點(diǎn)進(jìn)去，查看更加詳細(xì)的信息。另外，也可以直接來咨詢我，添加微信或者關(guān)注公眾號，能幫到您是我最大的榮幸。更多文章點(diǎn)擊這里晚期腫瘤長期生存，維持治療是關(guān)鍵！ALK靶點(diǎn)介紹、相關(guān)治療藥物及臨床研究MET靶點(diǎn)介紹、相關(guān)治療藥物及臨床研究BRAF靶點(diǎn)介紹、相關(guān)治療藥物及臨床研究MSI相關(guān)介紹、治療藥物及臨床研究免疫治療的十萬個為什么非小細(xì)胞肺癌國內(nèi)外治療方案大比拼小細(xì)胞肺癌國內(nèi)外治療方案大比拼2019年11月20日21504
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李威主任醫(yī)師 北京同仁醫(yī)院 腫瘤中心 從目前觀察研究來看，局部放療引起遠(yuǎn)位效應(yīng)僅在少數(shù)腫瘤患者中出現(xiàn)，但放療聯(lián)合應(yīng)用免疫治療可有效增強(qiáng)抗腫瘤效應(yīng)。在許多惡性腫瘤的治療中，局部放療聯(lián)合免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療可以增強(qiáng)局部療效和遠(yuǎn)位效應(yīng)。與單純放療相比，放療同步抗PD-1或PD-L1單抗均可顯著提高腫瘤控制率。還有動物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，乳腺癌動物模型中，多種放療分割模式聯(lián)合抗CTLA-4抗體均可觀察到遠(yuǎn)位效應(yīng)。有1例個案報(bào)道了1名廣泛轉(zhuǎn)移肺鱗癌患者，化療后疾病進(jìn)展，因其PD-L1陰性，所以使用4次PD-L1抑制劑后腫瘤繼續(xù)進(jìn)展，后對胸腔腫瘤給予3 Gy 10次的姑息性放療，出人意料的是，放療部位及轉(zhuǎn)移瘤皆明顯縮小，這說明即使PD-L1表達(dá)陰性的患者，放療聯(lián)合PD-L1抑制劑治療仍可起到較好的效果。DSR-29133是一種特定的Toll樣受體7激動劑，能激活急性免疫反應(yīng)，Dovedi等發(fā)現(xiàn)DSR-29133與低劑量分割放療的結(jié)合可顯著提高治療效果，此過程依賴于CD8＋T細(xì)胞的活性，但不依賴于CD4＋T細(xì)胞和NK細(xì)胞。以往認(rèn)為，對于弱免疫原性的頭頸部腫瘤，免疫治療可能效果不佳，但在頭頸部腫瘤的小鼠模型中，放療聯(lián)合抗PD-L1單抗相比單一治療手段，可以顯著提高腫瘤控制率。無獨(dú)有偶，有臨床研究證明，全腦放療同步抗PD-1單抗相比單一放療或單一免疫治療可以提高腦轉(zhuǎn)移患者的局部控制率和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率。同樣，對于非轉(zhuǎn)移性頭部腫瘤－復(fù)發(fā)性高級別腦膠質(zhì)瘤，放療聯(lián)合抗PD-1單抗可提高其治療效果。近日，在AACR年會上，中國專家吳一龍教授做了關(guān)于CheckMate-078試驗(yàn)研究結(jié)果的臨床口頭報(bào)告。該試驗(yàn)為免疫檢查點(diǎn)抑制劑二線治療晚期NSCLC的臨床研究，結(jié)果顯示PD-1抑制劑Nivolumab對比多西他賽，顯著延長患者總生存期，且可有效降低死亡風(fēng)險(xiǎn)。該試驗(yàn)該實(shí)驗(yàn)研究對象以東亞人群，特別是中國人群為主，得益于此，Nivolumab成為國內(nèi)首個獲批的PD-1抑制劑。2019年10月31日2220
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楊麗平主任醫(yī)師 甘肅省人民醫(yī)院 腫瘤內(nèi)科 自2011年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)CTLA-4的免疫檢查點(diǎn)抑制劑Ipilimumab治療黑色素瘤以來。這8年中被FDA批準(zhǔn)上市的免疫檢查點(diǎn)抑制劑有3大類，集中在PD-1單抗（pembrolizumab，nivolumab和Cemiplimab），PD-L1單抗; （atezolizumab，avelumab和durvalumab）以及CTLA-4單抗（ipilimumab）。是藥三分毒，免疫檢查點(diǎn)抑制劑也不例外，免疫檢查點(diǎn)抑制劑的毒副反應(yīng)集中在皮疹，腹瀉，腸炎，肝炎ALT的升高，內(nèi)分泌炎癥（甲狀腺炎和下垂體炎）等免疫相關(guān)不良反應(yīng)（irAEs）。其中irAEs中免疫性腸炎、免疫性心肌炎、免疫性肝炎、免疫性肺炎這四大因素導(dǎo)致的死亡人數(shù)最多，重中之重就是免疫性心肌炎，雖然發(fā)生率比較低1%，但一旦發(fā)生，多數(shù)的患者將致死！類固醇目前是主要治療方法，但臨床實(shí)踐中仍有大部分人沒辦法從類固醇以及解救。因此，解決irAE已經(jīng)成為醫(yī)生和患者的主要臨床問題。今天給大家分享2例患者在使用免疫檢查點(diǎn)抑制劑引起免疫介導(dǎo)的心肌炎后，分別使用abatacept阿巴西普和馬抗胸腺細(xì)胞球蛋白ATGAM得到緩解的案例。一阿巴西普治療O藥引起的糖皮質(zhì)激素治療無效的嚴(yán)重心肌炎最近新英格蘭醫(yī)學(xué)期刊 (NEJM)報(bào)道了阿巴西普(Abatacept)，一種CTLA-4免疫球蛋白融合蛋白，治療納武單抗（Nivolumab，O藥）引起的心肌炎得到緩解的案例。該藥已被批準(zhǔn)用于風(fēng)濕性疾病患者。患者基本情況：患者，女，66歲，晚期肺癌患者，使用3次opdivo（O藥）后，出現(xiàn)了上瞼下垂，復(fù)視以及近端肌肉的急性疼痛，隨后出現(xiàn)胸痛和心電圖異常，心臟磁共振成像證實(shí)了心肌炎，最終通過心臟的磁共振影像確診為心肌炎，肌鈣蛋白T（1616ng / L）和N氨基末端B型利鈉肽原（4172ng / L）水平升高。肌電圖顯示無肌神經(jīng)肌肉功能障礙的肌源性疾病，肌肉活檢顯示肌炎。既往治療情況：患者在入院時，靜脈注射高劑量甲基強(qiáng)的松龍（500mg/d，持續(xù)3天）第7天開始血漿去除術(shù)，nivolumab的濃度降至5.6μg/ ml。患者的肌鈣蛋白T的水平依然升高，增加至每升5000至6000納克，同時伴隨著室性早搏。阿巴西普治療：入院后第17天開始靜脈注射阿巴西普（每2周500mg，共5劑）。肌鈣蛋白水平迅速下降，心室過度興奮在3周內(nèi)消退。射血分?jǐn)?shù)保持正常，心肌炎（心律失常）和肌炎（肌肉無力和面癱）的癥狀逐漸減少?；颊呷朐汉?.5周出院。在接受第一劑abatacept后1個月獲得的橫斷面圖像顯示沒有腫瘤表現(xiàn)。abatacept治療機(jī)制：abatacept阿巴西普可以抑制基于樹突細(xì)胞的CD28-B7對T細(xì)胞的刺激，抑制T細(xì)胞上游的CTLA-4和PD-1，PD-L1信號通路。因此，阿巴西普可以快速抑制全身T細(xì)胞的活性（抑制正常的免疫響應(yīng)）。幾項(xiàng)臨床前研究表明abatacept對心肌炎具有潛在的療效，并且涉及類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和亞臨床心肌炎患者的臨床（ClinicalTrials.gov號，NCT03619876）正在進(jìn)行中。二馬抗胸腺細(xì)胞球蛋白治療O藥引起的爆發(fā)性的心肌炎患者基本情況：患者，女，64歲，無相關(guān)的自身免疫性疾病或心臟病病史，確診為右側(cè)顳頂葉膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（IDH野生型）?；颊咧椴⑼鈪⒓覫I期的CheckMate CA209-548臨床試驗(yàn)，開始使用PD-1抗體Nivolumab（O藥）聯(lián)合替莫唑胺以及放療治療膠質(zhì)母細(xì)胞瘤。O藥治療引起的免疫介導(dǎo)的心肌炎：在患者第二次輸注試驗(yàn)藥物8天后，其出現(xiàn)了復(fù)視、彌漫性肌痛以及近端肌無力等癥狀，沒有胸痛，呼吸困難，心悸或發(fā)燒。入院時肌酸激酶為3538U/ L（正常范圍為60-285U / L），心肌肌鈣蛋白I為8375ng / l（正常范圍26）。心電圖（ECG）顯示頻發(fā)室性早搏呈二聯(lián)律。超聲心動圖顯示正常的左心室大小，但伴有中度收縮功能障礙，左心室射血分?jǐn)?shù)較低為37％。單純皰疹病毒1型和2型病毒血清學(xué)，水痘帶狀皰疹病毒，巨細(xì)胞病毒，腸道病毒和腺病毒均為陰性。臨床診斷為自身免疫性肌炎、心肌炎。激素治療心肌炎：于是患者每天開始靜脈注射甲基強(qiáng)的松龍500毫克，持續(xù)3天，然后逐漸減量為口服潑尼松龍100毫克。在入院的第2天給予單劑量的靜脈注射英夫利昔單抗5mg / kg。在隨后的幾天中，持續(xù)性心室周期性和陣發(fā)性非持續(xù)性室性心動過速用胺碘酮和低劑量β受體阻滯劑治療進(jìn)行治療。在這種治療后，血流動力學(xué)穩(wěn)定，間歇性心室不確定性，沒有進(jìn)一步的惡性心律失常。但是在患者在入院第8天，病情急劇惡化。醫(yī)師在搶救后為其進(jìn)行了緊急心肌活檢、冠狀動脈造影，并且植入了臨時起搏器。心肌活檢顯示多灶性淋巴細(xì)胞（CD3t，CD8t占優(yōu)勢，混合CD3t CD4亞型）和與肌細(xì)胞壞死灶性區(qū)域相關(guān)的組織細(xì)胞浸潤（圖1和2;圖A），確認(rèn)為免疫介導(dǎo)的心肌炎。馬抗胸腺細(xì)胞球蛋白治療：在咨詢心衰專家、以及心臟移植專家后，患者決定開始使用抗胸腺細(xì)胞球蛋白。馬抗胸腺細(xì)胞球蛋白通常被用于抑制移植后器官的免疫排斥反應(yīng)，其作用機(jī)理是殺滅所有的T細(xì)胞，通俗講就是，馬抗胸腺細(xì)胞球蛋白是升級版免疫抑制劑。果然用藥3天后，病人情況就開始出現(xiàn)好轉(zhuǎn)；心肌酶和心律失常在用藥5天后就基本恢復(fù)正常；用藥10天后，再次心肌活檢提示浸潤的T細(xì)胞明顯減少。6周后，第三次心肌活檢提示除了一些纖維化和心肌細(xì)胞壞死以外，基本恢復(fù)正常。下圖是用藥前和用藥6周后，心肌活檢的對比圖：此后，該患者徹底停用了PD-1，順利移除了臨時起搏器，還順利接受了腦部的放療，目前疾病穩(wěn)定，患者生活可以自理，無病狀態(tài)已滿半年。正是這種大膽的老藥新用的嘗試，解救了PD1導(dǎo)致的致死性副作用。注意：由于臨床樣本有限，本文僅供專業(yè)人士參考最后給大家奉上這種致死性的副作用的發(fā)病時間免疫檢查點(diǎn)抑制劑所致心肌炎發(fā)病時間差異比較大，從17至75 天不等，平均天數(shù)為34天，81％的患者出現(xiàn)在用藥后3個月內(nèi)。當(dāng)然不乏首次接受免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療后即出現(xiàn)心肌炎的案例。與PD－1抑制劑單用組相比，接受PD－1抑制劑聯(lián)合伊匹木單抗的患者出現(xiàn)心肌炎的癥狀更嚴(yán)重，病死率更高（67％ vs 36％）。2018年一項(xiàng)研究統(tǒng)計(jì)了2017年以前的101例嚴(yán)重心肌炎病例，結(jié)果顯示接受治療到發(fā)生嚴(yán)重心肌炎的中位時間間隔是27 天，76％的心肌炎在用藥6周內(nèi)出現(xiàn)，間隔時間最短是5天，病死率可高達(dá)46％；大家在臨床使用免疫檢查點(diǎn)抑制劑的時候關(guān)注自身心臟問題，及時處理。參考文獻(xiàn)：1. Abatacept for Severe Immune Checkpoint Inhibitor–AssociatedMyocarditis2.Successful use of equine anti-thymocyte globulin (ATGAM) for fulminant myocarditis secondary to nivolumab therapy2019年10月30日8994
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