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王抒副主任醫(yī)師 復(fù)旦大學(xué)附屬金山醫(yī)院 腫瘤中心 “王醫(yī)生，我化療都第四個(gè)周期了，為什么一點(diǎn)反應(yīng)都沒(méi)有??？你看，隔壁床的老李，化療第一天就惡心、嘔吐、沒(méi)力氣。還有我認(rèn)識(shí)的劉大姐，第一次化療就掉了好多頭發(fā)，白細(xì)胞也不正常了?？墒俏夷?，幾乎什么反應(yīng)也沒(méi)有，是不是療效沒(méi)有他們好??？”臨床上，經(jīng)常會(huì)有患者會(huì)問(wèn)這樣的問(wèn)題，那么是不是化療副反應(yīng)越大，療效越好呢？談起化療，很多人聞之搖頭，聽(tīng)之色變，甚至還將其“妖魔化”，說(shuō)它會(huì)讓人“生不如死”。為什么？大概因?yàn)榛熞鸬母鞣N不良反應(yīng)吧。比如：其實(shí)，并不是所有的化療藥物都會(huì)出現(xiàn)不良反應(yīng)，而且每種化療藥物出現(xiàn)的常見(jiàn)不良反應(yīng)也會(huì)有所不同，在不同的患者身上輕重程度也不同，不能因?yàn)榛熢趧e人身上出現(xiàn)了這個(gè)不良反應(yīng)，你就一定要有才行。就好比坐同一輛車(chē)，有的人會(huì)因?yàn)闀炣?chē)而嘔吐不舒服，而有的人卻不會(huì)暈車(chē)，自然也沒(méi)有太大的反應(yīng)?；煘楹螘?huì)有副反應(yīng)化療：化學(xué)治療的簡(jiǎn)稱(chēng)，是傳統(tǒng)惡性腫瘤的治療方式，通過(guò)化學(xué)藥物的細(xì)胞毒作用，殺滅腫瘤細(xì)胞?；熕幬锓植既砜梢詫?duì)局部和轉(zhuǎn)移的腫瘤進(jìn)行治療，但因缺乏辨別“惡性腫瘤細(xì)胞”和“正常細(xì)胞”的能力，所以在殺滅腫瘤細(xì)胞的同時(shí)，往往會(huì)波及周?chē)恼＜?xì)胞，對(duì)它們也造成了一定的影響，正所謂“殺敵一千，自損八百”。化療常見(jiàn)反應(yīng)及處理原則1、惡心嘔吐化療所致的惡心嘔吐（chemotherapyinducednauseaandvomiting,CINV）是化療最常見(jiàn)的的不良反應(yīng)，可以預(yù)見(jiàn)和預(yù)防?？芍翪INV的藥物分為3類(lèi)高度致吐風(fēng)險(xiǎn)藥物（＞90%的患者發(fā)生嘔吐）：順鉑，阿霉素，表阿霉素，環(huán)磷酰胺等中度致吐風(fēng)險(xiǎn)藥物（30-90%的患者發(fā)生嘔吐）：奧沙利鉑、卡鉑、伊立替康、替莫唑胺等低度致吐風(fēng)險(xiǎn)藥物（10-30%的患者發(fā)生嘔吐）：氟尿嘧啶、多西他賽、紫杉醇、依托泊苷等CINV治療原則藥物治療：多巴胺受體拮抗劑：如胃復(fù)安；抗組胺類(lèi)藥物：苯海拉明、異丙嗪；皮質(zhì)醇激素類(lèi)藥物：地塞米松；5-羥色胺3(5-HT3)受體拮抗劑受體拮抗劑：昂丹司瓊、格拉司瓊、帕洛諾司瓊；神經(jīng)激肽-1(NK-1)受體拮抗劑：阿瑞匹坦等清淡飲食，少吃多餐，可適當(dāng)食用山楂、白蘿卜、薏米、陳皮等。2、骨髓抑制就是我們常說(shuō)的白細(xì)胞降低、血小板降低、貧血。骨髓抑制分級(jí)根據(jù)美國(guó)國(guó)家癌癥研究所常見(jiàn)不良事件評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)5.0（NCI-CTCAE5.0）分為4級(jí)血液學(xué)I級(jí)II級(jí)III級(jí)IV級(jí)白細(xì)胞3.0-3.92.0-2.91.0-1.9＜1.0中性粒1.5-2.01.0-1.50.5-1.0＜0.5血紅蛋白95-10980-9465-79＜65血小板75-9950-7525-50＜25處理原則白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞降低：如果白細(xì)胞低于3.0x109/L，中性粒細(xì)胞低于1.5x109/L，可注射重組人集落刺激因子升白治療（如欣粒升）。對(duì)年齡比較大、化療方案骨髓抑制比較明顯的患者，可以在化療結(jié)束后24小時(shí)給予長(zhǎng)效升白針進(jìn)行預(yù)防性升白治療，但是化療間期仍需要檢測(cè)血常規(guī)。血紅蛋白減低：如Hb＜100g/l，可適當(dāng)補(bǔ)充鐵劑或使用促紅細(xì)胞生成素EPO血小板下降：如血小板低于75x109/L，可予促血小板生長(zhǎng)因子（重組人白介素-11(rhIL-11）），血小板生成素TPO或TPO受體激動(dòng)劑（艾曲波帕）。血小板計(jì)數(shù)＜10時(shí)，需預(yù)防性輸注血小板。3、腹瀉化療相關(guān)性腹瀉chemotherapyinduceddiarrhea,CID是化療藥物引起的常見(jiàn)消化道毒副反應(yīng)常見(jiàn)藥物：氟尿嘧啶，伊立替康，卡培他濱CID分級(jí)0-5級(jí)0：無(wú)1級(jí)：排便次數(shù)增加，＜4次/天2級(jí)：排便次數(shù)增加，4-6次/天3級(jí)：排便次數(shù)增加，≥7次/天，大便失禁4級(jí)：危及生命，循環(huán)衰竭5級(jí)：死亡處理原則腹瀉不進(jìn)行預(yù)處理伊立替康之前，可以檢測(cè)UGT1A1，純合子突變UGT1A17/7，雜合子UGT1A16/7，野生型UGT1A16/6，3級(jí)以上延遲性腹瀉概率27%，18%，7%左右2級(jí)以上的腹瀉：停藥，蒙脫石、易蒙停（鹽酸洛哌丁胺）易蒙停用法：首劑4mg，隨后2mg/4h，直至腹瀉停止12h停藥若24小時(shí)腹瀉未停，易蒙停增加至2mg/2h，酌情加用抗生素氟喹諾酮若48小時(shí)腹瀉未停，適當(dāng)加用奧曲肽4、周?chē)窠?jīng)毒性CIPN誘發(fā)CIPN的藥物：紫杉類(lèi)、長(zhǎng)春堿類(lèi)、奧沙利鉑等處理原則：降低化療藥物劑量，延長(zhǎng)化療間隔時(shí)間；使用奧沙利鉑時(shí)，注意手足保暖；適當(dāng)給予甲鈷胺等營(yíng)養(yǎng)藥物?？傊煾狈磻?yīng)不恐怖，可以通過(guò)預(yù)處理及對(duì)癥處理減輕和緩解！化療副反應(yīng)不大，不等同于療效不好，因?yàn)槊糠N化療藥物的不良反應(yīng)的類(lèi)型和輕重程度不一樣，每個(gè)病人的身體素質(zhì)和對(duì)藥物的耐受程度不一樣，就像前面舉的暈車(chē)的例子一樣。2024年04月29日
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趙軍主任醫(yī)師 北京腫瘤醫(yī)院 胸部腫瘤內(nèi)科 副作用嗎？呃，嗓子疼的話呢，估計(jì)可能還是一個(gè)咽部的炎癥啊，當(dāng)然也會(huì)有一些咽部的口咽部的黏膜啊，在化療以后產(chǎn)生一些損傷啊，化療藥物呢，它確實(shí)對(duì)于我們的口腔黏膜啊，對(duì)于我們的胃腸道啊，都會(huì)造成一些潛在的損傷啊，所以說(shuō)如果你有慢性咽炎，或者說(shuō)用完以后嗓子疼的話啊，您可以呢，含一些這種益生菌啊，以前也跟大家講過(guò)啊，就是你們可以在網(wǎng)上搜一下這個(gè)K12啊，K12益生菌，它里面有一個(gè)專(zhuān)門(mén)是針對(duì)口咽部的啊，這個(gè)呃的一個(gè)益生菌。 啊，我覺(jué)得你可能含一含可能會(huì)好的更快一些啊，那么也不建議您去用什么消炎藥，如果是買(mǎi)不到益生菌啊，那您就是用一些什么清咽滴丸啊，這一類(lèi)的清咽利喉的一些藥物吧。 可能大部分慢慢都會(huì)緩解啊。 我的意愿，我的意愿在。2024年04月21日47
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韓忠華副主任醫(yī)師 福建醫(yī)科大學(xué)附屬協(xié)和醫(yī)院 乳腺外科 啊，化療期間深白針是否每次都要打啊，這是一很好的問(wèn)題，那化療期間呢，其實(shí)啊，在我們反過(guò)來(lái)講啊，在以前沒(méi)有很好的深白質(zhì)的針的時(shí)候，化療是很可怕的一件事情，因?yàn)樗陌准?xì)胞一旦下來(lái)就沒(méi)有任何辦法了，就只有通過(guò)輸血的方法來(lái)去提高白細(xì)胞了，所以在啊若干年前，這個(gè)話療是非?？植赖囊患虑榘?，他是可能有是有生命危險(xiǎn)的這樣一個(gè)事情，一個(gè)治療方式，那這幾年來(lái)呢，伴隨著這樣一些深百自己的啊問(wèn)世啊，尤其它價(jià)格不斷下降啊，包括這個(gè)短效白這一些都是非常貴非常貴啊，那一針都是大幾千塊錢(qián)，那那慢慢的呢，這個(gè)藥啊，短效金慢慢便宜了，那目前的一些長(zhǎng)效的生百制劑出來(lái)了，但它現(xiàn)在也價(jià)格上是比較高，但總體來(lái)講它的目的是什么？就是我們的治療期間，這個(gè)腫化療藥，它能夠殺傷腫瘤細(xì)胞，那從另外它也能殺傷我們的正常細(xì)胞，那正常細(xì)胞什么最活躍，它的血管里面首先殺我們的血液細(xì)胞，白細(xì)胞。 讓我們白細(xì)胞低，發(fā)燒，紅細(xì)胞低，讓我們貧血，血板低啊，讓我們啊有出血的傾向，那所以說(shuō)這個(gè)化療的生打針狀是什么，盡量是啊，一般來(lái)說(shuō)都是要打，當(dāng)然也不能排除有的對(duì)化的反應(yīng)很低啊，所以說(shuō)啊，這個(gè)時(shí)候可能打的少一點(diǎn)，只是分多和少的問(wèn)題，那還有一個(gè)觀念呢，就是2024年04月16日53
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王國(guó)娟副主任醫(yī)師 江西省中醫(yī)院 腫瘤科 腫瘤化療導(dǎo)致的中性粒細(xì)胞減少診治中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)(2023)??中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)腫瘤臨床化療專(zhuān)業(yè)委員會(huì),中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)腫瘤支持治療專(zhuān)業(yè)委員會(huì).腫瘤化療導(dǎo)致的中性粒細(xì)胞減少診治中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)(2023版)[J].中華腫瘤雜志,2023,45(7):575-583.DOI:10.3760/cma.j.cn112152-20230224-00076.點(diǎn)擊此處閱讀/下載pdf原文?摘??要?腫瘤化療導(dǎo)致的中性粒細(xì)胞減少是化療常見(jiàn)的血液學(xué)不良事件和劑量限制性不良反應(yīng)?；煂?dǎo)致的中性粒細(xì)胞減少有可能導(dǎo)致化學(xué)藥物減量或延遲、粒細(xì)胞減少性發(fā)熱和嚴(yán)重的感染，從而增加治療費(fèi)用、降低化療效果、甚至?xí)?dǎo)致危及生命的并發(fā)癥。因此，正確評(píng)估患者發(fā)生中性粒細(xì)胞減少的風(fēng)險(xiǎn)，早期識(shí)別粒細(xì)胞減少性發(fā)熱和感染并進(jìn)行合理的預(yù)防和治療，對(duì)減少化療所致中性粒細(xì)胞減少相關(guān)并發(fā)癥、提高患者治療安全及抗腫瘤化學(xué)治療的療效等方面具有重要意義?；谘C醫(yī)學(xué)證據(jù)和專(zhuān)家共識(shí)，中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)腫瘤臨床化療專(zhuān)業(yè)委員會(huì)和中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)腫瘤支持治療專(zhuān)業(yè)委員會(huì)制定了《中國(guó)腫瘤化療導(dǎo)致的中性粒細(xì)胞減少診治專(zhuān)家共識(shí)(2023版)》，在《腫瘤化療導(dǎo)致的中性粒細(xì)胞減少的診治專(zhuān)家共識(shí)(2019版)》的基礎(chǔ)上進(jìn)行了更新，旨在為我國(guó)腫瘤學(xué)醫(yī)師提供關(guān)于化療導(dǎo)致的中性粒細(xì)胞減少診斷和治療有效的建議與參考?！娟P(guān)鍵詞】惡性腫瘤;化療導(dǎo)致的中性粒細(xì)胞減少;粒細(xì)胞減少性發(fā)熱;重組人粒細(xì)胞集落刺激因子;聚乙二醇化;專(zhuān)家共識(shí)中性粒細(xì)胞減少是應(yīng)用化療藥物最常見(jiàn)的血液學(xué)不良事件和劑量限制性不良反應(yīng)，中性粒細(xì)胞減少的程度和持續(xù)時(shí)間與化療藥物的種類(lèi)、劑量、患者自身因素以及聯(lián)合用藥有關(guān)?；煂?dǎo)致的中性粒細(xì)胞減少(chemotherapy-inducedneutropenia，CIN)和粒細(xì)胞減少性發(fā)熱(febrileneutropenia,FN)會(huì)增加侵襲性感染的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，可能會(huì)引起治療費(fèi)用的增加、抗生素的使用、住院時(shí)間的延長(zhǎng)、化學(xué)藥物的減量或延遲，嚴(yán)重者可導(dǎo)致感染性休克、膿毒綜合征等危及生命的并發(fā)癥，甚至導(dǎo)致患者死亡。因此，正確評(píng)估患者發(fā)生中性粒細(xì)胞減少的風(fēng)險(xiǎn)，早期識(shí)別FN和感染并進(jìn)行合理地預(yù)防和治療，對(duì)減少CIN相關(guān)并發(fā)癥、提高患者治療安全及抗腫瘤化學(xué)治療的療效等方面具有重要意義。中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)腫瘤臨床化療專(zhuān)業(yè)委員會(huì)和中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)腫瘤支持治療專(zhuān)業(yè)委員會(huì)經(jīng)過(guò)多次討論及反復(fù)修改，在《腫瘤化療導(dǎo)致的中性粒細(xì)胞減少的診治專(zhuān)家共識(shí)(2019版)》的基礎(chǔ)上進(jìn)行了內(nèi)容的更新，具體更新內(nèi)容如下：(1)將嚴(yán)重的中性粒細(xì)胞降低的定義更新為中性粒細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)(absoluteneutrophilcount,ANC)<0.5×109/L或ANC<1.0×109/L但預(yù)計(jì)在隨后的48h將下降至<0.5×109/L。(2)更新了常見(jiàn)的可能引發(fā)FN的高?；蛑形；煼桨?。(3)更新了影響FN發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的患者自身因素。(4)新增了預(yù)防性使用粒細(xì)胞集落刺激因子(granulocytecolonystimulatingfactor,G-CSF)臨床獲益的支持?jǐn)?shù)據(jù)，短效重組人粒細(xì)胞集落刺激因子(recombinanthumangranulocytecolony-stimulatingfactor,rhG-CSF)和長(zhǎng)效聚乙二醇化重組人粒細(xì)胞刺激因子(pegylatedrecombinanthumangranulocytecolony-stimulatingfactor,PEG-rhG-GSF)的機(jī)體清除途徑及PEG-rhG-CSF的機(jī)制，并增加了rhG-CSF和PEG-rhG-CSF的療效、安全性以及成本效益的比較，補(bǔ)充了rhG-CSF和PEG-rhG-CSF的用法和禁忌證。(5)增加了介紹中國(guó)已上市的rhG-CSF和PEG-rhG-CSF藥物。(6)增加了G-CSF不良反應(yīng)及處理原則。(7)增加了MASCC風(fēng)險(xiǎn)指數(shù)的內(nèi)容和適用范圍，并增加了穩(wěn)定狀態(tài)發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少臨床指數(shù)(clinicalindexofstablefebrileneutropenia,CISNE)評(píng)分系統(tǒng)的內(nèi)容和適用范圍，以及具體抗生素選擇的指南參考。通過(guò)結(jié)合文獻(xiàn)以及新數(shù)據(jù)的支持，以期為我國(guó)腫瘤醫(yī)師提供有效的臨床建議與參考。一CIN的診斷及分級(jí)?CIN是指使用骨髓抑制性化療藥物后引發(fā)外周血ANC的降低，即血常規(guī)結(jié)果中ANC<2.0×109/L。根據(jù)美國(guó)國(guó)家癌癥研究所不良事件通用術(shù)語(yǔ)標(biāo)準(zhǔn)5.0版將中性粒細(xì)胞減少分為4級(jí)：1級(jí)：ANC(1.5~<2.0)×109/L；2級(jí)：ANC(1.0~<1.5)×109/L；3級(jí)：ANC(0.5~<1.0)×109/L；4級(jí)：ANC<0.5×109/L。若對(duì)1次血常規(guī)檢測(cè)結(jié)果存疑時(shí)建議多次復(fù)查血常規(guī)以避免檢測(cè)方法帶來(lái)的誤差。CIN的谷值通常出現(xiàn)在化療后第7~14天。二CIN的特點(diǎn)1．中性粒細(xì)胞發(fā)育成熟的生理過(guò)程：骨髓是人體主要的造血器官，造血干細(xì)胞是最原始的造血細(xì)胞，造血干細(xì)胞可進(jìn)一步分化成各系造血祖細(xì)胞。原始粒細(xì)胞是目前最早可識(shí)別的中性粒細(xì)胞，隨后原始粒細(xì)胞進(jìn)一步分化發(fā)育為早幼粒、中幼粒和晚幼粒細(xì)胞，最終分化為成熟的中性粒細(xì)胞，并釋放至外周血，中性粒細(xì)胞釋放至外周血后的半衰期約為8~12h。從原始粒細(xì)胞發(fā)育分化至成熟中性粒細(xì)胞的整個(gè)過(guò)程約需7~14d。未受損的骨髓每天約可以產(chǎn)生6×108個(gè)至4×109個(gè)成熟中性粒細(xì)胞，骨髓中成熟中性粒細(xì)胞的儲(chǔ)備量約為2.5×1012個(gè)，是外周血成熟中性粒細(xì)胞總數(shù)目的12~20倍。2．CIN的機(jī)制及特點(diǎn)：化療引起的骨髓抑制包括急性骨髓抑制和潛在骨髓損傷。當(dāng)化療藥物導(dǎo)致造血祖細(xì)胞耗竭時(shí)，即出現(xiàn)急性骨髓抑制，此時(shí)造血干細(xì)胞啟動(dòng)自我更新并增殖分化成造血祖細(xì)胞以維持造血系統(tǒng)穩(wěn)態(tài)。但當(dāng)化學(xué)藥物引起造血干細(xì)胞自我更新能力發(fā)生障礙時(shí)，將導(dǎo)致潛在骨髓損傷。中性粒細(xì)胞降低的程度與使用化療藥物的種類(lèi)和劑量有關(guān)。當(dāng)使用氟尿嘧啶、吉西他濱、紫杉類(lèi)等細(xì)胞周期特異性藥物時(shí)，外周中性粒細(xì)胞的谷值一般出現(xiàn)在化療后7~14d，于14~21d逐漸恢復(fù)至正常值以上；當(dāng)使用環(huán)磷酰胺、阿霉素等細(xì)胞周期非特異性藥物時(shí)，中性粒細(xì)胞減少的谷值通常出現(xiàn)在化療后的10~14d，于21~24d逐漸恢復(fù)正常。當(dāng)患者采用高劑量或密集方案化療時(shí)，患者的外周血中性粒細(xì)胞更可能出現(xiàn)低于正常范圍的長(zhǎng)時(shí)間谷值。此外需注意的是，有一些藥物比較特殊，例如卡鉑單藥治療時(shí)中性粒細(xì)胞減少的谷值出現(xiàn)在化療后21d；若為聯(lián)合化療，谷值可提前至第15天，通常用藥后約30d恢復(fù)；司莫司汀單藥治療時(shí)白細(xì)胞或血小板減少谷值出現(xiàn)在4~6周，持續(xù)約5~10d，通常用藥后6~8周恢復(fù)。三FN的定義和風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估1．FN的定義：FN是指嚴(yán)重的中性粒細(xì)胞降低合并發(fā)熱。嚴(yán)重的中性粒細(xì)胞降低指ANC<0.5×109/L(4級(jí))或ANC為(0.5~<1.0)×109/L(3級(jí))但預(yù)計(jì)在隨后的48h將下降至<0.5×109/L；發(fā)熱是指單次口腔溫度測(cè)定≥38.3℃或≥38.0℃持續(xù)超過(guò)1h。注意確診中性粒細(xì)胞缺乏期間需避免經(jīng)直腸測(cè)溫或進(jìn)行直腸檢查，以防止腸道定植微生物進(jìn)入周?chē)つぜ败浗M織而引發(fā)感染。2．FN發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估：FN的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)與特定化療藥物的骨髓毒性、劑量強(qiáng)度、患者自身因素及聯(lián)合用藥有關(guān)。在第1個(gè)周期化療前需要對(duì)患者進(jìn)行FN發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估，主要包括：(1)疾病類(lèi)型；(2)化療方案(高劑量化療、劑量密集型化療和標(biāo)準(zhǔn)劑量化療)；(3)患者自身因素；(4)治療目的(根治性化療、輔助化療或姑息化療)。并將化療后FN的發(fā)生率以10%和20%為界將化療方案分為3類(lèi)：(1)高危方案(FN發(fā)生率>20%)；(2)中危方案(FN發(fā)生率為10%~20%)；(3)低危方案(FN發(fā)生率<10%)。3．化療相關(guān)因素：常見(jiàn)的可能引發(fā)FN的高?；蛑形；煼桨敢?jiàn)表1、表2。4．患者自身因素：患者自身因素也是影響FN發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的重要因素，增加FN發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的患者因素主要包括：(1)年齡>65歲且接受全量化療；(2)既往接受過(guò)化療或放療；(3)持續(xù)中性粒細(xì)胞減少癥(>10d)；(4)腫瘤侵犯骨髓；(5)近期手術(shù)和(或)開(kāi)放性創(chuàng)傷；(6)全身體能狀況較差，合并其他疾病，如肝(血清膽紅素超過(guò)正常值2倍以上)、腎(肌酐清除率≤50ml/min)、心、肺、內(nèi)分泌等基礎(chǔ)疾?。?7)營(yíng)養(yǎng)狀況差；(8)慢性免疫抑制狀態(tài)，如人免疫缺陷病毒感染、器官移植和移植后的長(zhǎng)期免疫抑制等；(9)晚期疾病。臨床上需要根據(jù)患者的具體情況進(jìn)行個(gè)體化的判斷和決策。四預(yù)防性使用G-CSF(一)預(yù)防性使用G-CSF的臨床獲益有研究表明，預(yù)防性使用G-CSF可以降低包括淋巴瘤、肺癌、乳腺癌等多種腫瘤患者FN的發(fā)生率、持續(xù)時(shí)間和嚴(yán)重程度，降低隨后的感染率和住院率，并改善患者按期進(jìn)行全劑量強(qiáng)度化療的情況。薈萃分析證實(shí)，預(yù)防性使用G-CSF可以降低中性粒細(xì)胞減少癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)和感染概率。一項(xiàng)薈萃分析納入3493例成年實(shí)體瘤和淋巴瘤患者，研究結(jié)果表明，預(yù)防性使用G-CSF降低了FN的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)(RR＝0.54，P<0.001)，提高了化療的相對(duì)劑量強(qiáng)度(P＝0.001)，并顯著降低了患者感染相關(guān)的死亡率(RR＝0.55，P＝0.018)和化療期間早期死亡率(RR＝0.60，P＝0.002)。G-CSF的預(yù)防可用于FN的一級(jí)預(yù)防、二級(jí)預(yù)防以及接受根治性劑量密集方案化療的患者在化療后進(jìn)行G-CSF的支持治療。(二)FN的一級(jí)預(yù)防一級(jí)預(yù)防指首次使用具有骨髓抑制的化療藥物后24~72h使用G-CSF，以預(yù)防FN的發(fā)生。以下情況推薦使用G-CSF進(jìn)行一級(jí)預(yù)防：(1)接受FN高?；煼桨傅幕颊?；(2)接受FN中危化療方案的患者如果伴有上述≥1個(gè)患者自身風(fēng)險(xiǎn)因素；(3)接受根治性或輔助性化療的患者，為保障化療劑量足量進(jìn)行；(4)接受輔助或根治性劑量密集方案化療的患者，如尿路上皮癌接受新輔助劑量密集MVAC方案(氨甲喋呤+長(zhǎng)春花堿+阿霉素+順鉑)、高危乳腺癌接受劑量密集AC-T方案(多柔比星+環(huán)磷酰胺序貫紫杉醇)等。以下情況不推薦使用G-CSF進(jìn)行一級(jí)預(yù)防：(1)接受FN中?；煼桨盖也话橛谢颊咦陨盹L(fēng)險(xiǎn)因素的患者；(2)接受FN低?；煼桨傅幕颊?；(3)接受姑息性化療患者G-CSF的預(yù)防作用尚無(wú)定論，需要醫(yī)師和患者雙方評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)-效益比。如果因患者自身因素導(dǎo)致FN風(fēng)險(xiǎn)增加，可考慮預(yù)防性使用G-CSF；如果FN風(fēng)險(xiǎn)增加與化療方案相關(guān)，推薦更換為骨髓不良反應(yīng)更小的方案或降低藥物劑量以減少FN的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。此外，2021年2月12日和2022年7月13日，細(xì)胞周期蛋白依賴(lài)性激酶4/6曲拉西利分別在美國(guó)和中國(guó)獲批上市，廣泛期小細(xì)胞肺癌患者在接受含依托泊苷和鉑類(lèi)方案化療或含拓?fù)涮婵捣桨富熐笆褂茫越档突熞鸬墓撬枰种瓢l(fā)生率。Ⅱ期臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，廣泛期小細(xì)胞肺癌患者化療前預(yù)防性使用曲拉西利顯著降低治療第1個(gè)周期嚴(yán)重中性粒細(xì)胞減少的持續(xù)時(shí)間(中位中性粒細(xì)胞減少的持續(xù)時(shí)間分別為0和4d，P<0.0001)以及嚴(yán)重中性粒細(xì)胞減少的發(fā)生率(分別為1.9%和49.1%；調(diào)整RR＝0.038，95%CI：0.008~0.195)。(三)FN的二級(jí)預(yù)防二級(jí)預(yù)防指患者在第2個(gè)周期和后續(xù)每周期化療之前要對(duì)患者進(jìn)行FN風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，如果患者前1個(gè)周期化療在未預(yù)防性使用G-CSF的情況下發(fā)生過(guò)FN或劑量限制性中性粒細(xì)胞減少性事件，下次化療后預(yù)防性使用G-CSF。劑量限制性中性粒細(xì)胞減少性事件指嚴(yán)重的粒細(xì)胞下降達(dá)到最低點(diǎn)或粒細(xì)胞下降程度影響到化療藥物的劑量。既往研究結(jié)果顯示，前次化療后發(fā)生FN的患者，后續(xù)化療過(guò)程中再次發(fā)生FN的風(fēng)險(xiǎn)為50%~60%，二級(jí)預(yù)防性使用G-CSF可顯著降低患者再次發(fā)生FN的風(fēng)險(xiǎn)。二級(jí)預(yù)防同時(shí)還可促進(jìn)前1個(gè)周期化療導(dǎo)致粒細(xì)胞下降的恢復(fù)過(guò)程，保障下個(gè)周期化療的劑量以及按時(shí)進(jìn)行。如果患者在前1個(gè)周期化療后發(fā)生了嚴(yán)重的粒細(xì)胞下降或FN，需考慮本周期降低化療藥物的劑量，但當(dāng)患者是以治愈作為治療目的時(shí)，應(yīng)慎重考慮化療藥物的減量。如果患者前1個(gè)周期化療在未預(yù)防性使用G-CSF的情況下未發(fā)生過(guò)FN或劑量限制性中性粒細(xì)胞減少性事件，本周期不推薦預(yù)防性使用G-CSF，下一周期化療之前需重復(fù)評(píng)估。(四)rhG-CSF和長(zhǎng)效PEG-rhG-GSFG-CSF預(yù)防使用可選擇短效rhG-CSF多次注射，也可選擇半衰期更長(zhǎng)的PEG-rhG-GSF單次注射。短效rhG-CSF主要經(jīng)腎臟清除，PEG-rhG-GSF主要經(jīng)中性粒細(xì)胞介導(dǎo)清除。研究顯示，聚乙二醇化修飾增大蛋白分子量，降低腎小球?yàn)V過(guò)率，延長(zhǎng)半衰期，同時(shí)可遮蔽蛋白表面抗原決定簇，降低免疫原性，此外還可阻止蛋白酶的水解，降低蛋白質(zhì)降解速率。有研究顯示，PEG-rhG-CSF至少達(dá)到與短效劑量相似的療效，但應(yīng)用更加方便。比較PEG-rhG-CSF和rhG-CSF用于預(yù)防腫瘤患者化療后引起中性粒細(xì)胞減少的安全性和療效的隨機(jī)對(duì)照臨床研究表明，兩組患者中性粒細(xì)胞減少的發(fā)生率和持續(xù)時(shí)間、FN的發(fā)生率、總體不良反應(yīng)差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。一項(xiàng)研究對(duì)比了PEG-rhG-GSF和rhG-CSF預(yù)防乳腺癌患者第1個(gè)周期化療后中性粒細(xì)胞減少的療效，結(jié)果顯示，使用PEG-rhG-CSF與rhG-CSF預(yù)防的患者4級(jí)中性粒細(xì)胞減少癥的發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但與rhG-CSF相比，PEG-rhG-CSF可縮短4級(jí)中性粒細(xì)胞減少癥的持續(xù)時(shí)間[PEG-rhG-CSF：(2.22±1.58)d，rhG-CSF：(3.00d±1.59)d；P＝0.017]。作為新一代PEG-rhG-CSF，硫培非格司亭乳腺癌Ⅲ期注冊(cè)研究結(jié)果顯示，硫培非格司亭100μg/kg與6mg固定劑量第1個(gè)周期化療后3級(jí)及以上中性粒細(xì)胞減少持續(xù)時(shí)間(主要研究終點(diǎn))均非劣且優(yōu)效于非格司亭[硫培非格司亭100μg/kg:1.06d(95%CI：0.65~1.26d);硫培非格司亭6mg:1.23d(95%CI：0.84~1.88d)；非格司亭：2.06d(95%CI：1.66~2.45d)；P<0.001]?；谡鎸?shí)世界數(shù)據(jù)的經(jīng)濟(jì)學(xué)分析表明，與rhG-CSF相比，乳腺癌患者使用PEG-rhG-CSF預(yù)防是一種更具成本效益的預(yù)防手段。一項(xiàng)PEG-rhG-CSF預(yù)防接受化療的卵巢癌患者因FN住院的成本效益分析表明，對(duì)于FN住院率為16%的高風(fēng)險(xiǎn)患者而言，一級(jí)預(yù)防是唯一具有成本效益的策略；但對(duì)于因FN而住院的發(fā)生率(FN住院率)<5%的平均風(fēng)險(xiǎn)患者而言，一級(jí)預(yù)防雖能降低住院率，但成本較高?；谑褂肞EG-rhG-GSF預(yù)防的療效和便捷，對(duì)于高FN風(fēng)險(xiǎn)的患者可優(yōu)先使用PEG-rhG-GSF，有利于提高患者的依從性、用藥安全及化療方案足量足療程的正常實(shí)施。目前中國(guó)已經(jīng)上市的rhG-CSF和PEG-rhG-CSF藥物見(jiàn)表3。?短效rhG-CSF和長(zhǎng)效PEG-rhG-CSF的具體用法如下。1．rhG-CSF：短效，每日劑量為5μg/kg(按四舍五入原則計(jì)算至最接近的藥瓶劑量)，1次/d，化療后次日即開(kāi)始每天使用，最長(zhǎng)使用至化療后3~4d內(nèi)開(kāi)始每天持續(xù)用藥，直至中性粒細(xì)胞恢復(fù)正?；蚪咏Ｋ?，但對(duì)于接受14d化療方案的患者，應(yīng)該在化療開(kāi)始后的第7天注射rhG-CSF。2．PEG-rhG-CSF：長(zhǎng)效，單次劑量為成人6mg，兒童100mcg/kg(單次最大劑量為6mg)，平均半衰期47h，每周期僅需注射1次；基于已有證據(jù)，PEG-rhG-GSF可用于3周或2周化療方案后中性粒細(xì)胞下降的預(yù)防，每周化療方案不推薦使用；每周期化療后24~72h使用，推薦與下一周期化療至少間隔時(shí)間為12d。3．特別說(shuō)明：(1)同步放化療患者不推薦預(yù)防性使用rhG-CSF；(2)粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子沙格司亭不再推薦用于FN的預(yù)防；(3)皮下注射是所有rhG-CSF的首選給藥方式；(4)預(yù)防性使用G-CSF的患者，若化療前1d的中性粒細(xì)胞>30×109/L或白細(xì)胞計(jì)數(shù)>50×109/L，則本周期G-CSF用量需減半；(5)rhG-CSF和PEG-rhG-CSF禁止用于對(duì)G-CSF有嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)史的患者和有嚴(yán)重肝腎心肺功能障礙的患者，對(duì)于有藥物過(guò)敏史或過(guò)敏體質(zhì)的患者應(yīng)慎重給藥；(6)rhG-CSF不可與氟尿嘧啶類(lèi)、依托泊苷、放線菌素D等化療藥物配伍，以及不可與頭孢類(lèi)抗生素、甲硝唑、克林霉素、低分子肝素鈉、甘露醇、呋塞米等藥物配伍；(7)rhG-CSF不推薦與替吉奧和卡培他濱等口服化療藥同時(shí)使用，待白細(xì)胞和中性粒細(xì)胞恢復(fù)正常后可考慮恢復(fù)口服化療藥的使用。一項(xiàng)來(lái)自消化道腫瘤患者使用硫培非格司亭真實(shí)世界研究顯示，D1~D14的化療方案中使用硫培非格司亭(觀察112個(gè)化療周期)，有較好的降低中性粒細(xì)胞減少及FN的療效，但仍缺乏大樣本量確證性研究數(shù)據(jù)。五中性粒細(xì)胞減少患者治療性使用G-CSF治療性使用G-CSF是指針對(duì)已經(jīng)出現(xiàn)中性粒細(xì)胞減少的患者進(jìn)行治療性應(yīng)用G-CSF。既往研究結(jié)果表明，對(duì)發(fā)生FN的患者治療性使用G-CSF與安慰劑相比可顯著縮短FN的持續(xù)時(shí)間、抗生素的使用時(shí)間和患者的住院時(shí)間。但對(duì)于嚴(yán)重中性粒細(xì)胞減少但不伴有發(fā)熱的患者，治療性使用G-CSF并未降低住院率或感染率。因此對(duì)化療后發(fā)生嚴(yán)重中性粒細(xì)胞減少但無(wú)發(fā)熱的患者，不推薦常規(guī)治療性使用G-CSF。對(duì)于確診FN的患者，需要分以下情況進(jìn)行處理：(1)對(duì)于本周期化療后曾預(yù)防性使用PEG-rhG-GSF的患者，不建議額外補(bǔ)充rhG-CSF；(2)對(duì)于未預(yù)防性使用rhG-CSF的患者，需進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，如果存在并發(fā)感染風(fēng)險(xiǎn)因素可考慮治療性使用rhG-CSF，如果不伴有并發(fā)感染風(fēng)險(xiǎn)，不推薦治療性使用G-CSF?；颊叩闹饕腥撅L(fēng)險(xiǎn)因素包括膿毒血癥、患者年齡>65歲、ANC<0.5×109/L、中性粒細(xì)胞持續(xù)減少時(shí)間預(yù)計(jì)>10d、合并有肺炎或其他感染疾病、侵襲性的真菌感染、住院期間伴發(fā)熱、既往曾發(fā)生過(guò)FN。療性使用G-CSF的具體用法為rhG-CSF5μg/(kg·d)，皮下注射，持續(xù)給藥直至ANC恢復(fù)正?；蛘呓咏Ｋ?。需要說(shuō)明的是治療性G-CSF不推薦使用PEG-rhG-GSF。六G-CSF不良反應(yīng)及處理原則1．骨痛：10%~30%的患者發(fā)生輕度至中度骨痛，非甾體類(lèi)抗炎藥通?？梢杂行Э刂瓢Y狀，但由于合并癥、不良反應(yīng)、藥物與藥物的相互作用以及藥物與疾病的相互作用，非甾體抗炎藥可能不適合所有接受G-CSF支持的化療患者。此外一些患者可能會(huì)出現(xiàn)對(duì)非甾體抗炎藥無(wú)效的骨痛，此時(shí)可考慮使用抗組胺類(lèi)藥物如氯雷他定等。目前并不推薦降低G-CSF的劑量來(lái)治療G-CSF相關(guān)性骨痛。2．過(guò)敏反應(yīng)：包括皮膚、心血管系統(tǒng)或呼吸系統(tǒng)的過(guò)敏反應(yīng)。3．脾臟破裂：有病例報(bào)道顯示，患者在使用G-CSF后出現(xiàn)脾臟破裂，其中一些有致死風(fēng)險(xiǎn)，脾臟破裂多發(fā)生在潛在造血功能障礙患者、實(shí)體腫瘤患者和健康的外周血造血干細(xì)胞供者中。G-CSF誘導(dǎo)脾臟破裂的確切機(jī)制尚不明確，可能與循環(huán)粒細(xì)胞和髓樣前體細(xì)胞在脾臟內(nèi)積聚相關(guān)。因此，如果患者出現(xiàn)腹痛(尤其是左上腹)、惡心嘔吐及逐漸加重的貧血等臨床癥狀，需警惕脾破裂的風(fēng)險(xiǎn)。4．肺不良反應(yīng)：見(jiàn)于霍奇金淋巴瘤患者接受含博來(lái)霉素方案化療，尤其是ABVD方案(阿霉素+博來(lái)霉素+長(zhǎng)春花堿+達(dá)卡巴嗪)，每2周給予1次博來(lái)霉素后G-CSF治療可引起肺不良反應(yīng)。因此對(duì)于使用ABVD或StanfordV化療方案(多柔比星+長(zhǎng)春花堿+氮芥+長(zhǎng)春新堿+博來(lái)霉素+足葉乙苷+潑尼松)的經(jīng)典霍奇金淋巴瘤患者不推薦常規(guī)聯(lián)合使用G-CSF。研究表明，在沒(méi)有G-CSF支持的情況下，ABVD可以安全地全量使用。而由于劑量遞增的BEACOPP方案(博來(lái)霉素+依托泊苷+多柔比星+環(huán)磷酰胺+長(zhǎng)春新堿+丙卡巴肼+潑尼松)不良反應(yīng)和治療延遲的高發(fā)生率，推薦將G-CSF支持用于采用該方案治療的霍奇金淋巴瘤患者。5．其他潛在不良反應(yīng)：急性呼吸窘迫綜合征、肺泡出血、鐮狀細(xì)胞危象等。七．感染預(yù)防和治療通常根據(jù)FN和嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的高低將患者分為低危和高危組。低危患者是指預(yù)計(jì)嚴(yán)重中性粒細(xì)胞減少持續(xù)時(shí)間≤7d、無(wú)共存疾病、無(wú)嚴(yán)重肝腎功能障礙的患者，這類(lèi)患者發(fā)生嚴(yán)重并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)較低。高危患者為預(yù)計(jì)中性粒細(xì)胞減少(ANC<0.5×109/L)持續(xù)>7d的患者，此外如果FN患者存在持續(xù)性共存疾病或嚴(yán)重肝腎功能障礙，無(wú)論其中性粒細(xì)胞減少持續(xù)多久，均認(rèn)為是高?；颊?。目前認(rèn)為大多數(shù)因?qū)嶓w瘤接受常規(guī)化療的患者屬于低危患者，而成人血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者及造血干細(xì)胞移植受者屬于高危患者。此外癌癥支持治療多國(guó)協(xié)會(huì)(multinationalassociationforsupportivecareincancer,MASCC)風(fēng)險(xiǎn)指數(shù)(表4)被證實(shí)可以預(yù)測(cè)FN相關(guān)的內(nèi)科并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)，可以作為臨床醫(yī)師選擇整體護(hù)理和治療策略的基本工具。MASCC總分<21分者被判定為高?；颊撸溆酁榈臀；颊?，高危患者建議入院接受靜脈廣譜抗生素的治療，低危的部分患者入院或門(mén)診接受口服抗菌藥物的治療。但MASCC模型有一定局限性，它不能明確患者發(fā)生并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)以及確定哪些患者需要住院治療。穩(wěn)定狀態(tài)發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少臨床指數(shù)(clinicalindexofstablefebrileneutropenia,CISNE)評(píng)分系統(tǒng)等用于對(duì)FN患者進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分層。CISNE評(píng)分系統(tǒng)包含6個(gè)與嚴(yán)重并發(fā)癥相關(guān)的因素，分別為美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組體能狀態(tài)評(píng)分≥2分(2分)、慢性阻塞性肺病(1分)、慢性心血管疾病(1分)、黏膜炎≥2度(1分)、單核細(xì)胞<200/μl(1分)和應(yīng)激性高血糖(2分)，以此將患者分為低危(0分)、中危(1~2分)和高危(≥3分)3個(gè)預(yù)后等級(jí)，它是對(duì)發(fā)生FN但表面處于穩(wěn)定狀態(tài)(無(wú)器官衰竭、生命體征異常和嚴(yán)重感染)的腫瘤患者進(jìn)行嚴(yán)重并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)的有效模型，不適用于FN不穩(wěn)定、嚴(yán)重感染、淋巴瘤或血液惡性腫瘤的患者。CISNE<3分的患者可在醫(yī)院觀察4~72h或門(mén)診隨訪，CISNE≥3分的患者有發(fā)生嚴(yán)重并發(fā)癥的高風(fēng)險(xiǎn)，建議住院。?1．無(wú)FN患者抗感染的預(yù)防：通常使用廣譜抗生素對(duì)無(wú)發(fā)熱的中性粒細(xì)胞減少患者進(jìn)行抗感染預(yù)防以預(yù)防最常見(jiàn)的病原體感染，但預(yù)防性抗感染治療會(huì)增加一些風(fēng)險(xiǎn)包括患者的治療費(fèi)用、藥物相關(guān)不良反應(yīng)、二重感染(例如艱難梭菌感染)的易感性，以及產(chǎn)生對(duì)抗生素耐藥的菌株等，因此并不推薦對(duì)所有患者常規(guī)預(yù)防性應(yīng)用廣譜抗生素。低風(fēng)險(xiǎn)中性粒細(xì)胞減少患者預(yù)計(jì)嚴(yán)重的中性粒細(xì)胞減少(ANC<0.5×109/L)持續(xù)時(shí)間≤7d時(shí)不推薦常規(guī)使用抗生素預(yù)防。高風(fēng)險(xiǎn)中性粒細(xì)胞減少患者推薦使用針對(duì)銅綠假單胞菌和其他革蘭陰性桿菌的預(yù)防性方案，常用藥物有左氧氟沙星(1次500或750mg，1次/d，口服)或環(huán)丙沙星(1次500或750mg，2次/d，口服)。研究表明，以氟喹諾酮類(lèi)藥物為基礎(chǔ)的抗生素預(yù)防能有效減少侵襲性革蘭陰性菌感染及發(fā)熱的發(fā)生率。使用氟喹諾酮類(lèi)預(yù)防性治療的潛在缺點(diǎn)包括藥物不良反應(yīng)以及可能促進(jìn)耐藥等。在使用氟喹諾酮類(lèi)藥物預(yù)防治療的機(jī)構(gòu)中，應(yīng)當(dāng)對(duì)革蘭陰性桿菌中的氟喹諾酮類(lèi)耐藥情況進(jìn)行系統(tǒng)性監(jiān)測(cè)。不推薦預(yù)防性加入具有抗革蘭陽(yáng)性菌特異性活性的抗細(xì)菌藥物。2．FN患者抗感染治療：超過(guò)60%的FN患者可能合并感染或隱性感染，菌血癥的發(fā)生率超過(guò)20%，F(xiàn)N的致死率極高。為避免進(jìn)展為膿毒綜合征及甚至死亡，對(duì)于所有伴中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱的患者，其中包括已經(jīng)接受預(yù)防性抗生素治療的患者，要求在完成血培養(yǎng)等必要檢查后(就診的60min內(nèi))立即開(kāi)始經(jīng)驗(yàn)性廣譜抗生素治療。低風(fēng)險(xiǎn)患者可在短時(shí)觀察或短期住院后，進(jìn)行口服抗生素的門(mén)診治療。推薦的初始經(jīng)驗(yàn)性口服抗生素方案包括1種氟喹諾類(lèi)藥物(環(huán)丙沙星750mg，口服，2次/d，或左氧氟沙星750mg，口服，1次/d)聯(lián)用1種β內(nèi)酰胺類(lèi)藥物(如阿莫西林克拉維酸，500mg/125mg，口服，3次/d)。對(duì)于有青霉素超敏反應(yīng)史的患者，可給予克林霉素(300mg，4次/d)取代阿莫西林-克拉維酸，如果頭孢菌素安全，可給予頭孢克肟(400mg，1次/d)。對(duì)于粒細(xì)胞缺乏超過(guò)7d并有高危因素的患者需要預(yù)防性使用抗真菌藥物。對(duì)于已經(jīng)接受氟喹諾酮類(lèi)的抗生素預(yù)防的患者，不應(yīng)再接受氟喹諾酮類(lèi)為初始經(jīng)驗(yàn)性抗生素治療，而應(yīng)采用推薦用于高風(fēng)險(xiǎn)患者的一種靜脈治療方案，確保獲得充分的抗銅綠假單胞菌活性。高危中性粒細(xì)胞減少患者出現(xiàn)發(fā)熱均需要長(zhǎng)期入院并接受靜脈抗生素的治療，治療方案可考慮采用廣譜抗假單胞菌的β-內(nèi)酰胺類(lèi)藥物(如頭孢吡肟、美羅培南、亞胺培南或哌拉西林三唑巴坦)進(jìn)行經(jīng)驗(yàn)性單藥治療，在初始治療方案的標(biāo)準(zhǔn)用藥中不推薦包含萬(wàn)古霉素(或另一種針對(duì)革蘭陽(yáng)性球菌的藥物)，而對(duì)于疑似中心靜脈導(dǎo)管相關(guān)感染、皮膚或軟組織感染、肺炎或血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定的患者，應(yīng)加用抗革蘭陽(yáng)性菌的治療。對(duì)于伴有復(fù)雜表現(xiàn)(如低血壓、中心靜脈導(dǎo)管相關(guān)感染、皮膚或軟組織感染、肺炎)的患者，則應(yīng)擴(kuò)大抗菌譜，覆蓋可疑致病菌(如耐藥性革蘭陰性菌、革蘭陽(yáng)性菌和厭氧菌，以及真菌)。具體抗生素的選擇可參考《中國(guó)中性粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱患者抗菌藥物臨床應(yīng)用指南(2020年版)》。?參考文獻(xiàn)略。紙質(zhì)版期刊訂閱：中國(guó)郵政網(wǎng)上營(yíng)業(yè)廳（https://11185.cn/）檢索“中華腫瘤雜志”在出版前訂購(gòu)；或中華醫(yī)學(xué)期刊網(wǎng)-期刊服務(wù)-期刊商城訂購(gòu)過(guò)刊。2024年03月29日201
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郭杏子主治醫(yī)師 湖南省腫瘤醫(yī)院 婦瘤科 在龐大的化療人群中，出現(xiàn)類(lèi)似癥狀的腫瘤患者并不少見(jiàn)，但是各自的感受并不完全一致。拿東西的時(shí)候好像戴著手套和襪子，總感覺(jué)不自在，感覺(jué)也變得遲鈍。手腳又麻又痛，就像小針在刺皮膚，又像無(wú)數(shù)只螞蟻在手掌腳底爬。手腳皮膚發(fā)涼，有時(shí)腳像踩在冰塊上一樣冷，有時(shí)又像踩在棉花上一樣沒(méi)力，走路都怕摔跤。大家對(duì)這種癥狀的形容都不同，但在臨床上有個(gè)統(tǒng)一專(zhuān)有名稱(chēng)——化療相關(guān)周?chē)窠?jīng)病變（CIPN）。常見(jiàn)的癥狀表現(xiàn)為四肢遠(yuǎn)端對(duì)稱(chēng)性的疼痛、麻木感和觸覺(jué)異常，嚴(yán)重者可能累及四肢近端，伴有腱反射消失或運(yùn)動(dòng)失調(diào)。CIPN多屬于劑量限制性毒性反應(yīng)，隨著化療藥物劑量的持續(xù)累積，癥狀表現(xiàn)也會(huì)隨之進(jìn)行性加重，甚至造成永久性神經(jīng)損傷。根據(jù)周?chē)窠?jīng)毒性對(duì)人造成的影響的大小，美國(guó)國(guó)家癌癥研究所（NCI）將其分成了以下幾種等級(jí)：周?chē)窠?jīng)損害的治療目前還是一大難題，相關(guān)藥物有很多，但這些藥物大多效果不好，因此神經(jīng)毒性更強(qiáng)調(diào)一般性的預(yù)防和護(hù)理措施。一般性的預(yù)防和處理措施包括：（1）囑患者注意手腳的保暖，平時(shí)多使用暖手寶和手套，避免接觸冷水、冷空氣和金屬物品等；（2）飲食清淡，忌辛辣刺激性食物；（3）盡量不涂抹刺激性液體（如酒精、肥皂水等）、油膏（如硫磺軟膏），并減少四肢皮膚的摩擦；（4）避免從四肢大靜脈輸注化療藥物，盡量從中心靜脈輸液（輸液港或PICC）；（5）延長(zhǎng)靜滴給藥時(shí)間；（6）如果出現(xiàn)了周?chē)窠?jīng)損害，可根據(jù)損害的嚴(yán)重程度選擇延長(zhǎng)化療時(shí)間、減少藥物劑量、停藥等措施，對(duì)癥處理后再恢復(fù)原先的化療方案。除一般性措施外，藥物的預(yù)防和治療也很重要，其中預(yù)防的藥物包括：（1）離子通道調(diào)節(jié)劑及抗癲癇藥：包括鈣鎂合劑、普瑞巴林、加巴噴丁、卡馬西平等，其中普瑞巴林常用于外周神經(jīng)痛以及癲癇的治療，鈣鎂合劑常用于防治奧沙利鉑導(dǎo)致的神經(jīng)毒性。鈣離子可通過(guò)改變電壓依賴(lài)性鈉離子通道促使鈉離子通道關(guān)閉，鎂離子可通過(guò)恢復(fù)ATP功能利于鈉泵運(yùn)轉(zhuǎn)，另外研究發(fā)現(xiàn)硫酸鎂可抑制神經(jīng)纖維應(yīng)激性，對(duì)預(yù)防沙利鉑相關(guān)神經(jīng)毒性有明顯效果。（2）神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)劑：神經(jīng)細(xì)胞有一定的修復(fù)能力，而提供足量的代謝和修復(fù)原料，對(duì)促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞的修復(fù)具有重要意義，有利于防治化療所產(chǎn)生的神經(jīng)毒性，其代表藥物為甲鈷胺。甲鈷胺是維生素B12在體內(nèi)的活性代謝產(chǎn)物，能促進(jìn)卵磷脂形成，對(duì)神經(jīng)元的髓腔形成起到促進(jìn)作用，對(duì)軸突再生起刺激作用。甲鈷胺可增加乙酰膽堿等神經(jīng)遞質(zhì)的代謝活性，恢復(fù)被減少的神經(jīng)遞質(zhì)，改善神經(jīng)組織傳遞及代謝障礙。近期有試驗(yàn)顯示甲鈷胺聯(lián)合還原型谷胱甘肽注射液治療周?chē)窠?jīng)毒性有一定的療效。其他神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)劑如神經(jīng)節(jié)苷脂能顯著降低奧沙利鉑誘導(dǎo)的神經(jīng)病變的發(fā)生率，尤其是嚴(yán)重的神經(jīng)病變，且不影響化療的療效。（3）抗氧化劑：急性外周神經(jīng)病變的形成可能與誘導(dǎo)超氧陰離子產(chǎn)生、脂質(zhì)過(guò)氧化、蛋白羥基化、DNA氧化等使神經(jīng)細(xì)胞氧化損傷相關(guān)，因此運(yùn)用還原劑可在一定程度上拮抗化療神經(jīng)毒性。維生素E和還原型谷胱甘肽都是國(guó)際上公認(rèn)的抗氧自由基藥物，還原型谷胱甘肽是人類(lèi)細(xì)胞自然合成的一種肽，是一種神經(jīng)調(diào)節(jié)劑，可與體內(nèi)自由基結(jié)合轉(zhuǎn)化成容易代謝的酸類(lèi)物質(zhì)，從而加速自由基排泄。同時(shí)抑制藥物在后跟神經(jīng)節(jié)神經(jīng)元中積蓄，加速藥物清理，加強(qiáng)神經(jīng)細(xì)胞功能恢復(fù)，減輕藥物的神經(jīng)毒性反應(yīng)。氨磷汀具有強(qiáng)大的清除自由基和抗氧化作用，可松解DNA超螺旋結(jié)構(gòu)，還能與化療藥物結(jié)合形成復(fù)合物阻止化療藥物DNA加合物形成，與DNA核蛋白結(jié)合改變?nèi)旧|(zhì)核小體間結(jié)構(gòu)使其不易被降解，從而減少化療藥物引起的正常組織細(xì)胞凋亡，此外氨磷汀可加速缺陷DNA修復(fù)，促進(jìn)抗化療藥物引起的神經(jīng)元軸突破壞的生長(zhǎng)和修復(fù)，故而對(duì)化療周?chē)窠?jīng)病變有顯著療效。（4）三環(huán)類(lèi)抗抑郁藥：包括度洛西汀、去甲替林和阿米替林等。其中度洛西汀是目前臨床唯一公認(rèn)可改善周?chē)窠?jīng)毒性所致神經(jīng)疼痛的藥物。（5）中醫(yī)治療：目前有多項(xiàng)臨床研究證實(shí)中醫(yī)藥對(duì)化療藥物所致周?chē)窠?jīng)毒性具有較顯著的療效。常用中藥內(nèi)服的方劑，使用溫經(jīng)散寒、活血通絡(luò)的中藥進(jìn)行藥浴或外洗也有一定的療效?，F(xiàn)代研究表明，針灸可以調(diào)整肌肉神經(jīng)的離子濃度變化，可以提高受損神經(jīng)元的細(xì)胞能量代謝及抗氧化能力，改善周?chē)窠?jīng)的微循環(huán)和組織代謝，促進(jìn)損傷修復(fù)。化療間歇期可以采用針刺改善手足麻木感。常用穴位有：足三里、合谷、曲池、三陰交、陽(yáng)陵泉。日常在家也可按摩上述五個(gè)穴位，每日2~3次，促進(jìn)氣血疏通。2024年03月16日447
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楚瑞閣主任醫(yī)師 江西省中醫(yī)院 腫瘤科 紫杉類(lèi)藥物可用于多種腫瘤的治療，如乳腺癌、卵巢癌、肺癌、胰腺癌等，是腫瘤化學(xué)治療的基石藥物。中國(guó)獲批用于臨床的紫杉類(lèi)藥物包括紫杉醇注射液、多西他賽、紫杉醇脂質(zhì)體和注射用紫杉醇(白蛋白結(jié)合型)。紫杉類(lèi)藥物在提高了腫瘤患者生存率的同時(shí)，治療過(guò)程中也會(huì)帶來(lái)多種短期和長(zhǎng)期不良反應(yīng)，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，對(duì)治療結(jié)局產(chǎn)生不利影響。一、周?chē)窠?jīng)病變紫杉類(lèi)藥物相關(guān)周?chē)窠?jīng)病變以感覺(jué)癥狀較常見(jiàn)，神經(jīng)病變開(kāi)始于手指和腳趾的遠(yuǎn)端，然后最終到達(dá)踝部、小腿和手腕，甚至是襪子和手套分布中更近端的位置。此外，患者出現(xiàn)感覺(jué)癥狀主要包括：麻木、刺痛、冷誘導(dǎo)的感覺(jué)障礙和神經(jīng)病理性疼痛。紫杉醇類(lèi)藥物也可導(dǎo)致主要影響近端肌肉的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)病，其主要癥狀為肢體遠(yuǎn)端無(wú)力、精細(xì)運(yùn)動(dòng)受損和行走不穩(wěn)等。雖然運(yùn)動(dòng)癥狀較感覺(jué)癥狀罕見(jiàn)，運(yùn)動(dòng)神經(jīng)病的發(fā)病率低，但運(yùn)動(dòng)障礙能夠發(fā)展為癱瘓，使患者徹底的失去運(yùn)動(dòng)能力。其他相對(duì)少見(jiàn)的紫杉醇神經(jīng)毒性表現(xiàn)包括：口周麻木、自主神經(jīng)病變(罕見(jiàn))、紫杉烷相關(guān)急性疼痛綜合征、癲癇發(fā)作、暫時(shí)性腦病、幻肢痛等。常于化療幾個(gè)療程后出現(xiàn)并進(jìn)行性加重；高劑量時(shí)可在用藥24-72小時(shí)后出現(xiàn)。輕癥可于停藥后數(shù)月內(nèi)改善或痊愈；嚴(yán)重伴疼痛的神經(jīng)病變恢復(fù)時(shí)間長(zhǎng)。輸注藥物期間穿戴冷凍手套或者襪子，可有助于預(yù)防以及減輕紫杉醇藥物相關(guān)神經(jīng)病變。另外，B族維生素、葉酸和煙酰胺用于治療感覺(jué)異常周?chē)窠?jīng)病患者。神經(jīng)病理性疼痛的對(duì)癥治療使用度洛西汀等抗抑郁藥可緩解疼痛等周?chē)窠?jīng)毒性癥狀。出現(xiàn)1度或2度感覺(jué)神經(jīng)毒性不需要調(diào)整用藥劑量，出現(xiàn)3度神經(jīng)毒性需要停止治療，直到恢復(fù)至2度或小于2度，并在后續(xù)治療中降低用藥劑量。對(duì)于260mg/m2的標(biāo)準(zhǔn)劑量，降低劑量的方法為:1，初次出現(xiàn)嚴(yán)重感覺(jué)神經(jīng)毒性，后續(xù)療程減量至220mg/m2；2，再次出現(xiàn)嚴(yán)重感覺(jué)神經(jīng)毒性，后續(xù)療程減量至180mg/m2。注：100mg/m2單周方案治療非小細(xì)胞肺癌和125mg/m2單周方案治療胰腺癌時(shí)。如患者出現(xiàn)重度周?chē)窠?jīng)病變，建議所有后續(xù)療程的劑量降低25mg/m2。有機(jī)溶劑可能是紫杉類(lèi)藥物發(fā)生周?chē)窠?jīng)病變的重要危險(xiǎn)因素紫杉醇的溶劑：聚氧乙基代蓖麻油可導(dǎo)致軸突腫脹、變性和脫髓鞘；多西他賽的溶劑：聚山梨酯80(或吐溫80)，可導(dǎo)致神經(jīng)元囊泡變性，誘發(fā)神經(jīng)病變；紫杉醇脂質(zhì)體不使用聚氧乙基代蓖麻油作為溶劑，可在一定程度上避免部分溶劑所致神經(jīng)病變；白蛋白紫杉醇利用人源白蛋白作為載體，白蛋白濃度與人體濃度相似，增加了紫杉醇的吸收利用度減少助溶劑引起的毒性，這可能與其降低神經(jīng)毒性不良反應(yīng)相關(guān)。此外，單次給藥劑量和給藥時(shí)間，治療持續(xù)時(shí)間和累積劑量水平等亦與周?chē)窠?jīng)病變的發(fā)生相關(guān)。二、骨髓抑制這是一種劑量限制毒性，主要是白細(xì)胞及中性粒細(xì)胞減少。通常發(fā)生在用藥后8~10天。一般很快可恢復(fù)正常。在260mg/m2每3周用藥組，中性粒細(xì)胞最低值常出現(xiàn)在第1周，恢復(fù)至基線的時(shí)間常為第3周；在150mg/m2每周用藥組，中性粒細(xì)胞最低值常出現(xiàn)在第2周，恢復(fù)至基線的時(shí)間常為第4周；在患者中性粒細(xì)胞數(shù)恢復(fù)至＞1500/mm2且血小板＞100,000/mm2時(shí)，可繼續(xù)給藥；治療期間如出現(xiàn)重度的中性粒細(xì)胞減少（低于500/mm2達(dá)7日或更長(zhǎng)時(shí)間），應(yīng)在后續(xù)治療時(shí)將劑量減到220mg/m2；如再次出現(xiàn)上述重度中性粒細(xì)胞減少則應(yīng)再將隨后的劑量進(jìn)一步減到180mg/m2；患者治療前如患者外周血中性粒細(xì)胞數(shù)低于1500/mm2，不應(yīng)給予本藥治療，可考慮運(yùn)用升白藥緩解。三、皮膚反應(yīng)常見(jiàn)皮膚瘙癢和皮疹，多在開(kāi)始的幾個(gè)療程用藥后2-3天出現(xiàn)，通常在數(shù)天后能自行緩解或僅需對(duì)癥處理。輕度皮疹：可局部使用復(fù)方醋酸地塞米松軟膏、氫化可的松軟膏；對(duì)皮膚干燥伴瘙癢者，可予薄酚甘油洗劑或苯海拉明軟膏涂抹瘙癢局部；2周后再次評(píng)估，若情況惡化或無(wú)明顯改善則按中度毒性處理。中度皮疹：有瘙癢或其他伴隨癥狀，局部皮損＜50%體表面積，但主觀癥狀輕，對(duì)日常生活影響不大；局部使用氫化可的松軟膏、紅霉素軟膏等，并口服氯雷他定；皮膚干燥伴瘙癢者，可予苯海拉明軟膏；有自覺(jué)癥狀者應(yīng)盡早口服米諾環(huán)素；2周后再行評(píng)估，若情況惡化或無(wú)明顯改善則按重度毒性處理。重度皮疹：嚴(yán)重而廣泛的皮損，伴有疼痛、疤痕性毀容≥50%體表面積，或發(fā)生廣泛性表皮剝脫、潰瘍性或大皰性皮炎，或主觀癥狀嚴(yán)重，較大程度影響日常生活。干預(yù)措施基本同中度皮疹，但藥物劑量可適當(dāng)增加；必要時(shí)可予沖擊劑量的甲潑尼龍；可暫時(shí)停藥，待皮疹改善后繼續(xù)用藥，也可按說(shuō)明書(shū)減量；若合并感染，則選擇合適的抗生素進(jìn)行治療；若2-4周后不良反應(yīng)仍未充分緩解，則考慮暫停用藥或終止治療。四、疼痛紫杉類(lèi)藥物相關(guān)的疼痛稱(chēng)為紫杉烷急性疼痛綜合征(taxaneacutepainsyndrome，TAPS)，也稱(chēng)紫杉醇相關(guān)的急性疼痛綜合征(paclitaxel-associatedacutepainsvndromeP-APS)。TAPS通常在使用紫杉醇之后的1至3天內(nèi)出現(xiàn)，一周內(nèi)癥狀基本消除。通常表現(xiàn)為肌肉、關(guān)節(jié)痛，呈全身彌漫性疼痛。數(shù)據(jù)顯示，紫杉類(lèi)藥物相關(guān)疼痛發(fā)生率約為2.8%-72%之間。發(fā)生3級(jí)TAPS的ROC曲線分析結(jié)果提示：白蛋白紫杉醇劑量的閾值為410.2mg或更高，敏感性為84.2%，特異性為43.1%。因此需要提醒臨床醫(yī)生，接受高劑量nab-PTX的患者，特別是劑量超過(guò)410.2mg的患者，可能發(fā)生TAPS。地塞米松連續(xù)給藥3天能預(yù)防TAPS，白蛋白紫杉醇高劑量患者，尤其是劑量≥410mg時(shí)，臨床醫(yī)生可考慮同時(shí)給予地塞米松連續(xù)3天或更久。經(jīng)驗(yàn)用藥參考：使用白蛋白紫杉醇前預(yù)防性使用塞來(lái)昔布，直至用白蛋白紫杉醇后第4天；使用白蛋白紫杉醇時(shí)處方上吲哚美辛栓，疼痛時(shí)自主用藥，療效可。五、胃腸道反應(yīng)表現(xiàn)為惡心、嘔吐、腹瀉和粘膜炎，一般為輕度和中度。癥狀較輕者可不予處理，停藥后自行緩解。癥狀較重者可視情況選擇服用5-HT3受體拮抗劑。六、脫發(fā)化療后會(huì)出現(xiàn)一過(guò)性的脫發(fā)，以頭部最為常見(jiàn)，是接受化療時(shí)常見(jiàn)的副作用。最早見(jiàn)于化療后1~2周，2個(gè)月后達(dá)到高峰，在停止化療后約一個(gè)半月會(huì)重新生長(zhǎng)。七、注射部位反應(yīng)靜脈注射藥物和藥物外滲引起的局部炎癥。反應(yīng)較輕微，且不常見(jiàn)。考慮到可能出現(xiàn)藥液外滲，建議在給藥過(guò)程中密切觀察注射部位的反應(yīng)。結(jié)語(yǔ)從紫杉樹(shù)到紫杉醇，再到白蛋白紫杉醇，科技的發(fā)展、藥物的研發(fā)為腫瘤患者帶來(lái)新的治療選擇和治療機(jī)會(huì)。也許將來(lái)，白蛋白紫杉醇會(huì)被更好的藥物替代，但目前大家所期待的，是讓這個(gè)納米藥物更充分地完成它的歷史使命。2024年03月08日1611
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